• -Midazolam Accord 5 mg/1 mlenthält2 mgNatrium pro Ampulle.
• -Midazolam Accord 5 mg/5 mlenthält17,7 mgNatrium pro Ampulle.
• -Midazolam Accord 15 mg/3 mlenthält6 mgNatrium pro Ampulle.
• -Midazolam Accord 50 mg/10 mlenthält19,7 mgNatrium pro Ampulle.
• +Midazolam Accord 5 mg/1 ml enthält 2 mg Natrium pro Ampulle.
• +Midazolam Accord 5 mg/5 ml enthält 17,7 mg Natrium pro Ampulle.
• +Midazolam Accord 15 mg/3 ml enthält 6 mg Natrium pro Ampulle.
• +Midazolam Accord 50 mg/10 ml enthält 19,7 mg Natrium pro Ampulle.
• -Sedation bei erhalte i.v. Initialdosis:2- i.v. Initialdosis: 0,5-1 i.v. 6 Monate-5 Jahre:Initi
• -nem Bewusstsein 2,5 mgTitrationsdosi mgTitrationsdosis: 0,5-1 aldosis: 0,05-0,1 mg/kg
• - s:1 mgGesamtdosis:3, mgGesamtdosis: ≤3,5 mg KGGesamtdosis: ≤6 mg i.v.
• - 5-7,5 mg 6-12 Jahre:Initialdosis:0,0
• - 25-0,05 mg/kg KGGesamtdosis
• - : ≤10 mg i.v. 13-16
• - Jahre:wie Erwachsene
• -rektal >6 Monate:0,3
• --0,5 mg/kg KG
• -i.m. 1-15 Jahre0,05-
• -0,15 mg/kg KG
• -Prämedikation vor i.v. 1-2 mg, wiederh i.v. Initialdosis: 0,5 rektal >6 Monate:0,3-0,5
• -der Narkoseeinleitun olt mgLangsame stufenweise mg/kg KG
• +Sedation bei erhalte i.v. Initialdosis: i.v. Initialdosis: 0,5-1 i.v. 6 Monate-5 Jahre:
• +nem Bewusstsein 2-2,5 mg Titrationsd mg Titrationsdosis: 0,5-1 Initialdosis: 0,05-0,1
• + osis: 1 mg Gesamtdos mg Gesamtdosis: ≤3,5 mg mg/kg KG Gesamtdosis: ≤6
• + is: 3,5-7,5 mg mg i.v. 6-12 Jahre:
• + Initialdosis: 0,025-0,05
• + mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10
• + mg i.v. 13-16 Jahre: wie
• + Erwachsene
• +rektal >6 Monate:
• +0,3-0,5 mg/kg KG
• +i.m. 1-15 Jahre
• +0,05-0,15 mg/kg KG
• +Prämedikation vor i.v. 1-2 mg, wiederh i.v. Initialdosis: 0,5 mg rektal >6 Monate: 0,3-0,5
• +der Narkoseeinleitun olt Langsame stufenweise mg/kg KG
• -i.m. 0,07-0,1 mg/kg i.m. 0,025-0,05 i.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2
• +i.m. 0,07-0,1 mg/kg i.m. 0,025-0,05 i.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2
• -Sedierende Komponent i.v.Intermittierende i.v.Geringere Dosen als in der Pädiatrie nicht
• -e bei Kombinationsna Dosen von 0,03-0,1 für Erwachsene <60 Jahren indiziert
• -rkosen mg/kg KG oder empfohlen
• +Sedierende Komponent i.v. Intermittierend i.v. Geringere Dosen als in der Pädiatrie nicht
• +e bei Kombinationsna e Dosen von 0,03-0,1 für Erwachsene <60 Jahren indiziert
• +rkosen mg/kg KG oder empfohlen
• -Sedation auf der i.v. Initialdosis:0, i.v. Schwangerschaftsalter
• -Intensivpflegestatio 03-0,3 mg/kg KG mit <32 Wochen:0,03 mg/kg KG/h
• -n stufenweiser Erhöhun i.v. Schwangerschaftsalter
• - g um 1-2,5 mgErhaltu >32 Wochen bis 6 Monate:
• - ngsdosis:0,03-0,2 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter
• - mg/kg KG/h >6 Monate:Initialdosis:0,05
• - -0,2 mg/kg KGErhaltungsdosi
• - s:0,06-0,12 mg/kg KG/h
• +Sedation auf der i.v. Initialdosis: i.v. Schwangerschaftsalter
• +Intensivpflegestatio 0,03-0,3 mg/kg KG <32 Wochen: 0,03 mg/kg
• +n mit stufenweiser KG/h i.v. Schwangerschaft
• + Erhöhung um 1-2,5 salter >32 Wochen bis 6
• + mg Erhaltungsdosis: Monate: 0,06 mg/kg KG/h
• + 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Alter >6 Monate:
• + Initialdosis: 0,05-0,2
• + mg/kg KG Erhaltungsdosis:
• + 0,06-0,12 mg/kg KG/h
• --Kinder im Alter von unter 6 Monaten:Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Midazolam zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen isteine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.
• --Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren:Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Kinder im Alter von 6-12 Jahren:Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Midazolam zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen ist eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.
• +-Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Kinder im Alter von 6-12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen:Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
• --Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate:Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).
• +-Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
• +-Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).
• -Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe.In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheitund Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
• +Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
• -Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen,paroxysmale Erregtheit undTätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei älterenPersonen gemeldet worden.Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
• +Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei älteren Personen gemeldet worden. Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
• -Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann,sowie klinisch bedeutender respiratorischerund/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe "Interaktionen" ).
• -Dieses Arzneimittelenthältweniger als1 mmol (23 mg)Natrium pro Ampulle, d.h.es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenndie Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• -Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte "mechanismusbasierte Inhibition" ) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulatorsmehrere Tage bis mehrereWochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine "mechanismusbasierte Inhibition" von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker(z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine "mechanismusbasierte Inhibition" bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• +Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenn die Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• +Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte "mechanismusbasierte Inhibition" ) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine "mechanismusbasierte Inhibition" von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine "mechanismusbasierte Inhibition" bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• -a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf dieLeber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• +a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• -Wirkstoff Wirkung auf das Cmax(Verhältnis der AUC(Verhältnis der Halbwertszeit
• - Arzneimittel Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• +Wirkstoff Wirkung auf das Cmax (Verhältnis AUC (Verhältnis der Halbwertszeit
• + Arzneimittel der Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• -10-fach erhöhtDosier
• -ungsempfehlung: Nur
• -auf der Intensivstat
• -ion verabreichen,
• -damit im Falle
• -einer Atemdepression
• - und/oder verlängert
• -en Sedierung eine
• +10-fach erhöht
• +Dosierungsempfehlung
• +: Nur auf der
• +Intensivstation
• +verabreichen, damit
• +im Falle einer
• +Atemdepression
• +und/oder verlängerte
• +n Sedierung eine
• -Ketoconazol(oral, 3 ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• -Dosen alle 12
• -Stunden)-gesunde
• +Ketoconazol (oral, ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• +3 Dosen alle 12
• +Stunden) -gesunde
• -(LPV/R)(oral 400 mg )d
• -LPV + 100 mg R
• +(LPV/R) (oral 400 )d
• +mg LPV + 100 mg R
• -über 14 Tage)-gesund
• -e Probanden (n = 14)
• +über 14 Tage)
• +-gesunde Probanden
• +(n = 14)
• -5-fach erhöhtDosieru
• -ngs-Empfehlung:
• -Patienten sollten
• -engmaschig überwacht
• - und eine Dosisreduk
• -tion für Midazolam
• +5-fach erhöht
• +Dosierungs-Empfehlun
• +g: Patienten sollten
• + engmaschig überwach
• +t und eine Dosisredu
• +ktion für Midazolam
• -Fluconazoloral 400 ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49at1/2↑ 1,5a
• +Fluconazol oral 400 ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2↑ 1,5a
• -am ersten Tag,200
• +am ersten Tag, 200
• -über 5 Tage)-gesunde
• - Probanden (n = 12)
• -Fluconazol(i.v. ↑ Midazolam 1’-OH-M - ↑2-3a (n = 3) AUC1’-OH/AUCmid-Verh
• -30-min. Infusion idazolam 1,2-1,3a (n = 4) ältnis ↓0,58a
• +über 5 Tage) -gesund
• +e Probanden (n = 12)
• +Fluconazol (i.v. ↑ Midazolam - ↑2-3a (n = 3) AUC1’-OH/AUCmid-Verh
• +30-min. Infusion 1’-OH-Midazolam 1,2-1,3a (n = 4) ältnis ↓0,58a
• -danach)-Intensivpati
• -enten (n = 10)
• -Itraconazol(oral ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31at1/2↑ 2,4a
• +danach) -Intensivpat
• +ienten (n = 10)
• +Itraconazol (oral ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2↑ 2,4a
• -Tage)-gesunde
• +Tage) -gesunde
• -Voriconazol(oral ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0,28 (0,25–0,31)
• -400 mg zweimal t1/2↑ 2,93b (2,64-3,
• -täglich am ersten 26)c
• -Tag,200 mg zweimal
• +Voriconazol (oral ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0,28 (0,25–0,31)
• +400 mg zweimal t1/2↑ 2,93b (2,64-3
• +täglich am ersten ,26)c
• +Tag, 200 mg zweimal
• -Tag)-gesunde Proband
• -en (n = 10)
• +Tag) -gesunde
• +Probanden (n = 10)
• -Saquinavir(oral ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32aCL↓ 0,44a
• +Saquinavir (oral ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32aCL↓ 0,44a
• -Tage)-gesunde
• +Tage) -gesunde
• -Clarithromycin(oral ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66aCL↓ 0,36a
• -500 mg zweimal
• -täglich über 7
• -Tage)-gesunde
• +Clarithromycin ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66aCL↓ 0,36a
• +(oral 500 mg zweimal
• + täglich über 7
• +Tage) -gesunde
• -< 2-fach erhöhtDosie
• -rungs-Empfehlung:
• -Patienten überwachen
• - und die Midazolamdo
• -sis bei Bedarf
• +< 2-fach erhöht
• +Dosierungs-Empfehlun
• +g: Patienten überwac
• +hen und die Midazola
• +mdosis bei Bedarf
• -Propofol(i.v. Bolus ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61aCL↓0,63a
• -2 mg/kg, im Anschlus
• -s9 mg/kg/h)(n = 12
• -Propofol, n = 12
• -Placebo)
• +Propofol (i.v. ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61a CL↓0,63a
• +Bolus 2 mg/kg, im
• +Anschluss 9 mg/kg/h)
• + (n = 12 Propofol,
• +n = 12 Placebo)
• -Posaconazol(oral ↑ Midazolam(0,05 - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• +Posaconazol (oral ↑ Midazolam(0,05 - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• -Tage)-gesunde
• +Tage) -gesunde
• -Diltiazem(i.v. 0,1 ↑ Midazolam(in - ↑ 1,24a (AUC ab dem t1/2↑ 1,43a
• +Diltiazem (i.v. 0,1 ↑ Midazolam(in - ↑ 1,24a (AUC ab dem t1/2↑ 1,43a
• -nächsten Morgen)-Pat postoperativen
• -ienten mit Koronar-B Morgen)
• -ypass-OP (n = 15
• -Diltiazem, n = 15
• -Placebo)
• +nächsten Morgen) postoperativen
• +-Patienten mit Morgen)
• +Koronar-Bypass-OP
• +(n = 15 Diltiazem,
• +n = 15 Placebo)
• -Cimetidin(orale ↑ Midazolam - ↑1,26a
• +Cimetidin (orale ↑ Midazolam - ↑1,26a
• -mg)-gesunde Probande
• -n (n = 8)
• +mg) -gesunde Proband
• +en (n = 8)
• -Atorvastatin(oral ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32aCL↓ 0,67a
• +Atorvastatin (oral ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32aCL↓ 0,67a
• --Patienten, 7 von
• + -Patienten, 7 von
• -ErythromycinOral ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77aCL↓
• -500 mg dreimal 0,46-0,66a
• +Erythromycin Oral ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77a
• +500 mg dreimal CL↓ 0,46-0,66a
• - Tage-gesunde
• + Tage -gesunde
• -Fentanyl(i.v. 200 ↑Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49aCL↓ 0,70a
• -µg Einzeldosis)-Pati
• -enten (n = 15
• +Fentanyl (i.v. 200 ↑ Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49aCL↓ 0,70a
• +µg Einzeldosis)
• +-Patienten (n = 15
• -b Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR;GeometricMean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS;GeometricLeast Square) (90%-KI)
• +b Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• --Makrolid-Antibiotika:Telithromycinerhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichtenMidazolams6-fach.
• --Nefazodonerhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolams4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• --Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe vonIdelalisibwar die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
• +-Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.
• +-Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• +-Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
• --Die Auswirkungen vonRoxithromycinauf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt vonRoxithromycinauf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
• --NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant,Netupitant,Casoprepitanterhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolamsdosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
• --Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichtenMidazolams3-fach. Dieterminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
• +-Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
• +-NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
• +-Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
• --Fluvoxaminführte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolams(28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
• --Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin,Simeprevir,Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach deri.v.Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• --Chlorzoxazonverringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolambezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
• +-Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
• +-Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• +-Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
• -Wirkstoff Wirkung auf das Cmax(Verhältnis der AUC(Verhältnis der Halbwertszeit
• - Arzneimittel Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• - Parameter(Verhältnis
• - der Mittelwerte)
• +Wirkstoff Wirkung auf das Cmax (Verhältnis AUC (Verhältnis der Halbwertszeit
• + Arzneimittel der Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• + Parameter (Verhältni
• + s der Mittelwerte)
• -ertDosierungsempfehl
• -ung: Bei bereits
• +ert Dosierungsempfeh
• +lung: Bei bereits
• -Rifampicin(oral 600 ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50aCL↑ 2,18a
• -mg einmal täglich
• -über 7 Tage)-gesunde
• - Probanden, 14
• -junge Männer, 14
• -junge Frauen, 10
• -ältere Männer, 14
• -ältere Frauen
• +Rifampicin (oral ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50a CL↑
• +600 mg einmal 2,18a
• +täglich über 7
• +Tage) -gesunde
• +Probanden, 14 junge
• +Männer, 14 junge
• +Frauen, 10 ältere
• +Männer, 14 ältere
• +Frauen
• -tEmpfehlung: Die
• +t Empfehlung: Die
• -Ticagrelor(oral 270 " Midazolam - " 0,88(0,79-0,97)c t1/2 "1,09bCL
• -mg, 180 mg 12 Std "1,09b
• -später, dann 180 mg
• -zweimal täglich
• -über 6 Tage)-gesunde
• - Probanden (n = 26)
• +Ticagrelor (oral " Midazolam - " 0,88(0,79-0,97)c t1/2 "1,09bCL
• +270 mg, 180 mg 12 "1,09b
• +Std später, dann
• +180 mg zweimal
• +täglich über 6
• +Tage) -gesunde
• +Probanden (n = 26)
• -urzelextrakt(oral 73)dCL↑ 1,33c
• +urzelextrakt (oral 73)dCL↑ 1,33c
• -Tage)-gesunde
• +Tage) -gesunde
• -Johanniskraut Oral ↓Midazolam1’-OH-Mida ↓0.49a ↓0,79c t1/2 "0,84-0,85aCL↑
• -300 mg dreimal zolam 1,27-1,44aFraktion
• -täglich über mehrere der Dosis im Urin
• - Tage-gesunde als 1’-OH-Mid "
• +Johanniskraut Oral ↓Midazolam 1’-OH-Mid ↓0.49a ↓0,79c t1/2 "0,84-0,85aCL↑
• +300 mg dreimal azolam 1,27-1,44a Fraktion
• +täglich über mehrere der Dosis im Urin
• + Tage -gesunde als 1’-OH-Mid "
• -Efavirenz(oral 400 ↓Midazolam1’-OH-Mida - ↓0,79c CL↑ 1,27cAUC1’-OH/AU
• -mg Einzeldosis)-gesu zolam Cmid -Verhältnis
• -nde Probanden (n = "1,09c
• -12)
• +Efavirenz (oral 400 ↓Midazolam 1’-OH-Mid - ↓0,79c CL↑ 1,27c AUC1’-OH/A
• +mg Einzeldosis) azolam UCmid -Verhältnis
• +-gesunde Probanden "1,09c
• +(n = 12)
• -aVerhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• -bgeometrisches Mittel
• -cVerhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR;GeometricMean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• -d90%-KI
• +a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• +b geometrisches Mittel
• +c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• +d 90%-KI
• --Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben vonCarbamezepinoder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
• --Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe vonMitotanoderEnzalutamidzeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken desMidazolamspiegels. Die AUC oral verabreichtenMidazolamswar auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
• +-Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
• +-Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
• --ClobazamundEfavirenzsind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• --Vemurafenibmoduliert die CYP-Isozymeund hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
• +-Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• +-Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
• --Quercetin(auch inGingko bilobaenthalten) undPanax ginsengwirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
• +-Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
• --Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freienMidazolamsaufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
• +-Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
• -Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressivaeinschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe "Überdosierung" ).
• +Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe "Überdosierung" ).
• -Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daherin solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
• +Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 <1/100), selten (≥1/10'000 <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätztwerden).
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 <1/100), selten (≥1/10'000 <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt:Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• +Nicht bekannt: Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• -Nicht bekannt:Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit, Veränderungen der Libido.
• +Nicht bekannt: Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit, Veränderungen der Libido.
• -Nicht bekannt:Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
• +Nicht bekannt: Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
• -Nicht bekannt:Herzstillstand, Bradykardie.
• +Nicht bekannt: Herzstillstand, Bradykardie.
• -Nicht bekannt:Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Schluckauf.
• +Nicht bekannt: Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Schluckauf.
• -Nicht bekannt:Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• +Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• -Nicht bekannt:Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• +Nicht bekannt: Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• -Nicht bekannt:Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• +Nicht bekannt: Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• -Nicht bekannt:Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
• +Nicht bekannt: Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
• -Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate® (Flumazenil).
• +Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate (Flumazenil).
• -Midazolam hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Darüber hinaus wirkt es anxiolytisch, antikonvulsiv undmuskelrelaxierend. Midazolam beeinträchtigt nach Einzel- oder Mehrfachgabe die psychomotorische Funktion, verursacht aber auch geringfügige hämodynamische Veränderungen.
• -Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung derGABAergenNeurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischentransmembranalenFluxvon Chloridionen kommt.
• -Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein DerivatderImidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden.Dies und dierasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.
• +Midazolam hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Darüber hinaus wirkt es anxiolytisch, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Midazolam beeinträchtigt nach Einzel- oder Mehrfachgabe die psychomotorische Funktion, verursacht aber auch geringfügige hämodynamische Veränderungen.
• +Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chloridionen kommt.
• +Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein Derivat der Imidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Dies und die rasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.
• -Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen.Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
• +Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
• -Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450 Isozyme CYP3A4 und CYP3A5hydroxyliert. Der Hauptmetabolit imUrin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolambezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
• +Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450 Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
• -Bei jungen gesunden Probanden beträgtdie Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolamliegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion.Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
• +Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
• -Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mitasphyxiebedingterLeber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam istbei Patienten mit schwererNiereninsuffizienznicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam,1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltendenSedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zumErreichendes gewünschten Effekts titriert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz" ).
• +Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz" ).
• -Die Infusionslösungen (siehe "Hinweise für die Handhabung" ) bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil.Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +Die Infusionslösungen (siehe "Hinweise für die Handhabung" ) bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Die Ampullenlösung von Midazolam Accord darf nicht mit 6% Dextran 70 in Dextroseverdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.
• +Die Ampullenlösung von Midazolam Accord darf nicht mit 6% Dextran 70 in Dextrose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.