• -Lhistidinum, sorbitolum (E420) 45.91 mg, polysorbatum 80, Lmethioninum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +Lhistidinum, sorbitolum (E420) 45.91 mg, polysorbatum 80, Lmethioninum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -CRYSVITA 10 mg Injektionslösung: Eine Durchstechflasche enthält 10 mg Burosumab in 1 ml Lösung.
• -CRYSVITA 20 mg Injektionslösung: Eine Durchstechflasche enthält 20 mg Burosumab in 1 ml Lösung.
• -CRYSVITA 30 mg Injektionslösung: Eine Durchstechflasche enthält 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung.
• +CRYSVITA 10 mg Injektionslösung:
• +Eine Durchstechflasche enthält 10 mg Burosumab in 1 ml Lösung.
• +CRYSVITA 20 mg Injektionslösung:
• +Eine Durchstechflasche enthält 20 mg Burosumab in 1 ml Lösung.
• +CRYSVITA 30 mg Injektionslösung:
• +Eine Durchstechflasche enthält 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung.
• - 
• - 
• -Orale Phosphatpräparate und aktive Vitamin D-Derivate (z.B. Calcitriol) müssen 1 Woche vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden. Im Verlauf der Therapie kann eine Vitamin D-Substitution mit inaktiven Vorläufern erwogen werden, um dem erhöhten Bedarf infolge der hohen Vitamin D-Aktivierungsrate unter Behandlung mit Burosumab abzudecken. Um eine Hypervitaminose zu vermeiden, sollte der Vitamin D-Spiegel regelmässig kontrolliert werden.
• +Orale Phosphatpräparate und aktive Vitamin D-Derivate (z.B. Calcitriol) müssen 1 Woche vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden. Im Verlauf der Therapie kann eine Vitamin D-Substitution mit inaktiven Vorläufern erwogen werden, um dem erhöhten Bedarf infolge der hohen Vitamin D-Aktivierungsrate unter Behandlung mit Burosumab abzudecken. Um eine Hypervitaminose zu vermeiden, sollte der Vitamin D-Spiegel regelmässig kontrolliert werden.
• +Die Serumkalziumkonzentration sollte vor Beginn der Behandlung sowie 1–2 Wochen nach Behandlungsbeginn und nach Dosisanpassungen überwacht werden, zusätzlich zur regelmässigen Überwachung während der Behandlung (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +
• -Die Höchstmenge des Arzneimittels pro Injektionsstelle beträgt 1.5 ml. Wenn an einem Behandlungstag eine grössere Menge als 1.5 ml gegeben werden muss, muss die Gesamtmenge des Arzneimittels aufgeteilt und an zwei oder mehreren verschiedenen Injektionsstellen injiziert werden. Die Injektionsstellen sollen immer wieder gewechselt und sorgfältig auf Anzeichen für mögliche Reaktionen überwacht werden.
• - 
• -Die Injektionen können bis zu 3 Tage vor oder nach dem vorgesehenen Behandlungsdatum verabreicht werden. Innerhalb dieses Intervalls hat eine Änderung des Injektionstages keinen Einfluss auf das Dosierungsschema, d.h. die nächste Injektion kann am ursprünglich vorgesehenen Tag (unter Beibehaltung des entsprechenden Wochentages) durchgeführt werden (siehe auch "versäumte Anwendung" unten).
• +Die Höchstmenge des Arzneimittels pro Injektionsstelle beträgt 1.5 ml. Wenn an einem Behandlungstag eine grössere Menge als 1.5 ml gegeben werden muss, muss die Gesamtmenge des Arzneimittels aufgeteilt und an zwei oder mehreren verschiedenen Injektionsstellen injiziert werden. Die Injektionsstellen sollen immer wieder gewechselt und sorgfältig auf Anzeichen für mögliche Reaktionen überwacht werden.
• +Die Injektionen können bis zu 3 Tage vor oder nach dem vorgesehenen Behandlungsdatum verabreicht werden. Innerhalb dieses Intervalls hat eine Änderung des Injektionstages keinen Einfluss auf das Dosierungsschema, d.h. die nächste Injektion kann am ursprünglich vorgesehenen Tag (unter Beibehaltung des entsprechenden Wochentages) durchgeführt werden (siehe auch "versäumte Anwendung" unten).
• -Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 0.4 mg/kg Körpergewicht, alle zwei Wochen verabreicht.
• -Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 15 kg können die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg beginnen. Bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥15 kg sollte die Dosis auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Die Mindestanfangsdosis beträgt 5 mg, die Höchstdosis 90 mg.
• +Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 0.4 mg/kg Körpergewicht, alle zwei Wochen verabreicht.
• +Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 15 kg können die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg beginnen. Bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥15 kg sollte die Dosis auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Die Mindestanfangsdosis beträgt 5 mg, die Höchstdosis 90 mg.
• -Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert 4 Wochen nach der Anfangsdosis oder im weiteren Verlauf unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die Dosis schrittweise allmählich bis zu einer Höchstdosis von 2.0 mg/kg Körpergewicht (maximal 90 mg) alle 2 Wochen erhöht werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von ≥15 kg sollen alle Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchtern-Serumphosphatspiegel soll 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Die Burosumab-Dosierung soll nicht häufiger als einmal alle 4 Wochen angepasst werden. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt mögliche initiale Dosiserhöhungs-Schritte auf.
• - 
• -
• +Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert 4 Wochen nach der Anfangsdosis oder im weiteren Verlauf unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die Dosis schrittweise allmählich bis zu einer Höchstdosis von 2.0 mg/kg Körpergewicht (maximal 90 mg) alle 2 Wochen erhöht werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von ≥15 kg sollen alle Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchtern-Serumphosphatspiegel soll 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Die Burosumab-Dosierung soll nicht häufiger als einmal alle 4 Wochen angepasst werden. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt mögliche initiale Dosiserhöhungs-Schritte auf.
• -Körpergewicht (kg) Anfangsdosis (mg) Erste Dosiserhöhung auf Zweite Dosiserhöhung auf
• + Körpergewicht (kg) Anfangsdosis (mg) Erste Dosiserhöhung auf Zweite Dosiserhöhung auf
• - 
• -Vorherige Dosis (mg) Dosis bei Wiederaufnahme (mg)
• + Vorherige Dosis (mg) Dosis bei Wiederaufnahme (mg)
• - 
• -Die empfohlene Anfangsdosis bei Erwachsenen beträgt 1 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen, gerundet auf die nächsten 10 mg, bis zu einer Höchstdosis von 90 mg.
• +Die empfohlene Anfangsdosis bei Erwachsenen beträgt 1 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen, gerundet auf die nächsten 10 mg, bis zu einer Höchstdosis von 90 mg.
• - 
• -Vorherige Dosis (mg) Dosis bei Wiederaufnahme (mg)
• + Vorherige Dosis (mg) Dosis bei Wiederaufnahme (mg)
• - 
• --Gleichzeitige Anwendung mit oralen Phosphatpräparaten und/oder aktiven Vitamin D-Derivaten.
• +-Gleichzeitige Anwendung mit oralen Phosphatpräparaten und/oder aktiven Vitamin D-Derivaten.
• -Eine ektopische Mineralisierung, die sich in Form einer Nephrokalzinose manifestiert, wurde bei Patienten mit XLH beobachtet, die mit oralen Phosphatpräparaten und aktiven Vitamin D-Derivaten behandelt wurden. Diese Arzneimittel müssen mindestens 1 Woche vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt werden (siehe “Dosierung/Anwendung”).
• - 
• -Eine Überwachung des Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nephrokalzinose, z. B. mittels Nieren-Ultrasonographie, wird zu Behandlungsbeginn sowie während der ersten 12 Behandlungsmonate alle 6 Monate empfohlen. Danach sollen jährliche Kontrollen stattfinden. Es wird eine Überwachung der alkalischen Phosphatase-, Kalzium-, Parathormon (PTH)- und Kreatinin-Werte im Plasma alle 6 Monate (bei Kindern von 1-2 Jahren alle 3 Monate) oder je nach Bedarf empfohlen.
• -Zu einer Kontrolle des Kalzium- und Phosphat-Wertes im Urin alle 3 Monate wird geraten.
• +Eine ektopische Mineralisierung, die sich in Form einer Nephrokalzinose manifestiert, wurde bei Patienten mit XLH beobachtet, die mit oralen Phosphatpräparaten und aktiven Vitamin D-Derivaten behandelt wurden. Diese Arzneimittel müssen mindestens 1 Woche vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt werden (siehe “Dosierung/Anwendung”).
• +Eine Überwachung des Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nephrokalzinose, z. B. mittels Nieren-Ultrasonographie, wird zu Behandlungsbeginn sowie während der ersten 12 Behandlungsmonate alle 6 Monate empfohlen. Danach sollen jährliche Kontrollen stattfinden. Es wird eine Überwachung der alkalischen Phosphatase-, Kalzium-, Parathormon (PTH)- und Kreatinin-Werte im Plasma alle 6 Monate (bei Kindern von 1-2 Jahren alle 3 Monate) oder je nach Bedarf empfohlen.
• +Zu einer Kontrolle des Kalzium- und Phosphat-Wertes im Urin alle 3 Monate wird geraten.
• -Serumparathormon
• -Bei manchen Patienten mit XLH wurden während der Burosumab-Behandlung Anstiege des Parathormons im Serum beobachtet. Es wird dazu geraten, den Serumparathormon-Wert in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.
• +Hyperkalzämie und Hyperparathyreoidismus
• +Erhöhungen des Serumkalziums und/oder des Parathormons wurden bei Patienten berichtet, die mit Burosumab behandelt wurden. Insbesondere wurde bei Patienten mit tertiärem Hyperparathyreoidismus über schwere Hyperkalzämie berichtet. Risikofaktoren wie Hyperparathyreoidismus, längere Immobilisation, Dehydratation, Hypervitaminose D oder Nierenfunktionsstörungen können das Risiko einer Hyperkalzämie erhöhen. Die Serumkalzium- und Parathormonspiegel sollten daher vor Beginn der Behandlung mit Burosumab bestimmt und während der Behandlung überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung). Bei Patienten mit moderater bis schwerer Hyperkalzämie (>3 mmol/l) sollte Burosumab nicht verabreicht werden, bis die Hyperkalzämie angemessen behandelt wurde.
• -Hilfsstoff von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält 45.91 mg Sorbitol pro Durchstechflasche; dies entspricht 45.91 mg/ml.
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +Dieses Arzneimittel enthält 45.91 mg Sorbitol pro Durchstechflasche; dies entspricht 45.91 mg/ml.
• +Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält 0.5 mg Polysorbat 80 in jeder Durchstechflasche, entsprechend 0.5 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Burosumab und mindestens 14 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Burosumab / Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bisher wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Burosumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit CRYSVITA verzichtet werden soll/die Behandlung mit CRYSVITA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Burosumab / Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bisher wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Burosumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit CRYSVITA verzichtet werden soll/die Behandlung mit CRYSVITA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• - 
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse (gemäss MedDRA) und Häufigkeitskategorien aufgeführt, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung von Burosumab beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei gemäss folgender Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei pädiatrischen Patienten während bis zu 64 Behandlungswochen in klinischen Studien gemeldet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (56%), Husten (56%), Kopfschmerzen (50%), Fieber (43%) und Schmerzen in einer Extremität (40%).
• - 
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten (Alter > 1 Jahr)
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• -Infektionen und parasitäre Zahnabszess1 (35%)
• -Erkrankungen
• -Stoffwechsel- und Vitamin D-Mangel2 (32%) erhöhte Phosphatwert
• -Ernährungsstörungen e im Blut3
• -Erkrankungen des Nervensyst Kopfschmerzen (50%) Schwindel4
• -ems
• -Erkrankungen der Atemwege, Husten5 (56%)
• -des Brustraums und des
• -Mediastinums
• -Erkrankungen des Gastrointe Erbrechen (39%), Diarrhoe
• -stinaltrakts (25%), Übelkeit (15%),
• - Obstipation (11%), Karies
• - (11%)
• -Erkrankungen der Haut und Ausschlag6 (24%)
• -des Unterhautzellgewebes
• -Skelettmuskulatur-, Schmerzen in einer
• -Bindegewebs- und Knochenerk Extremität (40%), Myalgien
• -rankungen (11%)
• -Allgemeine Erkrankungen Reaktionen an der
• -und Beschwerden am Injektionsstelle7 (56%),
• -Verabreichungsort Fieber (43%)
• +Nachfolgend sind – getrennt für pädiatrische und erwachsene Patienten – die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse (gemäss MedDRA) und Häufigkeitskategorien aufgeführt, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung von Burosumab beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, die genaue Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +So nicht anders angegeben, basieren die Angaben bei pädiatrischen Patienten auf den Daten der ersten 64 Behandlungswochen, bei Erwachsenen auf den Daten der ersten 48 Wochen. Insgesamt liegen für beide Altersgruppen Daten über eine Therapiedauer von bis zu 4 Jahren vor. Die Daten der Verlängerungen der Studien bestätigten dabei jeweils das bis Woche 64 bzw. Woche 48 beobachtete Sicherheitsprofil.
• +Bei pädiatrischen Patienten waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in klinischen Studien bis Woche 64 gemeldet wurden, Reaktionen an der Injektionsstelle (56%), Husten (56%), Kopfschmerzen (50%), Fieber (43%) und Schmerzen in einer Extremität (40%).
• +Bei erwachsenen Patienten waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bis Woche 48 gemeldet wurden, Rückenschmerzen (15%), Kopfschmerzen (13%), Zahninfektion (13%), Restless-Legs-Syndrom (12%), Vitamin-D-Mangel (12%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (12%).
• +Die beobachteten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 4 (pädiatrische XLH-Patienten) und Tabelle 5 (erwachsene XLH-Patienten) aufgelistet.
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten (Alter > 1 Jahr)
• + Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Selten Nicht bekannt
• +Infektionen und Zahnabszess1 (35%)
• +parasitäre Erkrankun
• +gen
• +Endokrine Störungen Hyperparathyreo-idis
• + mus2
• +Stoffwechsel- und Vitamin D Mangel3 Hyperkalzämie, erhöhte Phosphatwert
• +Ernährungsstörungen (32%) erhöhtes Parathormon e im Blut, Hyperkalz
• + im Blut iurie
• +Erkrankungen des Kopfschmerzen (50%) Schwindel
• +Nervensystems
• +Erkrankungen der Husten (56%)
• +Atemwege, des
• +Brustraums und des
• +Mediastinums
• +Erkrankungen des Erbrechen (39%),
• +Gastrointestinaltrak Diarrhoe (25%),
• +ts Übelkeit (15%),
• + Obstipation (11%),
• + Karies (11%)
• +Erkrankungen der Ausschlag4 (24%) Urtikaria
• +Haut und des Unterha
• +utzellgewebes
• +Skelettmuskulatur-, Schmerzen in einer
• +Bindegewebs- und Extremität (40%),
• +Knochenerkrankungen Myalgien (11%)
• +Allgemeine Erkrankun Reaktionen an der
• +gen und Beschwerden Injektionsstelle3,
• +am Verabreichungsort 5 (56%), Fieber
• + (43%)
• -1Zahnabszess umfasst: Zahnabszess, Zahninfektion und Zahnschmerzen
• -2Erniedrigtes Vitamin D umfasst: Vitamin D-Mangel, 25-Hydroxycholecalciferol im Blut erniedrigt und Vitamin D erniedrigt
• -3Erhöhte Phosphorwerte im Blut umfasst: Erhöhte Phosphorwerte im Blut und Hyperphosphatämie
• -4Schwindel umfasst: Schwindelgefühl und Schwindelgefühl bei Belastung
• -5Husten umfasst: Husten und Husten mit Auswurf
• -6Ausschlag umfasst: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag makulo-papulös und Ausschlag pustulös
• -7Reaktion an der Injektionsstelle umfasst: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Makula an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle
• - 
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei Kindern und Zusatzinformationen
• +1Zahnabszess umfasst: Zahninfektion und Zahnschmerzen
• +2 Sekundärer und tertiärer Hyperparathyreoidismus wurden nach der Markteinführung, jedoch nicht in klinischen Studien beobachtet.
• +3 siehe "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen"
• +4Ausschlag umfasst auch: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag makulo-papulös und Ausschlag pustulös.
• +5 Reaktion an der Injektionsstelle umfasst: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Makula an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle.
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten
• + Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Selten Nicht bekannt
• +Infektionen und Zahninfektion (13%)
• +parasitäre Erkrankun
• +gen
• +Endokrine Störungen Hyperparathyreoidism
• + us1
• +Stoffwechsel- und Vitamin D Mangel2 Hyperphosphatämie2, Hyperkalziurie Hyperkalzämie
• +Ernährungsstörungen (12%) erhöhtes Parathormon
• + im Blut
• +Erkrankungen des Kopfschmerzen
• +Nervensystems (13%), Restless-Legs
• + -Syndrom2 (12%),
• + Schwindel (10%)
• +Erkrankungen des Obstipation
• +Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Erkrankungen der Urtikaria
• +Haut und des Unterha
• +utzellgewebes
• +Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Muskelspasmen,
• +Bindegewebs- und (15%) Spinalkanalstenose2
• +Knochenerkrankungen
• +Allgemeine Erkrankun Reaktionen an der
• +gen und Beschwerden Injektionsstelle2,3
• +am Verabreichungsort (12%)
• +
• +1 Sekundärer und tertiärer Hyperparathyreoidismus wurden nach der Markteinführung, jedoch nicht in klinischen Studien beobachtet
• +2 siehe "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" )
• +3Reaktion an der Injektionsstelle umfasst: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Makula an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +pädiatrische Patienten:
• +erwachsene Patienten:
• +Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle (Reaktion an der Injektionsstelle,Erythem,
• +Ausschlag, Schmerzen, Juckreiz und Hämatom) betrug sowohl in der Burosumab- als auch in der
• +Placebo-Gruppe 12%. Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten meist innerhalb von 1 Tag nach
• +der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und
• +klangen in fast allen Fällen wieder ab.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Ausschlag an der Injektionsstelle, Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung, Dermatitis) wurden von 18% der Patienten berichtet. Alle berichteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad, erforderten keine spezifische Behandlung und traten bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen nicht erneut auf.
• -Immunogenität
• -Bei 6% der mit Burosumab behandelten Patienten wurden gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (ADA, Anti-Drug Antibodies) nachgewiesen. Diese Patienten waren jedoch bereits vor der Behandlung positiv auf ADA getestet worden. Ein Zusammenhang mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder einem Wirksamkeitsverlust war nicht erkennbar.
• +pädiatrische Patienten:
• +Über die gesamt 214wöchige Beobachtungsdauer wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Ausschlag an der Injektionsstelle, Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung, Dermatitis) bei 39% der Patienten berichtet. Alle berichteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad, erforderten keine spezifische Behandlung und traten bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen nicht erneut auf.
• +erwachsene Patienten:
• +Die Häufigkeit potenzieller Überempfindlichkeitsreaktionen war in der mit Burosumab und der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar (6%). Alle entsprechenden Reaktionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
• -Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 8% der Patienten verminderte 25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegel (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• -Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei erwachsenen Patienten im Verlauf klinischer Studien berichtet wurden, waren Rückenschmerzen (15%), Kopfschmerzen (13%), Zahninfektion (13%), Restless-Legs-Syndrom (12%), erniedrigtes Vitamin D (12%) und Schwindel (10%).
• - 
• -Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• -Infektionen und parasitäre Zahninfektion (13%)
• -Erkrankungen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörung Vitamin D-Mangel (12%) Hyperphosphatämie
• -en
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (13%), Restless-Legs-Syndr
• - om (12%), Schwindel (10%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltr Obstipation
• -akts
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Rückenschmerzen (15%) Muskelspasmen
• -und Knochenerkrankungen Spinalkanalstenose
• -
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei Erwachsenen und Zusatzinformationen
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle (Reaktionen an der Injektionsstelle, Erythem, Ausschlag, Schmerzen, Pruritus und Hämatom) betrug sowohl in der Burosumab- als auch in der Placebo-Gruppe jeweils 12%. Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten meist innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Die Häufigkeit potentieller Überempfindlichkeitsreaktionen war in der mit Burosumab und der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar. Alle entsprechenden Ereignisse waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
• +Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 8% der pädiatrischen Patienten und bei ca. 12% der erwachsenen Patienten reduzierte 25(OH)D-Spiegel (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten jeweils durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• -In der doppelblinden Phase der Studie UX023-CL303 trat bei 7% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe eine die im Prüfplan spezifizierten Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllende Hyperphosphatämie auf (entweder ein einzelner Serumphosphatwert von mehr als 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl] oder ein Serumphosphatwert von mehr als 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [Obergrenze des Normbereichs] bei zwei verschiedenen Messungen). Im Falle einer Hyperphosphatämie erfolgte eine Dosisreduktion um 50%. Bei einem Patienten war eine zweite Dosisreduktion wegen nach wie vor bestehender Hyperphosphatämie erforderlich.
• +erwachsene Patienten:
• +In der doppelblinden Phase der Studie UX023-CL303 trat bei 7% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe eine die im Prüfplan spezifizierten Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllende Hyperphosphatämie auf (entweder ein einzelner Serumphosphatwert von mehr als 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl] oder ein Serumphosphatwert von mehr als 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [Obergrenze des Normbereichs] bei zwei verschiedenen Messungen). Im Falle einer Hyperphosphatämie erfolgte eine Dosisreduktion um 50%. Bei einem Patienten war eine zweite Dosisreduktion wegen nach wie vor bestehender Hyperphosphatämie erforderlich.
• +erwachsene Patienten:
• +
• -Immunogenität
• -Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) gegen Burosumab lag insgesamt bei <10 % der Probanden, die Burosumab erhielten. Der Nachweis von Antikörpern war weder mit einer reduzierten Wirksamkeit noch mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder mit Veränderungen des pharmakokinetischen Profils assoziiert.
• -Erniedrigte Vitamin D-Spiegel
• -Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 12% der Patienten verminderte 25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegel (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• -Eine Spinalkanalstenose stellt bei Erwachsenen eine Komplikation des XLH dar, auch über Fälle mit Rückenmarkskompression wurde berichtet. In den Phase II/III-Studien bei Erwachsenen (n = 176) mussten sich insgesamt 6 Patienten einer Wirbelsäulenoperation unterziehen. Bei den meisten Fällen schien eine Progression einer vorbestehenden Spinalkanalstenose beteiligt zu sein. Es ist nicht bekannt, ob die Therapie mit Burosumab eine Spinalkanalstenose oder eine Rückenmarkskompression verschlimmern kann.
• - 
• -
• +erwachsene Patienten:
• +Eine Spinalkanalstenose stellt bei Erwachsenen eine Komplikation des XLH dar, auch über Fälle mit Rückenmarkskompression wurde berichtet. In den Phase II/III-Studien bei Erwachsenen mussten sich 6 der insgesamt 176 Patienten einer Wirbelsäulenoperation unterziehen. Bei den meisten Fällen schien eine Progression einer vorbestehenden Spinalkanalstenose beteiligt zu sein. Es ist nicht bekannt, ob die Therapie mit Burosumab eine Spinalkanalstenose oder eine Rückenmarkskompression verschlimmern kann.
• +Immunogenität
• +pädiatrische Patienten:
• +Bis zum Ende der insgesamt 4jährigen Studiendauer wurden bei 10% der mit Burosumab behandelten Patienten gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (ADA, Anti-Drug Antibodies) nachgewiesen. Ein Zusammenhang mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder einem Wirksamkeitsverlust war nicht erkennbar. Neutralisierende Antikörper fanden sich bei 3% der Patienten.
• +erwachsene Patienten:
• +Bis zum Ende der insgesamt 4jährigen Studiendauer lag die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) gegen Burosumab insgesamt bei 15% der mit Burosumab behandelten Patienten. Der Nachweis von Antikörpern war weder mit einer reduzierten Wirksamkeit noch mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder mit Veränderungen des pharmakokinetischen Profils assoziiert.
• +
• -Burosumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23), hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie. Burosumab bindet an den FGF23 und hemmt dessen Aktivität. Durch die Hemmung von FGF23 steigert Burosumab die tubuläre Rückresorption von Phosphat aus der Niere und erhöht die Serumkonzentration von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D.
• +Burosumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23), hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie. Burosumab bindet an den FGF23 und hemmt dessen Aktivität. Durch die Hemmung von FGF23 steigert Burosumab die tubuläre Rückresorption von Phosphat aus der Niere und erhöht die Serumkonzentration von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D.
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL301 wurden 61 Patienten im Alter von 1 bis 12 Jahren (56% weiblich; 44% männlich, Alter bei der ersten Dosis: Mittelwert [SD]: 6.3 [3.31] Jahre) randomisiert einer Behandlung mit Burosumab (n = 29) oder einer aktiven Kontrolle (n = 32; orales Phosphatpräparat und aktives Vitamin D) zugewiesen. Beim Eintritt in die Studie mussten alle Patienten seit mindestens 6 Monaten mit einem oralen Phosphatpräparat und aktivem Vitamin D behandelt worden sein. Von allen Patienten lagen röntgenologische Nachweise einer XLHbedingten Knochenerkrankung (Rachitis-Severity-Score ≥2) vor. Die Behandlung mit Burosumab wurde mit einer Dosis von 0.8 mg/kg alle 2 Wochen eingeleitet und bei unzureichendem Ansprechen laut Nüchtern-Serumphosphatwert auf 1.2 mg/kg gesteigert. Patienten, die in die aktive Kontrollgruppe randomisiert wurden, erhielten mehrere tägliche Dosen eines oralen Phosphatpräparats und von aktivem Vitamin D.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Rachitis-Schweregrades in Woche 40 gemäss RGI-C-Score (Radiographic Global Impression of Change; radiographischer Gesamteindruck der Veränderung) im Vergleich zwischen der Burosumab-Gruppe und der aktiven Kontrollgruppe.
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• -Der RGI-C ist eine relative Beurteilungsskala zum Vergleich der Rachitis vor und nach einer Behandlung mithilfe einer 7 Punkte umfassenden Ordinalskala, welche die Veränderung bei den gleichen Anomalien beurteilt, die anhand des (unten beschriebenen) RSS bewertet wurden. Die Punktbewertungen (Scores) reichen von -3 (schwere Verschlechterung der Rachitis) bis +3 (vollständige Heilung der Rachitis).
• +In der pädiatrischen Studie UX023-CL301 wurden 61 Patienten im Alter von 1 bis 12 Jahren (56% weiblich; 44% männlich, Alter bei der ersten Dosis: Mittelwert [SD]: 6.3 [3.31] Jahre) randomisiert einer Behandlung mit Burosumab (n = 29) oder einer aktiven Kontrolle (n = 32; orales Phosphatpräparat und aktives Vitamin D) zugewiesen. Beim Eintritt in die Studie mussten alle Patienten seit mindestens 6 Monaten mit einem oralen Phosphatpräparat und aktivem Vitamin D behandelt worden sein. Von allen Patienten lagen röntgenologische Nachweise einer XLHbedingten Knochenerkrankung (Rachitis-Severity-Score ≥2) vor. Die Behandlung mit Burosumab wurde mit einer Dosis von 0.8 mg/kg alle 2 Wochen eingeleitet und bei unzureichendem Ansprechen laut Nüchtern-Serumphosphatwert auf 1.2 mg/kg gesteigert. Patienten, die in die aktive Kontrollgruppe randomisiert wurden, erhielten mehrere tägliche Dosen eines oralen Phosphatpräparats und von aktivem Vitamin D.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Rachitis-Schweregrades in Woche 40 gemäss RGI-C-Score (Radiographic Global Impression of Change; radiographischer Gesamteindruck der Veränderung) im Vergleich zwischen der Burosumab-Gruppe und der aktiven Kontrollgruppe.
• +Der RGI-C ist eine relative Beurteilungsskala zum Vergleich der Rachitis vor und nach einer Behandlung mithilfe einer 7 Punkte umfassenden Ordinalskala, welche die Veränderung bei den gleichen Anomalien beurteilt, die anhand des (unten beschriebenen) RSS bewertet wurden. Die Punktbewertungen (Scores) reichen von -3 (schwere Verschlechterung der Rachitis) bis +3 (vollständige Heilung der Rachitis).
• -Bei der Behandlung mit Burosumab wurde im Vergleich zur aktiven Kontrolle eine bessere Heilung der Rachitis in Woche 40 beobachtet. Diese Wirkung hielt bis Woche 64 an, wie aus Abbildung 1 hervorgeht.
• -Abbildung 1: RGI-C-Gesamtscore (Mittelwert ± SE) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 40 und 64 (Gesamtgruppe)
• +Bei der Behandlung mit Burosumab wurde im Vergleich zur aktiven Kontrolle eine bessere Heilung der Rachitis in Woche 40 beobachtet. Diese Wirkung hielt bis Woche 64 an, wie aus Abbildung 1 hervorgeht.
• +Abbildung 1: RGI-C-Gesamtscore (Mittelwert ± SE) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 40 und 64 (Gesamtgruppe)
• -Die wichtigsten Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 6 dargestellt.
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• -Tabelle 6 Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte
• -Endpunkt Woche Aktive Kontrolle LS Burosumab LS Mittelw Unterschied (Burosum
• +Die wichtigsten Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6 Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte
• + Endpunkt Woche Aktive Kontrolle LS Burosumab LS Mittelw Unterschied (Burosum
• -a Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 40 laut ANCOVA-Modell.
• -b Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 64 laut GEE-Modell.
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• +a Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 40 laut ANCOVA-Modell.
• +b Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 64 laut GEE-Modell.
• -Bei jedem Studientermin, bei dem in beiden Gruppen die Serumphosphatwerte beurteilt wurden, waren die Veränderungen der Serumphosphatwerte gegenüber Studienbeginn in der Burosumab-Gruppe grösser als in der aktiven Kontrollgruppe (p < 0.0001; GEE-Modell) (Abbildung 2).
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• -Abbildung 2: Serumphosphatkonzentration und Veränderung gegenüber Studienbeginn (mg/dl) (Mittelwert ± SE) nach Behandlungsgruppe (PD Analysegruppe)
• -Hinweis: Die gestrichelte Linie in der Abbildung zeigt die untere Grenze des Serumphosphat-Referenzbereichs von 3.2 mg/dl an (1.03 mmol/L).
• +Bei jedem Studientermin, bei dem in beiden Gruppen die Serumphosphatwerte beurteilt wurden, waren die Veränderungen der Serumphosphatwerte gegenüber Studienbeginn in der Burosumab-Gruppe grösser als in der aktiven Kontrollgruppe (p < 0.0001; GEE-Modell) (Abbildung 2).
• +Abbildung 2: Serumphosphatkonzentration und Veränderung gegenüber Studienbeginn (mg/dl) (Mittelwert ± SE) nach Behandlungsgruppe (PD Analysegruppe)
• +Hinweis: Die gestrichelte Linie in der Abbildung zeigt die untere Grenze des Serumphosphat-Referenzbereichs von 3.2 mg/dl an (1.03 mmol/L).
• -In der Burosumab-Gruppe wurden in den Wochen 40 und 64 klinisch bedeutsame Verbesserungen in Bezug auf Schmerzbeeinträchtigung und Erschöpfung (erhoben für Patienten ≥ 5 Jahren) festgestellt, wobei zwischen den Behandlungsgruppen in Woche 40 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Burosumab-Gruppe hinsichtlich der Schmerzbeeinträchtigung beobachtet wurde (p = 0.0212). In der aktiven Kontrollgruppe gab es in den Wochen 40 oder 64 keine klinisch bedeutsame Veränderung gegenüber den Ausgangswerten.
• +In der Burosumab-Gruppe wurden in den Wochen 40 und 64 klinisch bedeutsame Verbesserungen in Bezug auf Schmerzbeeinträchtigung und Erschöpfung (erhoben für Patienten ≥ 5 Jahren) festgestellt, wobei zwischen den Behandlungsgruppen in Woche 40 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Burosumab-Gruppe hinsichtlich der Schmerzbeeinträchtigung beobachtet wurde (p = 0.0212). In der aktiven Kontrollgruppe gab es in den Wochen 40 oder 64 keine klinisch bedeutsame Veränderung gegenüber den Ausgangswerten.
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL201 wurden 52 Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren (mittleres Alter 8.5 Jahre; Standardabweichung (SD) 1.87) mit XLH über 64 Wochen behandelt. Bei fast allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor, und sie waren zuvor über eine mittlere (SD) Zeitdauer von 7 (2.4) Jahren mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten behandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 4 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Burosumab-Dosis wurde an einen Zielwert für den Nüchtern-Serumphosphatwert von 3.50 bis 5.02 mg/dl (1.13 bis 1.62 mmol/l) angepasst. Von den 52 Patienten erhielten 26 Burosumab alle 4 Wochen (Q4W). Ebenfalls 26 der 52 Patienten erhielten Burosumab alle zwei Wochen (Q2W) in einer Durchschnittsdosis (Min., Max.) von 0.73 (0.3; 1.5), 0.98 (0.4; 2.0) und 1.04 (0.4; 2.0) mg/kg in Woche 16, 40 bzw. 64 und bis zu einer Maximaldosis von 2.0 mg/kg.
• -Burosumab erhöhte die Serumphosphat-Konzentration und den Quotienten aus maximaler tubulärer Rückresorption von Phosphat und glomerulärer Filtrationsrate (TmP/GFR-Quotienten). In der Patientengruppe, die Burosumab alle 2 Wochen erhielt, erhöhte sich die mittlere (SD) Serumphosphat-Konzentration von 2.38 (0.405) mg/dl (0.77 (0.13) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3.30 (0.396) mg/dl (1.07 (0.13) mmol/l) in Woche 40 und blieb bis Woche 64 auf einem Wert von 3.35 (0.445) mg/dl (1.08 (0.14) mmol/l).
• +In der pädiatrischen Studie UX023-CL201 wurden 52 Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren (mittleres Alter 8.5 Jahre; Standardabweichung (SD) 1.87) mit XLH über 64 Wochen behandelt. Bei fast allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor, und sie waren zuvor über eine mittlere (SD) Zeitdauer von 7 (2.4) Jahren mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten behandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 4 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Burosumab-Dosis wurde an einen Zielwert für den Nüchtern-Serumphosphatwert von 3.50 bis 5.02 mg/dl (1.13 bis 1.62 mmol/l) angepasst. Von den 52 Patienten erhielten 26 Burosumab alle 4 Wochen (Q4W). Ebenfalls 26 der 52 Patienten erhielten Burosumab alle zwei Wochen (Q2W) in einer Durchschnittsdosis (Min., Max.) von 0.73 (0.3; 1.5), 0.98 (0.4; 2.0) und 1.04 (0.4; 2.0) mg/kg in Woche 16, 40 bzw. 64 und bis zu einer Maximaldosis von 2.0 mg/kg.
• +Burosumab erhöhte die Serumphosphat-Konzentration und den Quotienten aus maximaler tubulärer Rückresorption von Phosphat und glomerulärer Filtrationsrate (TmP/GFR-Quotienten). In der Patientengruppe, die Burosumab alle 2 Wochen erhielt, erhöhte sich die mittlere (SD) Serumphosphat-Konzentration von 2.38 (0.405) mg/dl (0.77 (0.13) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3.30 (0.396) mg/dl (1.07 (0.13) mmol/l) in Woche 40 und blieb bis Woche 64 auf einem Wert von 3.35 (0.445) mg/dl (1.08 (0.14) mmol/l).
• -Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug bei Ausgangswerterhebung 459 (105) E/l und sank auf 369 (76) E/l in Woche 64 (-19.6%; p <0.0001).
• -Der Gehalt an knochenspezifischer alkalischer Phosphatase im Serum betrug 165 (52) μg/l [Mittel (SD)] bei Ausgangswerterhebung und 115 (31) μg/l in Woche 64 (mittlere Veränderung: -28.5%).
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• +Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug bei Ausgangswerterhebung 459 (105) E/l und sank auf 369 (76) E/l in Woche 64 (-19.6%; p <0.0001).
• +Der Gehalt an knochenspezifischer alkalischer Phosphatase im Serum betrug 165 (52) μg/l [Mittel (SD)] bei Ausgangswerterhebung und 115 (31) μg/l in Woche 64 (mittlere Veränderung: -28.5%).
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• -Tabelle 7: Ansprechen der Rachitis bei Kindern von 5 bis 12 Jahren, die in Studie UX023-CL201 mit Burosumab behandelt wurden
• -Endpunkt Dauer der Burosumab- Effektgrösse
• +Tabelle 7: Ansprechen der Rachitis bei Kindern von 5 bis 12 Jahren, die in Studie UX023-CL201 mit Burosumab behandelt wurden
• + Endpunkt Dauer der Burosumab- Effektgrösse
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL205 wurde Burosumab an 13 Kindern mit XLH im Alter von 1 bis 4 Jahren (mittleres Alter 2.9 Jahre; SD 1.1) über 40 Wochen untersucht. Bei allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor, und zwölf Patienten waren für eine mittlere (SD) Zeitdauer von 16.7 (14.4) Monaten mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten vorbehandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 6 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Patienten erhielten Burosumab in einer Dosis von 0.8 mg/kg alle zwei Wochen.
• -In Studie UX023-CL205 stieg die mittlere (SD) Nüchtern-Serumphosphat-Konzentration von 2.51 (0.284) mg/dl (0.81 (0.092) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3.47 (0.485) mg/dl (1.12 (0.158) mmol/l) in Woche 40.
• +In der pädiatrischen Studie UX023-CL205 wurde Burosumab an 13 Kindern mit XLH im Alter von 1 bis 4 Jahren (mittleres Alter 2.9 Jahre; SD 1.1) über 40 Wochen untersucht. Bei allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor, und zwölf Patienten waren für eine mittlere (SD) Zeitdauer von 16.7 (14.4) Monaten mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten vorbehandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 6 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Patienten erhielten Burosumab in einer Dosis von 0.8 mg/kg alle zwei Wochen.
• +In Studie UX023-CL205 stieg die mittlere (SD) Nüchtern-Serumphosphat-Konzentration von 2.51 (0.284) mg/dl (0.81 (0.092) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3.47 (0.485) mg/dl (1.12 (0.158) mmol/l) in Woche 40.
• -Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug 549 (193.8) E/l zu Studienbeginn und sank auf 335 (87.6) E/l in Woche 40 (mittlere Veränderung: -36.3%).
• +Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug 549 (193.8) E/l zu Studienbeginn und sank auf 335 (87.6) E/l in Woche 40 (mittlere Veränderung: -36.3%).
• -Studie UX023-CL303 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 134 erwachsenen XLH-Patienten. Die Studie umfasste eine 24-wöchige placebokontrollierte Behandlungsphase, gefolgt von einer 24-wöchigen offenen Phase, in der alle Patienten Burosumab erhielten. Burosumab wurde in einer Dosis von 1 mg/kg alle 4 Wochen verabreicht. Ein Patient in der Burosumab-Gruppe brach die Behandlung ab. Zu Studienbeginn lag das mittlere Alter der Patienten bei 40 Jahren (Spanne 19 bis 66 Jahre) und 35% waren männlich. Die mittlere (SE) Phosphatkonzentration im Serum zu Studienbeginn lag unterhalb der unteren Normgrenze bei 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
• -In Studie UX023-CL304 wurde der Einfluss von Burosomab auf die durch die Hypophosphatämie bedingte Osteomalazie anhand der Untersuchung von Beckenkamm-Biopsien evaluiert. Es handelte sich um eine 48-wöchige, offene, einarmige Studie an 14 erwachsenen Patienten mit XLH. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen 1.0 mg/kg Burosumab.
• +Studie UX023-CL303 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 134 erwachsenen XLH-Patienten. Die Studie umfasste eine 24-wöchige placebokontrollierte Behandlungsphase, gefolgt von einer 24-wöchigen offenen Phase, in der alle Patienten Burosumab erhielten. Burosumab wurde in einer Dosis von 1 mg/kg alle 4 Wochen verabreicht. Ein Patient in der Burosumab-Gruppe brach die Behandlung ab. Zu Studienbeginn lag das mittlere Alter der Patienten bei 40 Jahren (Spanne 19 bis 66 Jahre) und 35% waren männlich. Die mittlere (SE) Phosphatkonzentration im Serum zu Studienbeginn lag unterhalb der unteren Normgrenze bei 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
• +In Studie UX023-CL304 wurde der Einfluss von Burosomab auf die durch die Hypophosphatämie bedingte Osteomalazie anhand der Untersuchung von Beckenkamm-Biopsien evaluiert. Es handelte sich um eine 48-wöchige, offene, einarmige Studie an 14 erwachsenen Patienten mit XLH. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen 1.0 mg/kg Burosumab.
• -In Studie UX023-CL303 lag der Serumphosphatwert zu Studienbeginn bei 1.92 (0.32) mg/dl (0.62 (0.102) mmol/l) in der Placebo- und bei 2.03 (0.30) mg/dl (0.66 (0.098) mmol/l in der Burosumab-Gruppe. Im Verlauf der 24 Behandlungswochen betrug der mittlere (SD) Serumphosphatwert in der Mitte der Verabreichungsintervalle (2 Wochen nach Verabreichung) 2.08 (0.30) mg/dl (0.67 (0.09) mmol/l) in der Placebo- bzw. 3.24 (0.53) mg/dl (1.05 (0.17) mmol/l) in der Burosumab-Gruppe. Für den primären Wirksamkeitsendpunkt sind die Resultate in Tabelle 8 aufgeführt.
• +In Studie UX023-CL303 lag der Serumphosphatwert zu Studienbeginn bei 1.92 (0.32) mg/dl (0.62 (0.102) mmol/l) in der Placebo- und bei 2.03 (0.30) mg/dl (0.66 (0.098) mmol/l in der Burosumab-Gruppe. Im Verlauf der 24 Behandlungswochen betrug der mittlere (SD) Serumphosphatwert in der Mitte der Verabreichungsintervalle (2 Wochen nach Verabreichung) 2.08 (0.30) mg/dl (0.67 (0.09) mmol/l) in der Placebo- bzw. 3.24 (0.53) mg/dl (1.05 (0.17) mmol/l) in der Burosumab-Gruppe. Für den primären Wirksamkeitsendpunkt sind die Resultate in Tabelle 8 aufgeführt.
• - Placebo(N = 66) Burosumab (N = 68)
• + Placebo(N = 66) Burosumab (N = 68)
• - 
• -Die drei wichtigsten sekundären, von den Patienten berichteten Endpunkte Steifigkeit, stärkster Schmerz (Worst Pain) und körperliche Funktion (Physical Function) wurden in Woche 24 ausgewertet und mit den Ausgangswerten verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt.
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• +Die drei wichtigsten sekundären, von den Patienten berichteten Endpunkte Steifigkeit, stärkster Schmerz (Worst Pain) und körperliche Funktion (Physical Function) wurden in Woche 24 ausgewertet und mit den Ausgangswerten verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt.
• - Placebo (N = 66) Burosumab (N = 68)
• + Placebo (N = 66) Burosumab (N = 68)
• - 
• -In Studie UX023-CL303 wurde zu Studienbeginn ein Skelettröntgen durchgeführt, um osteomalaziebedingte Frakturen und Pseudofrakturen zu identifizieren. Zu Studienbeginn hatten 52% der Patienten entweder aktive (nicht verheilte) Frakturen (12%) oder aktive Pseudofrakturen (47%). In Woche 24 waren 36.9% der zu Studienbeginn aktiven Frakturen/Pseudofrakturen in der Burosumab-Gruppe vollständig abgeheilt, verglichen mit 9.9% in der Placebo-Gruppe.
• +In Studie UX023-CL303 wurde zu Studienbeginn ein Skelettröntgen durchgeführt, um osteomalaziebedingte Frakturen und Pseudofrakturen zu identifizieren. Zu Studienbeginn hatten 52% der Patienten entweder aktive (nicht verheilte) Frakturen (12%) oder aktive Pseudofrakturen (47%). In Woche 24 waren 36.9% der zu Studienbeginn aktiven Frakturen/Pseudofrakturen in der Burosumab-Gruppe vollständig abgeheilt, verglichen mit 9.9% in der Placebo-Gruppe.
• -Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden, soweit nicht anders angegeben, bei Patienten mit XLH erhoben, die die zugelassene empfohlene Anfangsdosis – bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg – erhielten.
• -Burosumab zeigte nach Injektion s.c. in Dosen innerhalb einer Spanne von 0.1 bis 1 mg/kg (dem 0.08- bis 0.8-fachen der zugelassenen empfohlenen Höchstdosis, bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg) eine lineare Pharmakokinetik. Die mittlere (± SD) Talkonzentration von Burosumab im Steady-State belief sich bei erwachsenen Patienten auf 5.8 (± 3.4) µg/ml.
• +Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden, soweit nicht anders angegeben, bei Patienten mit XLH erhoben, die die zugelassene empfohlene Anfangsdosis – bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg – erhielten.
• +Burosumab zeigte nach Injektion s.c. in Dosen innerhalb einer Spanne von 0.1 bis 1 mg/kg (dem 0.08- bis 0.8-fachen der zugelassenen empfohlenen Höchstdosis, bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg) eine lineare Pharmakokinetik. Die mittlere (± SD) Talkonzentration von Burosumab im Steady-State belief sich bei erwachsenen Patienten auf 5.8 (± 3.4) µg/ml.
• -Das scheinbare Distributionsvolumen von Burosumab beträgt 8 l.
• +Das scheinbare Distributionsvolumen von Burosumab beträgt 8 l.
• -Die Clearance von Burosumab ist abhängig vom Körpergewicht und liegt bei schätzungsweise 0.290 L/Tag bei einem typischen Erwachsenen (70 kg) bzw. 0.136 L/Tag bei einem typischen pädiatrischen Patienten (30 kg) mit XLH, wobei die entsprechende Dispositions-Halbwertszeit (t1/2) im Serum bei etwa 19 Tagen liegt. Nach mehrfacher Dosisgabe erreichen die Serumtalkonzentrationen 8 Wochen nach Behandlungsbeginn ein Plateau.
• +Die Clearance von Burosumab ist abhängig vom Körpergewicht und liegt bei schätzungsweise 0.290 L/Tag bei einem typischen Erwachsenen (70 kg) bzw. 0.136 L/Tag bei einem typischen pädiatrischen Patienten (30 kg) mit XLH, wobei die entsprechende Dispositions-Halbwertszeit (t1/2) im Serum bei etwa 19 Tagen liegt. Nach mehrfacher Dosisgabe erreichen die Serumtalkonzentrationen 8 Wochen nach Behandlungsbeginn ein Plateau.
• -Bei subkutaner Anwendung ist ein direkter pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang zwischen den Burosumab-Serumkonzentrationen und den Anstiegen der Serumphosphat-Konzentration zu beobachten, der durch ein Emax/EC50-Modell gut dargestellt wird. Die Burosumab- und Phosphat-Serumkonzentrationen sowie TmP/GFR stiegen und sanken parallel und erreichten Höchstkonzentrationen zu etwa dem gleichen Zeitpunkt nach jeder Dosis, was auf einen direkten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhang hindeutet. Die AUC für die Veränderung von Serumphosphat, TmP/GRF und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert stiegen mit einer ansteigenden Burosumab-AUC linear an.
• +Bei subkutaner Anwendung ist ein direkter pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang zwischen den Burosumab-Serumkonzentrationen und den Anstiegen der Serumphosphat-Konzentration zu beobachten, der durch ein Emax/EC50-Modell gut dargestellt wird. Die Burosumab- und Phosphat-Serumkonzentrationen sowie TmP/GFR stiegen und sanken parallel und erreichten Höchstkonzentrationen zu etwa dem gleichen Zeitpunkt nach jeder Dosis, was auf einen direkten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhang hindeutet. Die AUC für die Veränderung von Serumphosphat, TmP/GRF und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert stiegen mit einer ansteigenden Burosumab-AUC linear an.
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• -Studien an Kaninchen und erwachsenen sowie juvenilen Makakenaffen zeigten dosisabhängige Anstiege von Serumphosphat und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, welche die pharmakologischen Wirkungen von Burosumab bei diesen Tierspezies bestätigten. Bei gesunden Tieren wurde nach Burosumab-Dosen, die zu Serumphosphat-Konzentrationen über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) bei den Tieren führten, ektopische Mineralisierungen in verschiedenen Geweben und Organen (z. B. Niere, Herz, Lunge und Aorta) und in manchen Fällen damit assoziierte Sekundärerkrankungen (z. B. Nephrokalzinose) infolge von Hyperphosphatämie beobachtet. Diese Befunde wurden bei Expositionen die äquivalent oder niedriger als der Expositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung festgestellt. In einem murinen XLH-Modell wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von ektopischen Mineralisierungen bei äquivalenten Serumphosphatspiegeln beobachtet, was darauf schliessen lässt, dass das Risiko für Mineralisierungen in Gegenwart einer übermässig grossen Menge an FGF23 geringer ist.
• +Studien an Kaninchen und erwachsenen sowie juvenilen Makakenaffen zeigten dosisabhängige Anstiege von Serumphosphat und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, welche die pharmakologischen Wirkungen von Burosumab bei diesen Tierspezies bestätigten. Bei gesunden Tieren wurde nach Burosumab-Dosen, die zu Serumphosphat-Konzentrationen über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) bei den Tieren führten, ektopische Mineralisierungen in verschiedenen Geweben und Organen (z. B. Niere, Herz, Lunge und Aorta) und in manchen Fällen damit assoziierte Sekundärerkrankungen (z. B. Nephrokalzinose) infolge von Hyperphosphatämie beobachtet. Diese Befunde wurden bei Expositionen die äquivalent oder niedriger als der Expositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung festgestellt. In einem murinen XLH-Modell wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von ektopischen Mineralisierungen bei äquivalenten Serumphosphatspiegeln beobachtet, was darauf schliessen lässt, dass das Risiko für Mineralisierungen in Gegenwart einer übermässig grossen Menge an FGF23 geringer ist.
• -In den Studien zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität in trächtigen Affen wurde bei einer Exposition, die dem 64-fachen der humanen Exposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine Serumphosphat-Höchstkonzentration von über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) und eine moderate Mineralisierung der Plazenta beobachtet. Nach Dosen von ≥ 0.3 mg/kg, die einer Burosumab-Exposition vom ≥0.875- bis 1.39-Fachen der erwarteten klinischen Exposition entsprachen, wurden eine Verkürzung der Trächtigkeitsdauer und eine damit verbundene erhöhte Inzidenz von vorzeitigen Würfen bei trächtigen Affenweibchen beobachtet. Burosumab wurde im Serum von Föten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass Burosumab die Plazentaschranke passiert und auf den Fötus übergeht. Es gab keine Anzeichen für teratogene Wirkungen. Bei Föten oder bei den Nachkommen wurde keine ektopische Mineralisierung beobachtet. Burosumab hatte keinen Einfluss auf das prä- und postnatale Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Nachkommen.
• +In den Studien zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität in trächtigen Affen wurde bei einer Exposition, die dem 64-fachen der humanen Exposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine Serumphosphat-Höchstkonzentration von über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) und eine moderate Mineralisierung der Plazenta beobachtet. Nach Dosen von ≥ 0.3 mg/kg, die einer Burosumab-Exposition vom ≥0.875- bis 1.39-Fachen der erwarteten klinischen Exposition entsprachen, wurden eine Verkürzung der Trächtigkeitsdauer und eine damit verbundene erhöhte Inzidenz von vorzeitigen Würfen bei trächtigen Affenweibchen beobachtet. Burosumab wurde im Serum von Föten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass Burosumab die Plazentaschranke passiert und auf den Fötus übergeht. Es gab keine Anzeichen für teratogene Wirkungen. Bei Föten oder bei den Nachkommen wurde keine ektopische Mineralisierung beobachtet. Burosumab hatte keinen Einfluss auf das prä- und postnatale Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Nachkommen.
• -CRYSVITA 10 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 10 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
• -CRYSVITA 20 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 20 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
• -CRYSVITA 30 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
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• -August 2024
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• +Dezember 2025