• -1 Filmtablette zu 400 mg enthält max. 4.33 mg Natrium.
• -1 Filmtablette zu 600 mg enthält max. 6.5 mg Natrium.
• -1 Filmtablette zu 800 mg enthält max. 3.65 mg Natrium.
• +1 Filmtablette zu 400 mg enthält max. 4.33 mg Natrium.
• +1 Filmtablette zu 600 mg enthält max. 6.5 mg Natrium.
• +1 Filmtablette zu 800 mg enthält max. 3.65 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten (weiss bis cremefarbene, oval, bikonvex, mit der Prägung "DV4" auf der einen Seite und "M" auf der anderen Seite) zu 400 mg.
• +Filmtabletten (weiss bis cremefarbene, oval, bikonvex, mit der Prägung "DV5" auf der einen Seite und "M" auf der anderen Seite) zu 600 mg.
• +Filmtabletten (weiss bis cremefarbene, oval, bikonvex, mit der Prägung "DV8" auf der einen Seite und "M" auf der anderen Seite) zu 800 mg.
• -Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir Viatris beträgt 1× täglich 800 mg, zusammen mit 1× täglich 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und Essen.
• +Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir Viatris beträgt 1× täglich 800 mg, zusammen mit 1× täglich 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und Essen.
• -·Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100× 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1× täglich mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg 1× täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
• -·Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich mit Essen.
• +-Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100× 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1× täglich mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg 1× täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
• +-Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich mit Essen.
• -Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Cobicistat (150 mg) oder Ritonavir (100 mg) werden als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Cobicistat (150 mg) oder Ritonavir (100 mg) werden als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -Die empfohlene Dosierung von Darunavir Viatris/Ritonavir für pädiatrische Patienten (3 bis <18 Jahre, mit einem Gewicht von mindestens 10 kg) basiert auf dem Körpergewicht (siehe Tabelle unten) und sollte die empfohlene Dosierung für Erwachsene nicht überschreiten (600/100 mg zweimal täglich). Darunavir Viatris sollte nur in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich und zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Darunavir.
• +Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, siehe "Eigenschaften/Wirkungen" )
• +Die empfohlene Dosierung von Darunavir Viatris/Ritonavir für pädiatrische Patienten (3 bis <18 Jahre, mit einem Gewicht von mindestens 10 kg) basiert auf dem Körpergewicht (siehe Tabelle unten) und sollte die empfohlene Dosierung für Erwachsene nicht überschreiten (600/100 mg zweimal täglich). Darunavir Viatris sollte nur in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich und zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Darunavir.
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht <15 kg beträgt die gewichtsbezogene Dosis 20 mg/kg Darunavir Viatris zweimal täglich zusammen mit 3 mg/kg Ritonavir zweimal täglich. Die Dosis kann der folgenden Tabelle entnommen werden.
• -Empfohlene Dosis bei vorbehandelten pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 10 kg bis unter 15 kg
• -Körpergewicht (kg) Galenische Form: Darunavir orale Suspension (100 mg/ml) und Ritonavir orale Lösung (80 mg/ml)
• - Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)
• -≥10 kg-<11 kg# 2 ml (200 mg) Darunavir orale Suspension/0.4 ml (32 mg) Ritonavir
• -≥11 kg-<12 kg# 2.2 ml (220 mg) Darunavir orale Suspension/0.4 ml (32 mg) Ritonavir
• -≥12 kg-<13 kg 2.4 ml (240 mg) Darunavir orale Suspension/0.5 ml (40 mg) Ritonavir
• -≥13 kg-<14 kg 2.6 ml (260 mg) Darunavir orale Suspension/0.5 ml (40 mg) Ritonavir
• -≥14 kg-<15 kg 2.8 ml (280 mg) Darunavir orale Suspension/0.6 ml (48 mg) Ritonavir
• -
• -# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen. Bei
• -der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.
• -Empfohlene Dosierung von Darunavir und Ritonavir für vorbehandelte pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 15 kg
• -Körpergewicht (kg) Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)
• -≥15 kg–<30 kg 375 mg (3.8 ml)b Darunavir/50 mg (0.6 ml) Ritonavira
• -≥30 kg–<40 kg 450 mg (4.6 ml)b Darunavir/60 mg (0.8 ml) Ritonavira
• -≥40 kg 600 mg (6 ml) Darunavir/100 mg (1.2 ml) Ritonavira
• -
• -a Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml.
• -b Die Darunavir-Dosis von 375 mg und 450 mg wurde aus praktischen Gründen zur Dosierung als Suspension auf 3.8 ml bzw. 4.6 ml aufgerundet.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht <15 kg beträgt die gewichtsbezogene Dosis 20 mg/kg Darunavir Viatris zweimal täglich zusammen mit 3 mg/kg Ritonavir zweimal täglich. Die Dosis kann der folgenden Tabelle entnommen werden.
• +Empfohlene Dosis bei vorbehandelten pädiatrischen
• +Patienten mit einem Gewicht von 10 kg bis unter 15
• +kg
• +Körpergewicht (kg) Galenische Form: Darunavir orale Suspension
• + (100 mg/ml) und Ritonavir orale Lösung (80
• + mg/ml)
• + Dosierung (2× täglich und zusammen mit
• + Nahrung)
• +≥10 kg-<11 kg# 2 ml (200 mg) Darunavir orale Suspension/0.4
• + ml (32 mg) Ritonavir
• +≥11 kg-<12 kg# 2.2 ml (220 mg) Darunavir orale
• + Suspension/0.4 ml (32 mg) Ritonavir
• +≥12 kg-<13 kg 2.4 ml (240 mg) Darunavir orale
• + Suspension/0.5 ml (40 mg) Ritonavir
• +≥13 kg-<14 kg 2.6 ml (260 mg) Darunavir orale
• + Suspension/0.5 ml (40 mg) Ritonavir
• +≥14 kg-<15 kg 2.8 ml (280 mg) Darunavir orale
• + Suspension/0.6 ml (48 mg) Ritonavir
• +
• + 
• +# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen. Bei
• +der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.
• +Empfohlene Dosierung von Darunavir und Ritonavir für vorbehandelte
• +pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 15 kg
• +Körpergewicht (kg) Dosierung (2× täglich und
• + zusammen mit Nahrung)
• +≥15 kg–<30 kg 375 mg (3.8 ml)b Darunavir/5
• + 0 mg (0.6 ml) Ritonavira
• +≥30 kg–<40 kg 450 mg (4.6 ml)b Darunavir/6
• + 0 mg (0.8 ml) Ritonavira
• +≥40 kg 600 mg (6 ml) Darunavir/100
• + mg (1.2 ml) Ritonavira
• +
• + 
• +a Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml.
• +b Die Darunavir-Dosis von 375 mg und 450 mg wurde aus praktischen Gründen zur Dosierung als Suspension auf 3.8 ml bzw. 4.6 ml aufgerundet.
• -Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-Exposition (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen/Schwangerschaft und Postpartum»).
• -Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-Exposition (siehe "Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen/Schwangerschaft und Postpartum" ).
• +Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Antiretroviral vorbehandelte Kinder <3 Jahre und nicht antiretroviral vorbehandelte pädiatrische Patienten
• +Antiretroviral vorbehandelte Kinder <3 Jahre und nicht antiretroviral vorbehandelte pädiatrische Patienten
• -Darunavir Viatris soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Darunavir Viatris soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Präklinische Daten" ).
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung von Darunavir Viatris bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Viatris sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung von Darunavir Viatris bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Viatris sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder im Endstadium eines Nierenleidens darf Darunavir Viatris derzeit nicht angewendet werden, da keine Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder im Endstadium eines Nierenleidens darf Darunavir Viatris derzeit nicht angewendet werden, da keine Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit bei diesen Patienten vorliegen (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Gleichzeitige Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln (Details siehe unter «Interaktionen»)
• +Gleichzeitige Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln (Details siehe unter "Interaktionen" )
• -·Alfuzosin.
• -·Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin).
• -·Prokinetika (Cisaprid).
• -·Colchicin (bei Patienten mit gestörter Nieren- und/oder Leberfunktion).
• -·Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Propafenon, Mexiletin, systemisches Lidocain).
• -·Dapoxetin.
• -·Elbasvir/Grazoprevir.
• -·Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin).
• -·Lomitapid.
• -·Lovastatin, Simvastatin.
• -·Lurasidon, Quetiapin (bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Viatris/Cobicistat).
• -·Naloxegol.
• -·Hypnotika und Sedativa (orales Midazolam, Triazolam).
• -·Antipsychotika (Pimozid, Sertindol).
• -·Ranolazin, Ivabradin.
• -·Sildenafil (bei Einsatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie).
• -·Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin mit Darunavir Viatris/Cobicistat).
• -·Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil mit Darunavir Viatris/Ritonavir, Avanafil mit Darunavir Viatris/Cobicistat.
• -·Ticagrelor (Thrombozytenaggregationshemmer).
• +-Alfuzosin.
• +-Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin).
• +-Prokinetika (Cisaprid).
• +-Colchicin (bei Patienten mit gestörter Nieren- und/oder Leberfunktion).
• +-Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Propafenon, Mexiletin, systemisches Lidocain).
• +-Dapoxetin.
• +-Elbasvir/Grazoprevir.
• +-Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin).
• +-Lomitapid.
• +-Lovastatin, Simvastatin.
• +-Lurasidon, Quetiapin (bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Viatris/Cobicistat).
• +-Naloxegol.
• +-Hypnotika und Sedativa (orales Midazolam, Triazolam).
• +-Antipsychotika (Pimozid, Sertindol).
• +-Ranolazin, Ivabradin.
• +-Sildenafil (bei Einsatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie).
• +-Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin mit Darunavir Viatris/Cobicistat).
• +-Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil mit Darunavir Viatris/Ritonavir, Avanafil mit Darunavir Viatris/Cobicistat.
• +-Ticagrelor (Thrombozytenaggregationshemmer).
• -Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) mit geringer therapeutischer Breite sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, sind kontraindiziert. Beispiel: Dabigatran (siehe «Interaktionen»).
• +Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) mit geringer therapeutischer Breite sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, sind kontraindiziert. Beispiel: Dabigatran (siehe "Interaktionen" ).
• -Darunavir Viatris/Ritonavir soll angesichts der beobachteten Toxizität bei jungen Ratten, die bis zum 23. bis 26. Lebenstag Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) erhielten, bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Darunavir Viatris/Ritonavir soll angesichts der beobachteten Toxizität bei jungen Ratten, die bis zum 23. bis 26. Lebenstag Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) erhielten, bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Da zur Verwendung von Darunavir bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Darunavir Viatris an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Darunavir Viatris sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Da zur Verwendung von Darunavir bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Darunavir Viatris an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Darunavir Viatris sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10.3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0.5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• +Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10.3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0.5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• -Zur Anwendung von Darunavir Viatris bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Viatris sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Zur Anwendung von Darunavir Viatris bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Viatris sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, N=20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir, Cobicistat und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik» Nierenfunktionsstörungen).
• +Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, N=20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe "Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz" ). Da Darunavir, Cobicistat und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" Nierenfunktionsstörungen).
• -In vergleichenden Studien zeigte Darunavir Viatris/Ritonavir eine höhere Inzidenz gewisser Anomalien der Blutgerinnungsparameter als die Proteaseinhibitoren in den Kontrollgruppen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist erhöhte Vorsicht geboten.
• +In vergleichenden Studien zeigte Darunavir Viatris/Ritonavir eine höhere Inzidenz gewisser Anomalien der Blutgerinnungsparameter als die Proteaseinhibitoren in den Kontrollgruppen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es ist erhöhte Vorsicht geboten.
• -Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir Viatris und Cobicistat oder Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Darunavir, Ritonavir und Cobicistat werden durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat gesenkt würde. Mit Cobicistat geboostertes Darunavir ist gegenüber einer CYP3A-Induktion empfindlicher als mit Ritonavir geboostertes Darunavir (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat führen (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Viatris/Cobicistat oder Darunavir Viatris/Ritonavir mit Arzneimitteln, die einen oder mehrere über CYP3A gebildete aktive Metaboliten haben, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zu einem Verlust von deren therapeutischer Wirksamkeit kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir Viatris und Cobicistat oder Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• +Darunavir, Ritonavir und Cobicistat werden durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat gesenkt würde. Mit Cobicistat geboostertes Darunavir ist gegenüber einer CYP3A-Induktion empfindlicher als mit Ritonavir geboostertes Darunavir (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat führen (siehe "Interaktionen" ). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Viatris/Cobicistat oder Darunavir Viatris/Ritonavir mit Arzneimitteln, die einen oder mehrere über CYP3A gebildete aktive Metaboliten haben, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zu einem Verlust von deren therapeutischer Wirksamkeit kommen kann (siehe "Interaktionen" ).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -·Art der Verstoffwechselung,
• -·Art der Interaktionen,
• -·möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen
• +-Art der Verstoffwechselung,
• +-Art der Interaktionen,
• +möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen
• -Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»)
• -Arzneimittel Kommentar zum Interaktionspotential
• -Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten
• -Alfuzosin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie infolge einer Erhöhung der Alfuzosin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• +Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat verabreicht werden sollen (siehe auch "Kontraindikationen" )
• +Arzneimittel Kommentar zum Interaktionspotential
• +Alpha-Adrenorezeptor-
• +Antagonisten
• +Alfuzosin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie infolge einer Erhöhung der
• + Alfuzosin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Ranolazin KONTRAINDIZIERT aufgrund eines erhöhten Potentials für Ranolazin-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der Ranolazin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• +Ranolazin KONTRAINDIZIERT aufgrund eines erhöhten Potentials für
• + Ranolazin-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der
• + Ranolazin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Mexiletin, Lidocain(systemisch), Propafenon KONTRAINDIZIERT wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4 und/oder CYP2D6).
• -Ivabradin Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat mit Ivabradin ist kontraindiziert.
• +Amiodaron, Bepridil, KONTRAINDIZIERT wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen
• +Chinidin, Disopyramid Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung
• +, Dronedaron, der Antiarrhythmika-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4 und/oder
• +Flecainid, Mexiletin, CYP2D6).
• + Lidocain(systemisch)
• +, Propafenon
• +Ivabradin Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir
• + Viatris/Cobicistat mit Ivabradin ist kontraindiziert.
• -Dabigatran KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder Cobicistat zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran führen kann. Dies kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.
• +Dabigatran KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder
• + Cobicistat zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran führen kann.
• + Dies kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.
• -Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat KONTRAINDIZIERT aufgrund des Risikos einer Abnahme der Konzentration von Darunavir, Ritonavir oder Cobicistat, was zu einem Verlust der Wirksamkeit von Darunavir Viatris führen kann (Induktion von CYP450 durch Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat).
• -Carbamazepin KONTRAINDIZIERT, weil sich bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Darunavir Viatris/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und von Darunavir verringern können. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• +Phenobarbital, KONTRAINDIZIERT aufgrund des Risikos einer Abnahme der Konzentration von
• +Phenytoin, Primidon, Darunavir, Ritonavir oder Cobicistat, was zu einem Verlust der Wirksamkeit
• +Topiramat von Darunavir Viatris führen kann (Induktion von CYP450 durch
• + Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat).
• +Carbamazepin KONTRAINDIZIERT, weil sich bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin
• + und Darunavir Viatris/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Cobicistat
• + und von Darunavir verringern können. Dies kann zu einem Verlust des
• + Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• -Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion siehe unten. Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Viatris/Ritonavir kann als Folge einer Hemmung von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein die Exposition gegenüber Colchicin erhöhen.
• +Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da
• + die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für
• + Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion siehe unten.Die
• + gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Viatris/Ritonavir kann
• + als Folge einer Hemmung von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein die Exposition
• + gegenüber Colchicin erhöhen.
• -Astemizol, Terfenadin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer Erhöhung der Astemizol- bzw. Terfenadin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Mittel zu Behandlung der Tuberkulose
• -Rifampicin KONTRAINDIZIERT: Rifampicin ist ein potenter Induktor des CYP450-Metabolismus. Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat sollte nicht in Kombination mit Rifampicin verwendet werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir Viatris führen.
• +Astemizol, Terfenadin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder
• + lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer
• + Erhöhung der Astemizol- bzw. Terfenadin-Plasmakonzentration (Hemmung von
• + CYP3A4).
• +Mittel zu Behandlung
• +der Tuberkulose
• +Rifampicin KONTRAINDIZIERT: Rifampicin ist ein potenter Induktor des
• + CYP450-Metabolismus. Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir
• + Viatris/Cobicistat sollte nicht in Kombination mit Rifampicin verwendet
• + werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von
• + Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des
• + Therapieeffekts von Darunavir Viatris führen.
• -Pimozid, Sertindol KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.
• -Lurasidon KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat die Lurasidon-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• -Quetiapin KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Darunavir Viatris/Cobicistat die Quetiapin-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Pimozid, Sertindol KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder
• + lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.
• +Lurasidon KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und
• + Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat die
• + Lurasidon-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Quetiapin KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und
• + Darunavir Viatris/Cobicistat die Quetiapin-Exposition erhöhen könnte
• + (Hemmung von CYP3A4).
• -Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie akuter Ergotismus mit peripheren Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe infolge einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin oder Methylergometrin (Hemmung von CYP3A4).
• +Dihydroergotamin, KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder
• +Ergometrin, Ergotamin lebensbedrohlicher Reaktionen wie akuter Ergotismus mit peripheren
• +, Methylergometrin Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe infolge einer
• + Erhöhung der Plasmakonzentration von Dihydroergotamin, Ergometrin,
• + Ergotamin oder Methylergometrin (Hemmung von CYP3A4).
• -Cisaprid KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer Erhöhung der Cisaprid-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Pflanzliche Arzneimittel
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) KONTRAINDIZIERT, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann (Induktion von CYP3A4 durch Johanniskraut). Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir Viatris führen.
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer
• -Lovastatin, Simvastatin KONTRAINDIZIERT aufgrund des Potentials für schwerwiegende Reaktionen wie Risiko für Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse infolge einer Erhöhung der Lovastatin- bzw. Simvastatin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4). Dosierungsempfehlungen für Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin siehe unten.
• -Direkt wirkende antivirale Substanzen gegen Hepatitis C-Virus (HCV): NS3-4A-Proteaseinhibitoren
• -Elbasvir/Grazoprevir KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat die Grazoprevir-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• -Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe
• -Lomitapid KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat die Lomitapid-Exposition erhöhen dürfte.
• +Cisaprid KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder
• + lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer
• + Erhöhung der Cisaprid-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• +Pflanzliche Arzneimit
• +tel
• +Johanniskraut KONTRAINDIZIERT, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration
• +(Hypericum perforatum von Darunavir signifikant senken kann (Induktion von CYP3A4 durch
• +) Johanniskraut). Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von
• + Darunavir Viatris führen.
• +HMG-CoA-Reduktasehemm
• +er
• +Lovastatin, Simvastat KONTRAINDIZIERT aufgrund des Potentials für schwerwiegende Reaktionen wie
• +in Risiko für Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse infolge einer Erhöhung
• + der Lovastatin- bzw. Simvastatin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• + Dosierungsempfehlungen für Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin und
• + Rosuvastatin siehe unten.
• +Direkt wirkende
• +antivirale Substanzen
• + gegen Hepatitis
• +C-Virus (HCV):
• +NS3-4A-Proteaseinhibi
• +toren
• +Elbasvir/Grazoprevir KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir
• + und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat die
• + Grazoprevir-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Andere lipidmodifizie
• +rende Wirkstoffe
• +Lomitapid KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und
• + Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat die
• + Lomitapid-Exposition erhöhen dürfte.
• -Naloxegol KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat die Naloxegol-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Naloxegol KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol und
• + Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat die
• + Naloxegol-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• -Vardenafil mit Darunavir Viatris/Ritonavir, Avanafil mit Darunavir Viatris/Cobicistat KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen und Priapismus infolge einer Erhöhung der PDE-5-Hemmer-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Sildenafil KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der Sildenafil-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4). Dosierungsempfehlungen für Tadalafil siehe unten.
• -Thrombozytenaggregationshemmer
• -Ticagrelor KONTRAINDIZIERT aufgrund eines möglichen Anstiegs der Ticagrelor-Exposition.
• +Vardenafil mit KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen und Priapismus
• +Darunavir Viatris/Rit infolge einer Erhöhung der PDE-5-Hemmer-Plasmakonzentration (Hemmung von
• +onavir, Avanafil mit CYP3A4).
• +Darunavir Viatris/Cob
• +icistat
• +Sildenafil KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen
• + Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für Sildenafil-assoziierte
• + unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der
• + Sildenafil-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4). Dosierungsempfehlungen
• + für Tadalafil siehe unten.
• +Thrombozytenaggregati
• +onshemmer
• +Ticagrelor KONTRAINDIZIERT aufgrund eines möglichen Anstiegs der Ticagrelor-Exposition.
• -Orales Midazolam, Triazolam KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte Sedierung oder respiratorische Depression infolge einer Erhöhung der Plasmakonzentration von oralem Midazolam bzw. Triazolam (Hemmung von CYP3A4).
• -Behandlung von vorzeitigem Samenerguss
• -Dapoxetin KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat die Dapoxetin-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Orales Midazolam, KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder
• +Triazolam lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte Sedierung
• + oder respiratorische Depression infolge einer Erhöhung der
• + Plasmakonzentration von oralem Midazolam bzw. Triazolam (Hemmung von
• + CYP3A4).
• +Behandlung von
• +vorzeitigem Samenergu
• +ss
• +Dapoxetin KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin und
• + Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat die
• + Dapoxetin-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• + 
• +
• -Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir. Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat können ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.
• +Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir. Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat können ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.
• -Falls Darunavir Viatris/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) in Kombination mit Elvitegravir verordnet wird, sollte die Dosis von Elvitegravir 150 mg einmal täglich betragen.
• -Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir oder mit Elvitegravir/Cobicistat wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von Darunavir Viatris/Ritonavir in anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.
• +Falls Darunavir Viatris/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) in Kombination mit Elvitegravir verordnet wird, sollte die Dosis von Elvitegravir 150 mg einmal täglich betragen.
• +Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir oder mit Elvitegravir/Cobicistat wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von Darunavir Viatris/Ritonavir in anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.
• -Darunavir Viatris/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Darunavir Viatris mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
• +Darunavir Viatris/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Darunavir Viatris mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
• -Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen mit Darunavir/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Viatris, Ritonavir, Cobicistat oder Tenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
• +Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen mit Darunavir/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Viatris, Ritonavir, Cobicistat oder Tenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200 mg/10 mg einmal täglich.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200 mg/10 mg einmal täglich.
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Etravirin sah man eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir und keine relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Darunavir/Ritonavir zusammen mit Etravirin 200 mg 2× täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.
• +In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Etravirin sah man eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir und keine relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Darunavir/Ritonavir zusammen mit Etravirin 200 mg 2× täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.
• -Die Resultate einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Nevirapin (200 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Darunavir-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin nicht beeinflusst wurde. Die Nevirapin-Exposition nahm um 27% zu (verglichen mit historischen Kontrollen), falls in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung.
• +Die Resultate einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Nevirapin (200 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Darunavir-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin nicht beeinflusst wurde. Die Nevirapin-Exposition nahm um 27% zu (verglichen mit historischen Kontrollen), falls in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung.
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2.3-mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• +In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2.3-mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• -Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir Viatris sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir Viatris sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× täglich oder 533/133.3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Darunavir Viatris/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.
• +Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× täglich oder 533/133.3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Darunavir Viatris/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir (400 mg zweimal täglich), Saquinavir (1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich), hatte die Darunavir-Exposition in Gegenwart von Saquinavir/Ritonavir um 26% abgenommen; die Saquinavir-Exposition wurde durch die Gegenwart von Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst. Es wird nicht empfohlen, Saquinavir mit Darunavir Viatris zu kombinieren, weder mit noch ohne zusätzlichem niedrig dosiertem Ritonavir.
• +In einer Interaktionsstudie mit Darunavir (400 mg zweimal täglich), Saquinavir (1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich), hatte die Darunavir-Exposition in Gegenwart von Saquinavir/Ritonavir um 26% abgenommen; die Saquinavir-Exposition wurde durch die Gegenwart von Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst. Es wird nicht empfohlen, Saquinavir mit Darunavir Viatris zu kombinieren, weder mit noch ohne zusätzlichem niedrig dosiertem Ritonavir.
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Atazanavir (300 mg täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Darunavir und Atazanavir bei Kombinationstherapie nicht signifikant beeinflusst wurde. Darunavir Viatris/Ritonavir und Atazanavir können zusammen verabreicht werden.
• +Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Atazanavir (300 mg täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Darunavir und Atazanavir bei Kombinationstherapie nicht signifikant beeinflusst wurde. Darunavir Viatris/Ritonavir und Atazanavir können zusammen verabreicht werden.
• -In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg zweimal täglich), war die Darunavir-Exposition um 24% erhöht in Gegenwart von Indinavir/Ritonavir. Die Indinavir-Exposition war um 23% erhöht in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir. In Kombination mit Darunavir/Ritonavir, kann eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich bei Intoleranz gerechtfertigt sein.
• +In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg zweimal täglich), war die Darunavir-Exposition um 24% erhöht in Gegenwart von Indinavir/Ritonavir. Die Indinavir-Exposition war um 23% erhöht in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir. In Kombination mit Darunavir/Ritonavir, kann eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich bei Intoleranz gerechtfertigt sein.
• -Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2× täglich betragen.
• -Eine Interaktionsstudie zu Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Maraviroc (150 mg 2× täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir.
• +Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2× täglich betragen.
• +Eine Interaktionsstudie zu Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Maraviroc (150 mg 2× täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H2-Rezeptorantagonisten verabreicht werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H2-Rezeptorantagonisten verabreicht werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern verabreicht werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern verabreicht werden.
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0.4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1.77 mit einem 90% CI von 0.90 bis 3.50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
• +Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0.4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1.77 mit einem 90% CI von 0.90 bis 3.50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde.Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöht (CYP3A-Inhibition). Die Konzentrationen von Clarithromycin könnten durch die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir Viatris/Cobicistat erhöht sein (CYP3A-Inhibition). Bei Kombination von Clarithromycin mit Darunavir Viatris/Cobicistat ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.
• +Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde.Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöht (CYP3A-Inhibition). Die Konzentrationen von Clarithromycin könnten durch die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir Viatris/Cobicistat erhöht sein (CYP3A-Inhibition). Bei Kombination von Clarithromycin mit Darunavir Viatris/Cobicistat ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P-Glykoprotein), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Die Kombination von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat und Apixaban wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir Viatris/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisanpassung werden empfohlen, wenn Edoxaban zusammen mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat angewendet wird.
• -Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800 mg Darunavir, 100 mg Ritonavir und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1.7-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1.2-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1.6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1.2-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800/150 mg Darunavir/Cobicistat und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2.6-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 1.9-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2.6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 2.0-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P-Glykoprotein), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Die Kombination von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat und Apixaban wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir Viatris/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisanpassung werden empfohlen, wenn Edoxaban zusammen mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat angewendet wird.
• +Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800 mg Darunavir, 100 mg Ritonavir und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1.7-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1.2-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1.6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1.2-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800/150 mg Darunavir/Cobicistat und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2.6-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 1.9-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2.6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 2.0-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat den Blutgerinnungswert "International Normalized Ratio" (INR) zu überwachen.
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Carbamazepin (200 mg, 2× täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC12h) war um 49% vermindert. Für Carbamazepin war die AUC12h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für Darunavir/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir Viatris/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der Gegenwart von Darunavir Viatris/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.
• +Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Carbamazepin (200 mg, 2× täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC12h) war um 49% vermindert. Für Carbamazepin war die AUC12h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für Darunavir/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir Viatris/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der Gegenwart von Darunavir Viatris/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.
• -In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Die Wirkung von Darunavir Viatris/Cobicistat auf die Exposition von Sertralin oder Paroxetin ist nicht bekannt. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir Viatris/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition).
• +In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Die Wirkung von Darunavir Viatris/Cobicistat auf die Exposition von Sertralin oder Paroxetin ist nicht bekannt. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir Viatris/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition).
• -Itraconazol, Isavuconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind mittelstarke bis starke CYP3A4-Inhibitoren, einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir Viatris/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir Viatris/Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.
• +Itraconazol, Isavuconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind mittelstarke bis starke CYP3A4-Inhibitoren, einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir Viatris/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir Viatris/Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0.6 mg und anschliessend eine Stunde später 0.3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0.3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0.6 mg 1× täglich (0.3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kontraindiziert.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0.6 mg und anschliessend eine Stunde später 0.3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0.3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0.6 mg 1× täglich (0.3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kontraindiziert.
• -Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2.75-fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir Viatris/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• +Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2.75-fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir Viatris/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• -Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir Viatris/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir Viatris/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. Falls die Kombination von Rifabutin und Darunavir Viatris/Cobicistat erforderlich ist, wird eine Dosis von 150 mg Rifabutin dreimal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag) empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat und Rifabutin wird eine klinische Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis empfohlen, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Rezolsta.
• +Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir Viatris/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir Viatris/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. Falls die Kombination von Rifabutin und Darunavir Viatris/Cobicistat erforderlich ist, wird eine Dosis von 150 mg Rifabutin dreimal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag) empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat und Rifabutin wird eine klinische Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis empfohlen, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Rezolsta.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Viatris/Ritonavir deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Darunavir Viatris/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Viatris/Ritonavir deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Darunavir Viatris/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Die Wirkung von Darunavir Viatris/Cobicistat auf die Exposition von Norethindron ist nicht bekannt. Für die Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• +Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Die Wirkung von Darunavir Viatris/Cobicistat auf die Exposition von Norethindron ist nicht bekannt. Für die Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Ethinylestradiol und Drospirenon zeigten, dass die systemische Ethinylestradiol-Exposition nach Einzeldosisgabe um 30% sank und die systemische Drospirenon-Exposition nach Einzeldosisgabe um 58% zunahm.
• +Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Ethinylestradiol und Drospirenon zeigten, dass die systemische Ethinylestradiol-Exposition nach Einzeldosisgabe um 30% sank und die systemische Drospirenon-Exposition nach Einzeldosisgabe um 58% zunahm.
• -Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir Viatris/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62.5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir Viatris/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir Viatris/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir Viatris/Ritonavir wird 62.5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat mit Bosentan wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir Viatris/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62.5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir Viatris/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir Viatris/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir Viatris/Ritonavir wird 62.5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat mit Bosentan wird nicht empfohlen.
• -In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir (800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.
• +In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir (800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.
• -Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 3.9-fache.
• +Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 3.9-fache.
• -Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Rosuvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition um das 1.9-fache. Wenn die Gabe von Rosuvastatin und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen, mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• -Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Der Effekt von Darunavir Viatris/Cobicistat ist nicht bekannt. Darunavir Viatris/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat und Pitavastatin wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Senkung der Pitavastatindosis erwogen werden.
• +Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Rosuvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition um das 1.9-fache. Wenn die Gabe von Rosuvastatin und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen, mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• +Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Der Effekt von Darunavir Viatris/Cobicistat ist nicht bekannt. Darunavir Viatris/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Viatris/Cobicistat und Pitavastatin wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Senkung der Pitavastatindosis erwogen werden.
• -Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.
• +Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.
• -In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Darunavir Viatris/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Darunavir Viatris/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2.5 mg in 72 Stunden). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Darunavir Viatris/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Darunavir Viatris/Cobicistat kontraindiziert.
• +In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Darunavir Viatris/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Darunavir Viatris/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2.5 mg in 72 Stunden). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Darunavir Viatris/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Darunavir Viatris/Cobicistat kontraindiziert.
• -Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Darunavir Viatris/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Darunavir Viatris/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir Viatris/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir Viatris/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir Viatris/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir Viatris/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert werden.
• +Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Darunavir Viatris/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Darunavir Viatris/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir Viatris/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir Viatris/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir Viatris/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir Viatris/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert werden.
• -Darunavir Viatris sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Darunavir Viatris sollte nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die auch ein pharmakokinetisches Verstärken mit Ritonavir oder Cobicistat erfordern, da keine Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten.
• +Darunavir Viatris sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Darunavir Viatris sollte nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die auch ein pharmakokinetisches Verstärken mit Ritonavir oder Cobicistat erfordern, da keine Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel LS Mean Ratio (90% KI) von Darunavir Pharmakokinetische Parameter mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Kein Effekt = 1.00
• - Cmax AUC Cmin
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren
• -Atazanavir 1.02 (0.96–1.09) 1.03 (0.94–1.12) 1.01 (0.88–1.16)
• -Indinavir 1.11 (0.98–1.26) 1.24 (1.09–1.42) 1.44 (1.13–1.82)
• -Lopinavir/ Ritonavir 0.61 (0.51–0.74) 0.47 (0.40–0.55) 0.35 (0.29–0.42)
• -Saquinavir Hartgelatine-Kapsel 0.83 (0.75–0.92) 0.74 (0.63–0.86) 0.58 (0.47–0.72)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln
• -Efavirenz 0.85 (0.72–1.00) 0.87 (0.75–1.01) 0.69 (0.54–0.87)
• -Etravirin 1.03 (0.98–1.09) 1.06 (1.00–1.13) 1.02 (0.89–1.17)
• -Nevirapin 1.40* (1.14–1.73) 1.24* (0.97–1.57) 1.02* (0.79–1.32)
• -Tenofovirdisoproxilfumarat 1.16 (0.94–1.42) 1.21 (0.95–1.54) 1.24 (0.90–1.69)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln
• -Carbamazepin 1.04 (0.93–1.16) 0.99 (0.90–1.08) 0.85 (0.73–1.00)
• -Clarithromycin 0.83 (0.72–0.96) 0.87 (0.75–1.01) 1.01 (0.81–1.26)
• -Ketoconazol 1.21 (1.04–1.40) 1.42 (1.23–1.65) 1.73 (1.39–2.14)
• -Omeprazol 1.02 (0.95–1.09) 1.04 (0.96–1.13) 1.08 (0.93–1.25)
• -Paroxetin 0.97 (0.92–1.02) 1.02 (0.95–1.10) 1.07 (0.96–1.19)
• -Ranitidin 0.96 (0.89–1.05) 0.95 (0.90–1.01) 0.94 (0.90–0.99)
• -Rifabutin 1.42 (1.21–1.67) 1.57 (1.28–1.93) 1.75 (1.28–2.37)
• -Sertralin 1.01 (0.89–1.14) 0.98 (0.84–1.14) 0.94 (0.76–1.16)
• +Gleichzeitig verabreichtes LS Mean Ratio (90% KI) von
• +Arzneimittel DarunavirPharmakokinetische
• + Parameter mit/ohne
• + gleichzeitig verabreichtes
• + ArzneimittelKein Effekt =
• + 1.00
• + Cmax AUC Cmin
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen Proteaseinhibi
• +toren
• +Atazanavir 1.02 (0.96–1.09) 1.03 (0.94–1.12) 1.01 (0.88–1.16)
• +Indinavir 1.11 (0.98–1.26) 1.24 (1.09–1.42) 1.44 (1.13–1.82)
• +Lopinavir/ Ritonavir 0.61 (0.51–0.74) 0.47 (0.40–0.55) 0.35 (0.29–0.42)
• +Saquinavir Hartgelatine-Kap 0.83 (0.75–0.92) 0.74 (0.63–0.86) 0.58 (0.47–0.72)
• +sel
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen antiretroviral
• +en Arzneimitteln
• +Efavirenz 0.85 (0.72–1.00) 0.87 (0.75–1.01) 0.69 (0.54–0.87)
• +Etravirin 1.03 (0.98–1.09) 1.06 (1.00–1.13) 1.02 (0.89–1.17)
• +Nevirapin 1.40* (1.14–1.73) 1.24* (0.97–1.57) 1.02* (0.79–1.32)
• +Tenofovirdisoproxilfumarat 1.16 (0.94–1.42) 1.21 (0.95–1.54) 1.24 (0.90–1.69)
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen Arzneimitteln
• +Carbamazepin 1.04 (0.93–1.16) 0.99 (0.90–1.08) 0.85 (0.73–1.00)
• +Clarithromycin 0.83 (0.72–0.96) 0.87 (0.75–1.01) 1.01 (0.81–1.26)
• +Ketoconazol 1.21 (1.04–1.40) 1.42 (1.23–1.65) 1.73 (1.39–2.14)
• +Omeprazol 1.02 (0.95–1.09) 1.04 (0.96–1.13) 1.08 (0.93–1.25)
• +Paroxetin 0.97 (0.92–1.02) 1.02 (0.95–1.10) 1.07 (0.96–1.19)
• +Ranitidin 0.96 (0.89–1.05) 0.95 (0.90–1.01) 0.94 (0.90–0.99)
• +Rifabutin 1.42 (1.21–1.67) 1.57 (1.28–1.93) 1.75 (1.28–2.37)
• +Sertralin 1.01 (0.89–1.14) 0.98 (0.84–1.14) 0.94 (0.76–1.16)
• + 
• +
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel LS Mean Ratio (90% KI) des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels Pharmakokinetische Parameter mit/ohne Darunavir Kein Effekt = 1.00
• - Cmax AUC Cmin
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren
• -Atazanavir 0.89 (0.78–1.01) 1.08 (0.94–1.24) 1.52 (0.99–2.34)
• -Indinavir 1.08 (0.95–1.22) 1.23 (1.06–1.42) 2.25 (1.63–3.10)
• -Lopinavir/Ritonavir 1.22 (1.12–1.32) 1.37 (1.27–1.49) 1.72 (1.46–2.03)
• -Saquinavir Hartgelatine-Kapsel 0.94 (0.78–1.13) 0.94 (0.76–1.17) 0.82 (0.52–1.30)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln
• -Efavirenz 1.15 (0.97–1.35) 1.21 (1.08–1.36) 1.17 (1.01–1.36)
• -Etravirin 0.68 (0.57–0.82) 0.63 (0.54–0.73) 0.51 (0.44–0.61)
• -Nevirapin 1.18 (1.02–1.37) 1.27 (1.12–1.44) 1.47 (1.20–1.82)
• -Tenofovirdisoproxilfumarat 1.24 (1.08–1.42) 1.22 (1.10–1.35) 1.37 (1.19–1.57)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln
• -Atorvastatin 0.56 (0.48–0.67) 0.85 (0.76–0.97) 1.81 (1.37–2.40)
• -Carbamazepin 1.43 (1.34–1.53) 1.45 (1.35–1.57) 1.54 (1.41–1.68)
• -Carbamazepinepoxid 0.46 (0.43–0.49) 0.46 (0.44–0.49) 0.48 (0.45–0.51)
• -Clarithromycin 1.26 (1.03–1.54) 1.57 (1.35–1.84) 2.74 (2.30–3.26)
• -Ketoconazol 2.11 (1.81–2.44) 3.12 (2.65–3.68) 9.68 (6.44–14.55)
• -Paroxetin 0.64 (0.59–0.71) 0.61 (0.56–0.66) 0.63 (0.55–0.73)
• -Pravastatin 1.63 (0.95–2.82) 1.81 (1.23–2.66) – –
• -Rifabutin 0.72 (0.55–0.93) 0.93 (0.80–1.09) 1.64 (1.48–1.81)
• -25-O-Desacetylrifabutin 4.77 (4.04–5.63) 9.81 (8.09–11.9) 27.1 (22.2–33.2)
• -Sertralin 0.56 (0.49–0.63) 0.51 (0.46–0.58) 0.51 (0.45–0.57)
• -Sildenafil 0.62 (0.55–0.70) 0.97 (0.86–1.09) – –
• +Gleichzeitig verabreichtes LS Mean Ratio (90% KI) des
• +Arzneimittel gleichzeitig verabreichten
• + ArzneimittelsPharmakokineti
• + sche Parameter mit/ohne
• + DarunavirKein Effekt = 1.00
• + Cmax AUC Cmin
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen Proteaseinhibi
• +toren
• +Atazanavir 0.89 (0.78–1.01) 1.08 (0.94–1.24) 1.52 (0.99–2.34)
• +Indinavir 1.08 (0.95–1.22) 1.23 (1.06–1.42) 2.25 (1.63–3.10)
• +Lopinavir/Ritonavir 1.22 (1.12–1.32) 1.37 (1.27–1.49) 1.72 (1.46–2.03)
• +Saquinavir Hartgelatine-Kap 0.94 (0.78–1.13) 0.94 (0.76–1.17) 0.82 (0.52–1.30)
• +sel
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen antiretroviral
• +en Arzneimitteln
• +Efavirenz 1.15 (0.97–1.35) 1.21 (1.08–1.36) 1.17 (1.01–1.36)
• +Etravirin 0.68 (0.57–0.82) 0.63 (0.54–0.73) 0.51 (0.44–0.61)
• +Nevirapin 1.18 (1.02–1.37) 1.27 (1.12–1.44) 1.47 (1.20–1.82)
• +Tenofovirdisoproxilfumarat 1.24 (1.08–1.42) 1.22 (1.10–1.35) 1.37 (1.19–1.57)
• +Gleichzeitige Verabreichung
• + mit anderen Arzneimitteln
• +Atorvastatin 0.56 (0.48–0.67) 0.85 (0.76–0.97) 1.81 (1.37–2.40)
• +Carbamazepin 1.43 (1.34–1.53) 1.45 (1.35–1.57) 1.54 (1.41–1.68)
• +Carbamazepinepoxid 0.46 (0.43–0.49) 0.46 (0.44–0.49) 0.48 (0.45–0.51)
• +Clarithromycin 1.26 (1.03–1.54) 1.57 (1.35–1.84) 2.74 (2.30–3.26)
• +Ketoconazol 2.11 (1.81–2.44) 3.12 (2.65–3.68) 9.68 (6.44–14.55)
• +Paroxetin 0.64 (0.59–0.71) 0.61 (0.56–0.66) 0.63 (0.55–0.73)
• +Pravastatin 1.63 (0.95–2.82) 1.81 (1.23–2.66) – –
• +Rifabutin 0.72 (0.55–0.93) 0.93 (0.80–1.09) 1.64 (1.48–1.81)
• +25-O-Desacetylrifabutin 4.77 (4.04–5.63) 9.81 (8.09–11.9) 27.1 (22.2–33.2)
• +Sertralin 0.56 (0.49–0.63) 0.51 (0.46–0.58) 0.51 (0.45–0.57)
• +Sildenafil 0.62 (0.55–0.70) 0.97 (0.86–1.09) – –
• + 
• +
• -Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Darunavir bei Schwangeren vor. Tierversuche haben keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion und Fertilität ergeben, jedoch Hinweise auf eine über das Muttertier vermittelte verlangsamte Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
• -In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») ist bei schwangeren Patientinnen, die Begleitmedikationen benötigen oder Komorbiditäten aufweisen, welche eine weitere Reduzierung der Darunavir-Exposition bewirken könnten, Vorsicht geboten.
• +Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Darunavir bei Schwangeren vor. Tierversuche haben keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion und Fertilität ergeben, jedoch Hinweise auf eine über das Muttertier vermittelte verlangsamte Entwicklung (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
• +In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe "Pharmakokinetik" ) ist bei schwangeren Patientinnen, die Begleitmedikationen benötigen oder Komorbiditäten aufweisen, welche eine weitere Reduzierung der Darunavir-Exposition bewirken könnten, Vorsicht geboten.
• -In einer klinischen Studie bei 7 Schwangeren im zweiten und dritten Trimenon und postpartal (6-12 Wochen) wurde Darunavir/Cobicistat (800/150 mg einmal täglich) in Kombination mit einer Basistherapie evaluiert. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat während der Schwangerschaft deutlich niedriger war als postpartal (siehe «Pharmakokinetik»).
• +In einer klinischen Studie bei 7 Schwangeren im zweiten und dritten Trimenon und postpartal (6-12 Wochen) wurde Darunavir/Cobicistat (800/150 mg einmal täglich) in Kombination mit einer Basistherapie evaluiert. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat während der Schwangerschaft deutlich niedriger war als postpartal (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Darunarvir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir Viatris/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe "Pharmakokinetik" ) sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Darunarvir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir Viatris/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei der Behandlung von Ratten mit Darunavir wurde keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei der Behandlung von Ratten mit Darunavir wurde keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1× täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• -Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072.0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021.4 Patientenjahre.
• +Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1× täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• +Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072.0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021.4 Patientenjahre.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (>Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen)*.
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir 1× täglich 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg täglich + TDF/FTC¹
• - N=343 N=346
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (>Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen)*.
• +OrgansystemklasseUnerwünschte Darunavir/Ritonavir1× täglich Lopinavir/Ritonavir800/200
• +Wirkung 800/100 mg+ TDF/FTC¹ mg täglich+ TDF/FTC¹
• + N=343 N=346
• -(Arzneimittel-) Überempfindlichkeitsreaktion² 0.6% 1.4%
• -Immunrekonstitutionssyndrom 0.3% 0.3%
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Anorexie 1.5% 0.9%
• -Diabetes mellitus 0.6% 0.9%
• +(Arzneimittel-) Überempfindlichkeits 0.6% 1.4%
• +reaktion²
• +Immunrekonstitutionssyndrom 0.3% 0.3%
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge
• +n
• +Anorexie 1.5% 0.9%
• +Diabetes mellitus 0.6% 0.9%
• -Abnorme Träume 0.3% 0.3%
• +Abnorme Träume 0.3% 0.3%
• -Kopfschmerzen 6.7% 5.5%
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Bauchschmerzen 5.8% 6.1%
• -Akute Pankreatitis 0.6% 0.6%
• -Durchfall 8.7% 15.9%
• -Dyspepsie 0.3% 0.3%
• -Flatulenz 0.9% 0.9%
• -Übelkeit 4.1% 3.8%
• -Erbrechen 2.0% 3.5%
• +Kopfschmerzen 6.7% 5.5%
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltra
• +kts
• +Bauchschmerzen 5.8% 6.1%
• +Akute Pankreatitis 0.6% 0.6%
• +Durchfall 8.7% 15.9%
• +Dyspepsie 0.3% 0.3%
• +Flatulenz 0.9% 0.9%
• +Übelkeit 4.1% 3.8%
• +Erbrechen 2.0% 3.5%
• -Akute Hepatitis 0.3% 0.9%
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Angioödem² 0.6% 0%
• -Pruritus 1.2% 0.9%
• -Hautausschlag 2.9% 4.6%
• -Stevens Johnson-Syndrom 0.3% 0%
• -Urtikaria² 1.2% 0.6%
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie 0.6% 1.4%
• -Osteonekrose² 0.3% 0%
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Asthenie 0.9% 0%
• -Abgeschlagenheit 0.9% 2.9%
• +Akute Hepatitis 0.3% 0.9%
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautgewebes
• +Angioödem² 0.6% 0%
• +Pruritus 1.2% 0.9%
• +Hautausschlag 2.9% 4.6%
• +Stevens Johnson-Syndrom 0.3% 0%
• +Urtikaria² 1.2% 0.6%
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
• +und Knochenerkrankungen
• +Myalgie 0.6% 1.4%
• +Osteonekrose² 0.3% 0%
• +Allgemeine Erkrankungen und
• +Beschwerden am Verabreichungsort
• +Asthenie 0.9% 0%
• +Abgeschlagenheit 0.9% 2.9%
• + 
• +
• -Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 1× täglich 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg täglich + TDF/FTC¹
• - N=343 N=346
• +Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir1× Lopinavir/Ritonavir800/200
• + täglich 800/100 mg+ mg täglich+ TDF/FTC¹
• + TDF/FTC¹
• + N=343 N=346
• -Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 8.8% 9.4%
• -Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.9% 3.5%
• -Grad 4 >10.0× ULN 0.9% 2.9%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 8.8% 9.4%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.9% 3.5%
• +Grad 4 >10.0× ULN 0.9% 2.9%
• -Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 7.3% 9.9%
• -Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 4.4% 2.3%
• -Grad 4 >10.0× ULN 1.2% 2.6%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 7.3% 9.9%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 4.4% 2.3%
• +Grad 4 >10.0× ULN 1.2% 2.6%
• -Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 1.5% 1.5%
• -Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 0% 0.6%
• -Grad 4 >10.0× ULN 0% 0%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 1.5% 1.5%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 0% 0.6%
• +Grad 4 >10.0× ULN 0% 0%
• -Grad 2 500–750 mg/dl 2.6% 9.9%
• -Grad 3 751–1200 mg/dl 1.8% 5.0%
• -Grad 4 >1200 mg/dl 1.5% 1.2%
• +Grad 2 500–750 mg/dl 2.6% 9.9%
• +Grad 3 751–1200 mg/dl 1.8% 5.0%
• +Grad 4 >1200 mg/dl 1.5% 1.2%
• -Grad 2 240–300 mg/dl 22.9% 27.1%
• -Grad 3 >300 mg/dl 1.5% 5.5%
• +Grad 2 240–300 mg/dl 22.9% 27.1%
• +Grad 3 >300 mg/dl 1.5% 5.5%
• -Grad 2 160–190 mg/dl 14.1% 12.3%
• -Grad 3 ≥191 mg/dl 8.8% 6.1%
• -Erhöhte Glukosespiegel
• -Grad 2 126–250 mg/dl 10.8% 9.6%
• -Grad 3 251–500 mg/dl 1.2% 0.3%
• -Grad 4 >500 mg/dl 0% 0%
• +Grad 2 160–190 mg/dl 14.1% 12.3%
• +Grad 3 ≥191 mg/dl 8.8% 6.1%
• +Erhöhte Glukosespieg
• +el
• +Grad 2 126–250 mg/dl 10.8% 9.6%
• +Grad 3 251–500 mg/dl 1.2% 0.3%
• +Grad 4 >500 mg/dl 0% 0%
• -Grad 2 >1.5 bis ≤3.0× ULN 2.6% 1.7%
• -Grad 3 >3.0 bis ≤5.0× ULN 0.6% 1.2%
• -Grad 4 >5.0× ULN 0% 0.9%
• +Grad 2 >1.5 bis ≤3.0× ULN 2.6% 1.7%
• +Grad 3 >3.0 bis ≤5.0× ULN 0.6% 1.2%
• +Grad 4 >5.0× ULN 0% 0.9%
• -Grad 2 >1.5 bis ≤2.0× ULN 4.7% 2.3%
• -Grad 3 >2.0 bis ≤5.0× ULN 4.7% 4.1%
• -Grad 4 >5.0× ULN 0% 0.9%
• +Grad 2 >1.5 bis ≤2.0× ULN 4.7% 2.3%
• +Grad 3 >2.0 bis ≤5.0× ULN 4.7% 4.1%
• +Grad 4 >5.0× ULN 0% 0.9%
• + 
• +
• -Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• -Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462.5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436.1 Patientenjahre.
• +Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• +Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462.5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436.1 Patientenjahre.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (>Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen)*.
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir 2× täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× täglich 400/100 mg + OBR¹
• - N=298 N=297
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (>Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen)*.
• +OrgansystemklasseUnerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir2× Lopinavir/Ritonavir2×
• + täglich 600/100 mg + OBR¹ täglich 400/100 mg + OBR¹
• + N=298 N=297
• -Immunrekonstitutionssyndrom 0.3% 0%
• +Immunrekonstitutionssyndrom 0.3% 0%
• -Anorexie 1.7% 2.0%
• -Diabetes mellitus 1.7% 0.3%
• +Anorexie 1.7% 2.0%
• +Diabetes mellitus 1.7% 0.3%
• -Abnorme Träume 0.7% 0%
• +Abnorme Träume 0.7% 0%
• -Kopfschmerzen 2.7% 3.0%
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Geblähtes Abdomen 2.0% 0.3%
• -Bauchschmerzen 5.7% 2.7%
• -Akute Pankreatitis 0.3% 0.3%
• -Durchfall 14.4% 19.9%
• -Dyspepsie 2.0% 1.0%
• -Flatulenz 0.3% 1.0%
• -Übelkeit 7.0% 6.4%
• -Erbrechen 5.4% 2.7%
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Pruritus 1.0% 1.0%
• -Hautausschlag 5.0% 2.0%
• -Urtikaria² 0.3% 0%
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie 1.0% 0.7%
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gynäkomastie 0.3% 0.3%
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Asthenie 3.4% 1.0%
• -Abgeschlagenheit 2.0% 1.3%
• +Kopfschmerzen 2.7% 3.0%
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Geblähtes Abdomen 2.0% 0.3%
• +Bauchschmerzen 5.7% 2.7%
• +Akute Pankreatitis 0.3% 0.3%
• +Durchfall 14.4% 19.9%
• +Dyspepsie 2.0% 1.0%
• +Flatulenz 0.3% 1.0%
• +Übelkeit 7.0% 6.4%
• +Erbrechen 5.4% 2.7%
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautgewebes
• +Pruritus 1.0% 1.0%
• +Hautausschlag 5.0% 2.0%
• +Urtikaria² 0.3% 0%
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Myalgie 1.0% 0.7%
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane
• +und der Brustdrüse
• +Gynäkomastie 0.3% 0.3%
• +Allgemeine Erkrankungen und
• +Beschwerden am Verabreichungsort
• +Asthenie 3.4% 1.0%
• +Abgeschlagenheit 2.0% 1.3%
• + 
• +
• -Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 2× täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× täglich 400/100 mg + OBR¹
• - N=298 N=297
• +Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir2× Lopinavir/Ritonavir2×
• + täglich 600/100 mg+ OBR¹ täglich 400/100 mg+ OBR¹
• + N=298 N=297
• -Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 6.9% 4.8%
• -Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.4% 2.4%
• -Grad 4 >10.0× ULN 1.00% 1.7%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 6.9% 4.8%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.4% 2.4%
• +Grad 4 >10.0× ULN 1.00% 1.7%
• -Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 5.5% 6.2%
• -Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.4% 1.7%
• -Grad 4 >10.0× ULN 0.7% 1.7%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 5.5% 6.2%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.4% 1.7%
• +Grad 4 >10.0× ULN 0.7% 1.7%
• -Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 0.3% 0%
• -Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 0.3% 0.3%
• -Grad 4 >10.0× ULN 0% 0%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 0.3% 0%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 0.3% 0.3%
• +Grad 4 >10.0× ULN 0% 0%
• -Grad 2 500–750 mg/dl 10.4% 11.4%
• -Grad 3 751–1200 mg/dl 6.9% 9.7%
• -Grad 4 >1200 mg/dl 3.1% 6.2%
• +Grad 2 500–750 mg/dl 10.4% 11.4%
• +Grad 3 751–1200 mg/dl 6.9% 9.7%
• +Grad 4 >1200 mg/dl 3.1% 6.2%
• -Grad 2 240–300 mg/dl 24.9% 23.2%
• -Grad 3 >300 mg/dl 9.7% 13.5%
• +Grad 2 240–300 mg/dl 24.9% 23.2%
• +Grad 3 >300 mg/dl 9.7% 13.5%
• -Grad 2 160–190 mg/dl 14.4% 13.5%
• -Grad 3 ≥191 mg/dl 7.7% 9.3%
• -Erhöhte Glukosespiegel
• -Grad 2 126–250 mg/dl 10.0% 11.4%
• -Grad 3 251–500 mg/dl 1.4% 0.3%
• -Grad 4 >500 mg/dl 0.3% 0%
• +Grad 2 160–190 mg/dl 14.4% 13.5%
• +Grad 3 ≥191 mg/dl 7.7% 9.3%
• +Erhöhte Glukosespieg
• +el
• +Grad 2 126–250 mg/dl 10.0% 11.4%
• +Grad 3 251–500 mg/dl 1.4% 0.3%
• +Grad 4 >500 mg/dl 0.3% 0%
• -Grad 2 >1.5 bis ≤3.0× ULN 2.8% 3.5%
• -Grad 3 >3.0 bis ≤5.0× ULN 2.1% 0.3%
• -Grad 4 >5.0× ULN 0.3% 0%
• +Grad 2 >1.5 bis ≤3.0× ULN 2.8% 3.5%
• +Grad 3 >3.0 bis ≤5.0× ULN 2.1% 0.3%
• +Grad 4 >5.0× ULN 0.3% 0%
• -Grad 2 >1.5 bis ≤2.0× ULN 6.2% 7.3%
• -Grad 3 >2.0 bis ≤5.0× ULN 6.6% 2.8%
• -Grad 4 >5.0× ULN 0% 0%
• -
• +Grad 2 >1.5 bis ≤2.0× ULN 6.2% 7.3%
• +Grad 3 >2.0 bis ≤5.0× ULN 6.6% 2.8%
• +Grad 4 >5.0× ULN 0% 0%
• + 
• +
• -Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase-II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Darunavir Filmtabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Darunavir orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase-II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Darunavir Filmtabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Darunavir orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes DRESS Sehr selten
• -Toxische epidermale Nekrolyse Sehr selten
• -akutes generalisiertes pustulöses Exanthem Sehr selten
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kristall Nephropathie Sehr selten
• +Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes DRESS Sehr selten
• +Toxische epidermale Nekrolyse Sehr selten
• +akutes generalisiertes pustulöses Exanthem Sehr selten
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kristall Nephropathie Sehr selten
• + 
• +
• -Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatits, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatits, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
• +Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
• -Zur akuten Überdosierung von Darunavir Viatris/Cobicistat oder Darunavir Viatris/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein und bis zu 1600 mg der Filmtabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass unangenehme Symptome aufgetreten wären.
• +Zur akuten Überdosierung von Darunavir Viatris/Cobicistat oder Darunavir Viatris/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein und bis zu 1600 mg der Filmtabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass unangenehme Symptome aufgetreten wären.
• -Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1.2 bis 8.5 nM (0.7‒5.0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0.1 bis 4.3 nM.
• -Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis >100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.
• +Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1.2 bis 8.5 nM (0.7-5.0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0.1 bis 4.3 nM.
• +Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis >100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.
• -Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.
• -Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der in diesem Versuch selektierten Viren war nicht auf das Auftreten dieser Proteasemutationen zurückzuführen. Die Daten aus klinischen Studien bei ART-erfahrenen Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der Power 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.
• -Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.
• +Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.
• +Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der in diesem Versuch selektierten Viren war nicht auf das Auftreten dieser Proteasemutationen zurückzuführen. Die Daten aus klinischen Studien bei ART-erfahrenen Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der Power 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.
• +Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.
• - ARTEMIS ODIN TITAN
• - Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N=343 Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N=294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N=296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N=298
• -Absolute Anzahl der virologischen Versagena, n (%) 55 (16%) 65 (22.1%) 54 (18.2%) 31 (10.4%)
• -Rebound 39 (11.4%) 11 (3.7%) 11 (3.7%) 16 (5.4%)
• -Viruslast nie supprimiert 16 (4.7%) 54 (18.4%) 43 (14.5%) 15 (5.0%)
• -Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N
• -Primäre (majore) PI-Mutationen 0/10 1/60 0/42 6/28
• -PI RAMs 4/10 7/60 4/42 10/28
• -Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N
• -PI
• -Darunavir 0/10 1/58 0/41 3/26
• -Amprenavir 0/10 1/58 0/40 0/22
• -Atazanavir 0/10 2/56 0/40 0/22
• -Indinavir 0/10 2/57 0/40 1/24
• -Lopinavir 0/10 1/58 0/40 0/23
• -Saquinavir 0/10 0/56 0/40 0/22
• -Tipranavir 0/10 0/58 0/41 1/25
• + ARTEMIS ODIN TITAN
• + Darunavir/Ritonavir8 Darunavir/Ritonavir8 Darunavir/Ritonavir6 Darunavir/Ritonavir6
• + 00/100 mg einmal 00/100 mg einmal 00/100 mg zweimal 00/100 mg zweimal
• + täglichN=343 täglichN=294 täglichN=296 täglichN=298
• +Absolute Anzahl der 55 (16%) 65 (22.1%) 54 (18.2%) 31 (10.4%)
• +virologischen
• +Versagena, n (%)
• +Rebound 39 (11.4%) 11 (3.7%) 11 (3.7%) 16 (5.4%)
• +Viruslast nie 16 (4.7%) 54 (18.4%) 43 (14.5%) 15 (5.0%)
• +supprimiert
• +Anzahl der Studiente
• +ilnehmer mit virolog
• +ischem Versagen und
• +gepaarten Studienbeg
• +inn/Endpunkt-Genotyp
• +en, die am Endpunkt
• +Mutationenb entwicke
• +ln, n/N
• +Primäre (majore) 0/10 1/60 0/42 6/28
• +PI-Mutationen
• +PI RAMs 4/10 7/60 4/42 10/28
• +Anzahl der Studiente
• +ilnehmer mit virolog
• +ischem Versagen und
• +gepaarten Studienbeg
• +inn/Endpunkt-Genotyp
• +en, die einen
• +Verlust der Empfindl
• +ichkeit gegen PIs
• +am Endpunkt im
• +Vergleich zu Studien
• +beginn zeigen, n/N
• +PI
• +Darunavir 0/10 1/58 0/41 3/26
• +Amprenavir 0/10 1/58 0/40 0/22
• +Atazanavir 0/10 2/56 0/40 0/22
• +Indinavir 0/10 2/57 0/40 1/24
• +Lopinavir 0/10 1/58 0/40 0/23
• +Saquinavir 0/10 0/56 0/40 0/22
• +Tipranavir 0/10 0/58 0/41 1/25
• -a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, ausser für TITAN (HIV-1 RNA <400 Kopien/ml).
• + 
• +a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, ausser für TITAN (HIV-1 RNA <400 Kopien/ml).
• -Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.
• +Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.
• -Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Darunavir in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt. Die verstärkende Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden untersucht, denen einmal täglich 800 mg Darunavir mit 150 mg Cobicistat oder mit 100 mg Ritonavir verabreicht wurde. Bei Verstärkung mit Cobicistat waren die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steady-State gleich wie bei Verstärkung mit Ritonavir. Informationen zu Cobicistat sind der Fachinformation des Präparats zu entnehmen.
• +Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Darunavir in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt. Die verstärkende Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden untersucht, denen einmal täglich 800 mg Darunavir mit 150 mg Cobicistat oder mit 100 mg Ritonavir verabreicht wurde. Bei Verstärkung mit Cobicistat waren die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steady-State gleich wie bei Verstärkung mit Ritonavir. Informationen zu Cobicistat sind der Fachinformation des Präparats zu entnehmen.
• -Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten
• -Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich verwendet.
• +Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten
• +Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich verwendet.
• - ARTEMIS
• - Woche 48a Woche 96b
• -Behandlungserfolg Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N=343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N=346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N=343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N=346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mlc Alle Patienten 83.7% (287) 78.3% (271) 5.3% (-0.5; 11.2)d 79.0% (271) 70.8% (245) 8.2% (1.7; 14.7)d
• -Mit Baseline HIV-RNA <100'000 85.8% (194/226) 84.5% (191/226) 1.3% (-5.2; 7.9)d 80.5% (182/226) 75.2% (170/226) 5.3% (-2.3; 13.0)d
• -Mit Baseline HIV-RNA ≥100'000 79.5% (93/117) 66.7% (80/120) 12.8% (1.6; 24.1)d 76.1% (89/117) 62.5% (75/120) 13.6% (1.9; 25.3)d
• -Mit Baseline CD4+-Zellzahl <200 79.4% (112/141) 70.3% (104/148) 9.2% (-0.8; 19.2)d 78.7% (111/141) 64.9% (96/148) 13.9% (3.5; 24.2)d
• -Mit Baseline CD4+-Zellzahl ≥200 86.6% (175/202) 84.3% (167/198) 2.3% (-4.6; 9.2)d 79.2% (160/202) 75.3% (149/198) 4.0% (-4.3; 12.2)d
• -Mittlere CD4+-Zellzahl-Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e 137 141 171 188
• + ARTEMIS
• + Woche 48a Woche 96b
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir8 Lopinavir/Ritonavir8 Behandlungsunterschi Darunavir/Ritonavir8 Lopinavir/Ritonavir8 Behandlungsunterschi
• + 00/100 mg einmal 00/200 mg pro ed(95% Konfidenzinte 00/100 mg einmal 00/200 mg pro ed(95% Konfidenz-int
• + täglichN=343 TagN=346 rvall der Differenz) täglichN=343 TagN=346 ervall der Differenz
• + )
• +HIV-1-RNA <50 83.7% (287) 78.3% (271) 5.3% (-0.5; 11.2)d 79.0% (271) 70.8% (245) 8.2% (1.7; 14.7)d
• +Kopien/mlcAlle
• +Patienten
• +Mit Baseline HIV-RNA 85.8% (194/226) 84.5% (191/226) 1.3% (-5.2; 7.9)d 80.5% (182/226) 75.2% (170/226) 5.3% (-2.3; 13.0)d
• + <100'000
• +Mit Baseline HIV-RNA 79.5% (93/117) 66.7% (80/120) 12.8% (1.6; 24.1)d 76.1% (89/117) 62.5% (75/120) 13.6% (1.9; 25.3)d
• + ≥100'000
• +Mit Baseline CD4+-Ze 79.4% (112/141) 70.3% (104/148) 9.2% (-0.8; 19.2)d 78.7% (111/141) 64.9% (96/148) 13.9% (3.5; 24.2)d
• +llzahl <200
• +Mit Baseline CD4+-Ze 86.6% (175/202) 84.3% (167/198) 2.3% (-4.6; 9.2)d 79.2% (160/202) 75.3% (149/198) 4.0% (-4.3; 12.2)d
• +llzahl ≥200
• +Mittlere CD4+-Zellza 137 141 171 188
• +hl-Veränderung
• +gegenüber Baseline(×
• + 106/l)e
• + 
• -e Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
• -In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, «Intent-To-Treat»- (ITT) und «On Protocol»-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.
• -Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• -ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
• -Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme verwendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥2 NRTIs.
• +e Non-completer wird als "Versager" gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
• +In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, "Intent-To-Treat" - (ITT) und "On Protocol" -(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.
• +Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• +ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
• +Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme verwendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥2 NRTIs.
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N=294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N=296 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/mla 72.1% (212) 70.9% (210) 1.2% (-6.1; 8.5)b
• -Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml)
• -<100'000 77.6% (198/255) 73.2% (194/265) 4.4% (-3.0; 11.9)
• -≥100'000 35.9% (14/39) 51.6% (16/31) -15.7% (-39.2; 7.7)
• -Baseline CD4+ Zellzahl (×106/l)
• -≥100 75.1% (184/245) 72.5% (187/258) 2.6% (-5.1; 10.3)
• -<100 57.1% (28/49) 60.5% (23/38) -3.4% (-24.5; 17.8)
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir800 Darunavir/Ritonavir600 Behandlungsunterschied(9
• + /100 mg einmal /100 mg zweimal 5% Konfidenzintervall
• + täglich + OBRN=294 täglich + OBRN=296 der Differenz)
• +HIV-1 RNA <50 Kopien/mla 72.1% (212) 70.9% (210) 1.2% (-6.1; 8.5)b
• +Baseline HIV-1 RNA
• +(Kopien/ml)
• +<100'000 77.6% (198/255) 73.2% (194/265) 4.4% (-3.0; 11.9)
• +≥100'000 35.9% (14/39) 51.6% (16/31) -15.7% (-39.2; 7.7)
• +Baseline CD4+ Zellzahl
• +(×106/l)
• +≥100 75.1% (184/245) 72.5% (187/258) 2.6% (-5.1; 10.3)
• +<100 57.1% (28/49) 60.5% (23/38) -3.4% (-24.5; 17.8)
• -Typ B 70.4% (126/179) 64.3% (128/199) 6.1% (-3.4; 15.6)
• -Typ AE 90.5% (38/42) 91.2% (31/34) -0.7% (-14.0; 12.6)
• -Typ C 72.7% (32/44) 78.8% (26/33) -6.1% (-2.6; 13.7)
• -Anderec 55.2% (16/29) 83.3% (25/30) -28.2% (-51.0; -5.3)
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)
• +Typ B 70.4% (126/179) 64.3% (128/199) 6.1% (-3.4; 15.6)
• +Typ AE 90.5% (38/42) 91.2% (31/34) -0.7% (-14.0; 12.6)
• +Typ C 72.7% (32/44) 78.8% (26/33) -6.1% (-2.6; 13.7)
• +Anderec 55.2% (16/29) 83.3% (25/30) -28.2% (-51.0; -5.3)
• +CD4+-ZellzahlMittlere 108 112 -5d (-25; 16)
• +Veränderung gegenüber
• +Baseline(× 106/l)e
• + 
• -e «Last Observation Carried Forward»-Bewertung.
• -In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).
• -Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100× 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
• -Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• -Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-erfahrenen Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-erfahrenen Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-erfahrenen Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-erfahrenen Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.
• -TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-erfahrenen Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).
• +e "Last Observation Carried Forward" -Bewertung.
• +In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).
• +Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100× 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
• +Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• +Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-erfahrenen Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-erfahrenen Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-erfahrenen Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-erfahrenen Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.
• +TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-erfahrenen Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).
• - TITAN
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N=298 Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich + OBR N=297 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 70.8% (211) 60.3% (179) 10.5% (2.9; 18.1)b
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)c 88 81
• + TITAN
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir600 Lopinavir/Ritonavir400 Behandlungsunterschied(9
• + /100 mg zweimal /100 mg zweimal 5% Konfidenzintervall
• + täglich + OBRN=298 täglich + OBRN=297 der Differenz)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 70.8% (211) 60.3% (179) 10.5% (2.9; 18.1)b
• +CD4+-ZellzahlMittlere 88 81
• +Veränderung gegenüber
• +Baseline(× 106/l)c
• + 
• -In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60.4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55.2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5.2%, 95% Konfidenzintervall (-2.8-13.1)].
• -POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.
• +In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60.4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55.2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5.2%, 95% Konfidenzintervall (-2.8-13.1)].
• +POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.
• - Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2
• - Woche 48 Woche 96
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N=131 Kontrolle N=124 Behandlungsunterschied Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N=131 Kontrolle N=124 Behandlungsunterschied
• -HIV RNA <50 Kopien/mla 45.0% (59) 11.3% (14) 33.7% (23.4%; 44.1%)c 38.9% (51) 8.9% (11) 30.1% (20.1; 40.0)c
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (×106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83.9; 153.4)c
• + Kombinierte Daten
• + aus POWER 1 und
• + POWER 2
• + Woche 48 Woche 96
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir6 KontrolleN=124 Behandlungsunterschi Darunavir/Ritonavir6 KontrolleN=124 Behandlungsunterschi
• + 00/100 mgzweimal ed 00/100 mgzweimal ed
• + täglichN=131 täglichN=131
• +HIV RNA<50 Kopien/ml 45.0% (59) 11.3% (14) 33.7% (23.4%; 38.9% (51) 8.9% (11) 30.1% (20.1; 40.0)c
• +a 44.1%)c
• +CD4+-ZellzahlMittler 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83.9; 153.4)c
• +e Veränderung
• +gegenüber Baseline
• +(×106/l)b
• + 
• -b «Last Observation Carried Forward»-Bewertung.
• +b "Last Observation Carried Forward" -Bewertung.
• -Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.
• +Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.
• -Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): As treated-Analyse der POWER- und DUET-Studien
• - Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb
• -Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24%, n/N Alle Bereiche 0-2 3 ≥4 Alle Bereiche ≤10 10-40 >40
• -Alle Patienten 45% 455/1014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118
• -Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENFc 39% 290/741 50% 238/477 29% 35/120 7% 10/135 39% 290/741 51% 244/477 17% 25/147 5% 5/94
• -Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENFd 60% 165/273 66% 121/183 62% 32/52 28% 10/36 60% 165/273 66% 120/182 61% 34/56 17% 4/24
• +Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): As treated-Analyse der POWER- und DUET-Studien
• + Anzahl der Baseline- Baseline DRV-FCb
• + Mutationena
• +Ansprechen(HIV-1-RNA Alle Bereiche 0-2 3 ≥4 Alle Bereiche ≤10 10-40 >40
• + <50 Kopien/ml in
• +Woche 24%, n/N
• +Alle Patienten 45%455/1014 54%359/660 39%67/172 12%20/171 45%455/1014 55%364/659 29%59/203 8%9/118
• +Patienten ohne oder 39%290/741 50%238/477 29%35/120 7%10/135 39%290/741 51%244/477 17%25/147 5%5/94
• +mit erneuter Anwendu
• +ng von ENFc
• +Patienten mit 60%165/273 66%121/183 62%32/52 28%10/36 60%165/273 66%120/182 61%34/56 17%4/24
• +erstmaliger Anwendun
• +g von ENFd
• + 
• +
• -c «Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben.
• -d «Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben.
• +c "Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF" sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben.
• +d "Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF" sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben.
• -DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1.0 log10 versus Baseline definiert.
• -In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.
• +DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe "Dosierung/Anwendung" für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1.0 log10 versus Baseline definiert.
• +In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.
• -Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N=80
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 47.5% (38)
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 147
• +Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/RitonavirN=80
• +HIV-1-RNA<50 Kopien/mla 47.5% (38)
• +CD4+-ZellzahlMittlere Veränderung gegenüber Baselineb 147
• + 
• +
• -b Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
• +b Non-completer wird als "Versager" gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
• -ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4.34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927× 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2.429× 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27.7% (Bereich: 15.6% bis 51.1%).
• +ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe "Dosierung/Anwendung" ). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4.34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927× 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2.429× 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27.7% (Bereich: 15.6% bis 51.1%).
• -Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von Cmax bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und von AUCunendl. bei 92340 (20020) ng × h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 2× täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax 5736 (1879) ng/ml und von AUC12h 48243 (22605) ng × h/ml.
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2× täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir (siehe «Interaktionen»).
• -Tabelle 2: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-Analyse)
• -Parameter Mittelwert ± Standardabweichung Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich N=119
• -AUC12h (ng × h/ml) 62349 ± 16143
• -Cmax (ng/ml)* 6468 ± 1697
• -C0h (ng/ml) 3578 ± 1151
• +Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von Cmax bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und von AUCunendl. bei 92340 (20020) ng × h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 2× täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax 5736 (1879) ng/ml und von AUC12h 48243 (22605) ng × h/ml.
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2× täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir (siehe "Interaktionen" ).
• +Tabelle 2: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-Analyse)
• +ParameterMittelwert ± Standardabweichung Darunavir/Ritonavir600/100 mg 2× täglichN=119
• +AUC12h (ng × h/ml) 62349 ± 16143
• +Cmax (ng/ml)* 6468 ± 1697
• +C0h (ng/ml) 3578 ± 1151
• + 
• +
• -In-vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) weisen darauf hin, dass Darunavir hauptsächlich oxidativ metabolisiert wird. Darunavir wird extensiv durch das hepatische CYP-System metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4. Eine 14C-Darunavir-Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass die meiste Radioaktivität im Plasma nach einer 400/100 mg Darunavir/Ritonavir-Einzeldosis der Muttersubstanz zuzuschreiben ist. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert. Bei allen war die Wirkung mindestens 10-mal geringer als die Wirkung von Darunavir gegen das Wildtyp-HIV.
• +In-vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) weisen darauf hin, dass Darunavir hauptsächlich oxidativ metabolisiert wird. Darunavir wird extensiv durch das hepatische CYP-System metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4. Eine 14C-Darunavir-Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass die meiste Radioaktivität im Plasma nach einer 400/100 mg Darunavir/Ritonavir-Einzeldosis der Muttersubstanz zuzuschreiben ist. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert. Bei allen war die Wirkung mindestens 10-mal geringer als die Wirkung von Darunavir gegen das Wildtyp-HIV.
• -Nach einer 400/100 mg-14C -Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79.5% der verabreichten Dosis von 14C -Darunavir in den Fäzes und 13.9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Fäzes ungefähr 41.2% und im Urin ungefähr 7.7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden und in der Kombination mit Cobicistat ungefähr 11 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32.8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5.9 l/Stunde.
• +Nach einer 400/100 mg-14C -Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79.5% der verabreichten Dosis von 14C -Darunavir in den Fäzes und 13.9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Fäzes ungefähr 41.2% und im Urin ungefähr 7.7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden und in der Kombination mit Cobicistat ungefähr 11 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32.8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5.9 l/Stunde.
• -Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml bzw. 3888 (1836; 7821) ng·h/ml.
• -Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62.0 (44.8; 131) μg·h/ml bzw. 4126 (2456; 9361) ng/ml und 65.8 (56.2; 147) μg·h/ml bzw. 3965 (3046; 10'292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml bzw. 3888 (1836; 7821) ng·h/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62.0 (44.8; 131) μg·h/ml bzw. 4126 (2456; 9361) ng/ml und 65.8 (56.2; 147) μg·h/ml bzw. 3965 (3046; 10'292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Darunavir der in der Altersspanne (18–75) bewerteten HIV-infizierten Patienten nicht erheblich unterschied (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Darunavir der in der Altersspanne (18–75) bewerteten HIV-infizierten Patienten nicht erheblich unterschied (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7.7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, N=20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7.7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, N=20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe "Kontraindikationen" , "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, N=8) und mässiger (Child-Pugh Class B, N=8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, N=8) und mässiger (Child-Pugh Class B, N=8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe "Kontraindikationen" , "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir insgesamt nach Einnahme von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. und 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft im Allgemeinen niedriger als postpartal (siehe Tabelle 3 und Tabelle 4). Die pharmakokinetischen Parameter in Bezug auf ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir waren während der Schwangerschaft weniger stark reduziert als postpartal, was auf einen Anstieg der ungebundenen Fraktion von Darunavir während der Schwangerschaft gegenüber der Postpartum-Phase zurückzuführen ist.
• -Tabelle 3: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (N=12)a 3. Schwangerschaftstrimenon (N=12) Postpartal (6-12 Wochen) (N=12)
• -Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364
• -AUC12h, ng·h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340
• -Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216
• -
• -a N=11 für AUC12h.
• -Tabelle 4: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (N=17) 3. Schwangerschaftstrimenon (N=15) Postpartal (6-12 Wochen) (N=16)
• -Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704
• -AUC12h, ng·h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241
• -Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
• -
• -Bei Frauen, die 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 28%, 26% und 26% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 18% und 16% niedriger bzw. um 2% höher als postpartal.
• -Bei Frauen, die 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 33%, 31% und 30% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 29%, 32% bzw. 50% niedriger als postpartal.
• -Die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon deutlich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 5). Die Reduzierung der pharmakokinetischen Parameter für ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir (Cmax und AUC24h) war während der Schwangerschaft weniger ausgeprägt als postpartal und im Vergleich zu Gesamt-Darunavir.
• -Tabelle 5: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• -Pharmakokinetik von Gesamt-Darunavir (Mittelwert ± Std.-Abw.) 2. Schwangerschaftstrimenon N=7 3. Schwangerschaftstrimenon N=6 Postpartal N=6
• -Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199
• -AUC24h, ng·h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
• -Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344
• +Die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir insgesamt nach Einnahme von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. und 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft im Allgemeinen niedriger als postpartal (siehe Tabelle 3 und Tabelle 4). Die pharmakokinetischen Parameter in Bezug auf ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir waren während der Schwangerschaft weniger stark reduziert als postpartal, was auf einen Anstieg der ungebundenen Fraktion von Darunavir während der Schwangerschaft gegenüber der Postpartum-Phase zurückzuführen ist.
• +Tabelle 3: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• +Pharmakokinetik von Darunavir 2. Schwangerschaftstr 3. Schwangerschaftst Postpartal(6-12
• +gesamt(Mittelwert ± SD) imenon(N=12)a rimenon(N=12) Wochen)(N=12)
• +Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364
• +AUC12h, ng·h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340
• +Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216
• +
• + 
• +a N=11 für AUC12h.
• +Tabelle 4: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• +Pharmakokinetik von Darunavir 2. Schwangerschaftst 3. Schwangerschaftst Postpartal(6-12
• +gesamt(Mittelwert ± SD) rimenon(N=17) rimenon(N=15) Wochen)(N=16)
• +Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704
• +AUC12h, ng·h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241
• +Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
• +
• + 
• +Bei Frauen, die 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 28%, 26% und 26% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 18% und 16% niedriger bzw. um 2% höher als postpartal.
• +Bei Frauen, die 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 33%, 31% und 30% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 29%, 32% bzw. 50% niedriger als postpartal.
• +Die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon deutlich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 5). Die Reduzierung der pharmakokinetischen Parameter für ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir (Cmax und AUC24h) war während der Schwangerschaft weniger ausgeprägt als postpartal und im Vergleich zu Gesamt-Darunavir.
• +Tabelle 5: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• +Pharmakokinetik von Gesamt-Darun 2. Schwangerschaftstr 3. Schwangerschaftstr PostpartalN=6
• +avir(Mittelwert ± Std.-Abw.) imenonN=7 imenonN=6
• +Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199
• +AUC24h, ng·h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
• +Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344
• -Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte für Cmax, AUC24h und Cmin von Gesamt-Darunavir um 49%, 56% bzw. 92% niedriger als postpartal. Im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte für Cmax, AUC24h und Cmin von Gesamt-Darunavir um 37%, 50% bzw. 89% niedriger als postpartal.
• + 
• +Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte für Cmax, AUC24h und Cmin von Gesamt-Darunavir um 49%, 56% bzw. 92% niedriger als postpartal. Im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte für Cmax, AUC24h und Cmin von Gesamt-Darunavir um 37%, 50% bzw. 89% niedriger als postpartal.
• -In Studien zur chronischen Toxikologie an Ratten und Hunden wurden unter der Darunavir-Behandlung nur wenige Effekte beobachtet. Bei Ratten waren die wichtigsten Zielorgane das hämatopoietische System, das Blutkoagulationssystem, die Leber und Schilddrüse. Dies wurde bei ≥100 mg/kg/Tag und bei einer Exposition unterhalb des klinischen Niveaus beobachtet. Es wurde eine variable, aber geringe Abnahme der mit den roten Blutkörperchen zusammenhängenden Parametern beobachtet, bei gleichzeitiger Zunahme der aktivierten PTT. Die beobachteten Leber- und Schilddrüsenveränderungen bei der Ratte wurden als Anpassungsreaktion an die Enzyminduktion betrachtet und nicht als Nebenwirkung. In Toxizitätsstudien in der Kombination mit Ritonavir wurden bei Ratten keine weiteren Zielorgane bezüglich der Toxizität identifiziert. Beim Hund wurden bei Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag und einer Exposition, die der klinischen bei der empfohlenen Dosis äquivalent war, weder eine grössere Toxizität noch Hauptzielorgane gefunden.
• +In Studien zur chronischen Toxikologie an Ratten und Hunden wurden unter der Darunavir-Behandlung nur wenige Effekte beobachtet. Bei Ratten waren die wichtigsten Zielorgane das hämatopoietische System, das Blutkoagulationssystem, die Leber und Schilddrüse. Dies wurde bei ≥100 mg/kg/Tag und bei einer Exposition unterhalb des klinischen Niveaus beobachtet. Es wurde eine variable, aber geringe Abnahme der mit den roten Blutkörperchen zusammenhängenden Parametern beobachtet, bei gleichzeitiger Zunahme der aktivierten PTT. Die beobachteten Leber- und Schilddrüsenveränderungen bei der Ratte wurden als Anpassungsreaktion an die Enzyminduktion betrachtet und nicht als Nebenwirkung. In Toxizitätsstudien in der Kombination mit Ritonavir wurden bei Ratten keine weiteren Zielorgane bezüglich der Toxizität identifiziert. Beim Hund wurden bei Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag und einer Exposition, die der klinischen bei der empfohlenen Dosis äquivalent war, weder eine grössere Toxizität noch Hauptzielorgane gefunden.
• -In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0.5-fach) jenen beim Menschen bei der klinisch empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.
• +In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0.5-fach) jenen beim Menschen bei der klinisch empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.
• -Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0.1–2 Jahren beim Menschen, die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten 1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4-mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht geklärt.
• -Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1000 mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl dosis- als auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1000 mg/kg behandelten Jungtieren bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war. Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3 Jahren dem Erwachsenenniveau an.
• +Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0.1–2 Jahren beim Menschen, die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten 1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4-mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht geklärt.
• +Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1000 mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl dosis- als auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1000 mg/kg behandelten Jungtieren bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war. Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3 Jahren dem Erwachsenenniveau an.
• -Auf Grund von Ungewissheiten hinsichtlich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen soll Darunavir Viatris/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren nicht angewendet werden.
• -Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0.4–0.7-fache bzw. 0.7–1.0-fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.
• +Auf Grund von Ungewissheiten hinsichtlich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen soll Darunavir Viatris/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren nicht angewendet werden.
• +Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0.4–0.7-fache bzw. 0.7–1.0-fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Darunavir Viatris Filmtabletten 400 mg 60. (A)
• -Darunavir Viatris Filmtabletten 600 mg 60. (A)
• -Darunavir Viatris Filmtabletten 800 mg 30. (A)
• +Darunavir Viatris Filmtabletten 400 mg 60. (A)
• +Darunavir Viatris Filmtabletten 600 mg 60. (A)
• +Darunavir Viatris Filmtabletten 800 mg 30. (A)