• -Lhistidinum, sorbitolum (E420) 45.91 mg, polysorbatum 80, Lmethioninum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -
• +Lhistidinum, sorbitolum(E420)45.91 mg, polysorbatum 80, Lmethioninum, acidum hydrochloridum,aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung.
• +CRYSVITA 10 mg Injektionslösung: Eine Durchstechflasche enthält 10 mg Burosumab in 1 ml Lösung.
• +CRYSVITA 20 mg Injektionslösung: Eine Durchstechflasche enthält 20 mg Burosumab in 1 ml Lösung.
• +CRYSVITA 30 mg Injektionslösung: Eine Durchstechflasche enthält 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung.
• -CRYSVITA ist indiziert für die Behandlung von X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr.
• +CRYSVITA ist indiziert für die Behandlung von X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) bei Erwachsenen,Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr.
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung bei der Behandlung metabolischer Knochenerkrankungen initiiert und überwacht werden.
• +Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung bei der Behandlung metabolischer Knochenerkrankungen initiiert und überwachtwerden.
• + 
• + 
• +
• -Orale Phosphatpräparate und aktive Vitamin D-Derivate (z.B. Calcitriol) müssen 1 Woche vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden. Im Verlauf der Therapie kann eine Vitamin D-Substitution mit inaktiven Vorläufern erwogen werden, um dem erhöhten Bedarf infolge der hohen Vitamin D-Aktivierungsrate unter Behandlung mit Burosumab abzudecken. Um eine Hypervitaminose zu vermeiden, sollte der Vitamin D-Spiegel regelmässig kontrolliert werden.
• +Orale Phosphatpräparate und aktive Vitamin D-Derivate (z.B. Calcitriol) müssen 1 Woche vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden. Im Verlauf der Therapie kann eine Vitamin D-Substitution mit inaktiven Vorläufernerwogen werden, um dem erhöhten Bedarf infolge der hohen Vitamin D-Aktivierungsrate unter Behandlung mit Burosumab abzudecken. Um eine Hypervitaminose zu vermeiden, sollte der Vitamin D-Spiegel regelmässig kontrolliert werden.
• -Die Höchstmenge des Arzneimittels pro Injektionsstelle beträgt 1.5 ml. Wenn an einem Behandlungstag eine grössere Menge als 1.5 ml gegeben werden muss, muss die Gesamtmenge des Arzneimittels aufgeteilt und an zwei oder mehreren verschiedenen Injektionsstellen injiziert werden. Die Injektionsstellen sollen immer wieder gewechselt und sorgfältig auf Anzeichen für mögliche Reaktionen überwacht werden.
• -Die Injektionen können bis zu 3 Tage vor oder nach dem vorgesehenen Behandlungsdatum verabreicht werden. Innerhalb dieses Intervalls hat eine Änderung des Injektionstages keinen Einfluss auf das Dosierungsschema, d.h. die nächste Injektion kann am ursprünglich vorgesehenen Tag (unter Beibehaltung des entsprechenden Wochentages) durchgeführt werden (siehe auch "versäumte Anwendung" unten).
• +Die Höchstmenge des Arzneimittels pro Injektionsstelle beträgt 1.5 ml. Wenn an einem Behandlungstag eine grössere Menge als 1.5 ml gegeben werden muss, muss die Gesamtmenge des Arzneimittels aufgeteilt und an zwei oder mehreren verschiedenen Injektionsstellen injiziert werden. Die Injektionsstellen sollen immer wieder gewechselt und sorgfältig auf Anzeichen für mögliche Reaktionen überwacht werden.
• + 
• +DieInjektionen können bis zu 3 Tage vor oder nach dem vorgesehenen Behandlungsdatum verabreicht werden. Innerhalb dieses Intervalls hat eine Änderung des Injektionstages keinen Einfluss auf das Dosierungsschema, d.h. die nächste Injektion kann am ursprünglich vorgesehenen Tag (unter Beibehaltung des entsprechenden Wochentages) durchgeführt werden (siehe auch "versäumte Anwendung" unten).
• -Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 0.4 mg/kg Körpergewicht, alle zwei Wochen verabreicht.
• -Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 15 kg können die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg beginnen. Bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥15 kg sollte die Dosis auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Die Mindestanfangsdosis beträgt 5 mg, die Höchstdosis 90 mg.
• +Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 0.4 mg/kg Körpergewicht, alle zwei Wochen verabreicht.
• +Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 15 kg können die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg beginnen. Bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥15 kg sollte die Dosis auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Die Mindestanfangsdosis beträgt 5 mg, die Höchstdosis 90 mg.
• -Der Nüchtern-Serumphosphatwert sollte im ersten Behandlungsmonat alle 2 Wochen bestimmt werden, danach für die nächsten 3 Monate alle 4 Wochen, anschliessend nach Bedarf. Wenn der Serumphosphatwert innerhalb des altersbezogenen Referenzbereichs liegt, soll die gewählte Dosis beibehalten werden. Um den Serumphosphatwert innerhalb des unteren altersbezogenen Referenzbereichs zu halten, ist das nachfolgende Schema für die Dosisanpassung zu befolgen.
• +Der Nüchtern-Serumphosphatwert sollte im ersten Behandlungsmonat alle 2 Wochenbestimmt werden, danach für die nächsten 3 Monate alle 4 Wochen,anschliessend nach Bedarf. Wenn der Serumphosphatwert innerhalb des altersbezogenen Referenzbereichs liegt, soll die gewählteDosis beibehalten werden. Um den Serumphosphatwert innerhalb des unteren altersbezogenen Referenzbereichs zu halten, ist das nachfolgende Schema für dieDosisanpassung zu befolgen.
• -Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert 4 Wochen nach der Anfangsdosis oder im weiteren Verlauf unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die Dosis schrittweise allmählich bis zu einer Höchstdosis von 2.0 mg/kg Körpergewicht (maximal 90 mg) alle 2 Wochen erhöht werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von ≥15 kg sollen alle Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchtern-Serumphosphatspiegel soll 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Die Burosumab-Dosierung soll nicht häufiger als einmal alle 4 Wochen angepasst werden. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt mögliche initiale Dosiserhöhungs-Schritte auf.
• +Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert 4 Wochen nach der Anfangsdosis oder im weiteren Verlauf unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die Dosis schrittweise allmählich bis zu einer Höchstdosis von 2.0 mg/kg Körpergewicht (maximal 90 mg)alle 2 Wochen erhöht werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von ≥15 kg sollen alle Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchtern-Serumphosphatspiegel soll 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Die Burosumab-Dosierung soll nicht häufiger als einmal alle 4 Wochen angepasst werden. Die nachfolgendeTabelle 1 zeigt mögliche initiale Dosiserhöhungs-Schritte auf.
• + 
• +
• -Körpergewicht (kg) Anfangsdosis (mg) (0.4 mg/kg) Erste Dosiserhöhung auf (mg) (0.8 mg/kg) Zweite Dosiserhöhung auf (mg) (1.2 mg/kg)*
• -< 15 5 10 15
• -15 – 18 10 15 20
• -19 – 31 10 20 30
• -32 – 43 20 30 40
• -44 – 56 20 40 60
• -57 – 68 30 50 70
• -69 – 80 30 60 90
• -81 – 93 40 70 90
• -94 – 105 40 80 90
• -106 und mehr 40 90 90
• +Körpergewicht (kg) Anfangsdosis (mg)(0. Erste Dosiserhöhung auf Zweite Dosiserhöhung auf
• + 4 mg/kg) (mg) (0.8 mg/kg) (mg)(1.2 mg/kg)*
• +< 15 5 10 15
• +15 – 18 10 15 20
• +19 – 31 10 20 30
• +32 – 43 20 30 40
• +44 – 56 20 40 60
• +57 – 68 30 50 70
• +69 – 80 30 60 90
• +81 – 93 40 70 90
• +94 – 105 40 80 90
• +106 und mehr 40 90 90
• -* Die Tabelle zeigt die Dosiserhöhung bis 1.2 mg/kg auf. Weitere Dosiserhöhungen auf maximal 2.0 mg/kg bzw. 90 mg Höchstdosis sollen vom verschreibenden Arzt berechnet werden, wobei der geringere Wert massgeblich ist.
• +*Die Tabelle zeigt die Dosiserhöhung bis 1.2 mg/kg auf. Weitere Dosiserhöhungen auf maximal 2.0 mg/kg bzw. 90 mg Höchstdosissollen vom verschreibenden Arzt berechnet werden, wobei der geringere Wert massgeblich ist.
• -Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert 2 Wochen nach der Anfangsdosis oder im weiteren Behandlungsverlauf über dem altersbezogenen Referenzbereich, soll die nächste Dosis ausgesetzt und der Nüchtern-Serumphosphatwert innerhalb von 4 Wochen erneut bestimmt werden. Die Behandlung mit Burosomab darf erst dann wieder aufgenommen werden, wenn der Nüchtern-Serumphosphatwert unterhalb des altersbezogenen Referenzbereich liegt. Sobald der Serumphosphatwert unter dem altersbezogenen Referenzbereich liegt, kann die Behandlung mit der Hälfte der vorherigen Dosis bis zu einer maximalen (Gesamt-)Dosis von 40 mg, – alle zwei Wochen verabreicht – wiederaufgenommen werden. Der Nüchtern-Serumphosphatwert ist 4 Wochen nach der Dosisanpassung erneut zu bestimmen und die Dosisanpassung gemäss Tabelle 2 vorzunehmen.
• +Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert 2 Wochen nach der Anfangsdosis oder im weiteren Behandlungsverlauf über dem altersbezogenen Referenzbereich, soll die nächste Dosis ausgesetzt und der Nüchtern-Serumphosphatwert innerhalb von 4 Wochen erneut bestimmt werden. Die Behandlung mit Burosomab darf erst dann wieder aufgenommen werden, wenn der Nüchtern-Serumphosphatwert unterhalb des altersbezogenen Referenzbereich liegt. Sobald der Serumphosphatwert unter dem altersbezogenen Referenzbereich liegt, kann die Behandlung mit der Hälfte der vorherigen Dosisbis zu einer maximalen (Gesamt-)Dosis von 40 mg,–alle zwei Wochenverabreicht – wiederaufgenommen werden. Der Nüchtern-Serumphosphatwert ist 4 Wochen nach der Dosisanpassung erneut zu bestimmen und die Dosisanpassung gemäss Tabelle 2 vorzunehmen.
• + 
• +
• -Vorherige Dosis (mg) Dosis bei Wiederaufnahme (mg)
• -10 5
• -15 10
• -20 10
• -30 10
• -40 20
• -50 20
• -60 30
• -70 30
• -80 40
• -90 40
• -
• +Vorherige Dosis (mg) Dosis bei Wiederaufnahme (mg)
• +10 5
• +15 10
• +20 10
• +30 10
• +40 20
• +50 20
• +60 30
• +70 30
• +80 40
• +90 40
• + 
• +
• -Die empfohlene Anfangsdosis bei Erwachsenen beträgt 1 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen, gerundet auf die nächsten 10 mg, bis zu einer Höchstdosis von 90 mg.
• +Die empfohlene Anfangsdosis bei Erwachsenen beträgt 1 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen, gerundet auf die nächsten 10 mg, bis zu einer Höchstdosis von 90 mg.
• -2 Wochen nach der ersten Burosumab-Injektion soll der Nüchtern-Serumphosphatwert bestimmt werden, dann für die nächsten 3 Monate alle 4 Wochen, anschliessend nach Bedarf. Wenn der Nüchtern-Serumphosphatwert im angestrebten Zielbereich liegt, soll die gewählte Dosis beibehalten werden.
• +2 Wochen nach der ersten Burosumab-Injektionsoll der Nüchtern-Serumphosphatwert bestimmtwerden, dann für die nächsten 3 Monate alle 4 Wochen, anschliessend nach Bedarf. Wenn der Nüchtern-Serumphosphatwert im angestrebten Zielbereich liegt, soll die gewählteDosis beibehalten werden.
• -Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert über dem Normbereich, soll die nächste Dosis ausgesetzt und der Nüchtern-Serumphosphatwert nach 4 Wochen erneut gemessen werden. Die Behandlung mit Burosumab darf erst dann wieder aufgenommen werden, wenn der Nüchtern-Serumphosphatwert unterhalb des Normbereichs liegt. Sobald der Serumphosphatwert unterhalb des Normbereichs liegt, kann die Behandlung mit der Hälfte der ursprünglichen Anfangsdosis (gemäss Tabelle 3) wieder aufgenommen werden bis zu einer Maximaldosis von 40 mg alle 4 Wochen, wobei die Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchtern-Serumphosphatwert soll 2 Wochen nach einer Dosisänderung erneut bestimmt werden.
• +Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert über dem Normbereich, soll die nächste Dosis ausgesetzt und der Nüchtern-Serumphosphatwert nach 4 Wochen erneut gemessen werden. Die Behandlung mit Burosumab darf erst dann wieder aufgenommen werden, wenn derNüchtern-Serumphosphatwert unterhalb des Normbereichs liegt. Sobald der Serumphosphatwert unterhalbdes Normbereichs liegt, kann die Behandlung mit der Hälfte der ursprünglichen Anfangsdosis (gemäss Tabelle 3)wiederaufgenommen werdenbis zu einer Maximaldosis von 40mg alle 4 Wochen, wobei die Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden.Der Nüchtern-Serumphosphatwert soll 2 Wochen nach einer Dosisänderung erneut bestimmt werden.
• + 
• +
• -Vorherige Dosis (mg) Dosis bei Wiederaufnahme (mg)
• -40 20
• -50 20
• -60 30
• -70 30
• -80 und mehr 40
• -
• +Vorherige Dosis (mg) Dosis bei Wiederaufnahme (mg)
• +40 20
• +50 20
• +60 30
• +70 30
• +80 und mehr 40
• + 
• +
• -Burosumab wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es sind daher keine Dosierungsempfehlungen möglich.
• +Burosumab wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht spezifisch untersucht.Es sind daher keine Dosierungsempfehlungen möglich.
• -Bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor.
• +Bei älteren Patientenliegen nur begrenzteDatenvor.
• -·Gleichzeitige Anwendung mit oralen Phosphatpräparaten und/oder aktiven Vitamin D-Derivaten.
• -·Nüchtern-Serumphosphatwert zum Zeitpunkt der Behandlungseinleitung innerhalb oder oberhalb des altersbezogenen Normbereichs.
• -·Schwer eingeschränkte Nierenfunktion oder terminale Niereninsuffizienz.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Gleichzeitige Anwendung mit oralen Phosphatpräparaten und/oder aktiven Vitamin D-Derivaten.
• +-Nüchtern-Serumphosphatwert zum Zeitpunkt der Behandlungseinleitung innerhalb oder oberhalb des altersbezogenen Normbereichs.
• +-Schwer eingeschränkte Nierenfunktion oder terminale Niereninsuffizienz.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Eine ektopische Mineralisierung, die sich in Form einer Nephrokalzinose manifestiert, wurde bei Patienten mit XLH beobachtet, die mit oralen Phosphatpräparaten und aktiven Vitamin D-Derivaten behandelt wurden. Diese Arzneimittel müssen mindestens 1 Woche vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt werden (siehe “Dosierung/Anwendung”).
• -Eine Überwachung des Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nephrokalzinose, z. B. mittels Nieren-Ultrasonographie, wird zu Behandlungsbeginn sowie während der ersten 12 Behandlungsmonate alle 6 Monate empfohlen. Danach sollen jährliche Kontrollen stattfinden. Es wird eine Überwachung der alkalischen Phosphatase-, Kalzium-, Parathormon (PTH)- und Kreatinin-Werte im Plasma alle 6 Monate (bei Kindern von 1-2 Jahren alle 3 Monate) oder je nach Bedarf empfohlen.
• -Zu einer Kontrolle des Kalzium- und Phosphat-Wertes im Urin alle 3 Monate wird geraten.
• +Eine ektopische Mineralisierung, die sich in Form einer Nephrokalzinose manifestiert, wurde bei Patienten mit XLH beobachtet, die mit oralen Phosphatpräparaten und aktiven Vitamin D-Derivaten behandelt wurden. Diese Arzneimittel müssen mindestens 1 Woche vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt werden (siehe “Dosierung/Anwendung”).
• + 
• +Eine Überwachung des Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nephrokalzinose, z. B. mittels Nieren-Ultrasonographie, wird zu Behandlungsbeginn sowie während der ersten 12 Behandlungsmonate alle 6 Monate empfohlen. Danach sollen jährliche Kontrollen stattfinden. Es wird eine Überwachung der alkalischen Phosphatase-, Kalzium-, Parathormon (PTH)- und Kreatinin-Werte im Plasma alle 6 Monate (bei Kindern von 1-2 Jahren alle 3 Monate) oder je nach Bedarf empfohlen.
• +Zu einer Kontrolle des Kalzium- und Phosphat-Wertes im Urin alle 3 Monate wird geraten.
• -Dieses Arzneimittel enthält 45.91 mg Sorbitol pro Durchstechflasche; dies entspricht 45.91 mg/ml.
• +Dieses Arzneimittel enthält 45.91 mg Sorbitol pro Durchstechflasche; dies entspricht 45.91 mg/ml.
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Burosumab bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Therapeutische Proteine können die Plazenta passieren. Die Anwendung von CRYSVITA während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, welche nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• +Es gibt keine Daten zur Anwendung von Burosumab bei Schwangeren.Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Therapeutische Proteine können die Plazenta passieren.Die Anwendung von CRYSVITAwährend der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, welche nicht verhüten,wird nicht empfohlen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Burosumab / Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bisher wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Burosumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit CRYSVITA verzichtet werden soll/die Behandlung mit CRYSVITA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Burosumab / Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bisher wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Burosumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit CRYSVITA verzichtet werden soll/die Behandlung mitCRYSVITA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillensfür das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.
• -Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Burosumab auf die Fertilität des Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine ektopische Mineralisierung einschliesslich Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
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• +Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Burosumab auf die Fertilität des Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine ektopische Mineralisierung einschliesslich Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
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• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Nach der Anwendung von Burosumab kann Schwindel auftreten. Aufgrunddessen kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Die Patienten sind zu entsprechender Vorsicht anzuhalten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.Nach der Anwendung von Burosumab kann Schwindel auftreten.Aufgrunddessen kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.Die Patienten sind zu entsprechender Vorsicht anzuhalten.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse (gemäss MedDRA) und Häufigkeitskategorien aufgeführt, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung von Burosumab beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei gemäss folgender Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse (gemäss MedDRA) und Häufigkeitskategorien aufgeführt, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung von Burosumab beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei gemäss folgender Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei pädiatrischen Patienten während bis zu 64 Behandlungswochen in klinischen Studien gemeldet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (56%), Husten (56%), Kopfschmerzen (50%), Fieber (43%) und Schmerzen in einer Extremität (40%).
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten (Alter > 1 Jahr)
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Zahnabszess1 (35%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Vitamin D-Mangel2 (32%) erhöhte Phosphatwerte im Blut3
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (50%) Schwindel4
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Husten5 (56%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen (39%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (15%), Obstipation (11%), Karies (11%)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag6 (24%)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen in einer Extremität (40%), Myalgien (11%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelle7 (56%), Fieber (43%)
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei pädiatrischen Patientenwährend bis zu 64 Behandlungswochen in klinischen Studien gemeldet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (56%), Husten (56%), Kopfschmerzen (50%), Fieber (43%) undSchmerzen in einer Extremität (40%).
• + 
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten (Alter > 1 Jahr)
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• +Infektionen und parasitäre Zahnabszess1 (35%)
• +Erkrankungen
• +Stoffwechsel- und Vitamin D-Mangel2 (32%) erhöhte Phosphatwert
• +Ernährungsstörungen e im Blut3
• +Erkrankungen des Nervensyst Kopfschmerzen (50%) Schwindel4
• +ems
• +Erkrankungen der Atemwege, Husten5 (56%)
• +des Brustraums und des
• +Mediastinums
• +Erkrankungen des Gastrointe Erbrechen (39%),Diarrhoe
• +stinaltrakts (25%),Übelkeit (15%),Obstip
• + ation (11%),Karies (11%)
• +Erkrankungen der Haut und Ausschlag6 (24%)
• +des Unterhautzellgewebes
• +Skelettmuskulatur-, Schmerzen in einer
• +Bindegewebs- und Knochenerk Extremität (40%),Myalgien
• +rankungen (11%)
• +Allgemeine Erkrankungen Reaktionen an der
• +und Beschwerden am Injektionsstelle7
• +Verabreichungsort (56%),Fieber (43%)
• -2Erniedrigtes Vitamin D umfasst: Vitamin D-Mangel, 25-Hydroxycholecalciferol im Blut erniedrigt und Vitamin D erniedrigt
• +2Erniedrigtes Vitamin D umfasst: Vitamin D-Mangel, 25-Hydroxycholecalciferol im Blut erniedrigt und Vitamin D erniedrigt
• + 
• +
• -Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Ausschlag an der Injektionsstelle, Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung, Dermatitis) wurden von 18% der Patienten berichtet. Alle berichteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad, erforderten keine spezifische Behandlung und traten bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen nicht erneut auf.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Ausschlag an der Injektionsstelle, Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung, Dermatitis) wurden von 18% der Patienten berichtet. Alle berichteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad,erforderten keine spezifische Behandlung und traten bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen nicht erneut auf.
• -Erniedrigte Vitamin D-Spiegel
• -Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 8% der Patienten verminderte 25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegel (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• +Erniedrigte VitaminD-Spiegel
• +Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 8% der Patienten verminderte 25-Hydroxy-VitaminD-Spiegel (inaktives VitaminD) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem VitaminD. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem VitaminD wieder normalisiert werden.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei erwachsenen Patienten im Verlauf klinischer Studien berichtet wurden, waren Rückenschmerzen (15%), Kopfschmerzen (13%), Zahninfektion (13%), Restless-Legs-Syndrom (12%), erniedrigtes Vitamin D (12%) und Schwindel (10%).
• -Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Zahninfektion (13%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Vitamin D-Mangel (12%) Hyperphosphatämie
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (13%), Restless-Legs-Syndrom (12%), Schwindel (10%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen (15%) Muskelspasmen Spinalkanalstenose
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei erwachsenen Patienten im Verlauf klinischer Studien berichtet wurden, waren Rückenschmerzen (15%), Kopfschmerzen (13%), Zahninfektion (13%), Restless-Legs-Syndrom (12%), erniedrigtes Vitamin D (12%) und Schwindel (10%).
• + 
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• +Infektionen und parasitäre Zahninfektion (13%)
• +Erkrankungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörung Vitamin D-Mangel (12%) Hyperphosphatämie
• +en
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (13%),Restless-Legs-Syndro
• + m (12%),Schwindel (10%)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltr Obstipation
• +akts
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Rückenschmerzen (15%) MuskelspasmenSpinalk
• +und Knochenerkrankungen analstenose
• -In der doppelblinden Phase der Studie UX023-CL303 trat bei 7% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe eine die im Prüfplan spezifizierten Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllende Hyperphosphatämie auf (entweder ein einzelner Serumphosphatwert von mehr als 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl] oder ein Serumphosphatwert von mehr als 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [Obergrenze des Normbereichs] bei zwei verschiedenen Messungen). Im Falle einer Hyperphosphatämie erfolgte eine Dosisreduktion um 50%. Bei einem Patienten war eine zweite Dosisreduktion wegen nach wie vor bestehender Hyperphosphatämie erforderlich.
• +In der doppelblinden Phase der Studie UX023-CL303 trat bei 7% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe eine die im Prüfplan spezifizierten Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllende Hyperphosphatämie auf (entweder ein einzelner Serumphosphatwert von mehr als 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl] oder ein Serumphosphatwert von mehr als 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [Obergrenze des Normbereichs] bei zwei verschiedenen Messungen). Im Falle einer Hyperphosphatämie erfolgte eine Dosisreduktion um 50%. Bei einem Patienten war eine zweite Dosisreduktion wegen nach wie vor bestehender Hyperphosphatämie erforderlich.
• -Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) gegen Burosumab lag insgesamt bei <10 % der Probanden, die Burosumab erhielten. Der Nachweis von Antikörpern war weder mit einer reduzierten Wirksamkeit noch mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder mit Veränderungen des pharmakokinetischen Profils assoziiert.
• -Erniedrigte Vitamin D-Spiegel
• -Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 12% der Patienten verminderte 25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegel (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• +Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) gegen Burosumab lag insgesamt bei <10 % der Probanden, die Burosumab erhielten. Der Nachweis von Antikörpern war weder mit einer reduzierten Wirksamkeit noch mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder mit Veränderungen des pharmakokinetischen Profilsassoziiert.
• +Erniedrigte VitaminD-Spiegel
• +Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 12% der Patienten verminderte 25-Hydroxy-VitaminD-Spiegel (inaktives VitaminD) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem VitaminD. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem VitaminD wieder normalisiert werden.
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• -Burosumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23), hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie. Burosumab bindet an den FGF23 und hemmt dessen Aktivität. Durch die Hemmung von FGF23 steigert Burosumab die tubuläre Rückresorption von Phosphat aus der Niere und erhöht die Serumkonzentration von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D.
• +Burosumabist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23), hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie.Burosumab bindet an den FGF23 und hemmt dessen Aktivität. Durch die Hemmung von FGF23 steigert Burosumab die tubuläre Rückresorption von Phosphat aus der Niere und erhöht die Serumkonzentration von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D.
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL301 wurden 61 Patienten im Alter von 1 bis 12 Jahren (56% weiblich; 44% männlich, Alter bei der ersten Dosis: Mittelwert [SD]: 6.3 [3.31] Jahre) randomisiert einer Behandlung mit Burosumab (n = 29) oder einer aktiven Kontrolle (n = 32; orales Phosphatpräparat und aktives Vitamin D) zugewiesen. Beim Eintritt in die Studie mussten alle Patienten seit mindestens 6 Monaten mit einem oralen Phosphatpräparat und aktivem Vitamin D behandelt worden sein. Von allen Patienten lagen röntgenologische Nachweise einer XLHbedingten Knochenerkrankung (Rachitis-Severity-Score ≥2) vor. Die Behandlung mit Burosumab wurde mit einer Dosis von 0.8 mg/kg alle 2 Wochen eingeleitet und bei unzureichendem Ansprechen laut Nüchtern-Serumphosphatwert auf 1.2 mg/kg gesteigert. Patienten, die in die aktive Kontrollgruppe randomisiert wurden, erhielten mehrere tägliche Dosen eines oralen Phosphatpräparats und von aktivem Vitamin D.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Rachitis-Schweregrades in Woche 40 gemäss RGI-C-Score (Radiographic Global Impression of Change; radiographischer Gesamteindruck der Veränderung) im Vergleich zwischen der Burosumab-Gruppe und der aktiven Kontrollgruppe.
• -Der RGI-C ist eine relative Beurteilungsskala zum Vergleich der Rachitis vor und nach einer Behandlung mithilfe einer 7 Punkte umfassenden Ordinalskala, welche die Veränderung bei den gleichen Anomalien beurteilt, die anhand des (unten beschriebenen) RSS bewertet wurden. Die Punktbewertungen (Scores) reichen von -3 (schwere Verschlechterung der Rachitis) bis +3 (vollständige Heilung der Rachitis).
• -Der Schweregrad der pädiatrischen Rachitis wurde mithilfe des RSS bestimmt, einer Bewertungsmethode für Röntgenaufnahmen basierend auf dem Grad der Ausfransung oder Becherung der Metaphyse und inwieweit die Wachstumsfuge betroffen ist. In Studie UX023-CL301 wurde der RSS anhand einer vorgegebenen Skala bewertet, die spezifische Anomalien von Hand- und Kniegelenken berücksichtigte.
• -Alle Patienten durchliefen mindestens 64 Wochen der randomisierten Behandlung. Bei keinem der Patienten wurde die Dosis reduziert, und bei 8 (28%) der mit Burosumab behandelten Patienten wurde die Dosis auf 1.2 mg/kg erhöht.
• +In der pädiatrischen Studie UX023-CL301 wurden 61 Patienten im Alter von 1 bis 12 Jahren (56% weiblich; 44% männlich, Alter bei der ersten Dosis: Mittelwert [SD]: 6.3 [3.31] Jahre) randomisiert einer Behandlung mit Burosumab (n = 29) oder einer aktiven Kontrolle (n = 32; orales Phosphatpräparat und aktives Vitamin D) zugewiesen. Beim Eintritt in die Studie mussten alle Patienten seit mindestens 6 Monaten mit einem oralen Phosphatpräparat und aktivem Vitamin D behandelt worden sein. Von allen Patienten lagen röntgenologische Nachweise einer XLHbedingten Knochenerkrankung (Rachitis-Severity-Score ≥2) vor. Die Behandlung mit Burosumab wurde mit einer Dosis von 0.8 mg/kg alle 2 Wochen eingeleitet und bei unzureichendem Ansprechen laut Nüchtern-Serumphosphatwert auf 1.2 mg/kg gesteigert. Patienten, die in die aktive Kontrollgruppe randomisiert wurden, erhielten mehrere tägliche Dosen eines oralen Phosphatpräparats und von aktivem Vitamin D.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Rachitis-Schweregrades in Woche 40 gemäss RGI-C-Score (Radiographic Global Impression of Change; radiographischer Gesamteindruck der Veränderung) im Vergleich zwischen der Burosumab-Gruppe und der aktiven Kontrollgruppe.
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• +Der RGI-C ist eine relative Beurteilungsskala zum Vergleich der Rachitis vor und nach einer Behandlung mithilfe einer 7 Punkte umfassenden Ordinalskala, welche die Veränderung bei den gleichen Anomalien beurteilt, die anhand des (unten beschriebenen) RSS bewertet wurden. Die Punktbewertungen (Scores) reichen von -3 (schwere Verschlechterung der Rachitis) bis +3 (vollständige Heilung der Rachitis).
• +Der Schweregrad der pädiatrischen Rachitis wurde mithilfe des RSS bestimmt, einer Bewertungsmethode für Röntgenaufnahmen basierend auf dem Gradder Ausfransung oder Becherung der Metaphyse und inwieweit die Wachstumsfuge betroffen ist. In Studie UX023-CL301 wurde der RSS anhand einer vorgegebenen Skala bewertet, die spezifische Anomalien von Hand- und Kniegelenken berücksichtigte.
• +Alle Patienten durchliefen mindestens 64Wochen der randomisierten Behandlung. Bei keinem der Patienten wurde die Dosis reduziert, und bei 8 (28%) der mit Burosumab behandelten Patienten wurde die Dosis auf 1.2mg/kg erhöht.
• -Bei der Behandlung mit Burosumab wurde im Vergleich zur aktiven Kontrolle eine bessere Heilung der Rachitis in Woche 40 beobachtet. Diese Wirkung hielt bis Woche 64 an, wie aus Abbildung 1 hervorgeht.
• -Abbildung 1: RGI-C-Gesamtscore (Mittelwert ± SE) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 40 und 64 (Gesamtgruppe)
• +Bei der Behandlung mit Burosumab wurde im Vergleich zur aktiven Kontrolle eine bessere Heilung der Rachitis in Woche 40 beobachtet. Diese Wirkung hielt bis Woche 64 an, wie aus Abbildung 1 hervorgeht.
• +Abbildung 1: RGI-C-Gesamtscore (Mittelwert ± SE) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 40 und 64 (Gesamtgruppe)
• -Die wichtigsten Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6 Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte
• -Endpunkt Woche Aktive Kontrolle LS Mittelwert (SE) Burosumab LS Mittelwert (SE) Unterschied (Burosumab – aktive Kontrolle)
• -Missbildung der unteren Gliedmassen; gemäss RGI-C (GEE-Modell) 40 +0.22 (0.080) +0.62 (0.153) +0.40 [95%-KI: 0.07, 0.72] p = 0.0162
• -64 +0.29 (0.119) +1.25 (0.170) +0.97 [95%-KI: +0.57, +1.37] p < 0.0001
• -Grösse; Z-Score Studienbeginn -2.05 (0.87) -2.32 (1.17)
• -40a +0.03 (0.031) +0.16 (0.052) +0.12 [95%-KI: 0.01, 0.24] p = 0.0408
• -64b +0.02 (0.035) +0.17 (0.066) +0.14 [95%-KI: 0.00, 0.29] p = 0.0490
• -Rachitis-Schweregrad, RSS-Gesamtscore Studienbeginn 3.19 (1.141) 3.17 (0.975)
• -40a -0.72 (0.162) -2.08 (0.104) -1.34 [95%-KI: -1.74, -0.94] p < 0.0001
• -64b -1.01 (0.151) -2.23 (0.117) -1.21 [95%-KI: -1.59, -0.83] p < 0.0001
• -Alkalische Phosphatase im Serum (U/L) Studienbeginn 523 (154) 511 (125)
• -40a 489 (189) 381 (99) -97 [95% KI: -138, -56] p < 0.0001
• -64b 495 (182) 337 (86) -147 [95% KI: -192, -102] p < 0.0001
• -Sechs-Minuten-Gehtest (m) Studienbeginn 450 (106) 385 (86)
• -40a +4 (14) +47 (16) +43 [95%-KI: -0.3, 87]; p = 0.0514
• -64b +29 (17) +75 (13) +46 [95%-KI: 2, 89]; p = 0.0399
• +Die wichtigsten Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 6 dargestellt.
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• +Tabelle 6 Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte
• +Endpunkt Woche Aktive KontrolleLS BurosumabLS Mittelwe Unterschied (Burosum
• + Mittelwert (SE) rt (SE) ab – aktive Kontroll
• + e)
• +Missbildung der 40 +0.22 (0.080) +0.62 (0.153) +0.40 [95%-KI:
• +unteren Gliedmassen; 0.07, 0.72] p =
• + gemäss RGI-C(GEE-Mo 0.0162
• +dell)
• +64 +0.29 (0.119) +1.25 (0.170) +0.97 [95%-KI:
• + +0.57, +1.37] p <
• + 0.0001
• +Grösse; Z-Score Studienbeginn -2.05 (0.87) -2.32 (1.17)
• +40a +0.03 (0.031) +0.16 (0.052) +0.12 [95%-KI:
• + 0.01, 0.24] p =
• + 0.0408
• +64b +0.02 (0.035) +0.17 (0.066) +0.14 [95%-KI:
• + 0.00, 0.29] p =
• + 0.0490
• +Rachitis-Schweregrad Studienbeginn 3.19 (1.141) 3.17 (0.975)
• +, RSS-Gesamtscore
• +40a -0.72 (0.162) -2.08 (0.104) -1.34 [95%-KI:
• + -1.74, -0.94] p <
• + 0.0001
• +64b -1.01 (0.151) -2.23 (0.117) -1.21 [95%-KI:
• + -1.59, -0.83] p <
• + 0.0001
• +Alkalische Phosphata Studienbeginn 523 (154) 511 (125)
• +se im Serum (U/L)
• +40a 489 (189) 381 (99) -97 [95% KI: -138,
• + -56] p < 0.0001
• +64b 495 (182) 337 (86) -147 [95% KI: -192,
• + -102] p < 0.0001
• +Sechs-Minuten-Gehtes Studienbeginn 450 (106) 385 (86)
• +t (m)
• +40a +4 (14) +47 (16) +43 [95%-KI: -0.3,
• + 87]; p = 0.0514
• +64b +29 (17) +75 (13) +46 [95%-KI: 2,
• + 89]; p = 0.0399
• -a Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 40 laut ANCOVA-Modell.
• -b Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 64 laut GEE-Modell.
• +a Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 40 laut ANCOVA-Modell.
• +b Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 64 laut GEE-Modell.
• + 
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• -Bei jedem Studientermin, bei dem in beiden Gruppen die Serumphosphatwerte beurteilt wurden, waren die Veränderungen der Serumphosphatwerte gegenüber Studienbeginn in der Burosumab-Gruppe grösser als in der aktiven Kontrollgruppe (p < 0.0001; GEE-Modell) (Abbildung 2).
• -Abbildung 2: Serumphosphatkonzentration und Veränderung gegenüber Studienbeginn (mg/dl) (Mittelwert ± SE) nach Behandlungsgruppe (PD Analysegruppe)
• -Hinweis: Die gestrichelte Linie in der Abbildung zeigt die untere Grenze des Serumphosphat-Referenzbereichs von 3.2 mg/dl an (1.03 mmol/L).
• +Bei jedem Studientermin, bei dem in beiden Gruppen die Serumphosphatwerte beurteilt wurden, waren die Veränderungen der Serumphosphatwerte gegenüber Studienbeginn in der Burosumab-Gruppe grösser als in der aktiven Kontrollgruppe (p < 0.0001; GEE-Modell) (Abbildung 2).
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• +Abbildung 2: Serumphosphatkonzentration und Veränderung gegenüber Studienbeginn (mg/dl) (Mittelwert ± SE) nach Behandlungsgruppe (PD Analysegruppe)
• +Hinweis: Die gestrichelte Linie in der Abbildung zeigt die untere Grenze des Serumphosphat-Referenzbereichs von 3.2 mg/dl an (1.03 mmol/L).
• -In der Burosumab-Gruppe wurden in den Wochen 40 und 64 klinisch bedeutsame Verbesserungen in Bezug auf Schmerzbeeinträchtigung und Erschöpfung (erhoben für Patienten ≥ 5 Jahren) festgestellt, wobei zwischen den Behandlungsgruppen in Woche 40 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Burosumab-Gruppe hinsichtlich der Schmerzbeeinträchtigung beobachtet wurde (p = 0.0212). In der aktiven Kontrollgruppe gab es in den Wochen 40 oder 64 keine klinisch bedeutsame Veränderung gegenüber den Ausgangswerten.
• +In der Burosumab-Gruppe wurden in den Wochen 40 und 64 klinisch bedeutsame Verbesserungen in Bezug auf Schmerzbeeinträchtigung und Erschöpfung (erhoben für Patienten ≥ 5 Jahren) festgestellt, wobei zwischen den Behandlungsgruppen in Woche 40 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Burosumab-Gruppe hinsichtlich der Schmerzbeeinträchtigung beobachtet wurde (p = 0.0212). In der aktiven Kontrollgruppe gab es in den Wochen 40 oder 64 keine klinisch bedeutsame Veränderung gegenüber den Ausgangswerten.
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL201 wurden 52 Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren (mittleres Alter 8.5 Jahre; Standardabweichung (SD) 1.87) mit XLH über 64 Wochen behandelt. Bei fast allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor, und sie waren zuvor über eine mittlere (SD) Zeitdauer von 7 (2.4) Jahren mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten behandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 4 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Burosumab-Dosis wurde an einen Zielwert für den Nüchtern-Serumphosphatwert von 3.50 bis 5.02 mg/dl (1.13 bis 1.62 mmol/l) angepasst. Von den 52 Patienten erhielten 26 Burosumab alle 4 Wochen (Q4W). Ebenfalls 26 der 52 Patienten erhielten Burosumab alle zwei Wochen (Q2W) in einer Durchschnittsdosis (Min., Max.) von 0.73 (0.3; 1.5), 0.98 (0.4; 2.0) und 1.04 (0.4; 2.0) mg/kg in Woche 16, 40 bzw. 64 und bis zu einer Maximaldosis von 2.0 mg/kg.
• -Burosumab erhöhte die Serumphosphat-Konzentration und den Quotienten aus maximaler tubulärer Rückresorption von Phosphat und glomerulärer Filtrationsrate (TmP/GFR-Quotienten). In der Patientengruppe, die Burosumab alle 2 Wochen erhielt, erhöhte sich die mittlere (SD) Serumphosphat-Konzentration von 2.38 (0.405) mg/dl (0.77 (0.13) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3.30 (0.396) mg/dl (1.07 (0.13) mmol/l) in Woche 40 und blieb bis Woche 64 auf einem Wert von 3.35 (0.445) mg/dl (1.08 (0.14) mmol/l).
• +In der pädiatrischen Studie UX023-CL201 wurden 52 Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren (mittleres Alter 8.5 Jahre; Standardabweichung (SD) 1.87) mit XLH über 64 Wochen behandelt. Bei fast allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor, und sie waren zuvor über eine mittlere (SD) Zeitdauer von 7 (2.4) Jahren mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten behandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 4 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Burosumab-Dosis wurde an einen Zielwert für den Nüchtern-Serumphosphatwert von 3.50 bis 5.02 mg/dl (1.13 bis 1.62 mmol/l) angepasst. Von den 52 Patienten erhielten 26 Burosumab alle 4 Wochen (Q4W). Ebenfalls 26 der 52 Patienten erhielten Burosumab alle zwei Wochen (Q2W) in einer Durchschnittsdosis (Min., Max.) von 0.73 (0.3; 1.5), 0.98 (0.4; 2.0) und 1.04 (0.4; 2.0) mg/kg in Woche 16, 40 bzw. 64 und bis zu einer Maximaldosis von 2.0mg/kg.
• +Burosumab erhöhte die Serumphosphat-Konzentration und den Quotienten aus maximaler tubulärer Rückresorption von Phosphat und glomerulärer Filtrationsrate (TmP/GFR-Quotienten). In der Patientengruppe, die Burosumab alle 2 Wochen erhielt, erhöhte sich die mittlere (SD) Serumphosphat-Konzentration von 2.38 (0.405) mg/dl (0.77 (0.13) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3.30 (0.396) mg/dl (1.07 (0.13) mmol/l) in Woche 40 und blieb bis Woche 64 auf einem Wert von 3.35 (0.445) mg/dl (1.08 (0.14) mmol/l).
• -Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug bei Ausgangswerterhebung 459 (105) E/l und sank auf 369 (76) E/l in Woche 64 (-19.6%; p <0.0001).
• -Der Gehalt an knochenspezifischer alkalischer Phosphatase im Serum betrug 165 (52) μg/l [Mittel (SD)] bei Ausgangswerterhebung und 115 (31) μg/l in Woche 64 (mittlere Veränderung: -28.5%).
• -Der Schweregrad der pädiatrischen Rachitis wurde in Studie UX023-CL201 mithilfe des RSS (siehe oben) bestimmt. In Studie UX023-CL201 wurde der RSS anhand einer vorgegebenen Skala bewertet, die spezifische Anomalien der Handgelenke und Knie berücksichtigte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Als Ergänzung zur Beurteilung des RSS wurde die RGI-C Bewertungsskala verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Tabelle 7: Ansprechen der Rachitis bei Kindern von 5 bis 12 Jahren, die in Studie UX023-CL201 mit Burosumab behandelt wurden
• -Endpunkt Dauer der Burosumab-Behandlung (Woche) Effektgrösse
• -Alle 2 Wochen (N=26) Alle 4 Wochen (N=26)
• -RSS Gesamtscore Mittelwert (SD) zu Studienbeginn Veränderung des LS Mittelwertes (SE) des Gesamtscoresa gegenüber Baseline (ein reduzierter RSS-Score zeigt eine Besserung des Schweregrades der Rachitis)
• -40 1.92 (1.2) -1.06 (0.1) (p < 0.0001) 1.67 (1.0) -0.73 (0.1) (p < 0.0001)
• -64 -1.00 (0.1) (p < 0.0001) -0.84 (0.1) (p < 0.0001)
• -RGI-C Gesamtscore LS Mittelwert (SE)a (positive weist auf Heilung hin) 40 +1.66 (0.1) (p < 0.0001) +1.47 (0.1) (p < 0.0001)
• -64 +1.56 (0.1) (p < 0.0001) +1.58 (0.1) (p < 0.0001)
• +Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug bei Ausgangswerterhebung 459 (105) E/l und sank auf 369 (76) E/l in Woche 64 (-19.6%; p <0.0001).
• +Der Gehalt an knochenspezifischer alkalischer Phosphatase im Serum betrug 165 (52) μg/l [Mittel (SD)] bei Ausgangswerterhebung und 115 (31) μg/l in Woche 64 (mittlere Veränderung: -28.5%).
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• +Der Schweregrad der pädiatrischen Rachitis wurde in Studie UX023-CL201 mithilfe des RSS (siehe oben) bestimmt. In Studie UX023-CL201 wurde der RSS anhand einer vorgegebenen Skala bewertet, die spezifische Anomalien der Handgelenke und Knie berücksichtigte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7zusammengefasst.
• +Als Ergänzung zur Beurteilung des RSS wurde die RGI-C Bewertungsskala verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7zusammengefasst.
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• +Tabelle 7: Ansprechen der Rachitis bei Kindern von 5 bis 12 Jahren, die in Studie UX023-CL201 mit Burosumab behandelt wurden
• +Endpunkt Dauer der Burosumab- Effektgrösse
• + Behandlung(Woche)
• +Alle 2 Wochen (N=26) Alle 4 Wochen (N=26)
• +RSS Gesamtscore Mittelwert (SD)
• +zu StudienbeginnVeränderung des
• +LS Mittelwertes (SE) des
• +Gesamtscoresa gegenüber Baseline
• +(ein reduzierter RSS-Score zeigt
• +eine Besserung des Schweregrades
• +der Rachitis)
• +40 1.92 (1.2)-1.06 1.67 (1.0)-0.73
• + (0.1) (p < 0.0001) (0.1) (p < 0.0001)
• +64 -1.00 (0.1) (p < -0.84 (0.1) (p <
• + 0.0001) 0.0001)
• +RGI-C GesamtscoreLS Mittelwert 40 +1.66 (0.1) (p < +1.47 (0.1) (p <
• +(SE)a (positive weist auf Heilung 0.0001) 0.0001)
• +hin)
• +64 +1.56 (0.1) (p < +1.58 (0.1) (p <
• + 0.0001) 0.0001)
• -a Schätzungen des LS Mittelwerts und der p-Werte stammen von dem Gleichungsmodell für generalisierte Schätzungen, das den Ausgangs-RSS, Besuchstermine und Behandlungsregime sowie deren Interaktionen berücksichtigt.
• +aSchätzungen des LS Mittelwerts und der p-Werte stammen von dem Gleichungsmodell für generalisierte Schätzungen, das den Ausgangs-RSS, Besuchstermine und Behandlungsregime sowie deren Interaktionen berücksichtigt.
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL205 wurde Burosumab an 13 Kindern mit XLH im Alter von 1 bis 4 Jahren (mittleres Alter 2.9 Jahre; SD 1.1) über 40 Wochen untersucht. Bei allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor, und zwölf Patienten waren für eine mittlere (SD) Zeitdauer von 16.7 (14.4) Monaten mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten vorbehandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 6 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Patienten erhielten Burosumab in einer Dosis von 0.8 mg/kg alle zwei Wochen.
• -In Studie UX023-CL205 stieg die mittlere (SD) Nüchtern-Serumphosphat-Konzentration von 2.51 (0.284) mg/dl (0.81 (0.092) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3.47 (0.485) mg/dl (1.12 (0.158) mmol/l) in Woche 40.
• +In der pädiatrischen Studie UX023-CL205 wurde Burosumab an 13 Kindern mit XLH im Alter von 1 bis 4 Jahren (mittleres Alter 2.9 Jahre; SD 1.1) über 40 Wochen untersucht. Bei allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor, und zwölf Patienten waren für eine mittlere (SD) Zeitdauer von 16.7 (14.4) Monaten mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten vorbehandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 6 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Patienten erhielten Burosumab in einer Dosis von 0.8 mg/kg alle zwei Wochen.
• +In Studie UX023-CL205 stieg die mittlere (SD) Nüchtern-Serumphosphat-Konzentration von 2.51 (0.284) mg/dl (0.81 (0.092) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3.47 (0.485) mg/dl (1.12 (0.158) mmol/l) in Woche 40.
• -Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug 549 (193.8) E/l zu Studienbeginn und sank auf 335 (87.6) E/l in Woche 40 (mittlere Veränderung: -36.3%).
• +Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug 549 (193.8) E/l zu Studienbeginn und sank auf 335 (87.6) E/l in Woche 40 (mittlere Veränderung: -36.3%).
• -Studie UX023-CL303 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 134 erwachsenen XLH-Patienten. Die Studie umfasste eine 24-wöchige placebokontrollierte Behandlungsphase, gefolgt von einer 24-wöchigen offenen Phase, in der alle Patienten Burosumab erhielten. Burosumab wurde in einer Dosis von 1 mg/kg alle 4 Wochen verabreicht. Ein Patient in der Burosumab-Gruppe brach die Behandlung ab. Zu Studienbeginn lag das mittlere Alter der Patienten bei 40 Jahren (Spanne 19 bis 66 Jahre) und 35% waren männlich. Die mittlere (SE) Phosphatkonzentration im Serum zu Studienbeginn lag unterhalb der unteren Normgrenze bei 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
• -In Studie UX023-CL304 wurde der Einfluss von Burosomab auf die durch die Hypophosphatämie bedingte Osteomalazie anhand der Untersuchung von Beckenkamm-Biopsien evaluiert. Es handelte sich um eine 48-wöchige, offene, einarmige Studie an 14 erwachsenen Patienten mit XLH. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen 1.0 mg/kg Burosumab.
• +Studie UX023-CL303 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 134 erwachsenen XLH-Patienten. Die Studie umfasste eine 24-wöchige placebokontrollierte Behandlungsphase, gefolgt von einer 24-wöchigen offenen Phase, in der alle Patienten Burosumab erhielten. Burosumab wurde in einer Dosis von 1 mg/kg alle 4 Wochen verabreicht. Ein Patient in der Burosumab-Gruppe brach die Behandlung ab. Zu Studienbeginn lag das mittlere Alter der Patienten bei 40 Jahren (Spanne 19 bis 66 Jahre) und 35% waren männlich. Die mittlere (SE) Phosphatkonzentration im Serum zu Studienbeginn lag unterhalb der unteren Normgrenze bei 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
• +In Studie UX023-CL304 wurde der Einfluss von Burosomab auf die durch die Hypophosphatämie bedingte Osteomalazie anhand der Untersuchung von Beckenkamm-Biopsien evaluiert. Es handelte sich um eine 48-wöchige, offene, einarmige Studie an 14 erwachsenen Patienten mit XLH. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen 1.0 mg/kg Burosumab.
• -In Studie UX023-CL303 lag der Serumphosphatwert zu Studienbeginn bei 1.92 (0.32) mg/dl (0.62 (0.102) mmol/l) in der Placebo- und bei 2.03 (0.30) mg/dl (0.66 (0.098) mmol/l in der Burosumab-Gruppe. Im Verlauf der 24 Behandlungswochen betrug der mittlere (SD) Serumphosphatwert in der Mitte der Verabreichungsintervalle (2 Wochen nach Verabreichung) 2.08 (0.30) mg/dl (0.67 (0.09) mmol/l) in der Placebo- bzw. 3.24 (0.53) mg/dl (1.05 (0.17) mmol/l) in der Burosumab-Gruppe. Für den primären Wirksamkeitsendpunkt sind die Resultate in Tabelle 8 aufgeführt.
• +In Studie UX023-CL303 lag der Serumphosphatwert zu Studienbeginn bei 1.92 (0.32) mg/dl (0.62 (0.102) mmol/l) in der Placebo- und bei 2.03 (0.30) mg/dl (0.66 (0.098) mmol/l in der Burosumab-Gruppe. Im Verlauf der 24 Behandlungswochen betrug der mittlere (SD) Serumphosphatwert in der Mitte der Verabreichungsintervalle (2 Wochen nach Verabreichung) 2.08 (0.30) mg/dl (0.67 (0.09) mmol/l) in der Placebo- bzw. 3.24 (0.53) mg/dl (1.05 (0.17) mmol/l) in der Burosumab-Gruppe. Für den primären Wirksamkeitsendpunkt sind die Resultate in Tabelle 8 aufgeführt.
• - Placebo (N = 66) Burosumab (N = 68)
• -In der Mitte der Verabreichungsintervalle bis Woche 24 ein mittleres Serumphosphat > LLN erreicht - n (%) 7.6% (5/66) 94.1% (64/68)
• -95%-KI (3.3, 16.5) (85.8, 97.7)
• -p-Werta < 0.0001
• + Placebo(N = 66) Burosumab (N = 68)
• +In der Mitte der Verabreichungsintervalle bis Woche 24 7.6% (5/66) 94.1% (64/68)
• +ein mittleres Serumphosphat > LLN erreicht - n (%)
• +95%-KI (3.3, 16.5) (85.8, 97.7)
• +p-Werta < 0.0001
• -a Der P-Wert stammt aus einem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) Test auf Assoziation zwischen dem Erreichen des primären Endpunkts und der Behandlungsgruppe zur Adjustierung für die Stratifizierungen der Randomisierung.
• -Die drei wichtigsten sekundären, von den Patienten berichteten Endpunkte Steifigkeit, stärkster Schmerz (Worst Pain) und körperliche Funktion (Physical Function) wurden in Woche 24 ausgewertet und mit den Ausgangswerten verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt.
• +aDer P-Wert stammt aus einem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) Test auf Assoziation zwischen dem Erreichen des primären Endpunkts und der Behandlungsgruppe zur Adjustierung für die Stratifizierungen der Randomisierung.
• + 
• +Die drei wichtigsten sekundären, von den Patienten berichteten Endpunkte Steifigkeit, stärkster Schmerz (Worst Pain) und körperliche Funktion (Physical Function) wurden in Woche 24 ausgewertet und mit den Ausgangswerten verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt.
• + 
• +
• - Placebo (N = 66) Burosumab (N = 68)
• -WOMAC-Steifigkeitsscore (Abnahme bedeutet geringere Steifigkeit)
• -Mittelwert (SD) zu Studienbeginn 61.36 (20.77) 64.71 (20.25)
• -Mittelwert (SD) in Woche 24 60.38 (21.83) 53.73 (20.76)
• -Veränderung des LS Mittelwertes (SE) zwischen Studienbeginn und Woche 24 +0.46 (3.14) -7.85 (3.03)
• -Unterschied im LS Mittelwert (SE) (Burosumab vs. Placebo) -8.3 (3.25)
• -p-Wert 0.0106
• -WOMAC Physical Function-Score (Abnahme bedeutet Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit)
• -Mittelwert (SD) zu Studienbeginn 43.89 (19.94) 50.79 (19.66)
• -Mittelwert (SD) in Woche 24 42.65 (22.76) 43.43 (19.51)
• -Veränderung des LS Mittelwertes (SE) zwischen Studienbeginn und Woche 24 +1.79 (2.72) -3.11 (2.55)
• -Unterschied (SE) (Burosumab vs. Placebo) -4.9 (2.48)
• -p-Wert 0.0478
• -BPI-SF Worst Pain-Score (Abnahme bedeutet weniger Schmerz)
• -Mittelwert (SD) zu Studienbeginn 6.54 (1.43) 6.81 (1.31)
• -Mittelwert (SD) in Woche 24 6.09 (2.01) 5.82 (1.92)
• -Veränderung des LS Mittelwertes (SE) zwischen Studienbeginn und Woche 24 -0.32 (0.22) -0.79 (0.21)
• -Unterschied (SE) (Burosumab vs. Placebo) -0.5 (0.28)
• -p-Werta 0.0919
• -BPI-SF = Brief Pain Inventory (Schmerzfragebogen); GEE = generalized estimation equation (generalisierte Schätzgleichung); LS = least squares (kleinste Quadrate); WOMAC = Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index (Arthroseindex der Universitäten Western Ontario und McMaster) a Schätzungen der LS-Mittelwerte und der p-Werte in Woche 24 stammen von dem Gleichungsmodell für generalisierte Schätzungen, das die Veränderung seit Studienbeginn für den Endpunkt von Interesse als abhängige Variable, Region, Besuchstermin, Behandlungsregime, tatsächliche Stratifizierung bei Randomisierung (nicht bei der Auswertung des BPI Worst Pain-Scores) und die Interaktion zwischen Besuchstermin und Behandlungsregime als Festfaktoren sowie den Ausgangswert für den Endpunkt von Interesse als Kovariable mit einer zusammengesetzt-symmetrischen Kovarianzstruktur berücksichtigt.
• + Placebo(N = 66) Burosumab(N = 68)
• +WOMAC-Steifigkeitsscore (Abnahme bedeutet geringere
• +Steifigkeit)
• +Mittelwert (SD) zu Studienbeginn 61.36 (20.77) 64.71 (20.25)
• +Mittelwert (SD) in Woche 24 60.38 (21.83) 53.73 (20.76)
• +Veränderung des LS Mittelwertes (SE) zwischen +0.46 (3.14) -7.85 (3.03)
• +Studienbeginn und Woche 24
• +Unterschied im LS Mittelwert (SE) (Burosumab vs. -8.3 (3.25)
• +Placebo)
• +p-Wert 0.0106
• +WOMAC Physical Function-Score (Abnahme bedeutet
• +Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit)
• +Mittelwert (SD) zu Studienbeginn 43.89 (19.94) 50.79 (19.66)
• +Mittelwert (SD) in Woche 24 42.65 (22.76) 43.43 (19.51)
• +Veränderung des LS Mittelwertes (SE) zwischen +1.79 (2.72) -3.11 (2.55)
• +Studienbeginn und Woche 24
• +Unterschied (SE) (Burosumab vs. Placebo) -4.9 (2.48)
• +p-Wert 0.0478
• +BPI-SF Worst Pain-Score (Abnahme bedeutet weniger
• +Schmerz)
• +Mittelwert (SD) zu Studienbeginn 6.54 (1.43) 6.81 (1.31)
• +Mittelwert (SD) in Woche 24 6.09 (2.01) 5.82 (1.92)
• +Veränderung des LS Mittelwertes (SE) zwischen -0.32 (0.22) -0.79 (0.21)
• +Studienbeginn und Woche 24
• +Unterschied (SE) (Burosumab vs. Placebo) -0.5 (0.28)
• +p-Werta 0.0919
• +BPI-SF = Brief Pain Inventory (Schmerzfragebogen); GEE
• += generalized estimation equation (generalisierte
• +Schätzgleichung); LS = least squares (kleinste
• +Quadrate); WOMAC = Western Ontario and McMaster
• +Universities osteoarthritis index (Arthroseindex der
• +Universitäten Western Ontario und McMaster)a
• +Schätzungen der LS-Mittelwerte und der p-Werte in Woche
• +24 stammen von dem Gleichungsmodell für generalisierte
• +Schätzungen, das die Veränderung seit Studienbeginn für
• +den Endpunkt von Interesse als abhängige Variable,
• +Region, Besuchstermin, Behandlungsregime, tatsächliche
• +Stratifizierung bei Randomisierung (nicht bei der
• +Auswertung des BPI Worst Pain-Scores) und die
• +Interaktion zwischen Besuchstermin und
• +Behandlungsregime als Festfaktoren sowie den
• +Ausgangswert für den Endpunkt von Interesse als
• +Kovariable mit einer zusammengesetzt-symmetrischen
• +Kovarianzstruktur berücksichtigt.
• + 
• +
• -In Studie UX023-CL303 wurde zu Studienbeginn ein Skelettröntgen durchgeführt, um osteomalaziebedingte Frakturen und Pseudofrakturen zu identifizieren. Zu Studienbeginn hatten 52% der Patienten entweder aktive (nicht verheilte) Frakturen (12%) oder aktive Pseudofrakturen (47%). In Woche 24 waren 36.9% der zu Studienbeginn aktiven Frakturen/Pseudofrakturen in der Burosumab-Gruppe vollständig abgeheilt, verglichen mit 9.9% in der Placebo-Gruppe.
• +In Studie UX023-CL303 wurde zu Studienbeginn ein Skelettröntgen durchgeführt, um osteomalaziebedingte Frakturen und Pseudofrakturen zu identifizieren. Zu Studienbeginn hatten 52% der Patienten entweder aktive (nicht verheilte) Frakturen (12%) oder aktive Pseudofrakturen (47%). In Woche 24 waren 36.9% der zu Studienbeginn aktiven Frakturen/Pseudofrakturen in der Burosumab-Gruppe vollständig abgeheilt, verglichen mit 9.9% in der Placebo-Gruppe.
• -Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden, soweit nicht anders angegeben, bei Patienten mit XLH erhoben, die die zugelassene empfohlene Anfangsdosis – bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg – erhielten.
• -Burosumab zeigte nach Injektion s.c. in Dosen innerhalb einer Spanne von 0.1 bis 1 mg/kg (dem 0.08- bis 0.8-fachen der zugelassenen empfohlenen Höchstdosis, bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg) eine lineare Pharmakokinetik. Die mittlere (± SD) Talkonzentration von Burosumab im Steady-State belief sich bei erwachsenen Patienten auf 5.8 (± 3.4) µg/ml.
• +Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden, soweit nicht anders angegeben, bei Patienten mit XLH erhoben, die die zugelassene empfohlene Anfangsdosis – bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg – erhielten.
• +Burosumab zeigte nach Injektion s.c. in Dosen innerhalb einer Spanne von 0.1 bis 1 mg/kg (dem 0.08- bis 0.8-fachen der zugelassenen empfohlenen Höchstdosis, bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg) eine lineare Pharmakokinetik. Die mittlere (± SD) Talkonzentration von Burosumab im Steady-State belief sich bei erwachsenen Patienten auf 5.8 (± 3.4) µg/ml.
• -Das scheinbare Distributionsvolumen von Burosumab beträgt 8 l.
• +Das scheinbare Distributionsvolumen von Burosumab beträgt 8 l.
• -Die Clearance von Burosumab ist abhängig vom Körpergewicht und liegt bei schätzungsweise 0.290 L/Tag bei einem typischen Erwachsenen (70 kg) bzw. 0.136 L/Tag bei einem typischen pädiatrischen Patienten (30 kg) mit XLH, wobei die entsprechende Dispositions-Halbwertszeit (t1/2) im Serum bei etwa 19 Tagen liegt. Nach mehrfacher Dosisgabe erreichen die Serumtalkonzentrationen 8 Wochen nach Behandlungsbeginn ein Plateau.
• +Die Clearance von Burosumab ist abhängig vom Körpergewicht und liegt bei schätzungsweise 0.290 L/Tag bei einem typischen Erwachsenen (70 kg) bzw. 0.136 L/Tag bei einem typischen pädiatrischen Patienten (30 kg) mit XLH, wobei die entsprechende Dispositions-Halbwertszeit (t1/2) im Serum bei etwa 19 Tagen liegt.Nach mehrfacher Dosisgabe erreichen die Serumtalkonzentrationen 8 Wochen nach Behandlungsbeginn ein Plateau.
• -Bei subkutaner Anwendung ist ein direkter pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang zwischen den Burosumab-Serumkonzentrationen und den Anstiegen der Serumphosphat-Konzentration zu beobachten, der durch ein Emax/EC50-Modell gut dargestellt wird. Die Burosumab- und Phosphat-Serumkonzentrationen sowie TmP/GFR stiegen und sanken parallel und erreichten Höchstkonzentrationen zu etwa dem gleichen Zeitpunkt nach jeder Dosis, was auf einen direkten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhang hindeutet. Die AUC für die Veränderung von Serumphosphat, TmP/GRF und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert stiegen mit einer ansteigenden Burosumab-AUC linear an.
• +Bei subkutaner Anwendung ist ein direkter pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang zwischen den Burosumab-Serumkonzentrationen und den Anstiegen der Serumphosphat-Konzentration zu beobachten, der durch ein Emax/EC50-Modell gut dargestellt wird. Die Burosumab- und Phosphat-Serumkonzentrationen sowie TmP/GFR stiegen und sanken parallel und erreichten Höchstkonzentrationen zu etwa dem gleichen Zeitpunkt nach jeder Dosis, was auf einen direkten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhang hindeutet. Die AUC für die Veränderung von Serumphosphat, TmP/GRF und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert stiegen mit einer ansteigenden Burosumab-AUC linear an.
• -In Bezug auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Kindern und Jugendlichen wurde kein signifikanter Unterschied zur Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei Erwachsenen festgestellt. Clearance und Verteilungsvolumen von Burosumab sind vom Körpergewicht abhängig. Es wurden keine klinisch bedeutsamen altersabhängigen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Burosumab beobachtet.
• +In Bezug auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Kindern und Jugendlichen wurde kein signifikanter Unterschied zur Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei Erwachsenen festgestellt. Clearance und Verteilungsvolumen von Burosumab sind vom Körpergewicht abhängig.Es wurden keine klinisch bedeutsamen altersabhängigen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Burosumab beobachtet.
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• -Studien an Kaninchen und erwachsenen sowie juvenilen Makakenaffen zeigten dosisabhängige Anstiege von Serumphosphat und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, welche die pharmakologischen Wirkungen von Burosumab bei diesen Tierspezies bestätigten. Bei gesunden Tieren wurde nach Burosumab-Dosen, die zu Serumphosphat-Konzentrationen über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) bei den Tieren führten, ektopische Mineralisierungen in verschiedenen Geweben und Organen (z. B. Niere, Herz, Lunge und Aorta) und in manchen Fällen damit assoziierte Sekundärerkrankungen (z. B. Nephrokalzinose) infolge von Hyperphosphatämie beobachtet. Diese Befunde wurden bei Expositionen die äquivalent oder niedriger als der Expositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung festgestellt. In einem murinen XLH-Modell wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von ektopischen Mineralisierungen bei äquivalenten Serumphosphatspiegeln beobachtet, was darauf schliessen lässt, dass das Risiko für Mineralisierungen in Gegenwart einer übermässig grossen Menge an FGF23 geringer ist.
• +Studien an Kaninchen und erwachsenen sowie juvenilen Makakenaffen zeigten dosisabhängige Anstiege von Serumphosphat und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, welche die pharmakologischen Wirkungen von Burosumab bei diesen Tierspezies bestätigten. Bei gesunden Tieren wurde nach Burosumab-Dosen, die zu Serumphosphat-Konzentrationen über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) bei den Tieren führten, ektopische Mineralisierungen in verschiedenen Geweben und Organen (z. B. Niere, Herz, Lunge und Aorta) und in manchen Fällen damit assoziierte Sekundärerkrankungen (z. B. Nephrokalzinose) infolge von Hyperphosphatämie beobachtet.Diese Befunde wurden bei Expositionen die äquivalent oder niedriger als der Expositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierungfestgestellt.In einem murinen XLH-Modell wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von ektopischen Mineralisierungen bei äquivalenten Serumphosphatspiegeln beobachtet, was darauf schliessen lässt, dass das Risiko für Mineralisierungen in Gegenwart einer übermässig grossen Menge an FGF23 geringer ist.
• -In den Studien zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität in trächtigen Affen wurde bei einer Exposition, die dem 64-fachen der humanen Exposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine Serumphosphat-Höchstkonzentration von über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) und eine moderate Mineralisierung der Plazenta beobachtet. Nach Dosen von ≥ 0.3 mg/kg, die einer Burosumab-Exposition vom ≥0.875- bis 1.39-Fachen der erwarteten klinischen Exposition entsprachen, wurden eine Verkürzung der Trächtigkeitsdauer und eine damit verbundene erhöhte Inzidenz von vorzeitigen Würfen bei trächtigen Affenweibchen beobachtet. Burosumab wurde im Serum von Föten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass Burosumab die Plazentaschranke passiert und auf den Fötus übergeht. Es gab keine Anzeichen für teratogene Wirkungen. Bei Föten oder bei den Nachkommen wurde keine ektopische Mineralisierung beobachtet. Burosumab hatte keinen Einfluss auf das prä- und postnatale Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Nachkommen.
• +In den Studien zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität in trächtigen Affen wurde bei einer Exposition, die dem 64-fachen der humanen Exposition in der klinischen Dosierung entspricht,eine Serumphosphat-Höchstkonzentration von über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l)und eine moderate Mineralisierung der Plazenta beobachtet.Nach Dosen von ≥ 0.3 mg/kg, die einer Burosumab-Exposition vom ≥0.875- bis 1.39-Fachen der erwarteten klinischen Exposition entsprachen, wurden eine Verkürzung der Trächtigkeitsdauer und eine damit verbundene erhöhte Inzidenz von vorzeitigen Würfen bei trächtigen Affenweibchen beobachtet.Burosumab wurde im Serum von Föten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass Burosumab die Plazentaschranke passiert und auf den Fötus übergeht. Es gab keine Anzeichen für teratogene Wirkungen. Bei Föten oder bei den Nachkommen wurde keine ektopische Mineralisierung beobachtet. Burosumab hatte keinen Einfluss auf das prä- und postnatale Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Nachkommen.
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.Nicht einfrieren.
• -CRYSVITA 10 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 10 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
• -CRYSVITA 20 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 20 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
• -CRYSVITA 30 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
• +CRYSVITA 10 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 10 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
• +CRYSVITA 20 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 20 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
• +CRYSVITA 30 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
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