• --MyelodysplastischesSyndrommitintermediäremoderhohemRisikogemäss International PrognosticScoringSystem (IPSS) vomTyprefraktäreZytopeniemitmultilineärerDysplasie (RCMD) oderrefraktäreAnämiemit 5-19% Knochenmarksblasten (RAEB I und II)
• +-Myelodysplastisches Syndrom mit intermediärem oder hohem Risiko gemäss International Prognostic Scoring System (IPSS) vom Typ refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) oder refraktäre Anämie mit 5-19% Knochenmarksblasten (RAEB I und II)
• -Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2Körperoberfläche, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).
• +Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).
• -Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreichtwerden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (bloodureanitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten, die injizierbares Azacitidin erhalten, wurden Fälle von Differenzierungssyndrom (auch bekannt als Retinsäure-Syndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich verlaufen. Zu den Symptomen und klinischen Befunden gehören Atemnot, Lungeninfiltrate, Fieber, Hautausschlag, Lungenödeme, periphere Ödeme, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Beim ersten Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf ein Differenzierungssyndrom hindeuten, sollte eine Behandlung mit hochdosierten IV-Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Betracht gezogen werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit injizierbarem Azacitidinsollte bis zum Abklingen der Symptome in Erwägung gezogen werden; bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten, die injizierbares Azacitidin erhalten, wurden Fälle von Differenzierungssyndrom (auch bekannt als Retinsäure-Syndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich verlaufen. Zu den Symptomen und klinischen Befunden gehören Atemnot, Lungeninfiltrate, Fieber, Hautausschlag, Lungenödeme, periphere Ödeme, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Beim ersten Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf ein Differenzierungssyndrom hindeuten, sollte eine Behandlung mit hochdosierten IV-Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Betracht gezogen werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit injizierbarem Azacitidin sollte bis zum Abklingen der Symptome in Erwägung gezogen werden; bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.
• -Tierexperimentelle Untersuchungen haben für Azacitidin eine Reproduktionstoxizität (Embryotoxizität und Teratogenität) ergeben und Azacitidin ist karzinogen und mutagen (siehe "Präklinische Daten" ). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Azacitidin Accord darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ). Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Azacitidin erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nichtschwanger werden dürfen und während sowie 6 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen. Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Azacitidin eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.
• +Tierexperimentelle Untersuchungen haben für Azacitidin eine Reproduktionstoxizität (Embryotoxizität und Teratogenität) ergeben und Azacitidin ist karzinogen und mutagen (siehe "Präklinische Daten" ). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Azacitidin Accord darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ). Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Azacitidin erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während sowie 6 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen. Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Azacitidin eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.
• -Zu den am häufigsten genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) in der pivotalenAML Studie (AZA-AML-001) zählten Verstopfung (41,9%), Übelkeit (39,8%), Pyrexie (37,7%), Durchfall (36,9%), febrile Neutropenie (32,2%) und Neutropenie (30,1%).
• +Zu den am häufigsten genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) in der pivotalen AML Studie (AZA-AML-001) zählten Verstopfung (41,9%), Übelkeit (39,8%), Pyrexie (37,7%), Durchfall (36,9%), febrile Neutropenie (32,2%) und Neutropenie (30,1%).
• -Infektionen undparasitäre Erkrankungen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig:Gastrointestinale Blutungen (einschliesslich Mundblutungen; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), hämorrhoidale Blutungen, Stomatitis, Zahnfleischbluten, ungeformte Stühle, Petechien der Mundschleimhaut, Zungenulzeration, Dyspepsie.
• -Gelegentlich:Perirektaler Abszess.
• +Häufig: Gastrointestinale Blutungen (einschliesslich Mundblutungen; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), hämorrhoidale Blutungen, Stomatitis, Zahnfleischbluten, ungeformte Stühle, Petechien der Mundschleimhaut, Zungenulzeration, Dyspepsie.
• +Gelegentlich: Perirektaler Abszess.
• -Gelegentlich: Akute febrile neutrophile Dermatose*, Pyodermagangraenosum*.
• +Gelegentlich: Akute febrile neutrophile Dermatose*, Pyoderma gangraenosum*.
• -In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS)über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung ( "Beobachtung" ) behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mitBlastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0× 109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0× 109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).
• +In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung ( "Beobachtung" ) behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0× 109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0× 109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).
• -Die internationale, multizentrische, kontrollierte, offene, randomisierte Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase III untersuchte Patienten mit folgenden Erkrankungen: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractoryanaemiawithexcessofblasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractoryanaemiawithexcessofblasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäss der French-American-British-Klassifikation (FAB). Die Patienten mussten einen ECOG-(Eastern CooperativeOncologyGroup)-Performance Status von 0-2 haben. Sekundäres MDS galt als Ausschlusskriterium.
• +Die internationale, multizentrische, kontrollierte, offene, randomisierte Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase III untersuchte Patienten mit folgenden Erkrankungen: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäss der French-American-British-Klassifikation (FAB). Die Patienten mussten einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status von 0-2 haben. Sekundäres MDS galt als Ausschlusskriterium.
• -Bei der Studie AZA-JMML-001 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) bei insgesamt 28 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis zu unter 18 Jahren; 71% männlich) mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Myelodysplastischem Syndrom (MDS). Die Patienten (MDS=10) wurden mit intravenösem Azacitidin 75 mg/m2täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für mindestens 3 und maximal 6 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Bewertung der Wirkung von Azacitidin auf die Ansprechrate bei Zyklus 3, Tag 28.
• +Bei der Studie AZA-JMML-001 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) bei insgesamt 28 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis zu unter 18 Jahren; 71% männlich) mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Myelodysplastischem Syndrom (MDS). Die Patienten (MDS=10) wurden mit intravenösem Azacitidin 75 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für mindestens 3 und maximal 6 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Bewertung der Wirkung von Azacitidin auf die Ansprechrate bei Zyklus 3, Tag 28.
• -Bei der Studie AZA-AML-004 handelte es sich um eine multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Azacitidin im Vergleich zu keiner Behandlung bei Kindern und jungen Erwachsenen mit AML bei molekularem Rezidiv nach erster vollständigen Remission (CR1). 7 Patienten (mittleres Alter 6,7 Jahre (zwischen 2 bis 12 Jahren); 71,4% männlich) wurden mit intravenösem Azacitidin 100 mg/m2täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für maximal 3 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel des Sicherheits-Run-In Teils der Studie bestand darin, eine sichere und verträgliche Dosis Azacitidin für den randomisierten Teil der Studie festzulegen.
• +Bei der Studie AZA-AML-004 handelte es sich um eine multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Azacitidin im Vergleich zu keiner Behandlung bei Kindern und jungen Erwachsenen mit AML bei molekularem Rezidiv nach erster vollständigen Remission (CR1). 7 Patienten (mittleres Alter 6,7 Jahre (zwischen 2 bis 12 Jahren); 71,4% männlich) wurden mit intravenösem Azacitidin 100 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für maximal 3 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel des Sicherheits-Run-In Teils der Studie bestand darin, eine sichere und verträgliche Dosis Azacitidin für den randomisierten Teil der Studie festzulegen.
• -Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung rasch absorbiert; die tmaxbeträgt 0,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 88,6% (70,2%-111,9%).
• -Die AUC und Cmax nach subkutaner Gabe von Azacitidin waren innerhalb des Dosisbereichs von 25 bis 100 mg/m2dosisproportional. Mehrfachgaben im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas führen nicht zur Wirkstoffakkumulation.
• +Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung rasch absorbiert; die tmax beträgt 0,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 88,6% (70,2%-111,9%).
• +Die AUC und Cmax nach subkutaner Gabe von Azacitidin waren innerhalb des Dosisbereichs von 25 bis 100 mg/m2 dosisproportional. Mehrfachgaben im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas führen nicht zur Wirkstoffakkumulation.
• -Verglichen mit der klinischen Dosis von 75 mg/m2traten in sicherheitspharmakologischen Studien bei Ratten und Hunden im Dosisbereich von 40-240 mg/m2Wirkungen auf kardiovaskuläre Parameter (Zunahme der Herzfrequenz, Reduktion des Blutdrucks, Verlängerung des QTc-intervalls), Abnahme der Atemfrequenz und Anzeichen von ZNS-Depression auf. Nachfolgendein vitroStudien an isolierten Rattenaorten, rechten Vorhöfen von Meerschweinchen undisolierten perfundierten Meerschweinchenherzen liessen keinen direkten Einfluss auf Gefässe oder Herz erkennen.
• +Verglichen mit der klinischen Dosis von 75 mg/m2 traten in sicherheitspharmakologischen Studien bei Ratten und Hunden im Dosisbereich von 40-240 mg/m2 Wirkungen auf kardiovaskuläre Parameter (Zunahme der Herzfrequenz, Reduktion des Blutdrucks, Verlängerung des QTc-intervalls), Abnahme der Atemfrequenz und Anzeichen von ZNS-Depression auf. Nachfolgende in vitro Studien an isolierten Rattenaorten, rechten Vorhöfen von Meerschweinchen und isolierten perfundierten Meerschweinchenherzen liessen keinen direkten Einfluss auf Gefässe oder Herz erkennen.
• -Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurdein vitroin bakteriellen Systemen derSalmonella typhimuriumStämme TA100 und verschiedenen Stämmen vontrpE8, denEscherichia coliStämmen WP14 Pro, WP3103P, WP3104P sowie CC103 und ausserdem inin vitro-Tests zur Vorwärtsmutation von Genen in Lymphomzellen der Maus und Lymphoblastenzellen des Menschen und in einemin vitro-Micronucleus-Assay in Lymphomzellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters getestet. Azacitidin war in bakteriellen und Säugetierzellsystemen mutagen. Der klastogene Effekt von Azacitidin wurde durch Induktion von Micronuclei in Zellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters gezeigt.
• +Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in vitro in bakteriellen Systemen der Salmonella typhimurium Stämme TA100 und verschiedenen Stämmen von trpE8, den Escherichia coli Stämmen WP14 Pro, WP3103P, WP3104P sowie CC103 und ausserdem in in vitro-Tests zur Vorwärtsmutation von Genen in Lymphomzellen der Maus und Lymphoblastenzellen des Menschen und in einem in vitro-Micronucleus-Assay in Lymphomzellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters getestet. Azacitidin war in bakteriellen und Säugetierzellsystemen mutagen. Der klastogene Effekt von Azacitidin wurde durch Induktion von Micronuclei in Zellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters gezeigt.
• -Bei Tieren, die mit Dosen behandelt wurden, die unterhalb der geplanten klinischen Dosis von 75 mg/m2lagen, traten Toxizitäten – einschliesslich Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäten – auf.
• -Die potentielleKarzinogenität von Azacitidin wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Azacitidin induzierte Tumoren des blutbildenden Systems bei weiblichen Ratten bei intraperitonealer (i.p.) Verabreichung dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen. Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in lymphoretikulärem System, Lunge, Brustdrüse und Haut wurde bei Mäusen beobachtet, die mit Azacitidin i.p. behandelt worden waren. Eine Studie zur Tumorigenität bei Ratten zeigte eine erhöhte Inzidenz von Hodentumoren im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• +Bei Tieren, die mit Dosen behandelt wurden, die unterhalb der geplanten klinischen Dosis von 75 mg/m2 lagen, traten Toxizitäten – einschliesslich Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäten – auf.
• +Die potentielle Karzinogenität von Azacitidin wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Azacitidin induzierte Tumoren des blutbildenden Systems bei weiblichen Ratten bei intraperitonealer (i.p.) Verabreichung dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen. Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in lymphoretikulärem System, Lunge, Brustdrüse und Haut wurde bei Mäusen beobachtet, die mit Azacitidin i.p. behandelt worden waren. Eine Studie zur Tumorigenität bei Ratten zeigte eine erhöhte Inzidenz von Hodentumoren im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• -Bei Ratten war Azacitidin eindeutig embryotoxisch, wenn es i.p. an den Gestationstagen 4-8 (nach erfolgter Implantation) gegeben wurde, während die Behandlung in der Präimplantationsphase (an den Gestationstagen 1-3) keine ungünstige Wirkung auf die Embryos hatte. Azacitidin rief multiple fötale Auffälligkeiten bei Ratten hervor, und zwar nach i.p. Verabreichung von ≥1,8 mg/m2an den Gestationstagen 1-8 oder nach einer i.p. Einzeldosis von 3-12 mg/m2, wenn es an den Gestationstagen 9, 10, 11 oder 12 verabreicht wurde. Zu den fötalen Auffälligkeiten gehörten: zentralnervöse Anomalien (Exencephalie/Encephalocele), Extremitätenanomalien (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und sonstige (Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). In dieser Studie bewirkte Azacitidin ein Absterben der Frucht, wenn es an den Gestationstagen 9 und 10 verabreicht wurde.
• -Die Verabreichung von Azacitidin bei männlichen Mäusen vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen resultierte in einer verminderten Fertilität und dem Verlust von Nachkommen im Verlauf der anschliessenden Embryonal- und Postnatalentwicklung. DieBehandlung von männlichen Ratten resultierte in einem verminderten Hoden- und Nebenhodengewicht und einer verminderten Spermienzahl zusammen mit einer verminderten Trächtigkeitsrate und einem vermehrten Fruchtverlust bei trächtigen Weibchen. In einer ähnlichen Studie bedingte die Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m2über 16 Wochen bei den mit ihnen gepaarten und am Trächtigkeitstag 2 untersuchten Weibchen ein vermehrtes Vorliegen von Feten mit Anomalien.
• +Bei Ratten war Azacitidin eindeutig embryotoxisch, wenn es i.p. an den Gestationstagen 4-8 (nach erfolgter Implantation) gegeben wurde, während die Behandlung in der Präimplantationsphase (an den Gestationstagen 1-3) keine ungünstige Wirkung auf die Embryos hatte. Azacitidin rief multiple fötale Auffälligkeiten bei Ratten hervor, und zwar nach i.p. Verabreichung von ≥1,8 mg/m2 an den Gestationstagen 1-8 oder nach einer i.p. Einzeldosis von 3-12 mg/m2, wenn es an den Gestationstagen 9, 10, 11 oder 12 verabreicht wurde. Zu den fötalen Auffälligkeiten gehörten: zentralnervöse Anomalien (Exencephalie/Encephalocele), Extremitätenanomalien (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und sonstige (Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). In dieser Studie bewirkte Azacitidin ein Absterben der Frucht, wenn es an den Gestationstagen 9 und 10 verabreicht wurde.
• +Die Verabreichung von Azacitidin bei männlichen Mäusen vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen resultierte in einer verminderten Fertilität und dem Verlust von Nachkommen im Verlauf der anschliessenden Embryonal- und Postnatalentwicklung. Die Behandlung von männlichen Ratten resultierte in einem verminderten Hoden- und Nebenhodengewicht und einer verminderten Spermienzahl zusammen mit einer verminderten Trächtigkeitsrate und einem vermehrten Fruchtverlust bei trächtigen Weibchen. In einer ähnlichen Studie bedingte die Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m2 über 16 Wochen bei den mit ihnen gepaarten und am Trächtigkeitstag 2 untersuchten Weibchen ein vermehrtes Vorliegen von Feten mit Anomalien.
• -Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. BeiRekonstitution von Azacitidin Accord mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
• +Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin Accord mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
• -Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen:Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C-25 °C annehmen dürfen.
• -Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, sind alle obigen Schritte für die Zubereitung der Suspension zu wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt werden, müssen zu gleichen Teilen aufgeteilt werden (z.B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder Spritze) und in zwei verschiedene Körperstellen injiziert werden. Da ein Teil der Suspension in der Durchstechflasche und der Nadel zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus derDurchstechflasche aufzuziehen.
• -Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C-25 °C betragen.
• +Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C - 25 °C annehmen dürfen.
• +Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, sind alle obigen Schritte für die Zubereitung der Suspension zu wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt werden, müssen zu gleichen Teilen aufgeteilt werden (z.B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder Spritze) und in zwei verschiedene Körperstellen injiziert werden. Da ein Teil der Suspension in der Durchstechflasche und der Nadel zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche aufzuziehen.
• +Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C - 25 °C betragen.