• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Filmtablette enthält 60 mg resp. 240 mg Apalutamid.
• +60 mg Filmtablette: Leicht gelbliche bis gräulich-grüne längliche Filmtabletten mit der Prägung "AR 60" auf einer Seite.
• +240 mg Filmtablette: Bläulich-graue bis graue ovale Filmtabletten mit der Prägung "E240" auf einer Seite.
• -·in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -·in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Schweregrad Massnahme
• -Grad 1 ·Apalutamid mit der gegenwärtigen Dosierung fortsetzen. ·Dermatologische Behandlung einleitena: ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika. ·Auf Veränderung des Schweregrads überwachena.
• -Grad 2 (oder symptomatischer Grad 1)b ·Unterbrechen des Apalutamids in Betracht ziehen. ·Dermatologische Behandlung einleitena: ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika. ·Auf Veränderung des Schweregrads überwachena. ·Falls sich der Hautausschlag oder verwandte Symptome bessern, Apalutamid wieder verordnen, wenn der Hautausschlag Grad ≤ 1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehen.
• -Grad >3d ·Apalutamid unterbrechen. ·Dermatologische Behandlung einleitena: ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika UND ·Kurzdauernde Behandlung mit oralen Kortikosteroiden in Betracht ziehen. ·Erneute Beurteilung nach 2 Wochen; Ist das Exanthem gleichgeblieben oder hat sich verschlimmert, orale Kortikosteroiden verschreiben (falls nicht bereits erfolgt). ·Apalutamid wieder verordnen, wenn der Hautausschlag ≤ Grad 1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehenc. ·Falls die Reduktion der Dosis zu einer Dosis < 120 mg führt, Apalutamid ist abzusetzen.
• +Schweregrad Massnahme
• +Grad 1 -Apalutamid mit der gegenwärtigen Dosierung fortsetzen.-Dermatologische
• + Behandlung einleitena:-Topische Kortikosteroid-Creme UND-Orale
• + Antihistaminika.-Auf Veränderung des Schweregrads überwachena.
• +Grad 2 (oder symptom -Unterbrechen des Apalutamids in Betracht ziehen.-Dermatologische Behandlung
• +atischer Grad 1)b einleitena:-Topische Kortikosteroid-Creme UND-Orale Antihistaminika.-Auf
• + Veränderung des Schweregrads überwachena.-Falls sich der Hautausschlag oder
• + verwandte Symptome bessern, Apalutamid wieder verordnen, wenn der
• + Hautausschlag Grad ≤ 1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehen.
• +Grad >3d -Apalutamid unterbrechen.-Dermatologische Behandlung einleitena:-Topische
• + Kortikosteroid-Creme UND-Orale Antihistaminika UND-Kurzdauernde Behandlung
• + mit oralen Kortikosteroiden in Betracht ziehen.-Erneute Beurteilung nach 2
• + Wochen; Ist das Exanthem gleichgeblieben oder hat sich verschlimmert, orale
• + Kortikosteroiden verschreiben (falls nicht bereits erfolgt).-Apalutamid
• + wieder verordnen, wenn der Hautausschlag ≤ Grad 1 ist. Reduktion der Dosis in
• + Betracht ziehenc.-Falls die Reduktion der Dosis zu einer Dosis < 120 mg
• + führt, Apalutamid ist abzusetzen.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion bei Behandlungsbeginn ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Über Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion bei Behandlungsbeginn ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Über Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• -Über Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• +Über Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) liegen keine Daten vor (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• -Von den 1327 Patienten, die ERLEADA in klinischen Studien erhalten haben, waren 19% der Patienten jünger als 65, 41% zwischen 65 und 74 und 40% älter als 75 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit festgestellt. Unerwünschte Wirkungen mit Grad 3-4 traten bei 40,2% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 42,1% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 50,8% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter auf. Bei den Patienten, die ERLEADA in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie erhielten, wurde eine erhöhte Zahl von Stürzen in der ältesten Patientengruppe und zwar bei 8% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 10% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 19% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter verzeichnet.
• +Von den 1327 Patienten, die ERLEADA in klinischen Studien erhalten haben, waren 19% der Patienten jünger als 65, 41% zwischen 65 und 74 und 40% älter als 75 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit festgestellt. Unerwünschte Wirkungen mit Grad 3-4 traten bei 40,2% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 42,1% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 50,8% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter auf. Bei den Patienten, die ERLEADA in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie erhielten, wurde eine erhöhte Zahl von Stürzen in der ältesten Patientengruppe und zwar bei 8% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 10% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 19% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter verzeichnet.
• -Für Patienten, welche Filmtablette(n) nicht als Ganzes schlucken können, kann die empfohlene Dosis von ERLEADA Filmtabletten (eine 240 mg Filmtablette oder vier 60 mg Filmtabletten) wie folgt in nicht-kohlensäurehaltigem Wasser aufgelöst und dann mit einem der folgenden nicht-kohlensäurehaltigen Getränke oder weichen Nahrungsmittel vermischt werden: Orangensaft, Grüntee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser:
• +Für Patienten, welche Filmtablette(n) nicht als Ganzes schlucken können, kann die empfohlene Dosis von ERLEADA Filmtabletten (eine 240 mg Filmtablette oder vier 60 mg Filmtabletten) wie folgt in nicht-kohlensäurehaltigem Wasser aufgelöst und dann mit einem der folgenden nicht-kohlensäurehaltigen Getränke oder weichen Nahrungsmittel vermischt werden: Orangensaft, Grüntee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser:
• -2.Für eine 240 mg Filmtablette: Etwa 2 Teelöffel (10 ml) nicht-kohlensäurehaltiges Wasser hinzugeben und sicherstellen, dass die Filmtablette vollständig von Wasser bedeckt ist.Für 60 mg Filmtabletten: Etwa 4 Teelöffel (20 ml) nicht-kohlensäurehaltiges Wasser hinzugeben und sicherstellen, dass die Filmtabletten vollständig von Wasser bedeckt ist.
• -3.2 Minuten warten, bis die Filmtablette(n) zerfallen ist/sind und sich verteilt hat/haben, und dann die Mischung umrühren.
• -4.6 Teelöffel oder 2 Esslöffel (30 ml) von einem der folgenden nicht-kohlensäurehaltigen Getränke oder weichen Nahrungsmittel hinzugeben: Orangensaft, Grüntee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser. Die Mischung umrühren.
• +2.Für eine 240 mg Filmtablette: Etwa 2 Teelöffel (10 ml) nicht-kohlensäurehaltiges Wasser hinzugeben und sicherstellen, dass die Filmtablette vollständig von Wasser bedeckt ist.Für 60 mg Filmtabletten: Etwa 4 Teelöffel (20 ml) nicht-kohlensäurehaltiges Wasser hinzugeben und sicherstellen, dass die Filmtabletten vollständig von Wasser bedeckt ist.
• +3.2 Minuten warten, bis die Filmtablette(n) zerfallen ist/sind und sich verteilt hat/haben, und dann die Mischung umrühren.
• +4.6 Teelöffel oder 2 Esslöffel (30 ml) von einem der folgenden nicht-kohlensäurehaltigen Getränke oder weichen Nahrungsmittel hinzugeben: Orangensaft, Grüntee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser. Die Mischung umrühren.
• -Die Mischung aus Medikament/Nahrungsmittel nicht für die spätere Einnahme aufheben (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Mischung aus Medikament/Nahrungsmittel nicht für die spätere Einnahme aufheben (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -ERLEADA Filmtabletten (eine 240 mg Filmtablette oder vier 60 mg Filmtabletten) können wie folgt über eine nasogastrale Ernährungssonde (die Kompatibilität mit Ernährungssonden aus Polyurethan (PUR), Silikon und Polyvinylchlorid (PVC) wurde untersucht) mit einer Mindestgrösse von 8 French verabreicht werden:
• -1.Für eine 240 mg Filmtablette: Filmtablette in den Spritzenkörper geben (mindestens eine 20 ml Spritze verwenden) und 10 ml nicht-kohlensäurehaltiges Wasser in die Spritze aufziehen.Für 60 mg Filmtabletten: Die gesamte verschriebene Dosis ERLEADA-Filmtabletten in den Spritzenkörper geben (mindestens eine 50 ml Spritze verwenden) und 20 ml nicht-kohlensäurehaltiges Wasser in die Spritze aufziehen.
• -2.10 Minuten warten und dann kräftig schütteln, um den Inhalt vollständig zu verteilen.
• +ERLEADA Filmtabletten (eine 240 mg Filmtablette oder vier 60 mg Filmtabletten) können wie folgt über eine nasogastrale Ernährungssonde (die Kompatibilität mit Ernährungssonden aus Polyurethan (PUR), Silikon und Polyvinylchlorid (PVC) wurde untersucht) mit einer Mindestgrösse von 8 French verabreicht werden:
• +1.Für eine 240 mg Filmtablette: Filmtablette in den Spritzenkörper geben (mindestens eine 20 ml Spritze verwenden) und 10 ml nicht-kohlensäurehaltiges Wasser in die Spritze aufziehen.Für 60 mg Filmtabletten: Die gesamte verschriebene Dosis ERLEADA-Filmtabletten in den Spritzenkörper geben (mindestens eine 50 ml Spritze verwenden) und 20 ml nicht-kohlensäurehaltiges Wasser in die Spritze aufziehen.
• +2.10 Minuten warten und dann kräftig schütteln, um den Inhalt vollständig zu verteilen.
• -ERLEADA ist nicht für Anwendung bei Frauen ohne indizierte Erkrankung bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +ERLEADA ist nicht für Anwendung bei Frauen ohne indizierte Erkrankung bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -In einer randomisierten Studie (SPARTAN), an welcher Patienten mit nmCRPC teilnahmen, trat eine ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 3% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit Patienten mit mHSPC wurde ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA sowie bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den beiden Studien SPARTAN und TITAN starben insgesamt 6 der mit ERLEADA behandelten Patienten (0,5%) und 2 Patienten, die ein Placebo erhielten (0,2%), an einer ischämischen Herzerkrankung.
• -In der SPARTAN-Studie bei einer medianen Exposition von 32,9 Monaten gegenüber ERLEADA und von 11,5 Monaten gegenüber Placebo wurden ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 1% der Patienten in der Placebogruppe beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der TITAN-Studie traten ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei einem ähnlichen Anteil der Patienten (jeweils 1,5%) in der ERLEADA-Gruppe und in der Placebogruppe auf. In der SPARTAN- und in der TITAN-Studie starben 2 mit ERLEADA behandelte Patienten (0,2%) und keiner der Patienten in der Placebogruppe an einer ischämischen zerebrovaskulären Störung.
• +In einer randomisierten Studie (SPARTAN), an welcher Patienten mit nmCRPC teilnahmen, trat eine ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 3% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit Patienten mit mHSPC wurde ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA sowie bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den beiden Studien SPARTAN und TITAN starben insgesamt 6 der mit ERLEADA behandelten Patienten (0,5%) und 2 Patienten, die ein Placebo erhielten (0,2%), an einer ischämischen Herzerkrankung.
• +In der SPARTAN-Studie bei einer medianen Exposition von 32,9 Monaten gegenüber ERLEADA und von 11,5 Monaten gegenüber Placebo wurden ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 1% der Patienten in der Placebogruppe beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In der TITAN-Studie traten ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei einem ähnlichen Anteil der Patienten (jeweils 1,5%) in der ERLEADA-Gruppe und in der Placebogruppe auf. In der SPARTAN- und in der TITAN-Studie starben 2 mit ERLEADA behandelte Patienten (0,2%) und keiner der Patienten in der Placebogruppe an einer ischämischen zerebrovaskulären Störung.
• -In der Studie TITAN, einer randomisierten Studie mit mHSPC-Patienten, wurde nichtpathologische Frakturen bei 6% der mit ERLEADA und bei 5% der mit Placebo behandelten Patientenberichtet.
• +In der Studie TITAN, einer randomisierten Studie mit mHSPC-Patienten, wurde nichtpathologische Frakturen bei 6% der mit ERLEADA und bei 5% der mit Placebo behandelten Patientenberichtet.
• -Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, z.B. Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Torsade de pointes, und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern könnten (siehe «Interaktionen»), sollten von ärztlicher Seite das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes, vor der Einleitung von ERLEADA beurteilt und medizinische Standardmassnahmen zur Minimierung des Risikos für eine QT-Verlängerung ergriffen werden, einschliesslich einer Minimierung der Anwendung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, und einer Korrektur von Elektrolytstörungen. Darüber hinaus sollte eine EKG-Überwachung in Betracht gezogen werden, sofern dies dem individuellen Risiko des Patienten entsprechend als angemessen erachtet wird.
• +Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, z.B. Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Torsade de pointes, und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern könnten (siehe "Interaktionen" ), sollten von ärztlicher Seite das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes, vor der Einleitung von ERLEADA beurteilt und medizinische Standardmassnahmen zur Minimierung des Risikos für eine QT-Verlängerung ergriffen werden, einschliesslich einer Minimierung der Anwendung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, und einer Korrektur von Elektrolytstörungen. Darüber hinaus sollte eine EKG-Überwachung in Betracht gezogen werden, sofern dies dem individuellen Risiko des Patienten entsprechend als angemessen erachtet wird.
• -Im Rahmen der Überwachung nach der Marktzulassung wurde unter der Gabe von Androgenrezeptor-Inhibitoren einschliesslich ERLEADA über Fälle von SCAR (einschliesslich Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS] sowie Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse [SJS/TEN]) berichtet, welche lebensbedrohlich sein oder sogar zum Tod führen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome aufmerksam gemacht werden, die auf SCAR hinweisen. Beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen von SCAR ist ERLEADA sofort abzusetzen. Bei Patienten, bei denen während der Einnahme von ERLEADA SCAR aufgetreten sind, muss ERLEADA zu keinem Zeitpunkt wieder eingesetzt werden und es sollte eine alternative Behandlung gewählt werden.
• +Im Rahmen der Überwachung nach der Marktzulassung wurde unter der Gabe von Androgenrezeptor-Inhibitoren einschliesslich ERLEADA über Fälle von SCAR (einschliesslich Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS] sowie Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse [SJS/TEN]) berichtet, welche lebensbedrohlich sein oder sogar zum Tod führen können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome aufmerksam gemacht werden, die auf SCAR hinweisen. Beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen von SCAR ist ERLEADA sofort abzusetzen. Bei Patienten, bei denen während der Einnahme von ERLEADA SCAR aufgetreten sind, muss ERLEADA zu keinem Zeitpunkt wieder eingesetzt werden und es sollte eine alternative Behandlung gewählt werden.
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von ILD, einschliesslich tödlicher Fälle, bei Patienten beobachtet, die mit Antiandrogenen, darunter Apalutamid, behandelt wurden. Bei akutem Auftreten und/oder unerklärlicher Verschlechterung der Lungensymptome sollte die Behandlung mit Apalutamid bis zur weiteren Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Bei einer ILD-Diagnose sollte Apalutamid abgesetzt und von einer weiteren Behandlung mit Antiandrogenen abgesehen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle von ILD, einschliesslich tödlicher Fälle, bei Patienten beobachtet, die mit Antiandrogenen, darunter Apalutamid, behandelt wurden. Bei akutem Auftreten und/oder unerklärlicher Verschlechterung der Lungensymptome sollte die Behandlung mit Apalutamid bis zur weiteren Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Bei einer ILD-Diagnose sollte Apalutamid abgesetzt und von einer weiteren Behandlung mit Antiandrogenen abgesehen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis (240 mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis (240 mg), d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) eine Reduktion der Cmax von Apalutamid um 21% und eine Erhöhung des AUC-Werts um 68% festgestellt. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Gemfibrozil die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 32% bzw. 44% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt (Summe aus nicht gebundenem Apalutamid plus dem Wirkungsäquivalenten, nicht gebundenen aktiven Metaboliten), können sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 19% bzw. 23% erhöhen.
• -Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Dosisreduktion von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP2C8 die Apalutamidexposition beeinflussen.
• +In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) eine Reduktion der Cmax von Apalutamid um 21% und eine Erhöhung des AUC-Werts um 68% festgestellt. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Gemfibrozil die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 32% bzw. 44% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt (Summe aus nicht gebundenem Apalutamid plus dem Wirkungsäquivalenten, nicht gebundenen aktiven Metaboliten), können sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 19% bzw. 23% erhöhen.
• +Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Dosisreduktion von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Dosierungsanpassungen" ). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP2C8 die Apalutamidexposition beeinflussen.
• -In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurde nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) eine Reduzierung der Cmax von Apalutamid um 22% festgestellt, während der AUC-Wert vergleichbar war. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 38% bzw. 51% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 23% bzw. 28% erhöhen. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Reduzierung der Dosis von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP3A4 die Apalutamidexposition beeinflussen.
• +In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurde nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) eine Reduzierung der Cmax von Apalutamid um 22% festgestellt, während der AUC-Wert vergleichbar war. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 38% bzw. 51% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 23% bzw. 28% erhöhen. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Reduzierung der Dosis von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Dosierungsanpassungen" ). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP3A4 die Apalutamidexposition beeinflussen.
• -Gängige Bezeichnung des Arzneimittels Evidenzquelle Auswirkung Klinische Anmerkung
• -Auswirkung starker CYP2C8-Inhibitoren auf Apalutamid, z.B.:
• -600 mg Gemfibrozil b.i.d. CT T* T* ↑ Apalutamid 240 mg als Einzeldosis: Cmax ↓ 21%, AUC ↑ 68% Steady-State: Cmax ↑ 32%, AUC ↑ 44% Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metaboliten nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 23% *Worst-Case-Szenario Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Dosisanpassung»).
• -Auswirkung starker CYP3A4-Inhibitoren auf Apalutamid, z.B.:
• -200 mg Itraconazol q.d. CT ↔ Apalutamid 240 mg als Einzeldosis: Cmax ↓ 22%, AUC ↔ Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Dosisanpassung»).
• -400 mg Ketoconazol q.d. T* T* ↑ Apalutamid Steady-State: Cmax ↑ 38%, AUC ↑ 51% Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metaboliten nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State: Cmax ↑ 23%, AUC ↑ 28% *Worst-Case-Szenario Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Dosisanpassung»).
• -Auswirkung von CYP3A4/CYP2C8-Induktoren auf Apalutamid, z.B.:
• -600 mg Rifampicin q.d. T T ↓ Apalutamid Steady-State: Cmax ↓ 25%, AUC ↓ 34% Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metaboliten nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State: Cmax ↓ 15%, AUC ↓ 19% Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP3A4 metabolisiert werden, z.B.:
• -2 mg Midazolam CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Midazolam: AUC ↓ 92%, Cmax ↓ 77% Es wird eine Substitution angeraten, falls dies möglich ist. Alternativ ist bei Beibehaltung der Medikation eine Überprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C19 metabolisiert werden, z.B.:
• -40 mg Omeprazol CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Omeprazol: AUC ↓ 85%, Cmax ↓ 77% Es wird eine Substitution angeraten, falls dies möglich ist. Alternativ ist bei Beibehaltung der Medikation eine Überprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C9 metabolisiert werden, z.B.:
• -10 mg Warfarin CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf S-Warfarin: AUC ↓ 46%, Cmax ↓ 16% Es wird eine Substitution angeraten, falls dies möglich ist. Alternativ ist bei Beibehaltung der Medikation eine Überprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchzuführen. Während der Behandlung mit ERLEADA ist der INR-Wert (International Normalized Ratio) zu überwachen.
• -Auswirkungen von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C8 metabolisiert werden, z. B.:
• -15 mg Pioglitazon CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Pioglitazon: AUC ↓ 18%, Cmax ↔ Keine Dosisanpassung.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Substrate von P-gp, z.B.:
• -30 mg Fexofenadin CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Fexofenadin: AUC ↓ 30%, Cmax ↔ Mit Vorsicht anwenden und bei Beibehaltung der Medikation eine Überprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchführen.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Substrate von BCRP oder OATP1B1, z.B.:
• -10 mg Rosuvastatin CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Rosuvastatin: AUC ↓ 41%, Cmax ↔ Mit Vorsicht anwenden und bei Beibehaltung der Medikation eine Überprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchführen.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Substrate von OAT3, z.B.:
• -240 mg Benzylpenicillin T Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Benzylpenicillin: AUC ↔ Cmax ↔ Keine Dosisanpassung.
• +Gängige Bezeichnung Evidenzquelle Auswirkung Klinische Anmerkung
• +des Arzneimittels
• +Auswirkung starker
• +CYP2C8-Inhibitoren
• +auf Apalutamid,
• +z.B.:
• +600 mg Gemfibrozil CTT*T* ↑ Apalutamid240 mg als Es ist keine anfängliche
• +b.i.d. Einzeldosis: Cmax ↓ 21%, Dosisanpassung erforderlich
• + AUC ↑ 68%Steady-State: . Je nach Verträglichkeit
• + Cmax ↑ 32%,AUC ↑ 44%Aktive kann eine Senkung der
• + Einheiten (Summe aus ERLEADA-Dosis in Betracht
• + ungebundenem Apalutamid gezogen werden (siehe
• + und dem aktiven Metaboliten "Dosierung/Anwendung" –
• + nach Adjustierung bzgl. "Dosisanpassung" ).
• + der Wirkstärke) im
• + Steady-State Cmax ↑ 19%,
• + AUC ↑ 23%*Worst-Case-Szenar
• + io
• +Auswirkung starker
• +CYP3A4-Inhibitoren
• +auf Apalutamid,
• +z.B.:
• +200 mg Itraconazol CT ↔ Apalutamid240 mg als Es ist keine anfängliche
• +q.d. Einzeldosis: Cmax ↓ 22%, Dosisanpassung erforderlich
• + AUC ↔ . Je nach Verträglichkeit
• + kann eine Senkung der
• + ERLEADA-Dosis in Betracht
• + gezogen werden (siehe
• + "Dosierung/Anwendung" –
• + "Dosisanpassung" ).
• +400 mg Ketoconazol T*T* ↑ ApalutamidSteady-State: Es ist keine anfängliche
• +q.d. Cmax ↑ 38%,AUC ↑ 51%Aktive Dosisanpassung erforderlich
• + Einheiten (Summe aus . Je nach Verträglichkeit
• + ungebundenem Apalutamid kann eine Senkung der
• + und dem aktiven Metaboliten ERLEADA-Dosis in Betracht
• + nach Adjustierung bzgl. gezogen werden (siehe
• + der Wirkstärke) im "Dosierung/Anwendung" –
• + Steady-State: Cmax ↑ 23%, "Dosisanpassung" ).
• + AUC ↑ 28%*Worst-Case-Szenar
• + io
• +Auswirkung von
• +CYP3A4/CYP2C8-Indukt
• +oren auf Apalutamid,
• + z.B.:
• +600 mg Rifampicin TT ↓ ApalutamidSteady-State: Es ist keine Dosisanpassung
• +q.d. Cmax ↓ 25%, AUC ↓ erforderlich.
• + 34%Aktive Einheiten (Summe
• + aus ungebundenem Apalutamid
• + und dem aktiven Metabolite
• + n nach Adjustierung bzgl.
• + der Wirkstärke) im
• + Steady-State: Cmax ↓ 15%,
• + AUC ↓ 19%
• +Auswirkung von
• +Apalutamid auf
• +Wirkstoffe, die von
• +CYP3A4 metabolisiert
• + werden, z.B.:
• +2 mg Midazolam CT Mehrmalige orale Dosen von Es wird eine Substitution
• + ERLEADA ergaben in Bezug angeraten, falls dies
• + auf Midazolam:AUC ↓ 92%, möglich ist. Alternativ
• + Cmax ↓ 77% ist bei Beibehaltung der
• + Medikation eine Überprüfung
• + auf Wirksamkeitsverlust
• + durchzuführen.
• +Auswirkung von
• +Apalutamid auf
• +Wirkstoffe, die von
• +CYP2C19 metabolisier
• +t werden, z.B.:
• +40 mg Omeprazol CT Mehrmalige orale Dosen von Es wird eine Substitution
• + ERLEADA ergaben in Bezug angeraten, falls dies
• + auf Omeprazol:AUC ↓ 85%, möglich ist. Alternativ
• + Cmax ↓ 77% ist bei Beibehaltung der
• + Medikation eine Überprüfung
• + auf Wirksamkeitsverlust
• + durchzuführen.
• +Auswirkung von
• +Apalutamid auf
• +Wirkstoffe, die von
• +CYP2C9 metabolisiert
• + werden, z.B.:
• +10 mg Warfarin CT Mehrmalige orale Dosen von Es wird eine Substitution
• + ERLEADA ergaben in Bezug angeraten, falls dies
• + auf S-Warfarin:AUC ↓ 46%, möglich ist. Alternativ
• + Cmax ↓ 16% ist bei Beibehaltung der
• + Medikation eine Überprüfung
• + auf Wirksamkeitsverlust
• + durchzuführen. Während der
• + Behandlung mit ERLEADA ist
• + der INR-Wert (International
• + Normalized Ratio) zu
• + überwachen.
• +Auswirkungen von
• +Apalutamid auf
• +Wirkstoffe, die von
• +CYP2C8 metabolisiert
• + werden, z. B.:
• +15 mg Pioglitazon CT Mehrmalige orale Dosen von Keine Dosisanpassung.
• + ERLEADA ergaben in Bezug
• + auf Pioglitazon:AUC ↓ 18%,
• + Cmax ↔
• +Auswirkung von
• +Apalutamid auf
• +Substrate von P-gp,
• +z.B.:
• +30 mg Fexofenadin CT Mehrmalige orale Dosen von Mit Vorsicht anwenden und
• + ERLEADA ergaben in Bezug bei Beibehaltung der
• + auf Fexofenadin:AUC ↓ 30%, Medikation eine Überprüfung
• + Cmax ↔ auf Wirksamkeitsverlust
• + durchführen.
• +Auswirkung von
• +Apalutamid auf
• +Substrate von BCRP
• +oder OATP1B1, z.B.:
• +10 mg Rosuvastatin CT Mehrmalige orale Dosen von Mit Vorsicht anwenden und
• + ERLEADA ergaben in Bezug bei Beibehaltung der
• + auf Rosuvastatin:AUC ↓ Medikation eine Überprüfung
• + 41%, Cmax ↔ auf Wirksamkeitsverlust
• + durchführen.
• +Auswirkung von
• +Apalutamid auf
• +Substrate von OAT3,
• +z.B.:
• +240 mg Benzylpenicil T Mehrmalige orale Dosen von Keine Dosisanpassung.
• +lin ERLEADA ergaben in Bezug
• + auf Benzylpenicillin:AUC ↔
• + Cmax ↔
• + 
• -ERLEADA ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, kontraindiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann ERLEADA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERLEADA während einer Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +ERLEADA ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, kontraindiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann ERLEADA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERLEADA während einer Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Tierexperimentellen Studien zufolge kann ERLEADA die Fertilität bei männlichen Individuen mit reproduktivem Potential beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentellen Studien zufolge kann ERLEADA die Fertilität bei männlichen Individuen mit reproduktivem Potential beeinträchtigen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -In Studien von Patienten mit mHSPC (TITAN) oder nmCRPC (SPARTAN), die ein GnRH-Analogon anwendeten oder zuvor mit einer Orchiektomie behandelt worden waren, wurde ERLEADA in einer Dosis von 240 mg pro Tag verabreicht. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue (26%), Hautausschlag (alle Grade bei 26% und Grad 3 oder 4 bei 6%), Hypertonie (22%), Hitzewallungen (18%), Arthralgie (17%), Diarrhö (16%), Sturz (13%) und Gewichtsabnahme (13%). Andere wichtige unerwünschte Wirkungen waren Frakturen (11%) und Hypothyreose (8%).
• -Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien bei Patienten, die im ERLEADA-Arm mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit von ≥2% gegenüber dem Placebo-Arm auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte. Die Liste enthält auch unerwünschte Wirkungen, die nach der Marktzulassung berichtet wurden. Die Angabe der Häufigkeitskategorien beruht auf der Inzidenz in klinischen oder epidemiologischen Studien (sofern bekannt).
• +In Studien von Patienten mit mHSPC (TITAN) oder nmCRPC (SPARTAN), die ein GnRH-Analogon anwendeten oder zuvor mit einer Orchiektomie behandelt worden waren, wurde ERLEADA in einer Dosis von 240 mg pro Tag verabreicht. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue (26%), Hautausschlag (alle Grade bei 26% und Grad 3 oder 4 bei 6%), Hypertonie (22%), Hitzewallungen (18%), Arthralgie (17%), Diarrhö (16%), Sturz (13%) und Gewichtsabnahme (13%). Andere wichtige unerwünschte Wirkungen waren Frakturen (11%) und Hypothyreose (8%).
• +Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien bei Patienten, die im ERLEADA-Arm mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit von ≥2% gegenüber dem Placebo-Arm auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte. Die Liste enthält auch unerwünschte Wirkungen, die nach der Marktzulassung berichtet wurden. Die Angabe der Häufigkeitskategorien beruht auf der Inzidenz in klinischen oder epidemiologischen Studien (sofern bekannt).
• -Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/Toxische epidermale Nekrolyse (TEN). (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)*,**
• +Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/Toxische epidermale Nekrolyse (TEN). (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )*,**
• -Die Hautausschläge traten im Median 83 Tage nach Beginn der Behandlung mit ERLEADA auf und heilten im Median innerhalb von 78 Tagen nach Auftreten des Ausschlags bei 78% der Betroffenen ab. Hautausschlag wurde häufig mit oralen Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt; 19% der Studienteilnehmer erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Studienteilnehmern, die einen Hautausschlag entwickelten, erfolgte bei 28% eine Unterbrechung der Behandlung und bei 14% eine Reduktion der Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Von Patienten mit Unterbrechung der Behandlung trat bei 59% erneut ein Hautausschlag auf, nachdem die Behandlung mit ERLEADA wiederaufgenommen wurde. Hautausschlag führte zum Abbruch der ERLEADA Behandlung bei 7% der Studienteilnehmer, die Hautauschlag entwickelten.
• +Die Hautausschläge traten im Median 83 Tage nach Beginn der Behandlung mit ERLEADA auf und heilten im Median innerhalb von 78 Tagen nach Auftreten des Ausschlags bei 78% der Betroffenen ab. Hautausschlag wurde häufig mit oralen Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt; 19% der Studienteilnehmer erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Studienteilnehmern, die einen Hautausschlag entwickelten, erfolgte bei 28% eine Unterbrechung der Behandlung und bei 14% eine Reduktion der Dosis (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Dosierungsanpassungen" ). Von Patienten mit Unterbrechung der Behandlung trat bei 59% erneut ein Hautausschlag auf, nachdem die Behandlung mit ERLEADA wiederaufgenommen wurde. Hautausschlag führte zum Abbruch der ERLEADA Behandlung bei 7% der Studienteilnehmer, die Hautauschlag entwickelten.
• -In den kombinierten Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien wurde bei 8,1% der mit ERLEADA und bei 2,0% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer über eine Hypothyreose berichtet, basierend auf der Bewertung der Messungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) alle 4 Monate. Es gab keine unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat im ERLEADA-Arm bei 30% und im Placebo-Arm bei 3% der Studienteilnehmer auf, die bereits eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Bei Studienteilnehmer, die keine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat eine Hypothyreose bei 7% der mit ERLEADA und bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schilddrüsenhormonersatztherapie, wenn klinisch indiziert, sollte eingeleitet oder die Dosierung angepasst werden (siehe «Interaktionen» - «Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme»).
• +In den kombinierten Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien wurde bei 8,1% der mit ERLEADA und bei 2,0% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer über eine Hypothyreose berichtet, basierend auf der Bewertung der Messungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) alle 4 Monate. Es gab keine unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat im ERLEADA-Arm bei 30% und im Placebo-Arm bei 3% der Studienteilnehmer auf, die bereits eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Bei Studienteilnehmer, die keine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat eine Hypothyreose bei 7% der mit ERLEADA und bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schilddrüsenhormonersatztherapie, wenn klinisch indiziert, sollte eingeleitet oder die Dosierung angepasst werden (siehe "Interaktionen" - "Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme" ).
• -Apalutamid 240 mg täglich zusätzlich zur ADT bei Patienten mit mHSPC (TITAN) senkte den PSA-Wert bei 68 % der Patienten auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml), verglichen mit 32 % der Patienten, die ausschliesslich mit der ADT behandelt wurden.
• -Apalutamid 240 mg täglich zusätzlich zur ADT bei Patienten mit nmCRPC (SPARTAN) senkte den PSA-Wert bei 38 % der Patienten auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml), verglichen mit keinem der Patienten (0 %), die ausschliesslich mit der ADT behandelt wurden.
• +Apalutamid 240 mg täglich zusätzlich zur ADT bei Patienten mit mHSPC (TITAN) senkte den PSA-Wert bei 68 % der Patienten auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml), verglichen mit 32 % der Patienten, die ausschliesslich mit der ADT behandelt wurden.
• +Apalutamid 240 mg täglich zusätzlich zur ADT bei Patienten mit nmCRPC (SPARTAN) senkte den PSA-Wert bei 38 % der Patienten auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml), verglichen mit keinem der Patienten (0 %), die ausschliesslich mit der ADT behandelt wurden.
• -Die vorgängige Behandlung mit GnRH sowie die chirurgische Kastration mussten ≥14 Tage vor der Randomisierung begonnen worden sein, die Gesamtdauer musste ≤6 Monate betragen. Eine Docetaxel-Behandlung aufgrund des metastasierten Prostatakarzinoms war zulässig, sofern ≤6 Zyklen verabreicht wurden. Ca. 11% der Patienten hatten eine vorgängige Docetaxel-Behandlung erhalten.
• +Die vorgängige Behandlung mit GnRH sowie die chirurgische Kastration mussten ≥14 Tage vor der Randomisierung begonnen worden sein, die Gesamtdauer musste ≤6 Monate betragen. Eine Docetaxel-Behandlung aufgrund des metastasierten Prostatakarzinoms war zulässig, sofern ≤6 Zyklen verabreicht wurden. Ca. 11% der Patienten hatten eine vorgängige Docetaxel-Behandlung erhalten.
• -In einer Interimsanalyse wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Apalutamid auf das OS mit einer HR von 0,67 (95%-KI: 0,51, 0,89; p = 0,0053) beobachtet. Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16% der Patienten (83/525) unter Erleada und 22% der Patienten (117/527) unter Placebo verstorben.
• -Zum Zeitpunkt der finalen Studienanalyse, nachdem 405 Todesfälle verzeichnet worden waren, erfolgte eine aktualisierte OS-Analyse. Zum klinischen Stichtag dieser aktualisierten Analyse (7. September 2020) waren im Apalutamid-Arm 170 Probanden (32%) und im Placebo-Arm 235 Probanden (45%) gestorben, wobei die mediane Nachbeobachtungsdauer im Hinblick auf das Überleben 44 Monate betrug. Das mediane Überleben betrug im Placebo-Arm 52 Monate und wurde im Apalutamid-Arm nicht erreicht. Die HR für das OS betrug 0,65 (95%-KI: 0,53, 0,79; p-Wert < 0,0001).
• -Es wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt auf das rPFS zugunsten von Apalutamid beobachtet (HR = 0,48; 95%-KI: 0,39, 0,60; p < 0,0001).
• +In einer Interimsanalyse wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Apalutamid auf das OS mit einer HR von 0,67 (95%-KI: 0,51, 0,89; p = 0,0053) beobachtet. Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16% der Patienten (83/525) unter Erleada und 22% der Patienten (117/527) unter Placebo verstorben.
• +Zum Zeitpunkt der finalen Studienanalyse, nachdem 405 Todesfälle verzeichnet worden waren, erfolgte eine aktualisierte OS-Analyse. Zum klinischen Stichtag dieser aktualisierten Analyse (7. September 2020) waren im Apalutamid-Arm 170 Probanden (32%) und im Placebo-Arm 235 Probanden (45%) gestorben, wobei die mediane Nachbeobachtungsdauer im Hinblick auf das Überleben 44 Monate betrug. Das mediane Überleben betrug im Placebo-Arm 52 Monate und wurde im Apalutamid-Arm nicht erreicht. Die HR für das OS betrug 0,65 (95%-KI: 0,53, 0,79; p-Wert < 0,0001).
• +Es wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt auf das rPFS zugunsten von Apalutamid beobachtet (HR = 0,48; 95%-KI: 0,39, 0,60; p < 0,0001).
• -Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im Nüchternzustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert. Nach der oralen Einnahme von 4 × 60 mg Apalutamid-Tabletten dispergiert in Apfelmus waren die Cmax und die AUC um 28% bzw. 5% höher als bei der Einnahme von 4 intakten 60 mg Tabletten im nüchternen Zustand (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im Nüchternzustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert. Nach der oralen Einnahme von 4 × 60 mg Apalutamid-Tabletten dispergiert in Apfelmus waren die Cmax und die AUC um 28% bzw. 5% höher als bei der Einnahme von 4 intakten 60 mg Tabletten im nüchternen Zustand (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Apalutamid und sein Hauptmetabolit wurden im HERG Test als «low potency blocker» eingestuft.
• +Apalutamid und sein Hauptmetabolit wurden im HERG Test als "low potency blocker" eingestuft.
• -Apalutamid war in einer 6-monatigen Studie an der männlichen transgenen (Tg.rasH2) Maus nicht kanzerogen, was für Apalutamid bzw. N-Desmethylapalutamid dem 1,2- bzw. 0,5-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der empfohlenen klinischen Dosierung von 240 mg/Tag entspricht. In einer 24-monatigen Studie zur Kanzerogenität bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurde Apalutamid oral über eine Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag (dies entspricht dem 0,2-, 0,7- bzw. 2,5-Fachen der AUC bei Patienten [Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 240 mg]) über einen Zeitraum von 100 Wochen verabreicht. Die neoplastischen Befunde, die mit Apalutamid in Verbindung gebracht wurden, umfassten eine erhöhte Inzidenz des Leydig-Zell-Adenoms und -Karzinoms des Hodens bei Dosierungen ab 5 mg/kg/Tag, des Adenokarzinoms und des Fibroadenoms der Mamma bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag sowie des Follikelzelladenoms der Schilddrüse bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag. Diese Befunde wurden jedoch als spezifisch für die Ratte eingestuft und ihre Relevanz für den Menschen wurde daher als gering angesehen.
• +Apalutamid war in einer 6-monatigen Studie an der männlichen transgenen (Tg.rasH2) Maus nicht kanzerogen, was für Apalutamid bzw. N-Desmethylapalutamid dem 1,2- bzw. 0,5-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der empfohlenen klinischen Dosierung von 240 mg/Tag entspricht. In einer 24-monatigen Studie zur Kanzerogenität bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurde Apalutamid oral über eine Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag (dies entspricht dem 0,2-, 0,7- bzw. 2,5-Fachen der AUC bei Patienten [Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 240 mg]) über einen Zeitraum von 100 Wochen verabreicht. Die neoplastischen Befunde, die mit Apalutamid in Verbindung gebracht wurden, umfassten eine erhöhte Inzidenz des Leydig-Zell-Adenoms und -Karzinoms des Hodens bei Dosierungen ab 5 mg/kg/Tag, des Adenokarzinoms und des Fibroadenoms der Mamma bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag sowie des Follikelzelladenoms der Schilddrüse bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag. Diese Befunde wurden jedoch als spezifisch für die Ratte eingestuft und ihre Relevanz für den Menschen wurde daher als gering angesehen.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Dosen von 50 und 100 mg/kg/Tag ein früher Embryonalverlust beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Dosen von ≥25 mg/kg/Tag (dem 2,3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine Störung der normalen embryofetalen Entwicklung festgestellt. Sie zeigte sich in einer Verkürzung des mittleren anogenitalen Abstands, einer fehlgebildeten (abgerundeten) Hypophyse und einigen Veränderungen am Skelett.
• +In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Dosen von 50 und 100 mg/kg/Tag ein früher Embryonalverlust beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Dosen von ≥25 mg/kg/Tag (dem 2,3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine Störung der normalen embryofetalen Entwicklung festgestellt. Sie zeigte sich in einer Verkürzung des mittleren anogenitalen Abstands, einer fehlgebildeten (abgerundeten) Hypophyse und einigen Veränderungen am Skelett.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Blisterpackung der 240 mg Dosisstärke enthält 28 Filmtabletten (2x 14 Filmtabletten). [B]
• +Die Blisterpackung der 240 mg Dosisstärke enthält 28 Filmtabletten (2x 14 Filmtabletten). [B]