• -Weichkapseln zu 20 mg: Tafamidisum megluminum.
• -Weichkapseln zu 61 mg: Tafamidisum.
• +Weichkapseln zu 20 mg: Tafamidisum megluminum.
• +Weichkapseln zu 61 mg: Tafamidisum.
• -Weichkapsel zu 20 mg: Brilliantblau FCF, carminum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum flavum, macrogolum 400, polysorbatum 80, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum, sorbitani mono-oleas, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.
• -Weichkapsel zu 61 mg: Butylhydroxytoluenum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 400, polysorbatum 20, polyvinylis acetas phthalas, povidonum (K-Wert 90), propylenglycolum, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.
• +Weichkapsel zu 20 mg: Brilliantblau FCF, carminum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum flavum, macrogolum 400, polysorbatum 80, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum, sorbitani mono-oleas, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.
• +Weichkapsel zu 61 mg: Butylhydroxytoluenum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 400, polysorbatum 20, polyvinylis acetas phthalas, povidonum (K-Wert 90), propylenglycolum, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Weichkapsel.
• +Weichkapsel zu 20 mg: 1 Weichkapsel enthält 20 mg mikronisiertes Tafamidis-Meglumin (entspricht 12.2 mg Tafamidis). Gelbe, opake, längliche (etwa 21 mm) Kapsel mit dem Aufdruck "VYN 20" in rot.
• +Weichkapsel zu 61 mg: 1 Weichkapsel enthält 61 mg mikronisiertes Tafamidis. Rötlich-braune, opake, längliche (etwa 21 mm) Kapsel mit dem Aufdruck "VYN 61" in weiss.
• -Die empfohlene Dosierung von Vyndaqel ist einmal täglich 61 mg Tafamidis per os (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») oder 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als 4x 20 mg Kapseln).
• -Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann die Dosierung bei Unverträglichkeit auf 20 mg Tafamidis-Meglumin reduziert werden.
• -Tafamidis und Tafamidis-Meglumin können nicht basierend auf der Angabe in Milligramm ausgetauscht werden. 61 mg Tafamidis ist bioäquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin. Für weitere Informationen zur Bioäquivalenz siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik».
• +Die empfohlene Dosierung von Vyndaqel ist einmal täglich 61 mg Tafamidis per os (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ) oder 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als 4x 20 mg Kapseln).
• +Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann die Dosierung bei Unverträglichkeit auf 20 mg Tafamidis-Meglumin reduziert werden.
• +Tafamidis und Tafamidis-Meglumin können nicht basierend auf der Angabe in Milligramm ausgetauscht werden. 61 mg Tafamidis ist bioäquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin. Für weitere Informationen zur Bioäquivalenz siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" .
• -Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (Kreatinin-Clearance kleiner als oder gleich 30 ml/min).
• +Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (Kreatinin-Clearance kleiner als oder gleich 30 ml/min).
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält 44 mg Sorbitol (E 420) pro Kapsel.
• +Dieses Arzneimittel enthält 44 mg Sorbitol (E 420) pro Kapsel.
• -Tafamidis zeigte ein niedriges Potenzial für die Hemmung von Multidrug-Resistance-Protein (MDR1, auch als P-Glykoprotein [Pgp] bezeichnet) im gesamten Körpersystem und im Verdauungstrakt sowie für die Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (organic cation transporter 2, OCT2), der MATE(multidrug and toxin extrusion)-Transporter MATE1 und MATE2K und der Transport-Polypeptide für organische Anionen 1B1 (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1), und OATP1B3 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -In einer klinischen Studie an gesunden Teilnehmern stieg die Exposition gegenüber dem BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein)-Substrat Rosuvastatin nach mehrfacher täglicher Gabe von 61 mg Tafamidis etwa um das 2-Fache. Es sind die entsprechenden Dosierungsempfehlungen für sensitive BCRP-Substrate (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Imatinib) in den entsprechenden Fachinformationen zu beachten.
• -Tafamidis könnte die organischen Anionentransporter 1 (organic anion transporter, OAT1) und OAT3 hemmen und zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieser Transporter (z.B. nicht-steroidale Entzündungshemmer, Bumetanid [in der Schweiz nicht zugelassen], Furosemid, Lamivudin, Methotrexat, Oseltamivir, Tenofovir, Ganciclovir, Adefovir, Cidofovir, Zidovudin, Zalcitabin [in der Schweiz nicht zugelassen]) führen.
• +Tafamidis zeigte ein niedriges Potenzial für die Hemmung von Multidrug-Resistance-Protein (MDR1, auch als P-Glykoprotein [Pgp] bezeichnet) im gesamten Körpersystem und im Verdauungstrakt sowie für die Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (organic cation transporter 2, OCT2), der MATE(multidrug and toxin extrusion)-Transporter MATE1 und MATE2K und der Transport-Polypeptide für organische Anionen 1B1 (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1), und OATP1B3 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• +In einer klinischen Studie an gesunden Teilnehmern stieg die Exposition gegenüber dem BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein)-Substrat Rosuvastatin nach mehrfacher täglicher Gabe von 61 mg Tafamidis etwa um das 2-Fache. Es sind die entsprechenden Dosierungsempfehlungen für sensitive BCRP-Substrate (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Imatinib) in den entsprechenden Fachinformationen zu beachten.
• +Tafamidis könnte die organischen Anionentransporter 1 (organic anion transporter, OAT1) und OAT3 hemmen und zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieser Transporter (z.B. nicht-steroidale Entzündungshemmer, Bumetanid [in der Schweiz nicht zugelassen], Furosemid, Lamivudin, Methotrexat, Oseltamivir, Tenofovir, Ganciclovir, Adefovir, Cidofovir, Zidovudin, Zalcitabin [in der Schweiz nicht zugelassen]) führen.
• -Es wurde kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Midazolam (ein CYP3A4-Substrat) oder auf die Bildung seines aktiven Metaboliten (1-Hydroxymidazolam) festgestellt, wenn eine Einzeldosis mit 7.5 mg Midazolam vor und nach einer 14tägigen Behandlung mit 20 mg Tafamidis-Meglumin einmal täglich gegeben wurde. Die systemische Gesamtexposition (AUC0-∞) und Gesamt-Clearance (CL/F) von Midazolam waren äquivalent.
• +Es wurde kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Midazolam (ein CYP3A4-Substrat) oder auf die Bildung seines aktiven Metaboliten (1-Hydroxymidazolam) festgestellt, wenn eine Einzeldosis mit 7.5 mg Midazolam vor und nach einer 14tägigen Behandlung mit 20 mg Tafamidis-Meglumin einmal täglich gegeben wurde. Die systemische Gesamtexposition (AUC0-∞) und Gesamt-Clearance (CL/F) von Midazolam waren äquivalent.
• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Die Auswirkungen von Vyndaqel auf gestillte Säuglinge nach Exposition der Mutter wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Tafamidis in die Muttermilch übergeht (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Klinische Daten zum Nachweis von Tafamidis in menschlicher Muttermilch liegen nicht vor. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Vyndaqel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Die Auswirkungen von Vyndaqel auf gestillte Säuglinge nach Exposition der Mutter wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Tafamidis in die Muttermilch übergeht (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Klinische Daten zum Nachweis von Tafamidis in menschlicher Muttermilch liegen nicht vor. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Vyndaqel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen auf die Fertilität, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen auf die Fertilität, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Es wurden unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Erfahrung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) ausgewertet. Die klinischen Sicherheitsdaten sind aus 3 klinischen Studien gepoolt, einschliesslich einer placebokontrollierten Studie über 30 Monate (441 Patienten, davon erhielten 264 Tafamidis-Meglumin und 177 Placebo) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»), einer unkontrollierten, offenen Langzeit-Verlängerungsstudie über bis zu 10 Jahren (31 Patienten) und einer unkontrollierten, offenen Langzeit-Verlängerungsstudie zur Sicherheit über 60 Monate (1728 Patienten, von denen 170 in der vorangegangenen placebokontrollierten Studie Tafamidis-Meglumin erhalten hatten). Die Langzeit-Verlängerungsstudie umfasste Teilnehmer, die in der 30-monatigen placebokontrollierten Studie eine 30-monatige verblindete Behandlung abgeschlossen hatten (Kohorte A), und Teilnehmer mit ATTR-CM, die zuvor nicht an der 30-monatigen placebokontrollierten Studie teilgenommen hatten (Kohorte B).
• -Die gepoolten klinischen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von 1853 Patienten mit ATTR-CM gegenüber einmal täglich entweder Tafamidis-Meglumin (20 mg oder 80 mg [verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg]) oder Tafamidis (61 mg) über durchschnittlich 31.1 Monate (zwischen 1 Tag und 111 Monaten) wider. Die Population umfasste erwachsene Patienten mit Diagnose einer ATTR-CM, von denen die Mehrheit (etwa 92%) zu Beginn der Studie mit einer Herzinsuffizienz und einer Einteilung in Klasse II oder III gemäss New York Heart Association (NYHA) diagnostiziert worden ist.
• -In der placebokontrollierten Studie über 30 Monate traten folgende unerwünschten Ereignisse häufiger bei Patienten, die mit 80 mg oder 20 mg Tafamidis-Meglumin pro Tag behandelt wurden, im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten auf:
• -·Flatulenz (8 Patienten [4.5%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 2 Patienten [2.3%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 3 Patienten [1.7%] unter Placebo) und
• -·Anstieg im Leberfunktionstest (6 Patienten [3.4%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 2 Patienten [2.3%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 2 Patienten [1.1%] unter Placebo).
• -·Gleichgewichtsstörungen (15 Patienten [8.5%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 2 Patienten [2.3%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 2 Patienten [1.1%] unter Placebo.
• -·Hautulcus (7 Patienten [4.0%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 3 Patienten [3.4%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 1 Patient [0.6%] unter Placebo.
• -·Katarakt (9 Patienten [5.1%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 3 Patienten [3.4%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 2 Patienten [1.1%] unter Placebo.
• -·Aktinische Keratose (3 Patienten [1.7%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 3 Patienten [3.4%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin. In der mit Placebo behandelten Gruppe wurde dieser unerwünschte Effekt nicht beobachtet.
• +Es wurden unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Erfahrung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) ausgewertet. Die klinischen Sicherheitsdaten sind aus 3 klinischen Studien gepoolt, einschliesslich einer placebokontrollierten Studie über 30 Monate (441 Patienten, davon erhielten 264 Tafamidis-Meglumin und 177 Placebo) (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ), einer unkontrollierten, offenen Langzeit-Verlängerungsstudie über bis zu 10 Jahren (31 Patienten) und einer unkontrollierten, offenen Langzeit-Verlängerungsstudie zur Sicherheit über 60 Monate (1728 Patienten, von denen 170 in der vorangegangenen placebokontrollierten Studie Tafamidis-Meglumin erhalten hatten). Die Langzeit-Verlängerungsstudie umfasste Teilnehmer, die in der 30-monatigen placebokontrollierten Studie eine 30-monatige verblindete Behandlung abgeschlossen hatten (Kohorte A), und Teilnehmer mit ATTR-CM, die zuvor nicht an der 30-monatigen placebokontrollierten Studie teilgenommen hatten (Kohorte B).
• +Die gepoolten klinischen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von 1853 Patienten mit ATTR-CM gegenüber einmal täglich entweder Tafamidis-Meglumin (20 mg oder 80 mg [verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg]) oder Tafamidis (61 mg) über durchschnittlich 31.1 Monate (zwischen 1 Tag und 111 Monaten) wider. Die Population umfasste erwachsene Patienten mit Diagnose einer ATTR-CM, von denen die Mehrheit (etwa 92%) zu Beginn der Studie mit einer Herzinsuffizienz und einer Einteilung in Klasse II oder III gemäss New York Heart Association (NYHA) diagnostiziert worden ist.
• +In der placebokontrollierten Studie über 30 Monate traten folgende unerwünschten Ereignisse häufiger bei Patienten, die mit 80 mg oder 20 mg Tafamidis-Meglumin pro Tag behandelt wurden, im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten auf:
• +-Flatulenz (8 Patienten [4.5%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 2 Patienten [2.3%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 3 Patienten [1.7%] unter Placebo) und
• +-Anstieg im Leberfunktionstest (6 Patienten [3.4%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 2 Patienten [2.3%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 2 Patienten [1.1%] unter Placebo).
• +-Gleichgewichtsstörungen (15 Patienten [8.5%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 2 Patienten [2.3%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 2 Patienten [1.1%] unter Placebo.
• +-Hautulcus (7 Patienten [4.0%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 3 Patienten [3.4%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 1 Patient [0.6%] unter Placebo.
• +-Katarakt (9 Patienten [5.1%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 3 Patienten [3.4%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 2 Patienten [1.1%] unter Placebo.
• +-Aktinische Keratose (3 Patienten [1.7%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 3 Patienten [3.4%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin. In der mit Placebo behandelten Gruppe wurde dieser unerwünschte Effekt nicht beobachtet.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden bekannt).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden bekannt).
• -Unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung der ATTR-PN mit Tafamidis-Meglumin 20 mg
• -Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen für Vyndaqel wurden in einer zulassungsrelevanten 18-monatigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (Fx-005) bei erwachsenen Patienten (N=128) mit Transthyretin-Amyloidose mit symptomatischer Polyneuropathie (ATTR-PN) im Stadium 1 beobachtet, die mit einmal täglich 20 mg Tafamidis-Meglumin (n=65) oder Placebo (n=63) behandelt wurden. Vyndaqel ist in der Schweiz für diese Indikation nicht zugelassen.
• +Unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung der ATTR-PN mit Tafamidis-Meglumin 20 mg
• +Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen für Vyndaqel wurden in einer zulassungsrelevanten 18-monatigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (Fx-005) bei erwachsenen Patienten (N=128) mit Transthyretin-Amyloidose mit symptomatischer Polyneuropathie (ATTR-PN) im Stadium 1 beobachtet, die mit einmal täglich 20 mg Tafamidis-Meglumin (n=65) oder Placebo (n=63) behandelt wurden. Vyndaqel ist in der Schweiz für diese Indikation nicht zugelassen.
• -Zu einer Überdosierung liegen nur begrenzte klinische Daten vor. In klinischen Studien nahmen zwei Patienten mit ATTR-CM-Diagnose versehentlich eine Einzeldosis von 160 mg Tafamidis-Meglumin ein, ohne dass es dadurch zu unerwünschten Ereignissen kam. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden betrug die höchste verabreichte Dosis Tafamidis-Meglumin als Einzeldosis 480 mg. Bei dieser Dosis wurde ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis in Form eines leichten Hordeolums gemeldet.
• +Zu einer Überdosierung liegen nur begrenzte klinische Daten vor. In klinischen Studien nahmen zwei Patienten mit ATTR-CM-Diagnose versehentlich eine Einzeldosis von 160 mg Tafamidis-Meglumin ein, ohne dass es dadurch zu unerwünschten Ereignissen kam. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden betrug die höchste verabreichte Dosis Tafamidis-Meglumin als Einzeldosis 480 mg. Bei dieser Dosis wurde ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis in Form eines leichten Hordeolums gemeldet.
• -Tafamidis stabilisierte sowohl das TTR-Tetramer vom Wildtyp als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten, wie sich in klinischen Tests nach einmal täglicher Dosierung zeigte. Tafamidis stabilisierte zudem das TTR-Tetramer bei weiteren 25 Varianten, die ex-vivo getestet wurden. Somit konnte eine TTR-Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen nachgewiesen werden.
• +Tafamidis stabilisierte sowohl das TTR-Tetramer vom Wildtyp als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten, wie sich in klinischen Tests nach einmal täglicher Dosierung zeigte. Tafamidis stabilisierte zudem das TTR-Tetramer bei weiteren 25 Varianten, die ex-vivo getestet wurden. Somit konnte eine TTR-Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen nachgewiesen werden.
• -Die Wirksamkeit wurde in einer multizentrischen, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten 3-armigen Studie an 441 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM nachgewiesen.
• -Die Patienten wurden für 30 Monate entweder auf einmal täglich 20 mg (n=88) oder 80 mg [verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg] (n=176) Tafamidis-Meglumin oder auf entsprechendes Placebo (n=177) zusätzlich zur Standardbehandlung (z.B. Diuretika) randomisiert. Die Behandlungszuordnung wurde nach TTR-Genotypvarianten bzw. dem Fehlen solcher Varianten sowie nach dem Schweregrad der Erkrankung bei Baseline (NYHA-Klasse) stratifiziert. Tabelle 1 enthält demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline.
• -Tabelle 1: Demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline
• -Eigenschaft Gepoolt für Tafamidis-Meglumin, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• +Die Wirksamkeit wurde in einer multizentrischen, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten 3-armigen Studie an 441 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM nachgewiesen.
• +Die Patienten wurden für 30 Monate entweder auf einmal täglich 20 mg (n=88) oder 80 mg [verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg] (n=176) Tafamidis-Meglumin oder auf entsprechendes Placebo (n=177) zusätzlich zur Standardbehandlung (z.B. Diuretika) randomisiert. Die Behandlungszuordnung wurde nach TTR-Genotypvarianten bzw. dem Fehlen solcher Varianten sowie nach dem Schweregrad der Erkrankung bei Baseline (NYHA-Klasse) stratifiziert. Tabelle 1 enthält demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline.
• +Tabelle 1: Demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline
• +Eigenschaft Gepoolt für Tafamidis-Meglumin, 20 mg und 80 Placebon=177
• + mg Dosisn=264
• +
• -Mittelwert (Standardabweichung) 74.5 (7.2) 74.1 (6.7)
• -Medianwert (minimum, maximum) 75 (46, 88) 74 (51, 89)
• +Mittelwert (Standardabweichun 74.5 (7.2) 74.1 (6.7)
• +g)
• +Medianwert (minimum, maximum) 75 (46, 88) 74 (51, 89)
• -Männer 241 (91.3) 157 (88.7)
• -Frauen 23 (8.7) 20 (11.3)
• +Männer 241 (91.3) 157 (88.7)
• +Frauen 23 (8.7) 20 (11.3)
• -ATTRm 63 (23.9) 43 (24.3)
• -ATTRwt 201 (76.1) 134 (75.7)
• -NYHA-Klasse — Anzahl (%)
• -NYHA-Klasse I 24 (9.1) 13 (7.3)
• -NYHA-Klasse II 162 (61.4) 101 (57.1)
• -NYHA-Klasse III 78 (29.5) 63 (35.6)
• +ATTRm 63 (23.9) 43 (24.3)
• +ATTRwt 201 (76.1) 134 (75.7)
• +NYHA-Klasse — Anzahl (%)
• +NYHA-Klasse I 24 (9.1) 13 (7.3)
• +NYHA-Klasse II 162 (61.4) 101 (57.1)
• +NYHA-Klasse III 78 (29.5) 63 (35.6)
• + 
• +
• -Die Analyse zeigte eine signifikante Verringerung (p=0.0006) der Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in den gepoolten Tafamidis-Meglumin-Dosisgruppen mit 20 mg und 80 mg im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Primäranalyse nach der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F-S) zur Bewertung von Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen
• -Primäranalyse Gepoolt für Tafamidis-Meglumin, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• -Anzahl lebender* Patienten (%) in Monat 30 186 (70.5) 101 (57.1)
• -Durchschnitt kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in 30 Monaten (pro Patient pro Jahr) unter lebenden Patienten in Monat 30† 0.297 0.455
• -p-Wert nach F-S-Methode 0.0006
• +Die Analyse zeigte eine signifikante Verringerung (p=0.0006) der Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in den gepoolten Tafamidis-Meglumin-Dosisgruppen mit 20 mg und 80 mg im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Primäranalyse nach der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F-S) zur Bewertung von Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen
• +Primäranalyse Gepoolt für Tafamidis-Meglu Placebon=177
• + min, 20 mg und 80 mg
• + Dosisn=264
• +Anzahl lebender* Patienten (%) in Monat 30 186 (70.5) 101 (57.1)
• +Durchschnitt kardiovaskulär bedingter 0.297 0.455
• +Hospitalisierungen in 30 Monaten (pro Patient
• +pro Jahr) unter lebenden Patienten in Monat 30†
• +p-Wert nach F-S-Methode 0.0006
• -* Herztransplantationen und der Einsatz von mechanischen Herzunterstützungssystemen werden als Anzeichen für ein baldiges Endstadium gewertet. Somit werden solche Patienten in der Analyse als gleichwertig mit Todesfällen berücksichtigt und nicht in der Rubrik «Anzahl lebender Patienten in Monat 30» gezählt, selbst wenn sie bei der Nachuntersuchung nach 30 Monaten noch leben.
• + 
• +* Herztransplantationen und der Einsatz von mechanischen Herzunterstützungssystemen werden als Anzeichen für ein baldiges Endstadium gewertet. Somit werden solche Patienten in der Analyse als gleichwertig mit Todesfällen berücksichtigt und nicht in der Rubrik "Anzahl lebender Patienten in Monat 30" gezählt, selbst wenn sie bei der Nachuntersuchung nach 30 Monaten noch leben.
• -Die Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox betrug für die Gesamtmortalität für beide Tafamidis-Meglumin-Dosen zusammengenommen 0.698 (95%-KI 0.508, 0.958). Das bedeutet eine Verringerung des Mortalitätsrisikos im Vergleich zur Placebogruppe um 30.2% (p=0.0259). Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Ereignis in Form der Gesamtmortalität.
• -Abbildung 1: Gesamtmortalität*
• +Die Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox betrug für die Gesamtmortalität für beide Tafamidis-Meglumin-Dosen zusammengenommen 0.698 (95%-KI 0.508, 0.958). Das bedeutet eine Verringerung des Mortalitätsrisikos im Vergleich zur Placebogruppe um 30.2% (p=0.0259). Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Ereignis in Form der Gesamtmortalität.
• +Abbildung 1: Gesamtmortalität*
• -* Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall. Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp) sowie NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III) als Faktoren.
• -Unter Tafamidis-Meglumin kam es im Vergleich zu Placebo zu signifikant weniger kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Risikoreduktion betrug 32.4% (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen
• - Gepoolt für Tafamidis-Meglumin, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• -Gesamtanzahl (%) Probanden mit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung 138 (52.3) 107 (60.5)
• -Kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen pro Jahr* 0.4750 0.7025
• -Behandlungsdifferenz zwischen gepoolten Daten zu Tafamidis-Meglumin und Placebo (relatives Risikoverhältnis)* 0.6761
• -p-Wert* <0.0001
• +* Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall. Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp) sowie NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III) als Faktoren.
• +Unter Tafamidis-Meglumin kam es im Vergleich zu Placebo zu signifikant weniger kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Risikoreduktion betrug 32.4% (siehe Tabelle 3).
• +Tabelle 3: Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen
• + Gepoolt für Tafamidis-Meglumin, Placebon=177
• + 20 mg und 80 mg Dosisn=264
• +Gesamtanzahl (%) Probanden mit 138 (52.3) 107 (60.5)
• +kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung
• +Kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen 0.4750 0.7025
• +pro Jahr*
• +Behandlungsdifferenz zwischen gepoolten 0.6761
• +Daten zu Tafamidis-Meglumin und Placebo
• +(relatives Risikoverhältnis)*
• +p-Wert* <0.0001
• + 
• +
• -* Analyse basierend auf Regressionsmodell nach Poisson mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp), NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III), Verhältnis zwischen Behandlung und TTR-Genotyp sowie Verhältnis zwischen Behandlung und NYHA-Klasse bei Baseline als Faktoren.
• -Die Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis für den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen), fielen in folgenden Untergruppen (Wildtyp, hereditärer Typ und NYHA Klasse I und II) zugunsten von Tafamidis-Meglumin gegenüber Placebo aus, ausser für die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen bei Patienten mit NYHA Klasse III (siehe Abbildung 2).
• -Abbildung 2: Ergebnisse der F-S Methode und für die Komponenten nach Untergruppe und Dosis
• +* Analyse basierend auf Regressionsmodell nach Poisson mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp), NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III), Verhältnis zwischen Behandlung und TTR-Genotyp sowie Verhältnis zwischen Behandlung und NYHA-Klasse bei Baseline als Faktoren.
• +Die Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis für den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen), fielen in folgenden Untergruppen (Wildtyp, hereditärer Typ und NYHA Klasse I und II) zugunsten von Tafamidis-Meglumin gegenüber Placebo aus, ausser für die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen bei Patienten mit NYHA Klasse III (siehe Abbildung 2).
• +Abbildung 2: Ergebnisse der F-S Methode und für die Komponenten nach Untergruppe und Dosis
• -Bei Anwendung der F-S-Methode auf jede Dosisgruppe reduzierte Tafamidis-Meglumin die Kombination aus Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen sowohl für die 20 mg-Dosis als auch für die 80 mg-Dosis im Vergleich zu Placebo (p=0.0048 bzw. p=0.0030).
• +Bei Anwendung der F-S-Methode auf jede Dosisgruppe reduzierte Tafamidis-Meglumin die Kombination aus Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen sowohl für die 20 mg-Dosis als auch für die 80 mg-Dosis im Vergleich zu Placebo (p=0.0048 bzw. p=0.0030).
• -Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis-Meglumin wurde zunächst in Monat 6 beobachtet und blieb bis Monat 30 sowohl in Bezug auf die Distanz im 6MWT als auch den Score im KCCQ-OS erhalten. Biomarker assoziiert mit Herzinsuffizienz (NT-proBNP und Troponin I) begünstigten Tafamidis-Meglumin gegenüber Placebo.
• +Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis-Meglumin wurde zunächst in Monat 6 beobachtet und blieb bis Monat 30 sowohl in Bezug auf die Distanz im 6MWT als auch den Score im KCCQ-OS erhalten. Biomarker assoziiert mit Herzinsuffizienz (NT-proBNP und Troponin I) begünstigten Tafamidis-Meglumin gegenüber Placebo.
• -Bei oraler Anwendung von Tafamidis-Meglumin oder Tafamidis einmal täglich wird die maximale Peak-konzentration (Cmax) im Median (tmax) innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen hochkalorischen Mahlzeit veränderte die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Tafamidis-Meglumin oder Tafamidis mit oder ohne Nahrung.
• -61 mg Tafamidis führt zu einer Exposition im Steady State (Cmax und AUC) äquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg), das Patienten mit ATTR-CM in der doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie erhielten (siehe Tabelle 4, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Tabelle 4: Vergleichende Pharmakokinetik einer Kapsel mit 61 mg Tafamidis mit Tafamidis-Meglumin verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg
• -Parameter (Einheiten) Vergleich (Test vs. Referenz) Angepasstes geometrisches Mittel Test versus Referenz
• -Test Referenz Verhältnis (%)a (Test/Referenz) 90%-KIa für Verhältnis
• -AUCtau (µg.hr/ml) Tafamidis 61 mg-Kapsel (Test) versus Tafamidis-Meglumin vier Kapseln zu 20 mg (Referenz) 170.0 166.2 102.28 (97.99, 106.76)
• -Cmax (µg/ml) 8.553 9.087 94.12 (89.09, 99.42)
• +Bei oraler Anwendung von Tafamidis-Meglumin oder Tafamidis einmal täglich wird die maximale Peak-konzentration (Cmax) im Median (tmax) innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen hochkalorischen Mahlzeit veränderte die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Tafamidis-Meglumin oder Tafamidis mit oder ohne Nahrung.
• +61 mg Tafamidis führt zu einer Exposition im Steady State (Cmax und AUC) äquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg), das Patienten mit ATTR-CM in der doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie erhielten (siehe Tabelle 4, siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Tabelle 4: Vergleichende Pharmakokinetik einer Kapsel mit 61 mg Tafamidis mit Tafamidis-Meglumin verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg
• +Parameter (Einheiten Vergleich(Test vs. Angepasstes geometri Test versus Referenz
• +) Referenz) sches Mittel
• +Test Referenz Verhältnis (%)a 90%-KIafür Verhältni
• + (Test/Referenz) s
• +AUCtau (µg.hr/ml) Tafamidis 61 mg-Kaps 170.0 166.2 102.28 (97.99, 106.76)
• + el (Test)versusTafam
• + idis-Megluminvier
• + Kapseln zu 20 mg
• + (Referenz)
• +Cmax(µg/ml) 8.553 9.087 94.12 (89.09, 99.42)
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; AUCtau = Fläche unter der Kurve von Zeit 0 bis Zeit tau, das Dosisintervall mit tau = 24 Stunden bei täglicher Dosierung; Cmax = maximale Serumkonzentration.
• + 
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; AUCtau = Fläche unter der Kurve von Zeit 0 bis Zeit tau, das Dosisintervall mit tau = 24 Stunden bei täglicher Dosierung; Cmax = maximale Serumkonzentration.
• -Tafamidis wird im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (>99%). Das scheinbare Distributionsvolumen für Tafamidis-Meglumin im Steady State beträgt 16 Liter und 18.5 Liter für Tafamidis.
• -Das Ausmass der Tafamidis-Bindung an Plasmaproteine wurde in Tier- und menschlichem Plasma untersucht. Die Affinität von Tafamidis für TTR ist 1'000-mal grösser als für Albumin. Tafamidis bindet somit trotz der signifikant höheren Plasmakonzentration von Albumin (600 μM) im Vergleich zu TTR (3.6 μM) bevorzugt an TTR.
• +Tafamidis wird im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (>99%). Das scheinbare Distributionsvolumen für Tafamidis-Meglumin im Steady State beträgt 16 Liter und 18.5 Liter für Tafamidis.
• +Das Ausmass der Tafamidis-Bindung an Plasmaproteine wurde in Tier- und menschlichem Plasma untersucht. Die Affinität von Tafamidis für TTR ist 1'000-mal grösser als für Albumin. Tafamidis bindet somit trotz der signifikant höheren Plasmakonzentration von Albumin (600 μM) im Vergleich zu TTR (3.6 μM) bevorzugt an TTR.
• -Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen betrug die apparente orale Clearance von Tafamidis-Meglumin 0.228 l/h (0.263 l/h bei Tafamidis). Die mittlere Halbwertszeit der Population lag bei ca. 49 Stunden. Das Ausmass der Medikamentenakkumulation im Steady State nach wiederholter täglicher Tafamidis-Dosierung ist etwa 2.5-fach grösser als bei einer Einzeldosis.
• -Die mittlere Halbwertszeit und die orale Clearance waren nach einmaliger und wiederholter Einnahme der 20 mg-Dosis Tafamidis-Meglumin vergleichbar, was auf das Fehlen einer Induktion oder Inhibition des Tafamidis-Metabolismus hinweist.
• -Die Ergebnisse nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin 15 mg bis 60 mg als Lösung zum Einnehmen über 14 Tage zeigten, dass der Steady State an Tag 14 erreicht wurde
• +Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen betrug die apparente orale Clearance von Tafamidis-Meglumin 0.228 l/h (0.263 l/h bei Tafamidis). Die mittlere Halbwertszeit der Population lag bei ca. 49 Stunden. Das Ausmass der Medikamentenakkumulation im Steady State nach wiederholter täglicher Tafamidis-Dosierung ist etwa 2.5-fach grösser als bei einer Einzeldosis.
• +Die mittlere Halbwertszeit und die orale Clearance waren nach einmaliger und wiederholter Einnahme der 20 mg-Dosis Tafamidis-Meglumin vergleichbar, was auf das Fehlen einer Induktion oder Inhibition des Tafamidis-Metabolismus hinweist.
• +Die Ergebnisse nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin 15 mg bis 60 mg als Lösung zum Einnehmen über 14 Tage zeigten, dass der Steady State an Tag 14 erreicht wurde
• -Die Exposition nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin erhöhte sich mit zunehmender Dosierung bis zu einer Einzeldosis von 480 mg und Mehrfachdosierungen bis 80 mg pro Tag. Im Allgemeinen war der Anstieg proportional oder geringfügig weniger als proportional zur Dosis.
• +Die Exposition nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin erhöhte sich mit zunehmender Dosierung bis zu einer Einzeldosis von 480 mg und Mehrfachdosierungen bis 80 mg pro Tag. Im Allgemeinen war der Anstieg proportional oder geringfügig weniger als proportional zur Dosis.
• -Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine verminderte systemische Exposition (etwa 40%) und erhöhte Gesamtclearance (0.52 l/h versus 0.31 l/h) von Vyndaqel (Tafamidis-Meglumin) bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score von 7-9 einschliesslich) im Vergleich zu gesunden Probanden hin. Da Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leber niedrigere TTR-Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, wäre eine Exposition gegenüber Tafamidis im Verhältnis zu TTR-Menge für die Stabilisierung des TTR-Tetramers bei diesen Patienten ausreichend. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber war die Exposition gegenüber Tafamidis ähnlich wie bei gesunden Probanden.
• +Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine verminderte systemische Exposition (etwa 40%) und erhöhte Gesamtclearance (0.52 l/h versus 0.31 l/h) von Vyndaqel (Tafamidis-Meglumin) bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score von 7-9 einschliesslich) im Vergleich zu gesunden Probanden hin. Da Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leber niedrigere TTR-Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, wäre eine Exposition gegenüber Tafamidis im Verhältnis zu TTR-Menge für die Stabilisierung des TTR-Tetramers bei diesen Patienten ausreichend. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber war die Exposition gegenüber Tafamidis ähnlich wie bei gesunden Probanden.
• -Tafamidis wurde nicht speziell an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Tafamidis wird hauptsächlich über eine Glucuronidierung metabolisiert und wahrscheinlich hepatobiliär ausgeschieden. Die Auswirkungen der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik (PK) von Tafamidis wurden im Rahmen einer Populations-PK-Analyse an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen boten keinen Hinweis auf einen Unterschied der apparenten oralen Clearance von Tafamidis zwischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <80 ml/min und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min. Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) stehen limitierte Daten zur Verfügung.
• +Tafamidis wurde nicht speziell an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Tafamidis wird hauptsächlich über eine Glucuronidierung metabolisiert und wahrscheinlich hepatobiliär ausgeschieden. Die Auswirkungen der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik (PK) von Tafamidis wurden im Rahmen einer Populations-PK-Analyse an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen boten keinen Hinweis auf einen Unterschied der apparenten oralen Clearance von Tafamidis zwischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <80 ml/min und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min. Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) stehen limitierte Daten zur Verfügung.
• -Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen hatten Patienten ≥65 Jahren einen um durchschnittlich 15% niedrigeren Schätzwert für die apparente orale Clearance im Steady State als Patienten unter 65 Jahren. Der Unterschied in der Clearance führt jedoch zu einem Anstieg von <20% der mittleren Cmax und AUC im Vergleich zu jüngeren Patienten und ist nicht klinisch signifikant.
• +Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen hatten Patienten ≥65 Jahren einen um durchschnittlich 15% niedrigeren Schätzwert für die apparente orale Clearance im Steady State als Patienten unter 65 Jahren. Der Unterschied in der Clearance führt jedoch zu einem Anstieg von <20% der mittleren Cmax und AUC im Vergleich zu jüngeren Patienten und ist nicht klinisch signifikant.
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Karzinogenität bei Mäusen und Ratten erschienen die Leber und/oder Nieren als Zielorgane der Toxizität. Lebereffekte wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥0.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen (siehe auch unter «Karzinogenität»).
• +In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Karzinogenität bei Mäusen und Ratten erschienen die Leber und/oder Nieren als Zielorgane der Toxizität. Lebereffekte wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥0.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen (siehe auch unter "Karzinogenität" ).
• -Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten mit Expositionen bis zum 18-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. Nicht-neoplastische Läsionen in der Leber (einschliesslich zentrilobuläre Hypertrophie und Nekrose) wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥3.4-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.
• -Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien bei der transgenen (Tg)rasH2-Maus nach wiederholter täglicher Gabe über einen Zeitraum von 26 Wochen mit Expositionen bis zum 9.6-Fachen und 9.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. In der betreffenden Studie wurden bei (Tg)rasH2-Mäusen signifikante nicht-neoplastische Läsionen in den Nieren (Nephrose) und in der Leber (zentrilobuläre Hypertrophie und Einzelzellnekrose) bei Dosisstufen festgestellt, die dem ≥2.8-Fachen und ≥2.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.
• +Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten mit Expositionen bis zum 18-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. Nicht-neoplastische Läsionen in der Leber (einschliesslich zentrilobuläre Hypertrophie und Nekrose) wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥3.4-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.
• +Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien bei der transgenen (Tg)rasH2-Maus nach wiederholter täglicher Gabe über einen Zeitraum von 26 Wochen mit Expositionen bis zum 9.6-Fachen und 9.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. In der betreffenden Studie wurden bei (Tg)rasH2-Mäusen signifikante nicht-neoplastische Läsionen in den Nieren (Nephrose) und in der Leber (zentrilobuläre Hypertrophie und Einzelzellnekrose) bei Dosisstufen festgestellt, die dem ≥2.8-Fachen und ≥2.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.
• -Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen von Tafamidis auf die Fertilität, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen. Ratten erhielten vor der Paarung (mindestens 15 Tage lang bei weiblichen und 28 Tage lang bei männlichen Tieren) und während der Paarungsphase bis zum Tag vor dem Ende der Paarungsphase (männliche Tiere) bzw. bis zur Einnistung (Trächtigkeitstag 7 bei weiblichen Tieren) täglich eine Dosis Tafamidis (5, 15 und 30 mg/kg/Tag). Da bei der höchsten untersuchten Dosis keine Auswirkungen auf die Reproduktion auftraten, liegen die väterliche und mütterliche NOEL (no observed effect level) für die Reproduktionstoxizität von Tafamidis bei über 30 mg/kg/Tag (äquivalente Dosis Tafamidis beim Menschen über 4.8 mg/kg/Tag), d.h. beim über 5.5-Fachen und 6.9-Fachen der klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin.
• +Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen von Tafamidis auf die Fertilität, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen. Ratten erhielten vor der Paarung (mindestens 15 Tage lang bei weiblichen und 28 Tage lang bei männlichen Tieren) und während der Paarungsphase bis zum Tag vor dem Ende der Paarungsphase (männliche Tiere) bzw. bis zur Einnistung (Trächtigkeitstag 7 bei weiblichen Tieren) täglich eine Dosis Tafamidis (5, 15 und 30 mg/kg/Tag). Da bei der höchsten untersuchten Dosis keine Auswirkungen auf die Reproduktion auftraten, liegen die väterliche und mütterliche NOEL (no observed effect level) für die Reproduktionstoxizität von Tafamidis bei über 30 mg/kg/Tag (äquivalente Dosis Tafamidis beim Menschen über 4.8 mg/kg/Tag), d.h. beim über 5.5-Fachen und 6.9-Fachen der klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin.
• -In einer Studie zur embryofetalen Entwicklungstoxizität an Kaninchen führte die orale Verabreichung von Tafamidis (0.5, 2 oder 8 mg/kg/Tag) vom Trächtigkeitstag 7 bis 19 zu einer geringen Zunahme von Skelettvariationen bei ≥2 mg/kg/Tag (etwa dem ≥2.1-Fachen und ≥2.2-Fachen der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin). Skelettmissbildungen, reduziertes embryofetales Überleben und Reduktionen des Fetalgewichts wurden bei 8 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 9.1-Fache bzw. 9.3-Fache der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis bzw. 80 mg Tafamidis-Meglumin). In einer Toxizitätsstudie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten führte eine perorale Gabe von Tafamidis (15, 30 oder 45 mg/kg/Tag) von Trächtigkeitstag 7 bis 17 zu einem verminderten fetalen Gewicht ohne Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei ≥30 mg/kg/Tag (etwa dem ≥9.5-Fachen und ≥9.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin).
• -In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten trächtige Muttertiere perorale Dosen Tafamidis von 5, 15 bzw. 30 mg/kg/Tag ab Trächtigkeitstag 7 bis Laktationstag 20. Bei Dosen von 15 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag wurde ein vermindertes Überleben und Gewicht der Welpen beobachtet. Ein vermindertes Gewicht der Welpen war bei Männchen mit einer verzögerten sexuellen Reifung (Separation des Präputiums) unter 15 mg/kg/Tag verbunden. Bei 15 mg/kg/Tag wurde eine beeinträchtigte Leistung in einem Water-Maze-Test für Lernen und Gedächtnis beobachtet. Der NOAEL (no observable adverse effect level) für Lebensfähigkeit und Wachstum der Nachkommen der F1-Generation betrug nach Dosisverabreichung an die Muttertiere in der Trächtigkeit und Laktationszeit mit Tafamidis 5 mg/kg (humanäquivalente Dosis = 0.8 mg/kg), was etwa dem 0.92-Fachen der klinischen Dosis von 61 mg Tafamidis und etwa dem 1.2-Fachen der klinischen Dosis von 80 mg Tafamidis-Meglumin entspricht. Es wurde gezeigt, dass Tafamidis in die Milch von säugenden Ratten übergeht.
• +In einer Studie zur embryofetalen Entwicklungstoxizität an Kaninchen führte die orale Verabreichung von Tafamidis (0.5, 2 oder 8 mg/kg/Tag) vom Trächtigkeitstag 7 bis 19 zu einer geringen Zunahme von Skelettvariationen bei ≥2 mg/kg/Tag (etwa dem ≥2.1-Fachen und ≥2.2-Fachen der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin). Skelettmissbildungen, reduziertes embryofetales Überleben und Reduktionen des Fetalgewichts wurden bei 8 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 9.1-Fache bzw. 9.3-Fache der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis bzw. 80 mg Tafamidis-Meglumin). In einer Toxizitätsstudie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten führte eine perorale Gabe von Tafamidis (15, 30 oder 45 mg/kg/Tag) von Trächtigkeitstag 7 bis 17 zu einem verminderten fetalen Gewicht ohne Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei ≥30 mg/kg/Tag (etwa dem ≥9.5-Fachen und ≥9.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin).
• +In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten trächtige Muttertiere perorale Dosen Tafamidis von 5, 15 bzw. 30 mg/kg/Tag ab Trächtigkeitstag 7 bis Laktationstag 20. Bei Dosen von 15 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag wurde ein vermindertes Überleben und Gewicht der Welpen beobachtet. Ein vermindertes Gewicht der Welpen war bei Männchen mit einer verzögerten sexuellen Reifung (Separation des Präputiums) unter 15 mg/kg/Tag verbunden. Bei 15 mg/kg/Tag wurde eine beeinträchtigte Leistung in einem Water-Maze-Test für Lernen und Gedächtnis beobachtet. Der NOAEL (no observable adverse effect level) für Lebensfähigkeit und Wachstum der Nachkommen der F1-Generation betrug nach Dosisverabreichung an die Muttertiere in der Trächtigkeit und Laktationszeit mit Tafamidis 5 mg/kg (humanäquivalente Dosis = 0.8 mg/kg), was etwa dem 0.92-Fachen der klinischen Dosis von 61 mg Tafamidis und etwa dem 1.2-Fachen der klinischen Dosis von 80 mg Tafamidis-Meglumin entspricht. Es wurde gezeigt, dass Tafamidis in die Milch von säugenden Ratten übergeht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 25 °C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• -Weichkapseln 20 mg: 30. [B]
• -Weichkapseln 61 mg: 30. [B]
• +Weichkapseln 20 mg: 30. [B]
• +Weichkapseln 61 mg: 30. [B]