• -Wirkstoff:
• -Tocilizumab.
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Tocilizumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• +Hilfsstoffe
• -Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Wasser für Injektionszwecke.
• +Polysorbatum 80, saccharum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 4 ml resp. pro 10 ml resp. pro 20 ml corresp. natrium 1,76 mg resp. 4,43 mg resp. 8,85 mg.
• -L-Histidin, L-Histidin Hydrochlorid Monohydrat, L-Arginin, L-Arginin Hydrochlorid, L-Methionin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Polysorbatum 80, L-arginini hydrochloridum, L-methioninum, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 0,9 ml.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -·Eine Durchstechflasche zu 4 ml enthält 80 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• -·Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• -·Eine Durchstechflasche zu 20 ml enthält 400 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• +-Eine Durchstechflasche zu 4 ml enthält 80 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• +-Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• +-Eine Durchstechflasche zu 20 ml enthält 400 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• -Eine Fertigspritze zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• -Ein Fertigpen zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• +-Eine Fertigspritze zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• +-Ein Fertigpen zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• -Actemra ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome bei erwachsenen Patienten mit einer aktiven mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis, die auf die Behandlung mit Methotrexat (MTX), anderen synthetischen DMARDs oder Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern nicht ausreichend angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelten. Es wurde eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit unter der Kombinationstherapie mit Methotrexat gezeigt. Actemra kann als Monotherapie, in Kombination mit Methotrexat und mit anderen herkömmlichen DMARDs verabreicht werden.
• +Actemra ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer aktiven mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis, die auf die Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat (MTX), nicht ausreichend angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelten. Actemra kann als Monotherapie, oder alternativ in Kombination mit csDMARDs (conventional synthetic DMARDs), einschliesslich MTX verabreicht werden. Es wurde eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit unter der Kombinationstherapie mit Methotrexat gezeigt.
• -Bei unvorbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis wurde eine verbesserte Kontrolle der Symptome und Anzeichen der rheumatoiden Arthritis und eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden unter Actemra sowohl in der Kombinationstherapie mit Methotrexat als auch in der Monotherapie gezeigt (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei unvorbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis wurde eine verbesserte Kontrolle der Symptome und Anzeichen der rheumatoiden Arthritis und eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden unter Actemra sowohl in der Kombinationstherapie mit Methotrexat als auch in der Monotherapie gezeigt (siehe unter "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Actemra ist in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoidtherapie für die Therapie der Riesenzellarteriitis (RZA) bei erwachsenen Patienten indiziert, die bei Einleitung der Gabe von Actemra nicht mehr als 60 mg Prednison pro Tag (oder einen äquivalenten Wirkstoff) benötigen.
• +Actemra ist in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoidtherapie für die Therapie der Riesenzellarteriitis (RZA) bei erwachsenen Patienten indiziert, die bei Einleitung der Gabe von Actemra nicht mehr als 60 mg Prednison pro Tag (oder einen äquivalenten Wirkstoff) benötigen.
• -Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) [nur i.v. Darreichungsform]
• +Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]
• +Intravenöse Darreichungsform
• +Subkutane Darreichungsform
• +Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 1 Jahr mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Actemra ist in den klinischen Studien in Kombination mit Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer Monotherapie von Actemra ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.
• +Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Actemra unter Aufsicht eines/einer in der Behandlung von Patienten mit Rheumatoider Arthritis, polyartikulärer Juveniler Idiopathischer Arthritis, systemischer Juveniler Idiopathischer Arthritis, Riesenzellarteriitis oder Zytokinfreisetzungssyndrom erfahrenen Arztes oder Ärztin eingeleitet und überwacht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Behandlung mit Actemra muss unter Aufsicht eines/einer in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis erfahrenen Arztes oder Ärztin eingeleitet und durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Actemra sollte unter aseptischen Bedingungen von einer medizinischen Fachperson mit steriler 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»).
• +Actemra sollte unter aseptischen Bedingungen von einer medizinischen Fachperson mit steriler 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung verdünnt werden (siehe "Sonstige Hinweise" , "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Die s.c. Darreichungsform von Actemra wird mit einer Einmal-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung oder einem Fertigpen verabreicht. Die erste Injektion sollte unter Aufsicht einer entsprechend geschulten medizinischen Fachperson erfolgen. Die Patienten sollten die Patientenkarte erhalten. Patienten dürfen sich Actemra nur dann selbst injizieren, wenn der Arzt bzw. die Ärztin dies als angebracht erachtet, der Patient bzw. die Patientin mit der erforderlichen ärztlichen Nachbeobachtung einverstanden ist und in die ordnungsgemässe Injektionstechnik eingewiesen wurde.
• +Die s.c. Darreichungsform von Actemra wird mit einer Einmal-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung oder einem Fertigpen verabreicht. Der Fertigpen sollte nicht zur Behandlung von pädiatrischen Patienten <12 Jahren verwendet werden, da bei diesen Patienten das potenzielle Risiko einer intramuskulären Injektion aufgrund der dünneren subkutanen Gewebeschicht besteht. Die erste Injektion sollte unter Aufsicht einer entsprechend geschulten medizinischen Fachperson erfolgen. Die Patienten sollten die Patientenkarte erhalten. Patienten dürfen sich Actemra nur dann selbst injizieren, wenn der Arzt bzw. die Ärztin dies als angebracht erachtet, der Patient bzw. die Patientin mit der erforderlichen ärztlichen Nachbeobachtung einverstanden ist und in die ordnungsgemässe Injektionstechnik eingewiesen wurde.
• -Für eine s.c. Anwendung zu Hause muss die Eignung des Patienten bzw. der Eltern oder der Betreuungsperson beurteilt werden. Die Patienten bzw. Eltern oder Betreuungspersonen müssen angewiesen werden, vor Verabreichung der nächsten Dosis eine medizinische Fachperson zu informieren, wenn bei ihnen bzw. beim Patienten Symptome einer allergischen Reaktion bemerkt werden. Bei Entwicklung von Symptomen einer schwerwiegenden allergischen Reaktion sollten die Patienten sofort ärztliche Hilfe aufsuchen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Für eine s.c. Anwendung zu Hause muss die Eignung des Patienten bzw. der Eltern oder der Betreuungsperson beurteilt werden. Die Patienten bzw. Eltern oder Betreuungspersonen müssen angewiesen werden, vor Verabreichung der nächsten Dosis eine medizinische Fachperson zu informieren, wenn bei ihnen bzw. beim Patienten Symptome einer allergischen Reaktion bemerkt werden. Bei Entwicklung von Symptomen einer schwerwiegenden allergischen Reaktion sollten die Patienten sofort ärztliche Hilfe aufsuchen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten mit einem Körpergewicht über 100 Kilogramm (kg) sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis erhalten.
• +Patienten mit einem Körpergewicht über 100 Kilogramm (kg) sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis erhalten.
• -Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt bei erwachsenen Patienten 162 mg, einmal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von <60 kg und Komedikation mit Methotrexat liegt die initiale Dosierung bei 162 mg alle 2 Wochen (siehe dazu auch Studie SC-II unter «Eigenschaften/Wirkungen» hier weiter hinten). Im Falle ungenügenden Ansprechens kann die Dosis auf 162 mg einmal wöchentlich erhöht werden.
• -Bei Patienten mit klinischem Ansprechen unter einmal wöchentlicher Dosierung von 162 mg Actemra in Kombination mit Methotrexat ist nach 12 Wochen eine Dosisreduktion auf 162 mg alle 2 Wochen in Erwägung zu ziehen. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit Monotherapie mit einmal wöchentlicher Dosierung wird nicht empfohlen.
• -Bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen unter wöchentlicher Gabe von 162 mg subkutan und einem Körpergewicht von >100 kg ist ein Wechsel auf intravenöses Actemra 800 mg alle 4 Wochen in Erwägung zu ziehen.
• +Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt bei erwachsenen Patienten 162 mg, einmal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von <60 kg und Komedikation mit Methotrexat liegt die initiale Dosierung bei 162 mg alle 2 Wochen (siehe dazu auch Studie SC-II unter "Eigenschaften/Wirkungen" hier weiter hinten). Im Falle ungenügenden Ansprechens kann die Dosis auf 162 mg einmal wöchentlich erhöht werden.
• +Bei Patienten mit klinischem Ansprechen unter einmal wöchentlicher Dosierung von 162 mg Actemra in Kombination mit Methotrexat ist nach 12 Wochen eine Dosisreduktion auf 162 mg alle 2 Wochen in Erwägung zu ziehen. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit Monotherapie mit einmal wöchentlicher Dosierung wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen unter wöchentlicher Gabe von 162 mg subkutan und einem Körpergewicht von >100 kg ist ein Wechsel auf intravenöses Actemra 800 mg alle 4 Wochen in Erwägung zu ziehen.
• -Alle Patienten müssen vor dem Therapiebeginn mit Actemra vorgängig mit einer Steroidtherapie begonnen haben und die Dosis muss auf <60 mg Prednison-Aequivalent bis zum Therapiebeginn mit Actemra reduziert worden sein. Eine «de novo» Therapie mit Actemra bei gleichzeitigem Beginn einer Steroidtherapie ist nicht untersucht worden. Dabei ist noch zu berücksichtigen, dass bisher kein Effekt von Actemra auf die okulären Manifestationen einer RZA belegt wurde und diese Patienten mit Augenmanifestationen mit Steroiden gemäss ärztlichem Urteil und geltenden Richtlinien behandelt werden müssen.
• +Alle Patienten müssen vor dem Therapiebeginn mit Actemra vorgängig mit einer Steroidtherapie begonnen haben und die Dosis muss auf <60 mg Prednison-Aequivalent bis zum Therapiebeginn mit Actemra reduziert worden sein. Eine "de novo" Therapie mit Actemra bei gleichzeitigem Beginn einer Steroidtherapie ist nicht untersucht worden. Dabei ist noch zu berücksichtigen, dass bisher kein Effekt von Actemra auf die okulären Manifestationen einer RZA belegt wurde und diese Patienten mit Augenmanifestationen mit Steroiden gemäss ärztlichem Urteil und geltenden Richtlinien behandelt werden müssen.
• -·s.c.,162 mg, alle 2 Wochen, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung
• +s.c.,162 mg, alle 2 Wochen, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung. In Abhängigkeit vom klinischen Bild kann eine Dosis von 162 mg 1x pro Woche erwogen werden.
• -·s.c.,162 mg, 1× pro Woche, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung
• +s.c.,162 mg, 1x pro Woche, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung.
• -Nach Beendigung des Glucocorticoid-Zyklus kann eine Actemra-Monotherapie bis zu einer Gesamtdauer von 52 Wochen fortgesetzt werden.
• +Nach Beendigung des Glucocorticoid-Zyklus kann eine Actemra-Monotherapie fortgesetzt werden. Eine Behandlung über 52 Wochen hinaus kann in Abhängigkeit vom klinischen Bild erwogen werden.
• +Bei Patienten in anhaltender Remission kann ein Absetzen von Tocilizumab erwogen werden.
• -Subkutanes Dosierungsschema (siehe «Warnhinweis zur subkutanen Anwendung von Actemra bei Kindern mit einer pJIA»).
• -Die empfohlene Dosis beträgt 162 mg:
• -·einmal alle drei Wochen für Patienten <30 kg Körpergewicht
• -·einmal alle zwei Wochen für Patienten ≥30 kg Körpergewicht.
• -Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA)) [i.v. Darreichungsform]
• -Bei Patienten mit sJIA wird Actemra als i.v. Infusion verabreicht.
• -Die empfohlene Dosis beträgt:
• -·12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg Körpergewicht
• -·8 mg/kg bei Patienten ≥30 kg Körpergewicht
• +Subkutanes Dosierungsschema (siehe Warnhinweis zur subkutanen Anwendung von Actemra bei Kindern mit einer pJIA)
• +Die empfohlene Dosis beträgt 162 mg:
• +einmal alle drei Wochen für Patienten <30 kg Körpergewicht.
• +einmal alle zwei Wochen für Patienten ≥30 kg Körpergewicht.
• +Die Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung kann zur Behandlung pädiatrischer Patienten jeden zugelassenen Alters verwendet werden. Der Fertigpen sollte nicht zur Behandlung von pädiatrischen Patienten <12 Jahren verwendet werden.
• +Kinder und Jugendliche: 2 bis 18 Jahre [i.v. Darreichungsform] resp. 1-18 Jahre [s.c. Darreichungsform] (Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA))
• +Bei Patienten mit sJIA wird Actemra als i.v. Infusion oder als s.c. Injektion verabreicht. Eine Dosisänderung sollte nur auf einer beständigen Veränderung des Körpergewichts des Patienten im Lauf der Zeit basieren. Tocilizumab kann alleine oder in Kombination mit MTX angewendet werden.
• +Intravenöses Dosierungsschema
• +Die empfohlene Dosis von i.v. Tocilizumab bei Patienten mit sJIA beträgt:
• +-12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg Körpergewicht
• +-8 mg/kg bei Patienten ≥30 kg Körpergewicht
• +Subkutanes Dosierungsschema
• +Die empfohlene Dosis von s.c. Tocilizumab bei Patienten mit sJIA beträgt:
• +-162 mg einmal alle zwei Wochen bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg und mindestens 10 kg
• +-162 mg einmal wöchentlich bei Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg.
• +Die Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung kann zur Behandlung pädiatrischer Patienten jeden Alters verwendet werden. Der Fertigpen sollte nicht zur Behandlung von pädiatrischen Patienten <12 Jahren verwendet werden.
• +
• -Die empfohlene Dosierung zur Behandlung von CRS per intravenöse Infusion über 60 Minuten beträgt bei Patienten mit einem Gewicht ab 30 kg 8 mg/kg bzw. bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg 12 mg/kg. Actemra kann allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben werden.
• -Falls sich nach der ersten Dosis keine klinische Verbesserung der Anzeichen und Symptome des CRS einstellt, können bis zu 3 weitere Actemra-Dosen gegeben werden. Zwischen den Dosen sollte jeweils ein Zeitabstand von mindestens 8 Stunden liegen. Dosen über 800 mg pro Infusion werden bei CRS-Patienten nicht empfohlen.
• -Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem CRS weisen aufgrund der zugrunde liegenden malignen Tumorerkrankung, die der Chemotherapie zur Lymphodepletion oder dem CRS vorausgeht, häufig Zytopenien oder erhöhte ALT- oder AST-Werte auf.
• +Die empfohlene Dosierung zur Behandlung von CRS per intravenöse Infusion über 60 Minuten beträgt bei Patienten mit einem Gewicht ab 30 kg 8 mg/kg bzw. bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg 12 mg/kg. Actemra kann allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben werden.
• +Falls sich nach der ersten Dosis keine klinische Verbesserung der Anzeichen und Symptome des CRS einstellt, können bis zu 3 weitere Actemra-Dosen gegeben werden. Zwischen den Dosen sollte jeweils ein Zeitabstand von mindestens 8 Stunden liegen. Dosen über 800 mg pro Infusion werden bei CRS-Patienten nicht empfohlen.
• +Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem CRS weisen aufgrund der zugrundeliegenden malignen Tumorerkrankung, die der Chemotherapie zur Lymphodepletion oder dem CRS vorausgeht, häufig Zytopenien oder erhöhte ALT- oder AST-Werte auf.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Gelenkserkrankungen als pJIA oder sJIA wurde nicht untersucht. Kinder unter zwei Jahren wurden nicht untersucht.
• -Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Für Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Actemra wurde bei Patienten mit einer moderaten bis schweren Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Für Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Actemra wurde bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra bei Patienten mit pJIA im Alter von unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra i.v. bei Patienten mit sJIA im Alter von unter 2 Jahren und von Actemra s.c. bei Patienten mit sJIA im Alter von unter 1 Jahr wurden nicht untersucht. Actemra bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Gelenkserkrankungen als pJIA oder sJIA wurde nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT oder AST grösser als 1,5× ULN) sollte die Therapie mit Actemra nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Patienten mit einer erhöhten ALT oder AST von >5× ULN sollten kein Actemra erhalten.
• -Bei erwachsenen RA Patienten sollten die Transaminasewerte 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Bei Patienten mit pJIA oder sJIA sollten die Transaminasewerte zum Zeitpunkt der zweiten Verabreichung und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3× ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD's, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.
• +Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT oder AST grösser als 1,5x ULN) sollte die Therapie mit Actemra nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Patienten mit einer erhöhten ALT oder AST von >5x ULN sollten kein Actemra erhalten.
• +Bei RA, RZA, pJIA und sJIA sollten die ALT/AST-Werte in den ersten 6 Behandlungsmonaten alle 4 bis 8 Wochen und danach alle 12 Wochen kontrolliert werden.
• +Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3x ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD's, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.
• -Für Erhöhungen über >1 bis 3× ULN, die trotz dieser Massnahmen bestehen bleiben, sollte eine Dosisanpassung von Actemra vorgenommen werden, um eine Normalisierung der ALT/AST-Werte anzustreben (Reduktion der Dosis von Actemra auf 4 mg/kg oder Unterbrechung der Behandlung bis zur Normalisierung der ALT/AST-Werte, anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit 4 mg/kg oder 8 mg/kg, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist).
• +Für Erhöhungen über >1 bis 3x ULN, die trotz dieser Massnahmen bestehen bleiben, sollte eine Dosisanpassung von Actemra vorgenommen werden, um eine Normalisierung der ALT/AST-Werte anzustreben (Reduktion der Dosis von Actemra auf 4 mg/kg oder Unterbrechung der Behandlung bis zur Normalisierung der ALT/AST-Werte, anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit 4 mg/kg oder 8 mg/kg, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist).
• -Für ALT/AST-Werte von >3 bis 5× ULN, bestätigt durch mehrfache Messungen, sollte die Behandlung mit Actemra unterbrochen werden. Sobald die Transaminasen des Patienten wieder einen Wert von <3× ULN erreicht haben, kann die Behandlung mit Actemra mit einer Dosierung von 4 mg/kg oder 8 mg/kg KG wieder aufgenommen werden.
• -Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten:
• -Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5× 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50× 109/l wird von einer Behandlung abgeraten.
• +Für ALT/AST-Werte von >3 bis 5x ULN, bestätigt durch mehrfache Messungen, sollte die Behandlung mit Actemra unterbrochen werden. Sobald die Transaminasen des Patienten wieder einen Wert von <3x ULN erreicht haben, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Injektionen erfolgen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten
• +RA/RZA
• +Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5x 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50x 109/l wird von einer Behandlung abgeraten, bzw. soll Actemra abgesetzt werden.
• +Neutrophile
• +Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 109/l fällt, aber immer noch über 0,5x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• +Dosisanpassung bei iv-Actemra:
• +Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wiederaufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Dosisanpassung bei sc-Actemra:
• +Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 109/l fällt, aber immer noch über 0,5x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wiederaufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Thrombozyten
• +Falls die Thrombozytenzahl unter 100x 109/l fällt, aber immer noch über 50x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• +Dosisanpassung bei iv-Actemra:
• +Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wiederaufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Dosisanpassung bei sc-Actemra:
• +Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wiederaufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +pJIA/sJIA
• +Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5x 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50x 109/l wird von einer Behandlung abgeraten, bzw. soll Actemra abgesetzt werden.
• +Die Entscheidung, Actemra bei Patienten mit pJIA/sJIA aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, sollte auf Grundlage einer medizinischen Untersuchung des einzelnen Patienten erfolgen.
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0.5× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Thrombozyten:
• -Falls die Thrombozytenzahl unter 100× 109/l fällt, aber immer noch über 50× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Dosisanpassung bei iv- und sc-Actemra:
• +Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 109/l fällt, aber immer noch über 0,5x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 109/l ansteigt, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden.
• +Thrombozyten
• +Falls die Thrombozytenzahl unter 100x 109/l fällt, aber immer noch über 50x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• +Die Dosis von gleichzeitig verabreichtem MTX ist gegebenenfalls anzupassen.
• +Dosisanpassung bei iv- und sc-Actemra:
• +Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 109/l ansteigt, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden.
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Actemra ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Wie auch bei anderen biologischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden.
• +Wie auch bei anderen biologischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden. Verschreibende Ärzte sollten insbesondere bei schwerkranken und immunsupprimierten Patienten daran denken, dass beim Tuberkulin-Hauttest und dem Tuberkulose-Interferon-gamma-Bluttest das Risiko falsch-negativer Ergebnisse besteht.
• +Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Behandlung mit Actemra Anzeichen/Symptome (z.B. anhaltender Husten, Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Infektion mit Tuberkulose hindeuten.
• -Falls eine subkutane Anwendung des Präparates ohne ärztliche Aufsicht erwogen wird, sind die Patienten über mögliche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vor Therapiebeginn zu informieren. Zu diesem Zweck stellt Roche diverse Schulungs- und Informationsbroschüren für Fachpersonen und Patienten zur Verfügung (Patientenpass, Patientenbroschüre „Was Sie über Actemra wissen sollten“, Arztbroschüre «Wichtige Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit» sowie «Leitfaden zur Dosierung/Anwendung»). Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.
• -Aktive Lebererkrankung und Leberinsuffizienz
• +Falls eine subkutane Anwendung des Präparates ohne ärztliche Aufsicht erwogen wird, sind die Patienten über mögliche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vor Therapiebeginn zu informieren. Zu diesem Zweck stellt Roche diverse Schulungs- und Informationsbroschüren für Fachpersonen und Patienten zur Verfügung (Patientenpass, Patientenbroschüre sowie eine Arztbroschüre). Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.
• +Hepatotoxizität
• -In den klinischen Studien wurden bei der Behandlung mit Actemra vorübergehend und teilweise wiederkehrend leicht bis moderat erhöhte Transaminasen (ALT oder AST) beobachtet, ohne dass dabei eine chronische Leberschädigung resultierte. Diese Erhöhung wurde häufiger beobachtet, wenn potentiell lebertoxische Arzneimittel (bsp. MTX) in Kombination mit Actemra verwendet wurden.
• -Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit erhöhten Transaminasespiegeln sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.
• +Bei der Behandlung mit Actemra wurden vorübergehend und teilweise wiederkehrend leicht bis moderat erhöhte Transaminasen (ALT oder AST) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei der Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie lebertoxisch sind (z.B. Methotrexat (MTX)), wurde in Kombination mit Tocilizumab ein Anstieg der Häufigkeit solcher erhöhter Werte festgestellt.
• +Bei Anwendung von Actemra wurden schwerwiegende medikamenteninduzierte Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, Hepatitis und Ikterus, beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Schwerwiegende Leberschädigungen traten 2 Wochen bis mehr als 5 Jahre nach Beginn der Anwendung von Actemra auf. Es sind Fälle von Leberversagen bekannt, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich war.
• +Empfehlungen zur Dosisanpassung, einschliesslich das Absetzen von Actemra, bei Patienten mit erhöhten Transaminasespiegeln sind dem Kapitel "Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen" zu entnehmen.
• -Bei der Behandlung von Actemra wurden Fälle von einer Abnahme der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl beobachtet.
• -Bei Patienten mit einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten (d.h. absoluten Neutrophilenzahl unter 2× 109/l bzw. Thrombozytenzahl unter 100× 109/l) sollte eine Therapie nur mit Vorsicht eingeleitet werden.
• -Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenzahlen sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.
• +Bei der Behandlung von Actemra wurden Fälle von einer Abnahme der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten mit einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten (d.h. absoluten Neutrophilenzahl unter 2x 109/l bzw. Thrombozytenzahl unter 100x 109/l) sollte eine Therapie nur mit Vorsicht eingeleitet werden.
• +Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenzahlen sind dem Kapitel "Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen" zu entnehmen.
• -Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sind deshalb engmaschig zu kontrollieren (EKG, Blutdruckmessung).
• +Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sind deshalb engmaschig zu kontrollieren (EKG, Blutdruckmessung).
• -Es wurden Erhöhungen der Lipidparameter wie z.B. Gesamtcholesterol, Trigyzeride und/oder Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) beobachtet.
• -Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei Patienten unter Behandlung mit Actemra 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Actemra-Therapie erfolgen. Die Patienten sollten gemäss der lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.
• +Es wurden Erhöhungen der Lipidparameter wie z.B. Gesamtcholesterol, Trigyzeride und/oder Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei Patienten unter Behandlung mit Actemra 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Actemra-Therapie erfolgen. Die Patienten sollten gemäss den lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.
• -In einer explorativen Phase 1b Studie bei 52 Kindern mit einer pJIA wurden unter subkutaner Anwendung von Acterma häufiger Neutropenien berichtet und neutralisierende Antikörper gefunden als in einer Phase 3 Studie unter einer intravenösen Anwendung von Actemra bei Kindern mit pJIA.
• +In einer explorativen Phase 1b Studie bei 52 Kindern mit einer pJIA wurden unter subkutaner Anwendung von Actemra häufiger Neutropenien berichtet und neutralisierende Antikörper gefunden als in einer Phase 3 Studie unter einer intravenösen Anwendung von Actemra bei Kindern mit pJIA.
• +Weitere Hinweise
• +Actemra, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v. Darreichungsform) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Actemra-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Actemra mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
• -Actemra wurde nicht in Kombination mit anderen gentechnisch hergestellten Arzneimitteln wie z.B. Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern untersucht.
• -Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine wie z.B. IL-6, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Tocilizumab eingeleitet wird.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Actemra-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Actemra mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
• +In-vitro-Studien
• +Enzyminhibitoren
• +Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine wie z.B. IL-6, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Tocilizumab eingeleitet wird.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Andere Interaktionen
• +Actemra wurde nicht in Kombination mit anderen gentechnisch hergestellten Arzneimitteln wie z.B. Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern untersucht.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In Mäusen konnte die Ausscheidung eines Tocilizumab Surrogatantikörpers in die Muttermilch nachgewiesen werden (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Actemra in die Muttermilch übertritt, deshalb soll abgestillt werden, falls die Anwendung des Präparats als unumgänglich betrachtet wird.
• +In Mäusen konnte die Ausscheidung eines Tocilizumab Surrogatantikörpers in die Muttermilch nachgewiesen werden (siehe "Präklinische Daten" ). Es ist nicht bekannt, ob Actemra in die Muttermilch übertritt, deshalb soll abgestillt werden, falls die Anwendung des Präparats als unumgänglich betrachtet wird.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeiten sortiert und in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); unbekannt (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).
• -Immunsystem
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind ihrer klinischen Bedeutung für den Patienten nach und geordnet nach MeDRA Systemorganklassen gelistet. Die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung beruht auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).
• +Unerwünschte Wirkungen, klinische Studien und Erfahrung nach Markteinführung
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen (z.T. fatal) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infektionen und Infestationen
• +Gelegentlich: Anaphylaxie (z.T. fatal*) (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +* nach Markteinführung berichtete Fälle
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Leukopenie, Neutropenie.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Hypofibrinogenämie (wurde nach Markteinführung beobachtet).
• -Endokrine Störung
• +Endokrine Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Selten: Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Hepatitis, Ikterus.
• +Sehr selten: Leberversagen.
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufigkeit nicht bekannt: Es wurde von unter der Behandlung mit Tocilizumab auftretendem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet.
• -Nieren und Harnwege
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) (nach der Markteinführung identifiziert).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien:
• +In der Studie WA25204 traten bei 5,3% und 2,2% der 1538 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA unter Behandlung mit Actemra Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte auf >3 x ULN auf. Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Actemra wurde ein schwerwiegendes Ereignis einer medikamenteninduzierten Hepatitis mit Hyperbilirubinämie berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als bei den s.c. Injektionen eines Placebos in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als bei den s.c. Injektionen eines Placebos in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -In Studie VI (WA19926) wurden 1162 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA im Frühstadium untersucht, die weder mit MTX noch mit einem Biologikum vorbehandelt waren. Das Sicherheitsprofil in den Tocilizumab-Behandlungsgruppen entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (s. auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In Studie VI (WA19926) wurden 1162 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA im Frühstadium untersucht, die weder mit MTX noch mit einem Biologikum vorbehandelt waren. Das Sicherheitsprofil in den Tocilizumab-Behandlungsgruppen entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (s. auch unter "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Sicherheit von subkutan verabreichtem Tocilizumab wurde in einer Phase-III-Studie (WA28119) bei 251 Patienten mit RZA untersucht. Die Gesamtteilnahmedauer im «All Exposure»-Kollektiv unter Tocilizumab-Behandlung während des 12-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studienabschnitts betrug insgesamt 138,5 Patientenjahre. Das in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen beobachtete Gesamtsicherheitsprofil korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (Tabelle 4, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sicherheit von subkutan verabreichtem Tocilizumab wurde in einer Phase-III-Studie (WA28119) bei 251 Patienten mit RZA untersucht. Die Gesamtteilnahmedauer im "All Exposure" -Kollektiv unter Tocilizumab-Behandlung während des 12-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studienabschnitts betrug insgesamt 138,5 Patientenjahre. Das in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen beobachtete Gesamtsicherheitsprofil korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (Tabelle 4, siehe Klinische Wirksamkeit).
• -Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab wurde bei 240 pädiatrischen Patienten mit pJIA untersucht. In der Studie WA19977 wurden 188 Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit i.v. Tocilizumab behandelt, und in Studie WA28117 wurden 52 Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit s.c. Tocilizumab behandelt. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA betrug 184,4 Patientenjahre für i.v. Tocilizumab und 50,4 Patientenjahre für s.c. Tocilizumab. Das bei Patienten mit pJIA beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein (siehe Tabelle 1), allerdings wurden quantitativ mehr Fälle von Neutropenie und von neutralisierenden Antikörpern beobachtet unter der subkutanen Anwendung von Actemra (siehe auch hier weiter unten). Bei Patienten mit pJIA wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle nach s.c. Injektionen von Tocilizumab beobachtet als bei erwachsenen Patienten mit RA (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -
• +Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab wurde bei 240 pädiatrischen Patienten mit pJIA untersucht. In der Studie WA19977 wurden 188 Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit i.v. Tocilizumab behandelt, und in Studie WA28117 wurden 52 Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit s.c. Tocilizumab behandelt. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA betrug 184,4 Patientenjahre für i.v. Tocilizumab und 50,4 Patientenjahre für s.c. Tocilizumab. Das bei Patienten mit pJIA beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein (siehe Tabelle 1), allerdings wurden quantitativ mehr Fälle von Neutropenie und von neutralisierenden Antikörpern beobachtet unter der subkutanen Anwendung von Actemra (siehe auch hier weiter unten). Bei Patienten mit pJIA wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle nach s.c. Injektionen von Tocilizumab beobachtet als bei erwachsenen Patienten mit RA (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Für Patienten, welche die Studie WA28117 abgeschlossen hatten, bestand die Möglichkeit, in einer Langzeitverlängerungsstudie (WA29231) bis zu 5 Jahre lang weiter mit s.c. Tocilizumab behandelt zu werden. Im Rahmen der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
• +
• -Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%). Die Infektionsrate bei pJIA-Patienten, die mit s.c. Tocilizumab behandelt wurden, war mit derjenigen bei mit i.v. Tocilizumab behandelten pJIA-Patienten vergleichbar.
• +Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%). Die Infektionsrate bei pJIA-Patienten, die mit s.c. Tocilizumab behandelt wurden, war mit derjenigen bei mit i.v. Tocilizumab behandelten pJIA-Patienten vergleichbar.
• +In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung wurde eine Gesamtinfektionsrate von 104,0 (95%-KI: 89,4;120,4) pro 100 Patientenjahre festgestellt, wobei Nasopharyngitis und Gastroenteritis die häufigsten Ereignisse waren. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 2,9 (95%-KI: 0,9; 6,7) pro 100 Patientenjahre.
• +
• -Bei insgesamt 28,8% (15/52) pJIA-Patienten traten nach Gabe von s.c. Tocilizumab ISR auf. Diese ISR traten bei 44% der Patienten >30 kg auf, verglichen mit 14,8% der Patienten unter 30 kg. Die häufigsten ISR waren Erythem, Schwellung, Hämatom, Schmerzen und Pruritus an der Injektionsstelle. Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.
• +In der Studie WA28117 mit subkutaner Anwendung traten bei insgesamt 28,8% (15/52) pJIA-Patienten nach Gabe von s.c. Tocilizumab ISR auf. Diese ISR traten bei 44% der Patienten >30 kg auf, verglichen mit 14,8% der Patienten unter 30 kg. Die häufigsten ISR waren Erythem, Schwellung, Hämatom, Schmerzen und Pruritus an der Injektionsstelle. Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.
• +In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung traten ISR bei insgesamt 20,5% (9/44) der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten auf. Diese ISR traten bei 30,0% der Patienten ≥30 kg und bei 12,5% der Patienten unter 30 kg auf. Die am häufigsten berichteten ISR (bei ≥2 Patienten) in beiden Körpergewichtsgruppen waren Erythem, Schwellung, Verhärtung und Pruritus an der Injektionsstelle. Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1 oder Grad 2, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.
• +In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung stimmten die Beobachtungen für die ausgewählten Laborwertanomalien (Neutrophilenzahl, Anzahl der Thrombozyten, ALT, AST, Bilirubin) bei mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein.
• +
• -Die Sicherheit von intravenösem Actemra bei sJIA wurde bei 112 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht. In dem 12-wöchigen doppelblinden, kontrollierten Teil der klinischen Studie erhielten 75 Patienten eine Behandlung mit Actemra (je nach Körpergewicht 8 oder 12 mg/kg). Nach 12 Wochen oder bei Auftreten eines Escape-Phänomens wegen der Verschlimmerung der Erkrankung wurden die Patienten in der laufenden offenen Extensionsphase behandelt.
• -Im Allgemeinen waren die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit sJIA ähnlich denen, die bei RA-Patienten beobachtet wurden (siehe oben «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei sJIA wurde bei 163 pädiatrischen Patienten untersucht. In Studie WA18221 (12-wöchige Studie mit Langzeitnachbeobachtung) wurden 112 Patienten (2 bis 17 Jahre alt) mit i.v. Tocilizumab behandelt und in Studie WA28118 (52-wöchige Studie) wurden 51 Patienten (1 bis 17 Jahre alt) mit s.c. Tocilizumab behandelt.
• +Während der Phase-I-Studie (NP25737) wurden bei elf pädiatrischen Patienten mit sJIA, die unter 2 Jahre alt waren, keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch war die Inzidenz von schwerwiegender Überempfindlichkeit 3/11 (27%), einschliesslich Anaphylaxie, bei diesen Patienten höher als bei sJIA-Patienten im Alter ab 2 Jahren.
• +Im Allgemeinen waren die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit sJIA ähnlich denen, die bei RA-Patienten beobachtet wurden (siehe oben "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Für Patienten, welche die Studie WA28118 abgeschlossen hatten, bestand die Möglichkeit, in einer Langzeitverlängerungsstudie (WA29231) bis zu 5 Jahre lang weiter mit s.c. Tocilizumab behandelt zu werden. Im Rahmen der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
• +Infektionen
• +In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate aller Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 344,7 pro 100 Patientenjahre und in der Placebogruppe 287,0 pro 100 Patientenjahre.
• +In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate schwerwiegender Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 11,5 pro 100 Patientenjahre.
• +Die Infektionsrate bei Patienten mit sJIA unter Behandlung mit s.c. Tocilizumab war mit der bei Patienten mit sJIA unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab vergleichbar.
• +In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung wurde bei Patienten unter Behandlung mit s.c. Tocilizumab eine Gesamtinfektionsrate von 154,5 (95%-KI: 133,5;177,8) pro 100 Patientenjahre festgestellt, wobei Nasopharyngitis und Infektion der oberen Atemwege die häufigsten Ereignisse waren. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 0,8 (95%-KI: 0,0; 4,4) pro 100 Patientenjahre.
• +Infusionsreaktion
• +Bei Patienten mit sJIA sind infusionsbedingte Reaktionen definiert als alle Ereignisse, die während einer Infusion von i.v. Tocilizumab oder in den 24 Stunden danach auftreten. In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) traten bei vier Prozent (4,0%) der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe während der Infusion entsprechende Ereignisse auf, wobei ein Ereignis (Angioödem) als schwerwiegend und lebensbedrohlich erachtet wurde, sodass bei dem betreffenden Patienten die Studienbehandlung abgebrochen wurde.
• +Bei 16% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 5,4% der Patienten in der Placebogruppe trat innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion ein Ereignis auf. In der Tocilizumab-Gruppe umfassten die Ereignisse, unter anderem Hautausschlag, Urtikaria, Diarrhöe, epigastrische Beschwerden, Arthralgie und Kopfschmerzen. Eines dieser Ereignisse (Urtikaria) wurde als schwerwiegend eingestuft.
• +Klinisch bedeutsame Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit i.v. Tocilizumab, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten, wurden bei 1 von 112 Patienten (unter 1%) unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab in der kontrollierten und in der offenen Phase der klinischen Studie berichtet.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle
• +In der Studie WA28118 mit subkutaner Anwendung traten bei insgesamt 41,2% (21/51) der sJIA-Patienten ISRs auf s.c. Tocilizumab auf. Die häufigsten ISRs waren Erythem, Pruritus, Schmerzen und Schwellung an der Injektionsstelle. Die meisten ISRs waren Ereignisse vom Grad 1, keine der gemeldeten ISRs war schwerwiegend und keine der ISRs erforderte einen Behandlungsabbruch oder eine Dosierungsunterbrechung bei dem jeweiligen Patienten.
• +In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung traten ISR bei insgesamt 7,9% (3/38) der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten auf; alle berichteten ISR traten bei Patienten ≥30 kg auf. Die am häufigsten gemeldeten ISR (bei ≥2 Patienten) waren Erythem und Schwellung an der Injektionsstelle, Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.
• +Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten sJIA Population
• +Neutrophile:
• +Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten IV-Studie (Studie WA18221) trat bei 7% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
• +In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 15% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
• +In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,5% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
• +Thrombozyten:
• +Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 3% der Patienten in der Placebogruppe und bei 1% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf ≤ 100 × 103/μl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) lag bei 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl vor, ohne dass begleitend Blutungsereignisse auftraten. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 2% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl auf.
• +Leberenzyme:
• +Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) trat bei 5% bzw. 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebogruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
• +In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 12% bzw. 4,0% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
• +In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 9,8% bzw. 4,0% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
• +Lipidparameter:
• +Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 13,4% und 33,3% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts auf ≥200 mg/dl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 13,2% und 27,7% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,4% und 35,4% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf.
• +In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung stimmten die Beobachtungen für die ausgewählten Laborwertanomalien (Neutrophilenzahl, Anzahl der Thrombozyten, ALT, AST, Bilirubin) mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein.
• +Immunogenität
• +In der Studie NP25737 entwickelten 3 von 11 Patienten behandlungsinduzierte Antikörper gegen Tocilizumab. Von diesen 3 Patienten trat bei 2 Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion und bei 1 Patienten eine Thrombozytopenie auf, die alle zum Absetzen der Behandlung führten. Aufgrund der geringen Fallzahl, der geringen Anzahl von Ereignissen und aufgrund von Störfaktoren konnten jedoch keine Schlussfolgerungen gezogen werden.
• +In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung entwickelte kein sJIA-Patient im Studienzeitraum Antikörper gegen Tocilizumab.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• -ATC-Code: L04AC07
• +ATC-Code
• +L04AC07
• -Die Behandlung mit Actemra bei RA Patienten führt zu einer raschen Senkung des C-reaktiven Proteins, der Erythrozytensenkungsrate, des Serum-Amyloids A, der Akutphasenproteine und zu einer Abnahme in der Plättchenzahl. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes wurde beobachtet. Durch Hemmung von IL-6 wird infolge Reduktion des Akutphasenproteins Hepcidin die Eisenverfügbarkeit erhöht. Bei mit Actemra behandelten Patienten wurde eine Senkung des CRP in den Normbereich schon in der zweiten Woche beobachtet, und dieser Wert blieb während der Behandlungsdauer konstant.
• -Unter Behandlung mit Tocilizumab wird eine Neutropenie beobachtet mit Nadir bei Tag 3-6 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlung mit Actemra bei RA Patienten führt zu einer raschen Senkung des C-reaktiven Proteins, der Erythrozytensenkungsrate, des Serum-Amyloids A, des Fibrinogens, der Akutphasenproteine und zu einer Abnahme in der Plättchenzahl. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes wurde beobachtet. Durch Hemmung von IL-6 wird infolge Reduktion des Akutphasenproteins Hepcidin die Eisenverfügbarkeit erhöht. Bei mit Actemra behandelten Patienten wurde eine Senkung des CRP in den Normbereich schon in der zweiten Woche beobachtet, und dieser Wert blieb während der Behandlungsdauer konstant.
• +Unter Behandlung mit Tocilizumab wird eine Neutropenie beobachtet mit Nadir bei Tag 3-6 (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In zwei Dosisfindungsstudien wurde Actemra in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie in den Dosen 2, 4 und 8 mg/kg alle 4 Wochen untersucht. In 5 kontrollierten doppelblinden Phase III Studien - Dauer 3 bis 6 Monate - wurde Actemra bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (durchschnittlicher DAS28 Score von 6,5 bis 7) untersucht, welche refraktär auf die Vortherapie von durchschnittlich 1-3 DMARDs waren. Die durchschnittliche Krankheitsdauer musste mindestens 6 Monate betragen, im Allgemeinen waren es median 7-9 Jahre. Alle Patienten hatten als Vortherapie Methotrexat mit einer Dosis zwischen 10 und 25 mg in den Studien WA17822 und WA17823 oder DMARD in der Studie WA18063. In der Studie WA18062 wurden Patienten nach zusätzlicher Vorbehandlung mit TNF-alfa Inhibitoren aufgenommen.
• +In zwei Dosisfindungsstudien wurde Actemra in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie in den Dosen 2, 4 und 8 mg/kg alle 4 Wochen untersucht. In 5 kontrollierten doppelblinden Phase III Studien - Dauer 3 bis 6 Monate - wurde Actemra bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (durchschnittlicher DAS28 Score von 6,5 bis 7) untersucht, welche refraktär auf die Vortherapie von durchschnittlich 1-3 DMARDs waren. Die durchschnittliche Krankheitsdauer musste mindestens 6 Monate betragen, im Allgemeinen waren es median 7-9 Jahre. Alle Patienten hatten als Vortherapie Methotrexat mit einer Dosis zwischen 10 und 25 mg in den Studien WA17822 und WA17823 oder DMARD in der Studie WA18063. In der Studie WA18062 wurden Patienten nach zusätzlicher Vorbehandlung mit TNF-alfa Inhibitoren aufgenommen.
• -In einer weiteren Studie WA17824 wurde die Wirkung von Tocilizumab mit Methotrexat verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit mittelschwerer oder schwerer rheumatoider Arthritis, die in den letzten 6 Monaten keine Methotrexat Therapie erhalten hatten und bei denen die Methotrexat Therapie nicht wegen Unverträglichkeit oder Nichtansprechen abgebrochen wurde. Die Krankheitsdauer war im Median 3 Jahre. Die Vorbehandlung mit DMARD betrug im Median 1,0 (0-7). Die Studie hatte eine Run-in Periode von 8 Wochen (hier war Rescue erlaubt) und dann wurde auf entweder Methotrexat beginnend 7,5 mg (Steigerung bis 20 mg) oder Actemra 8 mg/kg randomisiert. Im primären Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen war Actemra 8 mg/kg mit 70% der von Methotrexat mit 52,5% überlegen.
• +In einer weiteren Studie WA17824 wurde die Wirkung von Tocilizumab mit Methotrexat verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit mittelschwerer oder schwerer rheumatoider Arthritis, die in den letzten 6 Monaten keine Methotrexat Therapie erhalten hatten und bei denen die Methotrexat Therapie nicht wegen Unverträglichkeit oder Nichtansprechen abgebrochen wurde. Die Krankheitsdauer war im Median 3 Jahre. Die Vorbehandlung mit DMARD betrug im Median 1,0 (0-7). Die Studie hatte eine Run-in Periode von 8 Wochen (hier war Rescue erlaubt) und dann wurde auf entweder Methotrexat beginnend 7,5 mg (Steigerung bis 20 mg) oder Actemra 8 mg/kg randomisiert. Im primären Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen war Actemra 8 mg/kg mit 70% der von Methotrexat mit 52,5% überlegen.
• -Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28<2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.
• -Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie VI (WA19926) bei Patienten mit RA im Frühstadium ohne MTX- Vorbehandlung
• - TCZ 8 mg/kg + MTX N=290 TCZ 8 mg/kg + Placebo N=292 Placebo + MTX N=287
• +Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28<2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.
• +Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie VI (WA19926) bei Patienten mit RA im Frühstadium ohne MTX- Vorbehandlung
• + TCZ 8 mg/kg + TCZ 8 mg/kg + Placebo + MTXN=287
• + MTXN=290 PlaceboN=292
• -Woche 24 n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)*** 43 (15,0)
• -Wichtigste sekundäre Endpunkte
• +Woche 24 n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)*** 43 (15,0)
• +Wichtigste sekundäre
• + Endpunkte
• -Woche 52 n (%) 142 (49,0)*** 115 (39,4) 56 (19,5)
• +Woche 52 n (%) 142 (49,0)*** 115 (39,4) 56 (19,5)
• -Woche 24
• -ACR20, n (%) 216 (74,5)* 205 (70,2) 187 (65,2)
• -ACR50, n (%) 165 (56,9)** 139 (47,6) 124 (43,2)
• -ACR70, n (%) 112 (38,6)** 88 (30,1) 73 (25,4)
• -Woche 52
• -ACR20, n (%) 195 (67,2)* 184 (63,0) 164 (57,1)
• -ACR50, n (%) 162 (55,9)** 144 (49,3) 117 (40,8)
• -ACR70, n (%) 125 (43,1)** 105 (36,0) 83 (28,9)
• -HAQ-DI (berichtigte mittlere Veränderung gegenüber Baseline)
• -Woche 52 -0,81* -0,67 -0,64
• -Radiographische Endpunkte (mittlere Veränderung gegenüber Baseline)
• -Woche 52 mTSS 0,08*** 0,26 1,14
• -Erosionsscore 0,05** 0,15 0,63
• -JSN 0,03 0,11 0,51
• -Radiographische Nicht-Progression n (%) (Veränderung des mTSS gegenüber Baseline von ≤0) 226 (83)‡ 226 (82)‡ 194 (73)
• +Woche 24 ACR20, n (%) 216 (74,5)* 205 (70,2) 187 (65,2)
• + ACR50, n (%) 165 (56,9)** 139 (47,6) 124 (43,2)
• + ACR70, n (%) 112 (38,6)** 88 (30,1) 73 (25,4)
• +Woche 52 ACR20, n (%) 195 (67,2)* 184 (63,0) 164 (57,1)
• + ACR50, n (%) 162 (55,9)** 144 (49,3) 117 (40,8)
• + ACR70, n (%) 125 (43,1)** 105 (36,0) 83 (28,9)
• +HAQ-DI (berichtigte
• +mittlere Veränderung
• + gegenüber Baseline)
• +Woche 52 -0,81* -0,67 -0,64
• +Radiographische
• +Endpunkte (mittlere
• +Veränderung gegenübe
• +r Baseline)
• +Woche 52 mTSS 0,08*** 0,26 1,14
• +Erosionsscore 0,05** 0,15 0,63
• +JSN 0,03 0,11 0,51
• +Radiographische 226 (83)‡ 226 (82)‡ 194 (73)
• +Nicht-Progression n
• +(%)(Veränderung des
• +mTSS gegenüber
• +Baseline von ≤0)
• + 
• -‡ p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX.
• +‡ p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX
• -In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Actemra (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1,8, TCZ -3.3 95% CI -1.5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
• +In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Actemra (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1,8, TCZ -3,3 95% CI -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
• -In der Studie SC-I wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-alpha-Hemmer unzureichend angesprochen. In der Studie SC-I wurden 1262 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal wöchentlich s.c. oder mit 8 mg/kg Tocilizumab alle vier Wochen i.v. in Kombination mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD randomisiert zugewiesen. Primärer Endpunkt der Studie war die Differenz des Anteils der Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen erreichten. Die Ergebnisse der Studie SC-I sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +In der Studie SC-I wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-alpha-Hemmer unzureichend angesprochen. In der Studie SC-I wurden 1262 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal wöchentlich s.c. oder mit 8 mg/kg Tocilizumab alle vier Wochen i.v. in Kombination mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD randomisiert zugewiesen. Primärer Endpunkt der Studie war die Differenz des Anteils der Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen erreichten. Die Ergebnisse der Studie SC-I sind in Tabelle 2 dargestellt.
• - SC-Ia
• - TCZ 162 mg einmal wöchentlich s.c. + DMARD(s) N=558 TCZ 8 mg/kg i.v. + DMARD(s) N=537
• + SC-Ia
• + TCZ 162 mg einmal wöchentlich s.c.+ TCZ 8 mg/kg i.v.+
• + DMARD(s)N=558 DMARD(s)N=537
• -Woche 24 69,4% 73,4%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) -4,0 (-9,2, 1,2)
• +Woche 24 69,4% 73,4%
• +Gewichtete Differenz (95%-KI) -4,0 (-9,2, 1,2)
• -Woche 24 47,0% 48,6%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) -1,8 (-7,5, 4,0)
• +Woche 24 47,0% 48,6%
• +Gewichtete Differenz (95%-KI) -1,8 (-7,5, 4,0)
• -Woche 24 24,0% 27,9%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) -3,8 (-9,0, 1,3)
• -Veränderung des DAS28 [adjustierter Mittelwert]
• -Woche 24 3,5 3,5
• -Adjustierte mittlere Differenz (95%-KI) 0 (-0,2, 0,1)
• -DAS28<2.6
• -Woche 24 38,4% 36,9%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) 0,9 (-5,0, 6,8)
• +Woche 24 24,0% 27,9%
• +Gewichtete Differenz (95%-KI) -3,8 (-9,0, 1,3)
• +Veränderung des DAS28 [adjustierter
• + Mittelwert]
• +Woche 24 3,5 3,5
• +Adjustierte mittlere Differenz 0 (-0,2, 0,1)
• +(95%-KI)
• +DAS28<2,6
• +Woche 24 38,4% 36,9%
• +Gewichtete Differenz (95%-KI) 0,9 (-5,0, 6,8)
• -Kein Ansprechen 3,3% 4,8%
• -Mässiges Ansprechen 41,7% 42,7%
• -Gutes Ansprechen 55,0% 52,4%
• +Kein Ansprechen 3,3% 4,8%
• +Mässiges Ansprechen 41,7% 42,7%
• +Gutes Ansprechen 55,0% 52,4%
• -TCZ = Tocilizumab.
• -a = Per-Protocol-Population.
• + 
• +TCZ = Tocilizumab
• +a = Per-Protocol-Population
• -Das klinische und das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit RA untersucht in Kombination mit Methotrexat. In dieser Studie (SC-II) wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD(s) nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-Hemmer unzureichend angesprochen. In die Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 8 schmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal alle zwei Wochen s.c. oder Placebo randomisiert zugewiesen.
• +Das klinische und das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit RA untersucht in Kombination mit Methotrexat. In dieser Studie (SC-II) wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD(s) nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-Hemmer unzureichend angesprochen. In die Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 8 schmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal alle zwei Wochen s.c. oder Placebo randomisiert zugewiesen.
• -Tabelle 3: ACR-Ansprechen in Studie SC-II (Patientenanteil in %) in Woche 24
• - SC-IIb
• - TCZ SC 162 mg alle zwei Wochen + DMARD N=437 Placebo + DMARD N=219
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn Van der Heijde mTSS 0,62 1,23*
• -ACR20 61% 32%**
• -ACR50 40% 12%**
• -ACR70 20% 5%**
• +Tabelle 3: ACR-Ansprechen in Studie SC-II (Patientenanteil in %) in Woche 24
• + SC-IIb
• + TCZ SC 162 mg alle zwei Wochen+ Placebo+ DMARDN=219
• + DMARDN=437
• +Veränderung gegenüber StudienbeginnVan 0,62 1,23*
• +der Heijde mTSS
• +ACR20 61% 32%**
• +ACR50 40% 12%**
• +ACR70 20% 5%**
• -TCZ = Tocilizumab.
• -Mittlerer Sharp-Gesamtscore (mean Total Sharp Score) = mTSS.
• -* p<0,05, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD.
• -** p<0,0001, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD.
• -b Intent-To-Treat-Population.
• + 
• +TCZ = Tocilizumab
• +Mittlerer Sharp-Gesamtscore (mean Total Sharp Score) = mTSS
• +* p<0,05, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD
• +** p<0,0001, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD
• +b Intent-To-Treat-Population
• -Es wurden 251 Patienten mit neu aufgetretener oder rezidivierender RZA aufgenommen und jeweils einem von vier Behandlungsarmen zugeteilt.
• -Zwei subkutane (s.c.) Dosen von Tocilizumab (162 mg jede Woche und 162 mg alle zwei Wochen) wurden mit zwei verschiedenen Placebokontrollgruppen im Randomisierungsverhältnis 2:1:1:1 verglichen.
• +Es wurden 251 Patienten mit neu aufgetretener oder rezidivierender RZA aufgenommen und jeweils einem von vier Behandlungsarmen zugeteilt für 52 Wochen (Teil 1).
• +Zwei subkutane (s.c.) Dosen von Tocilizumab (162 mg jede Woche und 162 mg alle zwei Wochen) wurden mit zwei verschiedenen Placebokontrollgruppen im Randomisierungsverhältnis 2:1:1:1 verglichen.
• -Die mediane kumulative Prednison-Dosis in Woche 52 war in beiden Tocilizumab-Gruppen (1862,0 mg in beiden Gruppen) signifikant niedriger (p≤0,0003) als in den beiden Placebogruppen (3296,0 mg (Ausschleichung über 26 Wochen) und 3817,0 mg (Ausschleichung über 52 Wochen)).
• -Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse aus Studie WA28119
• - PBO + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=50 PBO + 52-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=51 TCZ 162 mg s.c. qw + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=100 TCZ 162 mg s.c. q2w + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=49
• +Die mediane kumulative Prednison-Dosis in Woche 52 (ITT Population) war in beiden Tocilizumab-Gruppen (1862,0 mg in beiden Gruppen) signifikant niedriger (p≤0,0003) als in den beiden Placebogruppen (3296,0 mg (Ausschleichung über 26 Wochen) und 3817,0 mg (Ausschleichung über 52 Wochen)).
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie WA28119 in Woche 52
• + PBO + 26-wöchige PBO + 52-wöchige TCZ 162 mg s.c. qw TCZ 162 mg s.c. q2w
• + Prednisongabe mit Prednisongabe mit + 26-wöchige Prednis + 26-wöchige Prednis
• + DosisausschleichungN DosisausschleichungN ongabe mit Dosisauss ongabe mit Dosisauss
• + =50 =51 chleichungN=100 chleichungN=49
• -Anhaltende Remission (TCZ-Gruppen vs PBO+26)
• -Responder in Woche 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
• -Differenz der Anteile vor Berichtigung (99,5-%-KI) n. z. n. z. 42%* (18,00, 66,00) 39,06%* (12,46 , 65,66)
• -Wichtigster sekundärer Endpunkt
• -Anhaltende Remission (TCZ-Gruppen vs PBO+52)
• -Responder in Woche 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
• -Differenz der Anteile vor Berichtigung (99,5-%-KI) n. z. n. z. 38,35%* (17,89 , 58,81) 35,41%** (10,41 ,60,41)
• +Anhaltende Remission
• + (TCZ-Gruppen vs
• +PBO+26)
• +Responder in Woche 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
• +52, n (%)
• +Differenz der n. z. n. z. 42%*(18,00, 66,00) 39,06%*(12,46,
• +Anteile vor Berichti 65,66)
• +gung(99,5-%-KI)
• +Wichtigster sekundär
• +er Endpunkt
• +Anhaltende Remission
• + (TCZ-Gruppen vs
• +PBO+52)
• +Responder in Woche 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
• +52, n (%)
• +Differenz der n. z. n. z. 38,35%*(17,89, 35,41%**(10,41,
• +Anteile vor Berichti 58,81) 60,41)
• +gung(99,5-%-KI)
• + 
• +Klinische Daten zur Behandlung mit Tocilizumab über 52 Wochen hinaus:
• +Nach Woche 52 begannen die Patienten die 104-wöchige, offene Nachbeobachtung (Teil 2). Die RZA-Therapie lag im Ermessen des Prüfarztes, jedoch empfahl das Protokoll, dass Patienten, die in Woche 52 in klinischer Remission waren, die Tocilizumab-Therapie absetzen, und dass Patienten, die keine klinische Remission erreicht hatten, eine Therapie mit Tocilizumab subkutan einmal wöchentlich beginnen.
• +Bei 65 Patienten, die während Teil 1 Tocilizumab erhalten hatten, trat während Teil 2 mindestens 4 Wochen nach ihrer letzten Tocilizumab-Dosis ein RZA-Schub auf. Die erneute Behandlung mit Tocilizumab einmal wöchentlich (mit Glukokortikoiden oder ohne) erwies sich als wirksam, um 36 von 37 dieser Schübe zu behandeln, wobei diese Patienten eine klinische Remission erreichten (mediane Zeit bis zur Remission: 15,0 Tage).
• +Über die gesamte Studie (Teile 1 und 2) war die mediane kumulative Glukokortikoiddosis bei Patienten (ITT Population), die während Teil 1 Tocilizumab erhalten hatten, niedriger (2647,3 mg [Tocilizumab subkutan einmal wöchentlich] und 3948,0 mg [Tocilizumab subkutan alle zwei Wochen]) als bei Patienten, die ein Placebo erhalten hatten (5276,8 mg [Ausschleichung über 26 Wochen] und 5322,5 mg [Ausschleichung über 52 Wochen]).
• -Die Wirksamkeit von intravenösem Actemra wurde in einer Phase 3-Studie inklusive einer offenen Extensionsphase bei Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) beurteilt, die ungenügend auf eine Methotrexat-Therapie ansprachen oder eine solche Therapie nicht tolerierten. Einer 16-wöchigen offenen Einleitungsphase mit Actemra (n=188) schloss sich eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Entzugsphase (ITT, n=163) an. Die anschliessende offene Extensionsphase erfolgte über 64 Wochen. Die Actemra-Dosis betrug für Patienten ≥30 kg 8 mg/kg, während bei Patienten <30 kg zwei Gruppen mit den Dosierungen von 8 mg/kg oder 10 mg/kg verglichen wurden. Responders nach der Induktion (JIA ACR30) wurden in die placebo-kontrollierte Entzugsphase überführt und erhielten entweder Actemra in gleicher Dosis wie während der Induktionsphase oder Placebo. Die Analyse erfolgte in den beiden Strata mit und ohne Komedikation von Methotrexat bzw. Kortikosteroiden.
• +Die Wirksamkeit von intravenösem Actemra wurde in einer Phase 3-Studie inklusive einer offenen Extensionsphase bei Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) beurteilt, die ungenügend auf eine Methotrexat-Therapie ansprachen oder eine solche Therapie nicht tolerierten. Einer 16-wöchigen offenen Einleitungsphase mit Actemra (n=188) schloss sich eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Entzugsphase (ITT, n=163) an. Die anschliessende offene Extensionsphase erfolgte über 64 Wochen. Die Actemra-Dosis betrug für Patienten ≥30 kg 8 mg/kg, während bei Patienten <30 kg zwei Gruppen mit den Dosierungen von 8 mg/kg oder 10 mg/kg verglichen wurden. Responders nach der Induktion (JIA ACR30) wurden in die placebo-kontrollierte Entzugsphase überführt und erhielten entweder Actemra in gleicher Dosis wie während der Induktionsphase oder Placebo. Die Analyse erfolgte in den beiden Strata mit und ohne Komedikation von Methotrexat bzw. Kortikosteroiden.
• -Bei pädiatrischen pJIA-Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren wurde eine 52-wöchige offene explorative multizentrische PK-PD und Sicherheitsstudie (WA28117) durchgeführt. Die Patienten erhielten Tocilizumab in zwei verschiedenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts (KGW), wobei Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg (n = 25) 162 mg Tocilizumab alle 2 Wochen (Q2W) und Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg (n = 27) 162 mg Tocilizumab alle 3 Wochen (Q3W) erhielten. Von diesen 52 Patienten waren 37 (71%) nicht mit Tocilizumab vorbehandelt; 15 (29%) hatten i.v. TCZ erhalten und wechselten bei Studienbeginn zu s.c. TCZ.
• -Explorative Wirksamkeitsergebnisse haben gezeigt, dass s.c. Tocilizumab über den gesamten Verlauf der Studie hinweg in beiden Gewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) bei TCZ-naiven Patienten den medianen Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 verbesserte und bei Patienten, die von einer Behandlung mit i.v. zu einer Behandlung mit s.c. TCZ wechselten, den medianen JADAS-71 aufrechterhielt. Allerdings gab es bei unterschiedlicher Exposition zu Actemra ein höheres Ansprechen nach 52 Wochen (inactive disease, klinische Remission) bei den kleineren Patienten mit einem Gewicht von <30 kg als unter den älteren Kindern mit >30 kg. Umgekehrt gab es auch mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie bei den Kindern <30 kg.
• +Bei pädiatrischen pJIA-Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren wurde eine 52-wöchige offene explorative multizentrische PK-PD und Sicherheitsstudie (WA28117) durchgeführt. Die Patienten erhielten Tocilizumab in zwei verschiedenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts (KGW), wobei Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg (n = 25) 162 mg Tocilizumab alle 2 Wochen (Q2W) und Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg (n = 27) 162 mg Tocilizumab alle 3 Wochen (Q3W) erhielten. Von diesen 52 Patienten waren 37 (71%) nicht mit Tocilizumab vorbehandelt; 15 (29%) hatten i.v. TCZ erhalten und wechselten bei Studienbeginn zu s.c. TCZ.
• +Explorative Wirksamkeitsergebnisse haben gezeigt, dass s.c. Tocilizumab über den gesamten Verlauf der Studie hinweg in beiden Gewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) bei TCZ-naiven Patienten den medianen Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 verbesserte und bei Patienten, die von einer Behandlung mit i.v. zu einer Behandlung mit s.c. TCZ wechselten, den medianen JADAS-71 aufrechterhielt. Allerdings gab es bei unterschiedlicher Exposition zu Actemra ein höheres Ansprechen nach 52 Wochen (inactive disease, klinische Remission) bei den kleineren Patienten mit einem Gewicht von <30 kg als unter den älteren Kindern mit >30 kg. Umgekehrt gab es auch mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie bei den Kindern <30 kg.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse aus der Langzeitverlängerungsstudie WA29231 zeigten, dass bei Anwendung von s.c. Tocilizumab die Wirksamkeit in Bezug auf alle im Rahmen des Beurteilungszeitraums von 3 Jahren geprüften Parameter bei Patienten mit pJIA in beiden Körpergewichtsgruppen (<30 kg und ≥30 kg) erhalten blieb.
• +Sowohl der mediane Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS-71) als auch der mittlere VAS-Schmerzwert bei pJIA- und sJIA-Patienten (über beide Körpergewichtsgruppen hinweg) blieben im Laufe der 3 Jahre im Allgemeinen stabil. Der Anteil der Patienten mit inaktiver Erkrankung oder in klinischer Remission blieb im Laufe von 3 Jahren sowohl bei pJIA- als auch bei sJIA-Patienten und in beiden Körpergewichtsgruppen stabil oder tendierte im Zeitverlauf leicht nach oben.
• +
• -In einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde entweder mit intravenösem Tocilizumab oder mit Placeboinfusionen alle 2 Wochen behandelt; Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg erhielten Tocilizumab 12 mg/kg (n=38), Patienten >30 kg erhielten 8 mg/kg (n=37) und Placebo erhielten n=37. Eingeschlossen wurden Patienten mit persistierender Krankheitsaktivität (Fieber, Serositis, Rash, Splenomegalie) von mindestens 6 Monaten mit ≥5 aktiv befallenen Gelenken oder 2 aktiv befallenen Gelenken plus Fieber (>38 °C). Die Beurteilung der Gelenke wurde durch einen unabhängigen verblindeten Assessor vorgenommen. Die Kortikosteroiddosis durfte nur nach im Studienprotokoll vordefinierten Regeln verändert werden.
• +In einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde entweder mit intravenösem Tocilizumab oder mit Placeboinfusionen alle 2 Wochen behandelt; Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg erhielten Tocilizumab 12 mg/kg (n=38), Patienten >30 kg erhielten 8 mg/kg (n=37) und Placebo erhielten n=37. Eingeschlossen wurden Patienten mit persistierender Krankheitsaktivität (Fieber, Serositis, Rash, Splenomegalie) von mindestens 6 Monaten mit ≥5 aktiv befallenen Gelenken oder 2 aktiv befallenen Gelenken plus Fieber (>38 °C). Die Beurteilung der Gelenke wurde durch einen unabhängigen verblindeten Assessor vorgenommen. Die Kortikosteroiddosis durfte nur nach im Studienprotokoll vordefinierten Regeln verändert werden.
• -Bei Basislinie hatten durchschnittlich 54,7% der Patienten Fieber und 28% Rash, dies war bei der Gruppe der Kinder unter 30 kg Körpergewicht mit 68,4% und 34,2% etwas ausgeprägter. 85% der Patienten wurden unter Behandlung mit Tocilizumab fieberfrei. Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie waren bei Basislinie 9,3%, 5,3% und 6,7%, nach 12 Wochen Behandlung mit Tocilizumab 5,4%, 1,5% und 0%. Es verbesserten sich weiterhin neben CRP und ESR bei Patienten mit pathologischen Baseliniewerten Hb Wert, Thrombozytenzahl und Serum Amyloid A. Die Verbesserung der Lebensqualität gemessen am CHAQ-DI Score war unter Tocilizumab 77% und bei Placebo 19%.
• +Bei Basislinie hatten durchschnittlich 54,7% der Patienten Fieber und 28% Rash, dies war bei der Gruppe der Kinder unter 30 kg Körpergewicht mit 68,4% und 34,2% etwas ausgeprägter. 85% der Patienten wurden unter Behandlung mit Tocilizumab fieberfrei. Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie waren bei Basislinie 9,3%, 5,3% und 6,7%, nach 12 Wochen Behandlung mit Tocilizumab 5,4%, 1,5% und 0%. Es verbesserten sich weiterhin neben CRP und ESR bei Patienten mit pathologischen Baseliniewerten Hb Wert, Thrombozytenzahl und Serum Amyloid A. Die Verbesserung der Lebensqualität gemessen am CHAQ-DI Score war unter Tocilizumab 77% und bei Placebo 19%.
• +Es wurde eine 52-wöchige offene multizentrische PK/PD- und Sicherheitsstudie (WA28118) bei pädiatrischen Patienten mit sJIA im Alter von 1 bis 17 Jahren durchgeführt, in welcher zwei unterschiedliche s.c.-Dosisregimes in Abhängigkeit vom Körpergewicht <30 kg bzw. >30 kg untersucht wurden. Geeignete Patienten erhielten eine auf das Körpergewicht (BW) abgestimmte TCZ-Dosis, wobei jeweils 52 Wochen lang Patienten mit einem Gewicht ≥ 30 kg (n = 26) jede Woche (qw) 162 mg TCZ erhielten und Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg (n = 25) alle 10 Tage (q10d) (n=8) oder alle 2 Wochen (q2w) (n= 17) 162 mg TCZ erhielten. Von diesen 51 Patienten waren 26 (51%) nicht mit TCZ vorbehandelt und 25 (49%) hatten zuvor i.v. TCZ erhalten und wurden zur Baseline auf s.c. TCZ umgestellt.
• +Exploratorische Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass sich bei Gabe von s.c. Tocilizumab alle exploratorischen Wirksamkeitsparameter bei nicht mit TCZ vorbehandelten Patienten verbesserten, einschliesslich des Index der Krankheitsaktivität bei juveniler Arthritis (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS71), und dass bei Patienten, die von i.v. TCZ auf s.c. TCZ umgestellt wurden, alle exploratorischen Effekte erhalten blieben, was jeweils über den gesamten Verlauf der Studie und bei Patienten in beiden Körpergewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) festzustellen war.
• +Es wurde eine deskriptive multizentrische, unverblindete, einarmige Phase-I-Studie (NP25737) durchgeführt, um die PK, Sicherheit und exploratorische PD und die Wirksamkeit von Tocilizumab bei pädiatrischen Patienten mit sJIA (N=11) im Alter von unter 2 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen zu beurteilen. Die Patienten (unter Behandlung mit einer stabilen Basistherapie aus Kortikosteroiden, MTX oder nichtsteroidalen Antirheumatika) erhielten alle zwei Wochen 12 mg/kg Tocilizumab intravenös. Nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung konnten die Patienten an der optionalen Verlängerungsphase teilnehmen (insgesamt 52 Wochen oder bis zum Alter von 2 Jahren).
• +Für Informationen zu Sicherheitsergebnissen wird auf "Unerwünschte Wirkungen" verwiesen.
• +Die exploratorischen Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass Tocilizumab bei allen Patienten den medianen JADAS-71-Score im Verlauf der Studie verbesserte.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie WA29231 zeigten, dass bei Anwendung von s.c. Tocilizumab die Wirksamkeit in Bezug auf alle im Rahmen des Beurteilungszeitraums von 3 Jahren geprüften Parameter bei Patienten mit sJIA in beiden Körpergewichtsgruppen (<30 kg und ≥30 kg) erhalten blieb.
• +
• - i.v. s.c.
• -TCZ PK-Parameter 4 mg/kg q4w 8 mg/kg q4w 162 mg q2w 162 mg qw
• -Cmax (µg/ml) 83,8 ± 23,1 182 ± 50,4 13,2 ± 8,8 49,8 ± 21,0
• -CTal (µg/ml) 0,5 ± 1,5 15,9 ± 13,1 5,7 ± 6,8 43,0 ± 19,8
• -CMittel (µg/ml) 17,8 ± 6,1 56,6 ± 19,3 10,2 ± 8,0 47,4 ± 20,5
• -Akkumulierung Cmax 1,01 1,09 2,12 5,27
• -Akkumulierung CTal 2,62 2,47 6,02 6,30
• -Akkumulierung CMittel oder AUCτ * 1,09 1,32 2,67 6,32
• + i.v. s.c.
• +TCZ PK-Parameter 4 mg/kg q4w 8 mg/kg q4w 162 mg q2w 162 mg qw
• +Cmax (µg/ml) 83,8 ± 23,1 182 ± 50,4 13,2 ± 8,8 49,8 ± 21,0
• +CTal (µg/ml) 0,5 ± 1,5 15,9 ± 13,1 5,7 ± 6,8 43,0 ± 19,8
• +CMittel (µg/ml) 17,8 ± 6,1 56,6 ± 19,3 10,2 ± 8,0 47,4 ± 20,5
• +Akkumulierung Cmax 1,01 1,09 2,12 5,27
• +Akkumulierung CTal 2,62 2,47 6,02 6,30
• +Akkumulierung CMittel oder AUCτ * 1,09 1,32 2,67 6,32
• + 
• +
• -Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg. Die Exposition nach Gabe von 162 mg s.c. qw war 4,6 (CMittel) bis 7,5 Mal (CTal) höher als nach Gabe von 162 mg s.c. q2w.
• +Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg [74,88]. Die Exposition nach Gabe von 162 mg s.c. qw war 4,6 (CMittel) bis 7,5 Mal (CTal) höher als nach Gabe von 162 mg s.c. q2w.
• -Was Cmax anbelangte, so waren nach der ersten i.v. Infusion, nach der zwölften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans qw und nach der fünften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans q2w mehr als 90% der Konzentration im Steady-State erreicht. Was AUCτ und CMittel anbelangte, so waren 90% der Konzentration im Steady-State nach der ersten i.v. Infusion von 4 mg/kg und nach der dritten i.v. Infusion von 8 mg/kg und nach der sechsten s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans q2w und nach der zwölften s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans qw erreicht. Was CTal anbelangte, so waren ungefähr 90% der Konzentration im Steady-State nach der vierten i.v. Infusion und nach der sechsten bzw. zwölften s.c. Injektion erreicht.
• -In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab identifiziert. Personen mit einem Körpergewicht ≥100 kg würden daher voraussichtlich nach intravenöser Verabreichung mittlere Steady-State-Konzentrationen (auf mg/kg-Basis) aufweisen, die über den Mittelwerten des Patientenkollektivs liegen. Daher sollten Patienten ≥100 kg pro Infusion keine Tocilizumab-Dosen über 800 mg verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wegen der bei s. c. Verabreichung von Tocilizumab verwendeten Pauschaldosierung sind bei dieser Art der Anwendung keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Was Cmax anbelangte, so waren nach der ersten i.v. Infusion, nach der zwölften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans qw und nach der fünften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans q2w mehr als 90% der Konzentration im Steady-State erreicht. Was AUCτ und CMittel anbelangte, so waren 90% der Konzentration im Steady-State nach der ersten i.v. Infusion von 4 mg/kg und nach der dritten i.v. Infusion von 8 mg/kg und nach der sechsten s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans q2w und nach der zwölften s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans qw erreicht. Was CTal anbelangte, so waren ungefähr 90% der Konzentration im Steady-State nach der vierten i.v. Infusion und nach der sechsten bzw. zwölften s.c. Injektion erreicht.
• +In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab identifiziert. Personen mit einem Körpergewicht ≥100 kg würden daher voraussichtlich nach intravenöser Verabreichung mittlere Steady-State-Konzentrationen (auf mg/kg-Basis) aufweisen, die über den Mittelwerten des Patientenkollektivs liegen. Daher sollten Patienten ≥100 kg pro Infusion keine Tocilizumab-Dosen über 800 mg verabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Wegen der bei s.c. Verabreichung von Tocilizumab verwendeten Pauschaldosierung sind bei dieser Art der Anwendung keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Nach subkutaner Dosisgabe an Patienten mit RA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 4 Tage. Die Bioverfügbarkeit für die SC Formulierung ist 0.8.
• -
• +Nach subkutaner Dosisgabe an Patienten mit RA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 4 Tage. Die Bioverfügbarkeit für die SC Formulierung ist 0,8.
• +Nach s.c. Gabe an sJIA-Patienten betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 2 Tage und die Bioverfügbarkeit 95%.
• +
• -Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 2.54 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.
• +Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 4,01 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.
• +Metabolismus
• +Keine Angaben.
• -Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei Patienten mit RZA 6,7 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 7.1 ml/h bzw. 5.8 ml/h.
• +Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei Patienten mit RZA 6,7 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 5,7 ml/h bzw. 5,8 ml/h.
• -Nach subkutaner Verabreichung beträgt die konzentrationsabhängige t½ bei Patienten mit RA im Steady State bis zu 13 Tage für die Dosierung von 162 mg s.c. einmal wöchentlich und 5 Tage für die Dosierung 162 mg s.c. alle zwei Wochen. Bei Gabe von 162 mg s.c. wöchentlich und zweiwöchentlich waren nach der 12. bzw. nach der 6. Injektion 90% des Steady States erreicht. Ausgehend von den Populationsparameterschätzungen wurde eine terminale t½ von ungefähr 21,5 Tagen ermittelt, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
• -Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die effektive Halbwertszeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA in den beiden Körpergewichtsklassen (zweiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. dreiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht unter <30 kg) während eines Dosierungsintervalls im Steady-State bis zu 10 Tage.
• +Nach subkutaner Verabreichung beträgt die konzentrationsabhängige t½ bei Patienten mit RA im Steady State bis zu 13 Tage für die Dosierung von 162 mg s.c. einmal wöchentlich und 5 Tage für die Dosierung 162 mg s.c. alle zwei Wochen. Bei Gabe von 162 mg s.c. wöchentlich und zweiwöchentlich waren nach der 12. bzw. nach der 6. Injektion 90% des Steady States erreicht. Ausgehend von den Populationsparameterschätzungen wurde eine terminale t½ von ungefähr 21,5 Tagen ermittelt, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
• +Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die effektive Halbwertszeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA in den beiden Körpergewichtsklassen (zweiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. dreiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht unter <30 kg) während eines Dosierungsintervalls im Steady-State bis zu 10 Tage. Nach subkutaner Gabe beträgt die effektive t½ von Tocilizumab bei sJIA-Patienten in einem Dosierungsintervall im Steady-State sowohl bei Gabe von 162 mg einmal pro Woche als auch bei Gabe von 162 mg einmal alle zwei Wochen bis zu 14 Tage.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht. In der Analyse zur Populationspharmakokinetik hatten die meisten Patienten in den RA- und RZA-Studien eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Actemra.
• +Etwa ein Drittel der Patienten in der RZA-Studie hatte zu Studienbeginn eine mässige Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von 30 ml/min bis 59 ml/min). Bei diesen Patienten wurde kein Einfluss auf die Actemraexposition festgestellt.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 75 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) einmal alle 2 Wochen behandelt wurden. Die vorausberechneten Mittelwerte (± SD) für AUC2Wochen, Cmax und Ctrough von Tocilizumab betrugen 32200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml und 57,5 ± 23,3 µg/ml. Das Akkumulationsverhältnis für Ctrough (Woche 12/Woche 2) betrug 3,2 ± 1,3. Die Ctrough von Tocilizumab war ab Woche 12 stabilisiert. Die erwarteten mittleren Expositionsparameter von Tocilizumab waren zwischen beiden Körpergewichtsgruppen vergleichbar. Die t½ von Tocilizumab beträgt bei Kindern mit sJIA in beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 12 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) in Woche 12 bis zu 23 Tage.
• +Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 140 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die entweder alle 2 Wochen intravenös mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg), alle 2 Wochen intravenös mit 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg), wöchentlich subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg) oder alle 10 Tage oder alle 2 Wochen subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg) behandelt wurden.
• +Tabelle 6: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwerte ± Standardabweichung) im Steady-State nach i.v. oder s.c. Gabe bei sJIA
• + i.v. s.c.
• +TCZ PK Parameter 8 mg/kg q2w≥30 kg 12 mg/kg q2wunter 162 mg qw≥30 kg 162 mg q2wunter 30
• + 30 kg kg
• +Cmax (µg/ml) 256 ± 60,8 274 ± 63,8 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6
• +Ctrough (µg/ml) 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3
• +Cmean (µg/ml) 119 ± 36,0 123 ± 36,0 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2
• +Akkumulation Cmax 1,42 1,37 3,66 1,88
• +Akkumulation Ctrough 3,20 3,41 4,39 3,21
• +Akkumulation Cmean 2,01 1,95 4,28 2,27
• +oder AUCτ *
• +
• + 
• +* τ = 2 Wochen beim i.v. Regime, 1 Woche bzw. 2 Wochen bei den beiden s.c. Regimes
• +Unter i.v. Behandlung sowohl mit 12 mg/kg als auch mit 8 mg/kg q2w wurden ungefähr 90% des Steady-State in Woche 8 erreicht. Unter s.c. Behandlung mit 162 mg, sowohl qw als auch q2w, wurden ungefähr 90% des Steady-State in Woche 12 erreicht.
• +Die primären PK-Endpunkte (Cmax, Cmin und AUC2 Wochen), in Bezug auf TCZ im Steady-State in dieser Studie lagen jeweils innerhalb der Wertebereiche, die in der Studie WA18221 bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg unter Behandlung mit demselben Tocilizumab-Dosisregime (12 mg/kg i.v. alle 2 Wochen) gemessen wurden.
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei pJIA-Patienten wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, welche 237 Patienten umfasste, die mit 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder 162 mg s.c. alle 2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 162 mg s.c. alle 3 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.
• -Tabelle 6: Vorausberechnete PK Parameter (Mittelwert ± SD) im Steady-State nach i.v. bzw. s.c. Gabe bei pJIA
• - i.v. s.c.
• -PK-Parameter von TCZ 8 mg/kg alle 4 Wochen ≥30 kg 10 mg/kg alle 4 Wochen unter 30 kg 162 mg alle 2 Wochen ≥30 kg 162 mg alle 3 Wochen unter 30 kg
• -Cmax (µg/ml) 183 ± 42,3 168 ± 24,8 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1
• -Ctrough (µg/ml) 6,55 ± 7.93 1,47 ± 2.44 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9
• -Cmean (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8
• -Akkumulationsverhältnis Cmax 1,04 1,01 1,72 1,32
• -Akkumulationsverhältnis Ctrough 2,22 1,43 3,58 2,08
• -Akkumulationsverhältnis Cmean bzw. AUCτ * 1,16 1,05 2,04 1,46
• +Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei pJIA-Patienten wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, welche 237 Patienten umfasste, die mit 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder 162 mg s.c. alle 2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 162 mg s.c. alle 3 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.
• +Tabelle 7: Vorausberechnete PK Parameter (Mittelwert ± SD) im Steady-State nach i.v. bzw. s.c. Gabe bei pJIA
• + i.v. s.c.
• +PK-Parameter von TCZ 8 mg/kg alle 4 10 mg/kg alle 4 162 mg alle 2 162 mg alle 3
• + Wochen≥30 kg Wochenunter 30 kg Wochen≥30 kg Wochenunter 30 kg
• +Cmax (µg/ml) 183 ± 42,3 168 ± 24,8 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1
• +Ctrough (µg/ml) 6,55 ± 7,93 1,47 ± 2,44 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9
• +Cmean (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8
• +Akkumulationsver-häl 1,04 1,01 1,72 1,32
• +tnis Cmax
• +Akkumulationsver-häl 2,22 1,43 3,58 2,08
• +tnis Ctrough
• +Akkumulationsver-häl 1,16 1,05 2,04 1,46
• +tnis Cmean bzw.
• +AUCτ *
• + 
• +Sicherheitspharmakologie
• +Karzinogenität/Reproduktionstoxizität
• -Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenöser Behandlung mit einem murinen Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.
• +Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenösen Behandlung mit einem murinen Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.
• +Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• +
• -Ausser mit der unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten 0,9% Natriumchloridlösung, darf Actemra nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Actemra und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen festgestellt.
• +Ausser mit der unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten 0,9% Natriumchloridlösung, darf Actemra nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Actemra und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen festgestellt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Nach dem Verdünnen in 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung wurde für die Infusionslösung chemische und physikalische in-use Stabilität für 24 Stunden bei 30 °C gezeigt.
• +Für die gebrauchsfertige Infusionslösung: Die gebrauchsfertige Tocilizumab-Infusionslösung ist in 0,9%iger (w/v) Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch stabil. Sie kann 24 Stunden bei 30 °C und bis zu 2 Wochen im Kühlschrank bei 2–8 °C gelagert werden.
• -Vor der Anwendung sollte die Fertigspritze und der Fertigpen aus dem Kühlschrank genommen und die Fertigspritze mindestens 25-30 Minuten und der Fertigpen mindestens 45 Minuten ausserhalb der Faltschachtel bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Nicht über 30 °C lagern. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank soll die Injektionslösung innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden.
• +Vor der Anwendung sollte die Fertigspritze und der Fertigpen aus dem Kühlschrank genommen und die Fertigspritze mindestens 25-30 Minuten und der Fertigpen mindestens 45 Minuten ausserhalb der Faltschachtel bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Nicht über 30 °C lagern. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die Fertigspritze bzw. der Fertigpen bis zu 2 Wochen bei maximal 30 °C gelagert werden.
• -Intravenöse Verabreichung
• -Konzentrat im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Actemra, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Subkutane Verabreichung
• -Fertigspritze und Fertigpen im Kühlschrank bei 2-8 °C lagern. Nicht einfrieren. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Actemra, Injektionslösung zur subkutanen Anwendung
• +Im Kühlschrank bei 2-8 °C lagern. Nicht einfrieren. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Actemra wird in einer pyrogenfreien Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch ohne Konservierungsmittel geliefert.
• -1.Entnehmen Sie von einer oder mehreren ungebrauchten Durchstechflaschen unter aseptischen Bedingungen mittels einer separaten ungebrauchten Spritze das erforderliche Volumen Actemra (eine Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht entspricht 0,4 ml/kg Körpergewicht, 10 mg/kg entspricht 0,5 ml/kg, 12 mg/kg entspricht 0,6 ml/kg). Der in der Durchstechflasche verbleibende Arzneimittelrest ist zu verwerfen.
• -2.Mit einer anderen ungebrauchten Spritze verwerfen Sie das gleiche Volumen einer isotonen Natriumchloridlösung (sterile, pyrogenfreie 0.9% (w/v) Natriumchloridlösung) wie das erforderliche Volumen Actemra aus einem 100 ml Infusionsbeutel (für Patienten ≥30 kg) oder aus einem 50 ml Infusionsbeutel (für pJIA- oder sJIA-Patienten <30 kg)
• +Actemra wird in einer pyrogenfreien Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch ohne Konservierungsmittel geliefert. Zur Zubereitung von Actemra sterile Nadeln und Spritzen verwenden.
• +1.Entnehmen Sie von einer oder mehreren ungebrauchten Durchstechflaschen unter aseptischen Bedingungen mittels einer sterilen Nadel und Spritze das erforderliche Volumen Actemra (eine Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht entspricht 0,4 ml/kg Körpergewicht, 10 mg/kg entspricht 0,5 ml/kg, 12 mg/kg entspricht 0,6 ml/kg). Der in der Durchstechflasche verbleibende Arzneimittelrest ist zu verwerfen.
• +2.Mit einer anderen sterilen Nadel und Spritze verwerfen Sie das gleiche Volumen einer isotonen Natriumchloridlösung (sterile, pyrogenfreie 0.9% (w/v) Natriumchloridlösung) wie das erforderliche Volumen Actemra aus einem 100 ml Infusionsbeutel (für Patienten ≥30 kg) oder aus einem 50 ml Infusionsbeutel (für pJIA- oder sJIA-Patienten <30 kg).
• -5.Arzneimittel zur parenteralen Gabe sollten vor Gebrauch mit dem Auge auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden. Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb und frei von schwebenden Partikeln sind, dürfen zur Infusion eingesetzt werden.
• +5.Arzneimittel zur parenteralen Gabe sollten vor Gebrauch mit dem Auge auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden.Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb und frei von schwebenden Partikeln sind, dürfen zur Infusion eingesetzt werden.
• -·Fertigspritzen und Fertigpens dürfen nicht wieder verwendet werden.
• -·Alle gebrauchten Fertigspritzen und Fertigpens müssen in einen Spritzenabwurfbehälter (durchstichsicherer Einwegbehälter) weggeworfen werden.
• -·Behälter von Kindern fernhalten.
• -·Gebrauchte Spritzenabwurfbehälter nicht im Haushaltsabfall, aber gemäss den Anweisungen des Arztes oder Apothekers bzw. der Ärztin oder Apothekerin entsorgen.
• +-Fertigspritzen und Fertigpens dürfen nicht wiederverwendet werden.
• +-Alle gebrauchten Fertigspritzen und Fertigpens müssen in einen Spritzenabwurfbehälter (durchstichsicherer Einwegbehälter) weggeworfen werden.
• +-Behälter von Kindern fernhalten.
• +-Gebrauchte Spritzenabwurfbehälter nicht im Haushaltsabfall, aber gemäss den Anweisungen des Arztes oder Apothekers bzw. der Ärztin oder Apothekerin entsorgen.
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionlösung
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -4 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 80 mg: 1 [A]
• -10 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 200 mg: 1 [A]
• -20 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 400 mg: 1 [A]
• +4 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 80 mg: 1 [A]
• +10 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 200 mg: 1 [A]
• +20 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 400 mg: 1 [A]
• -Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• -Einweg-Fertigpen 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• +Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• +Einweg-Fertigpen 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
• +Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Dezember 2018.
• +Oktober 2025.
• +Scannen Sie den QR-Code, um diverse Schulungs- und Informationsmaterialien für Ärzte bzw. Ärztinnen und deren Patienten bzw. Patientinnen (Anwendungsvideos und Gebrauchsanleitungen für die subkutanen Darreichungsformen, Praxisleitfaden, Sicherheitsinformationen und Patientenpass) zu erhalten.
• +(image)
• +https://go.roche.com/Actemra_Material