• -Acidum Zoledronicum (ut Acidum Zoledronicum monohydricum).
• +AcidumZoledronicum (ut AcidumZoledronicummonohydricum).
• + 
• +
• -Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• +Natriicitras,Mannitolum,Aquaadiniectabilia q.s. ad solutionem.
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung.
• +1 Durchstechflaschezu 5 ml enthält 4 mgAcidumZoledronicumanhydricum (ut 4.264 mgAcidumZoledronicummonohydricum).
• + 
• -Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren und bei multiplem Myelom in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie.
• -Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l].
• +ZurBehandlungvonPatientenmitKnochenmetastasensoliderTumorenundbeimultiplemMyelom in VerbindungmiteinerantineoplastischenStandardtherapie.
• +Behandlungder malignen Hyperkalzämie (HCM), definiertalsalbuminkorrigiertesSerum-Kalzium (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l].
• + 
• +
• -Zoledronat Accord onco darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalziumoder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln in nicht weniger als 15 min verabreicht werden.
• -Dosierung bei Erwachsenen und älteren Patienten
• -Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zoledronat Accord onco-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0.9% Kochsalzoder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vor der Gabe von Zoledronat Accord onco muss der Flüssigkeitsstatus des Patienten kontrolliert werden. Eine Flüssigkeitszufuhr sollte dem klinischen Zustand entsprechend erfolgen.
• -Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel ≥3.0 mmol/l oder 12 mg/dl) sollte eine einmalige Infusion verabreicht werden.
• -Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom sollte Zoledronat Accord onco alle 3-4 Wochen verabreicht werden. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
• -Dosierung bei Niereninsuffizienz
• -Die Behandlung mit Zoledronat Accord onco von Patienten mit maligner Hyperkalzämie (HCM) und schwerer Niereninsuffizienz sollte nur nach einer Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4.5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zoledronat Accord onco, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zoledronat Accord onco wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zoledronsäure wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3.0 mg/dl ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30-60 ml/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zoledronat Accord onco-Dosierungen empfohlen:
• -Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zoledronat Accord onco nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; bei CLcr 50-60 ml/min, 3.5 mg; bei CLcr 40-49 ml/min, 3.3 mg und bei CLcr 30-39 ml/min, 3.0 mg.
• -Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0.66 (mg × h/l) (CLcr=75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemessen werden.
• -Nach Beginn der Behandlung sollte der Serum-Kreatinin-Wert vor jeder Zoledronat Accord onco-Dosis gemessen werden und die Behandlung unterbrochen werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert.
• -In klinischen Studien war die Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert:
• -Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1.4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥0.5 mg/dl und bei abnormalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1.4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥1.0 mg/dl.
• -Die Behandlung mit Zoledronat Accord onco sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zoledronat Accord onco sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• -Dosierung bei Leberinsuffizienz
• -Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine klinischen Daten verfügbar sind, können für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.
• +Zoledronat Accord oncodarfnichtmitInfusionslösungengemischtwerden, die KalziumoderanderezweiwertigeKationenenthalten (wiez.B. Ringer-Laktat-Lösung), undsolltealseinzigeintravenöseLösung in einemeigenenZuganggetrenntvonallenanderenArzneimitteln in nichtwenigerals 15 min verabreichtwerden.
• + 
• +DosierungbeiErwachsenenundälterenPatienten
• +Die empfohlene Dosis beträgt 4 mgZoledronsäure. Das Zoledronat Accord onco-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wirdmit 100 ml 0.9% Kochsalzoder 5% GlukoselösungweiterverdünntundalsintravenöseInfusionverabreicht. Die DauerderInfusiondarfnichtwenigerals 15 min betragen (s. "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• +Vorder Gabe vonZoledronat Accord oncomussderFlüssigkeitsstatus des Patientenkontrolliertwerden. EineFlüssigkeitszufuhrsolltedemklinischenZustandentsprechenderfolgen.
• +BeimalignerHyperkalzämie (albuminkorrigierterSerumkalziumspiegel ≥3.0 mmol/l oder 12 mg/dl) sollteeineeinmaligeInfusionverabreichtwerden.
• +BeiKnochenmetastasenundmultiplemMyelomsollteZoledronat Accord oncoalle 3-4 Wochenverabreichtwerden. Die Patientensolltenzusätzlich 500 mgCalciumund 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
• + 
• +DosierungbeiNiereninsuffizienz
• +Die BehandlungmitZoledronat Accord oncovonPatientenmitmalignerHyperkalzämie (HCM) undschwererNiereninsuffizienzsolltenurnacheinerAbwägung des NutzensundderRisikenderBehandlung in Betrachtgezogenwerden. In klinischenStudienwurdenPatientenmiteinemSerum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-PatientenmiteinemSerum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4.5 mg/dl sindkeineDosisanpassungenerforderlich.
• +BeiBeginnderBehandlungvonPatientenmitmultiplemMyelomodermitKnochenmetastasensoliderTumorenmitZoledronat Accord onco, sollten die Serum-Kreatinin-Werteund die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmtwerden. CLcrwirdaufgrunddes Serum-Kreatinin-WertesmitHilfeder Cockcroft-GaultFormelberechnet. Zoledronat Accord oncowirdbeiPatientenmitschwererNierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vorBeginnderTherapienichtempfohlen. In klinischenStudienmitZoledronsäurewurdenPatientenmiteinemSerum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3.0 mg/dl ausgeschlossen.
• +BeiPatientenmitKnochenmetastasenundleichter bis mittelschwererNierenfunktionsstörung (CLcr 30-60 ml/min) vorBeginnderBehandlungwerden die folgendenZoledronat Accord onco-Dosierungenempfohlen:
• +BeiCLcr <30 ml/min wirdeineBehandlungmitZoledronat Accord onconichtempfohlen (s. "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ). BeiCLcr >60 ml/min, 4.0 mg; beiCLcr 50-60 ml/min, 3.5 mg; beiCLcr 40-49 ml/min, 3.3 mgundbeiCLcr 30-39 ml/min, 3.0 mg.
• +Die DosierungenwurdenunterderAnnahmeeinerZiel AUC von 0.66 (mg × h/l) (CLcr=75 ml/min) berechnet. Es wirderwartet, dass die reduziertenDosenfürPatientenmitNierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichenwiejene, die beiPatientenmiteinerKreatinin-Clearancevon 75 ml/min gemessenwerden.
• +NachBeginnderBehandlungsolltederSerum-Kreatinin-Wert vor jeder Zoledronat Accord onco-Dosis gemessenwerdenund die Behandlungunterbrochenwerden, fallssich die Nierenfunktionverschlechtert.
• +In klinischenStudienwar die VerschlechterungderNierenfunktionwiefolgtdefiniert:
• +BeinormalemSerum-Kreatinin-Ausgangswert (<1.4 mg/dl) eineErhöhungvon ≥0.5 mg/dl undbeiabnormalemSerum-Kreatinin-Ausgangswert (>1.4 mg/dl) eineErhöhungvon ≥1.0 mg/dl.
• +Die BehandlungmitZoledronat Accord oncosollteerstdannerneutaufgenommenwerden, wenn die Kreatinin-Wertenurnochmaximal 10% überdemAusgangswertlagen (s. "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• +Zoledronat Accord oncosolltewieder in dergleichenDosierunggegebenwerden, wievordemUnterbruchderTherapie.
• + 
• +DosierungbeiLeberinsuffizienz
• +Da für die BehandlungvonPatientenmitschwerenLeberfunktionsstörungenkeineklinischen Daten verfügbarsind, könnenfür diese PatientenkeinespeziellenEmpfehlungengegebenwerden.
• + 
• +
• -Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronat Accord onco nicht untersucht.
• +BeiKindernundJugendlichenwurde die SicherheitundWirksamkeitvonZoledronat Accord onconichtuntersucht.
• + 
• +
• -Zoledronat Accord onco ist während Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»), bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem der anderen Bestandteile von Zoledronat Accord onco kontraindiziert.
• +Zoledronat Accord oncoistwährendSchwangerschaftundStillzeit (s. "Schwangerschaft, Stillzeit" ), beiPatientenmitÜberempfindlichkeitgegenüberZoledronsäure, anderenBisphosphonatenodereinemderanderenBestandteilevonZoledronat Accord oncokontraindiziert.
• + 
• +
• -Vor der Applikation von Zoledronat Accord onco muss eine adäquate Hydratation aller Patienten, einschliesslich Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung gewährleistet werden.
• -Eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie sollte wirksam behandelt werden.
• -Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.
• -Die Serumspiegel von Albumin-korrigiertem Kalzium (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Zoledronat Accord onco sorgfältig überwacht werden.
• -Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig für eine Hypokalzämie sein.
• -Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalzium und Vitamin D erhalten.
• -Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden. Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, weshalb eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden sollte.
• -Zoledronat Accord onco enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta® (Zoledronsäure) – Patienten, die mit Zoledronat Accord onco behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta behandelt werden.
• -Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungs-Effekt nach 2-3 Monaten einsetzt.
• +VorderApplikationvonZoledronat Accord oncomusseineadäquateHydratationallerPatienten, einschliesslichPatientenmitleichter bis mittelschwererNierenfunktionsstörunggewährleistetwerden.
• +EineallfälligeHypokalzämie, HypophosphatämieoderHypomagnesiämiesolltewirksambehandeltwerden.
• +EineHyperhydratationistbeiPatientenmiteinemRisikofüreineHerzinsuffizienzzuvermeiden.
• +Die SerumspiegelvonAlbumin-korrigiertemKalzium (s. "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" ), PhosphatundMagnesiumalsauch das Serum-KreatininsolltennachEinleitungderTherapiemitZoledronat Accord oncosorgfältigüberwachtwerden.
• +NachSchilddrüsenoperationenkönnen die PatienteninfolgeeinesrelativenHypoparathyreoidismusbesondersanfälligfüreineHypokalzämiesein.
• +PatientenmitosteolytischenKnochenmetastasenodermitOsteolysebeimultiplemMyelomohneHyperkalzämiesollteneineausreichendeSubstitutionvonKalziumundVitamin D erhalten.
• +BeiAuftretenvonHypokalzämie, HypophosphatämieoderHypomagnesiämiekanneinekurzzeitigeSubstitutionnotwendigwerden. PatientenmitunbehandelterHyperkalzämiehabenimAllgemeineneinegewisseNierenfunktionsstörung, weshalbeinesorgfältigeÜberwachungderNierenfunktion in Betrachtgezogenwerdensollte.
• +Zoledronat Accord oncoenthält den gleichenWirkstoffwieAclasta® (Zoledronsäure) – Patienten, die mitZoledronat Accord oncobehandeltwerden, solltennichtgleichzeitigmitAclastabehandeltwerden.
• +BeiderEntscheidungzurBehandlungvonPatientenmitKnochenmetastasenzurPräventionskelettbezogenerEreignissesollteberücksichtigtwerden, dassderBehandlungs-Effektnach 2-3 Monateneinsetzt.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zoledronat Accord onco gegenüber möglichen Risiken überwiegt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Wird Zoledronat Accord onco über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Zoledronsäure berichtet.
• +Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zoledronat Accord onco gegenüber möglichen Risiken überwiegt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Wird Zoledronat Accord onco über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Zoledronsäure berichtet.
• -Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zoledronat Accord onco-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronat Accord onco-Dosen empfohlen. Die Zoledronat Accord onco-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronat Accord onco erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt. (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zoledronat Accord onco-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronat Accord onco-Dosen empfohlen. Die Zoledronat Accord onco-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronat Accord onco erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt. (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Der Gebrauch von Zoledronat Accord onco bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronat Accord onco, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Der Gebrauch von Zoledronat Accord onco bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronat Accord onco, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 ml/min (s. "Pharmakokinetik" und "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronsäure erhielten, wurde von Fällen von Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide oder Antiangiogenese-Medikamente bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
• -Postmarketing-Erfahrungen und die Literatur deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) auf eine grössere Häufigkeit von Osteonekrose des Kiefers hin.
• -Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrechterhalten und sollten vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.
• -Während der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keine Daten vor, die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Osteonekrose des Kiefers führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.
• -Osteonekrose an anderen Körperstellen
• -Es wurden auch Fälle von Osteonekrose an anderen Körperstellen, einschliesslich der Hüfte, des Oberschenkelknochens und des äusseren Gehörgangs, insbesondere bei erwachsenen Krebspatienten, gemeldet, die mit Bisphosphonaten, unter anderem Zoledronsäure, behandelt wurden.
• -Atypische Femurfrakturen
• -Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden. Atypische Femurfrakturen wurden bei Tumor-Patienten berichtet, die mit Zoledronsäure behandelt wurden.
• -Die Patienten sollten während der Zoledronat Accord onco-Therapie angewiesen werden, jegliche Hüftoder Knie-Schmerzen oder Schmerzen in der Leiste zu berichten; Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.
• -Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen
• -Bei Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Bisphosphonaten wurde auch über atypische Frakturen anderer Röhrenknochen, wie der Ulna und der Tibia, berichtet. Wie bei den atypischen Femurfrakturen traten diese Frakturen ohne Trauma oder nach einem minimalen Trauma auf, und bei einigen Patienten traten Prodromalschmerzen auf, bevor es zu einer vollständigen Fraktur kam. Bei Ulnafrakturen kann dies mit einer wiederholten Stressbelastung in Verbindung mit der langfristigen Verwendung von Gehhilfen zusammenhängen.
• +VorwiegendbeiKrebspatienten, die eineBehandlungmitBisphosphonaten, einschliesslichZoledronsäureerhielten, wurdevonFällenvonOsteonekrose des Kiefersberichtet. VieledieserPatientenhabenaucheineChemotherapieundKortikosteroideoderAntiangiogenese-Medikamentebekommen. VielezeigtenZeichenlokalerInfektioneneinschliesslichOsteomyelitis.
• +Postmarketing-Erfahrungenund die LiteraturdeutenabhängigvomTumortyp (fortgeschrittenerBrustkrebs, multiplesMyelom) unddemZustandderZähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslichschlechtsitzendeskünstlichesGebiss) aufeinegrössereHäufigkeitvonOsteonekrose des Kiefers hin.
• +KrebspatientensollteneineguteMundhygieneaufrechterhaltenundsolltenvorBeginnderBehandlungmitBisphosphonateneinezahnärztlicheUntersuchungunterBerücksichtigungangemessenerzahnmedizinischerPräventionhaben.
• +WährendderBehandlungmitBisphosphonatensolltebei diesen Patientenwennmöglichauf invasive Zahnbehandlungenverzichtetwerden. BeiPatienten, die währendderBehandlungmitBisphosphonateneineOsteonekrose des Kiefersentwickeln, könnenzahnchirurgischeEingriffe den Zustandverschlimmern. FürPatienten, die eineZahnbehandlungbenötigen, liegenkeine Daten vor, die nahelegen, dasseineUnterbrechungderBehandlungmitBisphosphonatenzurReduktion des RisikoseinerOsteonekrose des Kiefersführt. Die klinischeBeurteilung des behandelndenArztessollte den TherapieplanaufgrundderNutzen-Risiko-Beurteilungfür jeden einzelnenPatientenbestimmen.
• + 
• +OsteonekroseananderenKörperstellen
• +Es wurdenauchFällevonOsteonekroseananderenKörperstellen, einschliesslichderHüfte, des Oberschenkelknochensund des äusserenGehörgangs, insbesonderebeierwachsenenKrebspatienten, gemeldet, die mitBisphosphonaten, unteranderemZoledronsäure, behandeltwurden.
• + 
• +AtypischeFemurfrakturen
• +UnterderTherapiemitBisphosphonatenwurdenatypischesubtrochanterischeunddiaphysäreFemurfrakturenberichtet, hauptsächlichbeiPatienten, die überlängereZeitgegenOsteoporosebehandeltwurden. Diese transversalenFrakturenoderkurzenSchrägfrakturenkönnenan jeder Stelleentlang des Femursvonknappunterhalb des Trochanterminor bis zu den Kondylenauftreten. Diese Frakturentretennacheinemminimalen Trauma oderohne Trauma aufund manche PatientenverspürenbereitsWochen bis MonatevorderAusbildungeinervollständigenFemurfrakturSchmerzenimOberschenkeloderimBereichderLeiste, oftmalsverbundenmitröntgenologischenMerkmaleneinerStressfraktur. Die Frakturentretenhäufig bilateral auf; dahersolltebeiPatienten, die mitBisphosphonatenbehandeltwerdenundeineFemurschaftfrakturerleiden, auchderkontralateraleFemuruntersuchtwerden. Auch wurdeeineschlechteHeilungdieserFrakturenberichtet. BeiPatientenmitVerdachtaufeineatypischeFemurfraktursollte bis zueinerBeurteilung des PatientenaufderGrundlageeinerindividuellenNutzen-Risiko-BewertungeinAbbruchderTherapiemitBisphosphonatenerwogenwerden. AtypischeFemurfrakturenwurdenbei Tumor-Patientenberichtet, die mitZoledronsäurebehandeltwurden.
• +Die PatientensolltenwährendderZoledronat Accord onco-Therapieangewiesenwerden, jeglicheHüftoderKnie-SchmerzenoderSchmerzen in derLeistezuberichten; PatientenmitsolchenSymptomensolltenaufeineunvollständigeFemurfrakturuntersuchtwerden.
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• +AtypischeFrakturenandererRöhrenknochen
• +BeiPatientenuntereinerLangzeitbehandlungmitBisphosphonatenwurdeauchüberatypischeFrakturenandererRöhrenknochen, wiederUlnaundder Tibia, berichtet. Wiebei den atypischenFemurfrakturen traten diese Frakturenohne Trauma odernacheinemminimalen Trauma auf, undbeieinigenPatienten traten Prodromalschmerzenauf, bevor es zueinervollständigenFrakturkam. BeiUlnafrakturenkanndiesmiteinerwiederholtenStressbelastung in VerbindungmitderlangfristigenVerwendungvonGehhilfenzusammenhängen.
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• -Über Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, berichtet. Kardiale Arrhythmien und neurologische unerwünschte Wirkungen (Krampfanfälle, Tetanie und Gefühlslosigkeit) wurden als Folge bei Fällen von schwerer Hypokalzämie berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist angezeigt, wenn Zoledronat Accord onco gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Hypokalzämie verursachen, da diese eine synergistische Wirkung haben können und dies zu einer schweren Hypokalzämie führen kann (siehe «Interaktionen»). Vor Einleitung einer Behandlung mit Zoledronat Accord onco sollte der Serumkalzium-Spiegel gemessen und eine Hypokalzämie muss behoben werden. Den Patienten sollte ausreichend Kalzium und Vitamin D gegeben werden.
• +Über Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, berichtet. Kardiale Arrhythmien und neurologische unerwünschte Wirkungen (Krampfanfälle, Tetanie und Gefühlslosigkeit) wurden als Folge bei Fällen von schwerer Hypokalzämie berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist angezeigt, wenn Zoledronat Accord onco gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Hypokalzämie verursachen, da diese eine synergistische Wirkung haben können und dies zu einer schweren Hypokalzämie führen kann (siehe "Interaktionen" ). Vor Einleitung einer Behandlung mit Zoledronat Accord onco sollte der Serumkalzium-Spiegel gemessen und eine Hypokalzämie muss behoben werden. Den Patienten sollte ausreichend Kalzium und Vitamin D gegeben werden.
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• -Bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,01 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Daten beim Menschen gibt es nicht.
• +Bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,01 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Daten beim Menschen gibt es nicht.
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• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
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• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
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• -Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, oder Calcitonin oder Loop-Diuretika verabreicht werden, weil diese Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronat Accord onco zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -
• +Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, oder Calcitonin oder Loop-Diuretika verabreicht werden, weil diese Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronat Accord onco zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Foeten (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger wird (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Zoledronat Accord onco eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Zoledronat wird in die Knochenmatrix eingelagert und nach Abschluss der Behandlung allmählich wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann. Die Grösse der freisetzbaren Menge ist abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die systemische Exposition aufgrund dieser Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende Risiko im Falle einer Schwangerschaft kann nicht abgeschätzt werden.
• +Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Foeten (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger wird (siehe "Kontraindikationen" ). Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Zoledronat Accord onco eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Zoledronat wird in die Knochenmatrix eingelagert und nach Abschluss der Behandlung allmählich wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann. Die Grösse der freisetzbaren Menge ist abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die systemische Exposition aufgrund dieser Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende Risiko im Falle einer Schwangerschaft kann nicht abgeschätzt werden.
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• -Studien bei Ratten haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Zoledronat Accord onco darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• -
• +Studien bei Ratten haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Zoledronat Accord onco darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. "Kontraindikationen" ).
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• -Erfahrungen bei stillenden Frauen liegen nicht vor. Deshalb sollte Zoledronat Accord onco hier nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
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• +Erfahrungen bei stillenden Frauen liegen nicht vor. Deshalb sollte Zoledronat Accord onco hier nicht angewendet werden (s. "Kontraindikationen" ).
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• -Eine Akute-Phase Reaktion geht mit verschiedenen Symptomen einher, wie Grippe-ähnlichen Symptomen, Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost und Knochenschmerzen. Im Allgemeinen setzen diese Symptome innerhalb von 3 Tagen nach der Zoledronat-Infusion ein: sie verschwinden üblicherweise innerhalb weniger Tage. Die Symptomatik ist auch bekannt unter den Bezeichnungen «flu-like» oder «post-dose»-Symptome.
• +Eine Akute-Phase Reaktion geht mit verschiedenen Symptomen einher, wie Grippe-ähnlichen Symptomen, Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost und Knochenschmerzen. Im Allgemeinen setzen diese Symptome innerhalb von 3 Tagen nach der Zoledronat-Infusion ein: sie verschwinden üblicherweise innerhalb weniger Tage. Die Symptomatik ist auch bekannt unter den Bezeichnungen "flu-like" oder "post-dose" -Symptome.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) einschliesslich Einzelfälle.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet.Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
• +"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000) einschliesslich Einzelfälle.
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• -Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.
• +Gelegentlich:Thrombozytopenie, Leukopenie.
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• -Selten: Angioneurotisches Ödem.
• +Selten:Angioneurotisches Ödem.
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• -Gelegentlich: Muskelspasmen, Osteonekrose des Kiefers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Muskelspasmen, Osteonekrose des Kiefers (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nicht bekannt: atypische Frakturen an anderen langen Röhrenknochen als dem Femur (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Nicht bekannt: atypische Frakturen an anderen langen Röhrenknochen als dem Femur (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
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• +Siehe "Wirkungsmechanismus" .
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• -In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronsäure 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronsäure (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt.
• -Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7.9%, 3.7%).
• +In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronsäure 4 mg mit 90 mgPamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mgZoledronsäure (564 Patienten) oder 90 mgPamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt.
• +Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= SkeletalRelated Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7.9%, 3.7%).
• -Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronsäure 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronsäure 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9.3%, 2.5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronsäure-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p=0.03).
• -In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure 4 mg vs. 44% für Plazebo; p=0.021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0.672 [0.492, 0.918] p=0.012).
• -186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronsäure 38%, bei Plazebo 49% (p=0.028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronsäure 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronsäure 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p=0.009). Zoledronsäure verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0.77 für Zoledronsäure vs. 1.47 für Plazebo; p=0.005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0.002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronsäure berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
• +Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronsäure 4 mg wie mit 90 mgPamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronsäure 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9.3%, 2.5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronsäure-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p=0.03).
• +In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure 4 mg vs. 44% für Plazebo; p=0.021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0.672 [0.492, 0.918] p=0.012).
• +186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronsäure 38%, bei Plazebo 49% (p=0.028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronsäure 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronsäure 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p=0.009). Zoledronsäure verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0.77 für Zoledronsäure vs. 1.47 für Plazebo; p=0.005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0.002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronsäure berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
• -Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronsäure 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronsäure zu Placebo war 0.61 (p=0.027). Bei den mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
• +Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronsäure 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronsäure zu Placebo war 0.61 (p=0.027). Bei den mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
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• -Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2.9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.
• +Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2.9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (completeresponse) von etwa 52%.
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• -Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure.
• +Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure.
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• -Die Anwendung von Zoledronat Accord onco ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Die Anwendung von Zoledronat Accord onco ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.
• +In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.
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• -In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,01 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0.01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0.1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.
• -Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf.
• -Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• +In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,01 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0.01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0.1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.
• +Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf.
• +Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
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• -In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitro und in vivo als nicht mutagen.
• +In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäurein vitro und in vivo als nicht mutagen.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Zoledronat Accord onco 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 ml einer Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0.9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
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• +Zoledronat Accord onco 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 ml einer Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0.9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/5 ml) Konzentrates wie folgt:
• -·4.4 ml für eine 3.5 mg Dosis
• -·4.1 ml für eine 3.3 mg Dosis
• -·3.8 ml für eine 3.0 mg Dosis
• +Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/5 ml) Konzentrates wie folgt:
• +-4.4 ml für eine 3.5 mg Dosis
• +-4.1 ml für eine 3.3 mg Dosis
• +-3.8 ml für eine 3.0 mg Dosis
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• -Zoledronat Accord onco 4 mg/5 ml Durchstechflasche: 1 [B]
• +Zoledronat Accord onco 4 mg/5 ml Durchstechflasche: 1 [B]
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