• -L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Histidin, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 20.
• -Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke):
• -Benzylalkohol (E1519) (220 mg), aqua ad iniectabile.
• +L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Histidin, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 20.
• +Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke):
• +Benzylalkohol (E1519) (220 mg), aqua ad iniectabile.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Weisses Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Durchstechflaschen zur Einfachdosierung mit 150 mg Trastuzumab.
• +Durchstechflaschen zur Mehrfachdosierung mit 440 mg Trastuzumab.
• +Rekonstituiertes KANJINTI-Konzentrat enthält 21 mg/ml Trastuzumab.
• -·im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.
• -·im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• -·in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
• -·in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem KANJINTI bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem Durchmesser >2 cm.
• +im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.
• +im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• +in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
• +in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem KANJINTI bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem Durchmesser >2 cm.
• -Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Metastasiertes Mammakarzinom - wöchentliches Therapieschema
• +Metastasiertes Mammakarzinom - wöchentliches Therapieschema
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 4 mg/kg Körpergewicht KANJINTI und soll als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden.
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 4 mg/kg Körpergewicht KANJINTI und soll als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden.
• -Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht KANJINTI. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30minütige Infusion verabreicht werden.
• +Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht KANJINTI. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30minütige Infusion verabreicht werden.
• -Die Dosierung von KANJINTI in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. Paclitaxel oder Docetaxel wird am folgenden Tag nach der ersten Behandlungsdosis mit KANJINTI verabreicht. Anschliessend kann alle 3 Wochen Paclitaxel oder Docetaxel sofort nach den folgenden KANJINTI-Dosen verabreicht werden, wenn die vorangehende KANJINTI-Anwendung gut vertragen wurde. Für die Dosierung von Paclitaxel oder Docetaxel siehe die entsprechenden Fachinformationen.
• +Die Dosierung von KANJINTI in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. Paclitaxel oder Docetaxel wird am folgenden Tag nach der ersten Behandlungsdosis mit KANJINTI verabreicht. Anschliessend kann alle 3 Wochen Paclitaxel oder Docetaxel sofort nach den folgenden KANJINTI-Dosen verabreicht werden, wenn die vorangehende KANJINTI-Anwendung gut vertragen wurde. Für die Dosierung von Paclitaxel oder Docetaxel siehe die entsprechenden Fachinformationen.
• -Metastasiertes Mammakarzinom ‒ 3-wöchentliches Therapieschema
• +Metastasiertes Mammakarzinom - 3-wöchentliches Therapieschema
• -Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht KANJINTI, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden KANJINTI-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90 Minuten.
• +Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht KANJINTI, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden KANJINTI-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90 Minuten.
• -KANJINTI wird für die folgenden Therapieschemata bis zum Rezidiv oder über total 52 Wochen verabreicht.
• +KANJINTI wird für die folgenden Therapieschemata bis zum Rezidiv oder über total 52 Wochen verabreicht.
• -Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht jede Woche.
• +Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht jede Woche.
• -Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis KANJINTI 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis KANJINTI bei 3wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.
• -Wenn KANJINTI im Anschluss an eine Kombination mit Chemotherapie alleine fortgesetzt wird, wird bei 3-wöchigem Intervall 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
• -Wie Trastuzumab in den Studien in Kombination mit Chemotherapie untersucht wurde, ist aus dem Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» klinische Studien beim Mammakarzinom im Frühstadium ersichtlich.
• -Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs – 3wöchentliches Therapieschema
• -Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden KANJINTI-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über ca. 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.
• +Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis KANJINTI 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis KANJINTI bei 3wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.
• +Wenn KANJINTI im Anschluss an eine Kombination mit Chemotherapie alleine fortgesetzt wird, wird bei 3-wöchigem Intervall 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
• +Wie Trastuzumab in den Studien in Kombination mit Chemotherapie untersucht wurde, ist aus dem Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" klinische Studien beim Mammakarzinom im Frühstadium ersichtlich.
• +Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs – 3wöchentliches Therapieschema
• +Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden KANJINTI-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über ca. 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.
• -Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit KANJINTI behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»).
• +Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit KANJINTI behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit" ).
• -Falls der Patient eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) entwickelt, sollte die Geschwindigkeit der Infusion von KANJINTI IV verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Falls der Patient eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) entwickelt, sollte die Geschwindigkeit der Infusion von KANJINTI IV verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder unter 50% absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit KANJINTI ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder unter 50% absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit KANJINTI ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• -Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Trastuzumab nicht altersabhängig ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Trastuzumab.
• +Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Trastuzumab nicht altersabhängig ist (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• +In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Trastuzumab.
• -Falls der Patient eine KANJINTI-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende KANJINTI-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• -Falls der Patient eine KANJINTI-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis KANJINTI über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende KANJINTI-Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; dreiwöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. dreiwöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• +Falls der Patient eine KANJINTI-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende KANJINTI-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• +Falls der Patient eine KANJINTI-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis KANJINTI über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende KANJINTI-Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; dreiwöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. dreiwöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• -Das Lösungsmittel für KANJINTI 440 mg (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke) enthält 220 mg Benzylalkohol/20 ml als Konservierungsmittel. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Benzylalkohol wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Atemproblemen (sogenanntes «Gasping-Syndrom») bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Das Präparat darf bei Neugeborenen und Kleinkindern nicht angewendet werden. Falls KANJINTI Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das KANJINTI-Pulver ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis KANJINTI zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.
• -Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der KANJINTI 150 mg Durchstechflaschen zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.
• +Das Lösungsmittel für KANJINTI 440 mg (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke) enthält 220 mg Benzylalkohol/20 ml als Konservierungsmittel. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Benzylalkohol wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Atemproblemen (sogenanntes "Gasping-Syndrom" ) bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Das Präparat darf bei Neugeborenen und Kleinkindern nicht angewendet werden. Falls KANJINTI Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das KANJINTI-Pulver ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis KANJINTI zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.
• +Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der KANJINTI 150 mg Durchstechflaschen zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.
• -Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Eine Unterbrechung der Infusion kann helfen, solche Symptome zu kontrollieren. Die Infusion kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen. Diese Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen wurden mit einer symptomatischen Therapie, wie beispielsweise der Verabreichung von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikoiden erfolgreich behandelt. In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Infusion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit KANJINTI behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Eine Unterbrechung der Infusion kann helfen, solche Symptome zu kontrollieren. Die Infusion kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen. Diese Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen wurden mit einer symptomatischen Therapie, wie beispielsweise der Verabreichung von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikoiden erfolgreich behandelt. In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Infusion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit KANJINTI behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten unter Trastuzumab-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko, eine kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Dies wurde bei Monotherapie mit Trastuzumab und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin (Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -KANJINTI und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von KANJINTI und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m2 (Doxorubicin) oder 360 mg/m2 (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit KANJINTI behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.
• -Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Trastuzumab-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.
• -Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit intravenös oder subkutan verabreichtem Trastuzumab im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen von Trastuzumab Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.
• -Wenn möglich, sollte eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von KANJINTI vermieden werden.
• -Vor Behandlung mit KANJINTI, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthracyclin, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von KANJINTI vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von KANJINTI wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der LVEF beobachtet wird.
• -Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von KANJINTI vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von KANJINTI dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Bei Patienten unter Trastuzumab-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko, eine kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Dies wurde bei Monotherapie mit Trastuzumab und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin (Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• +KANJINTI und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von KANJINTI und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m2 (Doxorubicin) oder 360 mg/m2 (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit KANJINTI behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.
• +Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Trastuzumab-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.
• +Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit intravenös oder subkutan verabreichtem Trastuzumab im Blutkreislauf befinden kann (siehe "Pharmakokinetik" ). Patienten, die nach Absetzen von Trastuzumab Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.
• +Wenn möglich, sollte eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von KANJINTI vermieden werden.
• +Vor Behandlung mit KANJINTI, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthracyclin, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von KANJINTI vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von KANJINTI wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der LVEF beobachtet wird.
• +Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von KANJINTI vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von KANJINTI dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• -Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Trastuzumab ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthracyclinhaltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Trastuzumab gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.
• -Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Trastuzumab-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Trastuzumab nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Trastuzumab-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthracyclinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m2).
• +Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Trastuzumab ausgeschlossen.
• +Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthracyclinhaltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Trastuzumab gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.
• +Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Trastuzumab-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Trastuzumab nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Trastuzumab-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthracyclinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m2).
• -Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Trastuzumab in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Fälle hatten gelegentlich einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.
• +Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Trastuzumab in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese Fälle hatten gelegentlich einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit KANJINTI und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit KANJINTI und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Nach der Markteinführung des Arzneimittels sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit KANJINTI behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit KANJINTI oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis KANJINTI schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• +Nach der Markteinführung des Arzneimittels sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit KANJINTI behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit KANJINTI oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis KANJINTI schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -In einer Studie, in der Cynomolgus-Affen von Tag 120 bis 150 der Trächtigkeit Dosen erhielten, die dem 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab i.v. entsprachen, zeigte sich, dass Trastuzumab postpartal in die Milch abgegeben wird. Die Trastuzumab-Exposition in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum gesäugter Jungaffen war nicht mit unerwünschten Auswirkungen auf deren Wachstum oder Entwicklung zwischen der Geburt und dem Lebensalter von 1 Monat verbunden.
• +In einer Studie, in der Cynomolgus-Affen von Tag 120 bis 150 der Trächtigkeit Dosen erhielten, die dem 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab i.v. entsprachen, zeigte sich, dass Trastuzumab postpartal in die Milch abgegeben wird. Die Trastuzumab-Exposition in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum gesäugter Jungaffen war nicht mit unerwünschten Auswirkungen auf deren Wachstum oder Entwicklung zwischen der Geburt und dem Lebensalter von 1 Monat verbunden.
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Trastuzumab hat geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit KANJINTI können Schwindel und Schläfrigkeit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeuges zu setzen sowie keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.
• +Trastuzumab hat geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit KANJINTI können Schwindel und Schläfrigkeit auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeuges zu setzen sowie keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.
• -Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Trastuzumab und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schätzungsweise 49-54% (MBC) und 18-54% (EBC) der mit Trastuzumab behandelten Patienten werden infusionsbedingten Reaktionen jeglicher Art erfahren. Die meisten dieser infusionsbedingten unerwünschten Wirkungen sind jedoch schwacher bis mässiger Intensität (nach NCI-CTC Kriterien) und kommen vor allem in den ersten Behandlungen vor, insbesondere während den ersten drei Infusionen mit abnehmender Häufigkeit in den folgenden Infusionen. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen, welche eine sofortige zusätzliche Intervention bedingen, kommen sehr selten und normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Trastuzumab vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Trastuzumab und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Schätzungsweise 49-54% (MBC) und 18-54% (EBC) der mit Trastuzumab behandelten Patienten werden infusionsbedingten Reaktionen jeglicher Art erfahren. Die meisten dieser infusionsbedingten unerwünschten Wirkungen sind jedoch schwacher bis mässiger Intensität (nach NCI-CTC Kriterien) und kommen vor allem in den ersten Behandlungen vor, insbesondere während den ersten drei Infusionen mit abnehmender Häufigkeit in den folgenden Infusionen. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen, welche eine sofortige zusätzliche Intervention bedingen, kommen sehr selten und normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Trastuzumab vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Trastuzumab kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Trastuzumab kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufig: $supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, $Herzklopfen.
• +Häufig:$supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, $Herzklopfen.
• -Häufig: $Hypotension, $Hypertension, Vasodilatation.
• +Häufig:$Hypotension, $Hypertension, Vasodilatation.
• -In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Trastuzumab-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• +In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Trastuzumab-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• -Nach einer einjährigen Behandlung mit Trastuzumab und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.
• +Nach einer einjährigen Behandlung mit Trastuzumab und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.
• -In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.
• +In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.
• -Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von mehr als 10 mg/kg Körpergewicht wurden nicht geprüft.
• +Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von mehr als 10 mg/kg Körpergewicht wurden nicht geprüft.
• -Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG1 kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).
• -Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität beträgt sie 22,1%. Durch die HER2-Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.
• +Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG1 kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).
• +Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität beträgt sie 22,1%. Durch die HER2-Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.
• -KANJINTI sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit KANJINTI geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.
• +KANJINTI sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit KANJINTI geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.
• -Einstufung der Färbungsintensität Färbungsmuster Beurteilung der HER2-Überexpression
• -0 Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei <10% der Tumorzellen zu beobachten. Negativ
• -1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt. Negativ
• -2+ Eine schwache bis mässige Färbung der gesamten Membran ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Nicht eindeutig
• -3+ Eine mässige bis starke vollständige Membranfärbung ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Positiv
• -
• -Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.
• -Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.
• +Einstufung der Färbungsmuster Beurteilung der
• +Färbungsintensität HER2-Überexpression
• +0 Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei <10% Negativ
• + der Tumorzellen zu beobachten.
• +1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung ist bei Negativ
• + >10% der Tumorzellen zu beobachten. Die Zellen sind nur
• + an Teilen ihrer Membran gefärbt.
• +2+ Eine schwache bis mässige Färbung der gesamten Membran Nicht eindeutig
• + ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten.
• +3+ Eine mässige bis starke vollständige Membranfärbung ist Positiv
• + bei >10% der Tumorzellen zu beobachten.
• +
• + 
• +Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.
• +Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.
• -Einstufung Chirurgisches Probenmaterial – Färbungsmuster Biopsie-Probenmaterial – Färbungsmuster Beurteilung der HER2-Überexpression
• -0 Keine Reaktivität oder Membranreaktivität bei <10% der Tumorzellen Keine Reaktivität oder Membranreaktivität in keinerlei Tumorzellen Negativ
• -1+ Schwache/kaum wahrnehmbare Membranreaktivität bei ≥10% der Tumorzellen; die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran reaktiv Tumorzellencluster mit einer schwachen/kaum wahrnehmbaren Membranreaktivität unabhängig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen Negativ
• -2+ Schwache bis mässige vollständige oder basolaterale Membranreaktivität bei ≥10% der Tumorzellen Tumorzellencluster mit einer schwachen bis mässigen vollständigen basolateralen oder lateralen Membranreaktivität unabhängig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen Nicht eindeutig
• -3+ Starke vollständige, basolaterale oder laterale Membranreaktivität in ≥10% der Tumorzellen Tumorzellencluster mit einer starken vollständigen, basolateralen oder lateralen Membranreaktivität unabhängig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen Positiv
• +Einstufung Chirurgisches Probenmateria Biopsie-Probenmaterial – Beurteilung der
• + l – Färbungsmuster Färbungsmuster HER2-Überexpression
• +0 Keine Reaktivität oder Keine Reaktivität oder Negativ
• + Membranreaktivität bei Membranreaktivität in
• + <10% der Tumorzellen keinerlei Tumorzellen
• +1+ Schwache/kaum wahrnehmbare Tumorzellencluster mit Negativ
• + Membranreaktivität bei einer schwachen/kaum
• + ≥10% der Tumorzellen; die wahrnehmbaren Membranreakti
• + Zellen sind nur an Teilen vität unabhängig vom
• + ihrer Membran reaktiv Prozentsatz gefärbter
• + Tumorzellen
• +2+ Schwache bis mässige Tumorzellencluster mit Nicht eindeutig
• + vollständige oder einer schwachen bis
• + basolaterale Membranreaktiv mässigen vollständigen
• + ität bei ≥10% der basolateralen oder
• + Tumorzellen lateralen Membranreaktivitä
• + t unabhängig vom Prozentsat
• + z gefärbter Tumorzellen
• +3+ Starke vollständige, Tumorzellencluster mit Positiv
• + basolaterale oder laterale einer starken vollständigen
• + Membranreaktivität in ≥10% , basolateralen oder
• + der Tumorzellen lateralen Membranreaktivitä
• + t unabhängig vom Prozentsat
• + z gefärbter Tumorzellen
• -Im Allgemeinen wird das Resultat des FISH- respektive SISH-Testes als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist.
• + 
• +Im Allgemeinen wird das Resultat des FISH- respektive SISH-Testes als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist.
• -Trastuzumab wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) mit oder ohne Trastuzumab. In der Pivotal-Studie von Docetaxel (100 mg/m2 infundiert über 1 Stunde) mit oder ohne Trastuzumab, erhielten 60% der Patienten vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis. Die Patienten wurden bis zur Progredienz der Erkrankung mit Trastuzumab behandelt.
• +Trastuzumab wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) mit oder ohne Trastuzumab. In der Pivotal-Studie von Docetaxel (100 mg/m2 infundiert über 1 Stunde) mit oder ohne Trastuzumab, erhielten 60% der Patienten vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis. Die Patienten wurden bis zur Progredienz der Erkrankung mit Trastuzumab behandelt.
• -Parameter Kombinationstherapie Monotherapie
• - Trastuzumab plus Paclitaxel1 Paclitaxel1 Trastuzumab plus Docetaxel2 Docetaxel2 Trastuzumab1
• - n=68 n=77 n=92 n=94 n=172
• -Mediane Ansprechzeit (Monate) 8,3 4,6 11,7 5,7 9,1
• -(95% Konfidenzintervall) (7,3−8,8) (3,7−7,4) (9,3−15,0) (4,6−7,6) (5,6−10,3)
• -Median TTP (Monate) 7,1 3,0 11,7 6,1 3,2
• -(95% Konfidenzintervall) (6,2−12,0) (2,0−4,4) (9,2−13,5) (5,4−7,2) (2,6−3,5)
• -Mediane Überlebenszeit (Monate) 24,8 17,9 31,2 22,7 16,4
• -(95% Konfidenzintervall) (18,6−33,7) (11,2−23,8) (27,3−40,8) (19,1−30,8) (12,3−n.b.)
• -Ansprechrate (%) 49% 17% 61% 34% 18%
• -(95% Konfidenzintervall) (36−61) (9−27) (50−71) (25−45) (13−25)
• +Parameter Kombinationstherapie Monotherapie
• + Trastuzumab plus Paclitaxel1 Trastuzumab plus Docetaxel2 Trastuzumab1
• + Paclitaxel1 Docetaxel2
• + n=68 n=77 n=92 n=94 n=172
• +Mediane Ansprechzeit 8,3 4,6 11,7 5,7 9,1
• + (Monate)
• +(95% Konfidenzinterv (7,3−8,8) (3,7−7,4) (9,3−15,0) (4,6−7,6) (5,6−10,3)
• +all)
• +Median TTP (Monate) 7,1 3,0 11,7 6,1 3,2
• +(95% Konfidenzinterv (6,2−12,0) (2,0−4,4) (9,2−13,5) (5,4−7,2) (2,6−3,5)
• +all)
• +Mediane Überlebensze 24,8 17,9 31,2 22,7 16,4
• +it (Monate)
• +(95% Konfidenzinterv (18,6−33,7) (11,2−23,8) (27,3−40,8) (19,1−30,8) (12,3−n.b.)
• +all)
• +Ansprechrate (%) 49% 17% 61% 34% 18%
• +(95% Konfidenzinterv (36−61) (9−27) (50−71) (25−45) (13−25)
• +all)
• +
• -TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progredienz); «n.b.» bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.
• + 
• +TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progredienz); "n.b." bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.
• -2 «Full Analysis»-Population (intent-to-treat)
• +2 "Full Analysis" -Population (intent-to-treat)
• -Trastuzumab wurde in Kombination mit Anastrozol zur Erstlinientherapie bei HER2-überexprimierenden und Hormonrezeptor-positiven (z.B. Östrogenrezeptor (ER)-positiven und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positiven) postmenopausalen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom untersucht, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Ausgeschlossen waren auch Patienten mit Hirnmetastasen. Das progressionsfreie Überleben wurde in der Gruppe mit Trastuzumab plus Anastrozol im Vergleich zu Anastrozol allein signifikant verbessert (4,8 Monate versus 2,4 Monate, p=0,0016). Zudem wurden die folgenden Parameter durch die Zugabe von Trastuzumab verbessert: Gesamtansprechrate (16,5% versus 6,7%), Clinical-Benefit-Rate (42,7% versus 27,9%) und Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Krankheit (4,8 Monate versus 2,4 Monate). Bezüglich der Zeit bis zum Ansprechen sowie der Dauer des Ansprechens konnte zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied festgestellt werden. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit wurde bei den Patienten mit der Kombinationstherapie um 4,6 Monate verlängert. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Dabei ist zu berücksichtigen, dass über die Hälfte der Patienten aus der Gruppe mit Anastrozol als Monotherapeutikum nach dem Fortschreiten der Krankheit auf eine Trastuzumab-haltige Therapie wechselten (Crossover). 52% der Patienten, welche Trastuzumab plus Anastrozol erhielten, überlebten mindestens 2 Jahre im Vergleich zu 45% der Patienten, welche lediglich zu Beginn der Therapie Anastrozol erhielten (Unterschied nicht statistisch signifikant).
• +Trastuzumab wurde in Kombination mit Anastrozol zur Erstlinientherapie bei HER2-überexprimierenden und Hormonrezeptor-positiven (z.B. Östrogenrezeptor (ER)-positiven und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positiven) postmenopausalen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom untersucht, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Ausgeschlossen waren auch Patienten mit Hirnmetastasen. Das progressionsfreie Überleben wurde in der Gruppe mit Trastuzumab plus Anastrozol im Vergleich zu Anastrozol allein signifikant verbessert (4,8 Monate versus 2,4 Monate, p=0,0016). Zudem wurden die folgenden Parameter durch die Zugabe von Trastuzumab verbessert: Gesamtansprechrate (16,5% versus 6,7%), Clinical-Benefit-Rate (42,7% versus 27,9%) und Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Krankheit (4,8 Monate versus 2,4 Monate). Bezüglich der Zeit bis zum Ansprechen sowie der Dauer des Ansprechens konnte zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied festgestellt werden. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit wurde bei den Patienten mit der Kombinationstherapie um 4,6 Monate verlängert. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Dabei ist zu berücksichtigen, dass über die Hälfte der Patienten aus der Gruppe mit Anastrozol als Monotherapeutikum nach dem Fortschreiten der Krankheit auf eine Trastuzumab-haltige Therapie wechselten (Crossover). 52% der Patienten, welche Trastuzumab plus Anastrozol erhielten, überlebten mindestens 2 Jahre im Vergleich zu 45% der Patienten, welche lediglich zu Beginn der Therapie Anastrozol erhielten (Unterschied nicht statistisch signifikant).
• -Für die adjuvante Therapie wurde Trastuzumab im Rahmen von vier randomisierten, multizentrischen Phase III-Studien geprüft:
• -Ziel der Studie BO16348 (HERA) war der Vergleich einer 3wöchentlichen Therapie mit Trastuzumab (über 1 und 2 Jahre) versus Beobachtung bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium. Die Patienten erhielten vorgängig eine Operation, eine etablierte Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie. Zusätzlich wurde die 2jährige Behandlung mit Trastuzumab mit der entsprechenden einjährigen Behandlung verglichen. Patienten, die der Behandlung mit Trastuzumab zugeteilt worden waren, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg Körpergewicht und anschliessend alle drei Wochen 6 mg/kg Körpergewicht während einem oder zwei Jahren.
• -In der Studie BO16348 (HERA) waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium auf primäre operable invasive Adenokarzinome der Brust mit positiven axillären Lymphknoten oder negativen axillären Lymphknoten bei Tumoren mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm beschränkt.
• +Für die adjuvante Therapie wurde Trastuzumab im Rahmen von vier randomisierten, multizentrischen Phase III-Studien geprüft:
• +Ziel der Studie BO16348 (HERA) war der Vergleich einer 3wöchentlichen Therapie mit Trastuzumab (über 1 und 2 Jahre) versus Beobachtung bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium. Die Patienten erhielten vorgängig eine Operation, eine etablierte Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie. Zusätzlich wurde die 2jährige Behandlung mit Trastuzumab mit der entsprechenden einjährigen Behandlung verglichen. Patienten, die der Behandlung mit Trastuzumab zugeteilt worden waren, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg Körpergewicht und anschliessend alle drei Wochen 6 mg/kg Körpergewicht während einem oder zwei Jahren.
• +In der Studie BO16348 (HERA) waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium auf primäre operable invasive Adenokarzinome der Brust mit positiven axillären Lymphknoten oder negativen axillären Lymphknoten bei Tumoren mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm beschränkt.
• -Resultate der Wirksamkeit (Studie BO16348/HERA) von Trastuzumab (Behandlung für 1 Jahr) versus Nicht-Behandlung: Resultate der medianen Nachbeobachtung nach 12 Monaten* und 8 Jahren**
• -Parameter Mediane Nachbeobachtung 12 Monate Mediane Nachbeobachtung 8 Jahre
• - Kein Trastuzumab, nur Beobachtung Trastuzumab, 1 Jahr Kein Trastuzumab, nur Beobachtung Trastuzumab, 1 Jahr
• - n=1693 n=1693 n=1697*** n=1702***
• -Krankheitsfreies Überleben
• -Anzahl Patienten mit Ereignis 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• -Anzahl Patienten ohne Ereignis 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)
• -p-Wert vs. Nachbeobachtung <0,0001 <0,0001
• -Hazard Ratio vs. Nachbeobachtung 0,54 0,76
• -Rezidiv-freies Überleben
• -Anzahl Patienten mit Ereignis 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• -Anzahl Patienten ohne Ereignis 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)
• -p-Wert vs. Nachbeobachtung <0,0001 <0,0001
• -Hazard Ratio vs. Nachbeobachtung 0,51 0,73
• -Überleben ohne Erkrankung anderer Organe
• -Anzahl Patienten mit Ereignis 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• -Anzahl Patienten ohne Ereignis 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)
• -p-Wert vs. Nachbeobachtung <0,0001 <0,0001
• -Hazard Ratio vs. Nachbeobachtung 0,50 0,76
• -Gesamtüberlebensrate (Todesfälle)
• -Anzahl Patienten mit Ereignis 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• -Anzahl Patienten ohne Ereignis 1653 (97,65%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)
• -p-Wert vs. Nachbeobachtung 0,24 0,0005
• -Hazard Ratio vs. Nachbeobachtung 0,75 0,76
• +Resultate der Wirksamkeit (Studie BO16348/HERA) von Trastuzumab (Behandlung für 1 Jahr) versus Nicht-Behandlung: Resultate der medianen Nachbeobachtung nach 12 Monaten* und 8 Jahren**
• +Parameter Mediane Nachbeobacht Mediane Nachbeobacht
• + ung12 Monate ung8 Jahre
• + Kein Trastuzumab, Trastuzumab,1 Jahr Kein Trastuzumab, Trastuzumab,1 Jahr
• + nur Beobachtung nur Beobachtung
• + n=1693 n=1693 n=1697*** n=1702***
• +Krankheitsfreies
• +Überleben
• +Anzahl Patienten 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• +mit Ereignis
• +Anzahl Patienten 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)
• +ohne Ereignis
• +p-Wert vs. Nachbeoba <0,0001 <0,0001
• +chtung
• +Hazard Ratio vs. 0,54 0,76
• +Nachbeobachtung
• +Rezidiv-freies
• +Überleben
• +Anzahl Patienten 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• +mit Ereignis
• +Anzahl Patienten 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)
• +ohne Ereignis
• +p-Wert vs. Nachbeoba <0,0001 <0,0001
• +chtung
• +Hazard Ratio vs. 0,51 0,73
• +Nachbeobachtung
• +Überleben ohne
• +Erkrankung anderer
• +Organe
• +Anzahl Patienten 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• +mit Ereignis
• +Anzahl Patienten 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)
• +ohne Ereignis
• +p-Wert vs. Nachbeoba <0,0001 <0,0001
• +chtung
• +Hazard Ratio vs. 0,50 0,76
• +Nachbeobachtung
• +Gesamtüberlebensrate
• + (Todesfälle)
• +Anzahl Patienten 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• +mit Ereignis
• +Anzahl Patienten 1653 (97,65%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)
• +ohne Ereignis
• +p-Wert vs. Nachbeoba 0,24 0,0005
• +chtung
• +Hazard Ratio vs. 0,75 0,76
• +Nachbeobachtung
• + 
• -In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Trastuzumab versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI: 0,44; 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms.
• -Eine nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren durchgeführte abschliessende Analyse zeigte, dass die Behandlung mit Trastuzumab über ein Jahr das Risiko verglichen mit der reinen Observationsgruppe (HR=0,76; 95% KI: 0,67; 0,86) um 24% verringert. Dies kommt einem absoluten Nutzen von 6,4 Prozentpunkten krankheitsfreien Überlebens nach 8 Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms (einjährige Behandlung) gleich.
• -In dieser abschliessenden Analyse zeigte die Verlängerung der Trastuzumab-Behandlung auf zwei Jahre keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der einjährigen Behandlung [HR krankheitsfreies Überleben mit der Absicht (intent to treat, ITT), die Population 2 Jahre vs. 1 Jahr zu behandeln = 0,99 (95% KI: 0,87; 1,13), p-Wert = 0,90 und HR Gesamtüberleben = 0,98 (0,83; 1,15); p-Wert=0,78]. Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres- Behandlungs-Arm erhöht (8,1% versus 4,6% im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm erlebten mehr Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder Grad 4 (20,4%) als im 1-Jahres-Behandlungsarm (16,3%).
• +In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Trastuzumab versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI: 0,44; 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms.
• +Eine nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren durchgeführte abschliessende Analyse zeigte, dass die Behandlung mit Trastuzumab über ein Jahr das Risiko verglichen mit der reinen Observationsgruppe (HR=0,76; 95% KI: 0,67; 0,86) um 24% verringert. Dies kommt einem absoluten Nutzen von 6,4 Prozentpunkten krankheitsfreien Überlebens nach 8 Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms (einjährige Behandlung) gleich.
• +In dieser abschliessenden Analyse zeigte die Verlängerung der Trastuzumab-Behandlung auf zwei Jahre keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der einjährigen Behandlung [HR krankheitsfreies Überleben mit der Absicht (intent to treat, ITT), die Population 2 Jahre vs. 1 Jahr zu behandeln = 0,99 (95% KI: 0,87; 1,13), p-Wert = 0,90 und HR Gesamtüberleben = 0,98 (0,83; 1,15); p-Wert=0,78]. Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres- Behandlungs-Arm erhöht (8,1% versus 4,6% im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm erlebten mehr Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder Grad 4 (20,4%) als im 1-Jahres-Behandlungsarm (16,3%).
• -In der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSABP B-31 waren die Mammakarzinome im Frühstadium beschränkt auf Frauen mit operablen Tumoren mit hohem Risiko, definiert als HER2-positiv mit positiven axillären Lymphknoten oder HER2-positiv mit negativen axillären Lymphknoten bei Vorliegen von Hochrisikomerkmalen (Tumorgrösse >1 cm und ER-negativ oder Tumorgrösse >2 cm unabhängig vom hormonellen Zustand).
• +In der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSABP B-31 waren die Mammakarzinome im Frühstadium beschränkt auf Frauen mit operablen Tumoren mit hohem Risiko, definiert als HER2-positiv mit positiven axillären Lymphknoten oder HER2-positiv mit negativen axillären Lymphknoten bei Vorliegen von Hochrisikomerkmalen (Tumorgrösse >1 cm und ER-negativ oder Tumorgrösse >2 cm unabhängig vom hormonellen Zustand).
• -·Paclitaxel intravenös – 80 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht jede Woche während 12 Wochen
• +-Paclitaxel intravenös – 80 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht jede Woche während 12 Wochen
• -·Paclitaxel intravenös – 175 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus).
• -Trastuzumab i.v. wurde in den Studien NCCTG N9831 und NSABP B-31 wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30minütige Infusion. Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.
• -Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 1,8 Jahre für den AC→P Arm und 2,0 Jahre für den AC→PH Arm.
• +-Paclitaxel intravenös – 175 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus).
• +Trastuzumab i.v. wurde in den Studien NCCTG N9831 und NSABP B-31 wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30minütige Infusion. Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.
• +Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 1,8 Jahre für den AC→P Arm und 2,0 Jahre für den AC→PH Arm.
• -Parameter AC→P n=1679 AC→P+H n=1672 p-Wert Hazard Ratio
• +Parameter AC→Pn=1679 AC→P+Hn=1672 p-Wert Hazard Ratio
• -·Patienten mit Ereignis 261 (15,5%) 133 (8,0%) <0,0001 0,48 (0,39-0,59)
• -·Patienten ohne Ereignis 1418 (84,5%) 1539 (92,0%)
• +-Patienten mit Ereignis 261 (15,5%) 133 (8,0%) <0,0001 0,48 (0,39-0,59)
• +-Patienten ohne Ereignis 1418 (84,5%) 1539 (92,0%)
• -·Patienten mit Ereignis 235 (14,0%) 117 (7,0%) <0,0001 0,47 (0,37-0,58)
• -·Patienten ohne Ereignis 1444 (86,0%) 1555 (93,0%)
• +-Patienten mit Ereignis 235 (14,0%) 117 (7,0%) <0,0001 0,47 (0,37-0,58)
• +-Patienten ohne Ereignis 1444 (86,0%) 1555 (93,0%)
• -·Patienten mit Ereignis 193 (11,5%) 96 (5,7%) <0,0001 0,47 (0,37-0,60)
• -·Patienten ohne Ereignis 1486 (88,5%) 1576 (94,3%)
• +-Patienten mit Ereignis 193 (11,5%) 96 (5,7%) <0,0001 0,47 (0,37-0,60)
• +-Patienten ohne Ereignis 1486 (88,5%) 1576 (94,3%)
• -·Patienten mit Ereignis 92 (5,5%) 62 (3,7%) 0,014** 0,67 (0,48-0,92)
• -·Patienten ohne Ereignis 1587 (94,5%) 1610 (96,3%)
• +-Patienten mit Ereignis 92 (5,5%) 62 (3,7%) 0,014** 0,67 (0,48-0,92)
• +-Patienten ohne Ereignis 1587 (94,5%) 1610 (96,3%)
• -* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm.
• + 
• +* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm.
• -Hinsichtlich des primären Endpunkts, des krankheitsfreien Überlebens, resultierte der Zusatz von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit Paclitaxel in einer Verminderung des Risikos für Krankheitsrezidive um 52%. Bezüglich der Rate des krankheitsfreien 3-Jahresüberlebens widerspiegelt die Hazard Ratio einen absoluten Vorteil von 11,8 Prozentpunkten (87,2% vs. 75,4%) zugunsten des AC→PH (Trastuzumab)-Arms.
• -Die im Voraus geplante abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens im Rahmen der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde nach Eintreten von 707 Todesfällen durchgeführt (mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PH bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR=0,64; 95% KI [0,55; 0,74]; Log-Rank-p-Wert <0,0001). Nach 8 Jahren wurde die Überlebensrate auf 86,9% im AC→PH-Arm und 79,4% im AC→P-Arm geschätzt; dies entspricht einem absoluten Nutzen von 7,4% (95% KI: 4,9%, 10,0%).
• -Die BCIRG 006 Studie untersuchte die Kombination von Trastuzumab und Docetaxel entweder im Anschluss an eine AC-Chemotherapie oder von Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.
• -In der Studie BCIRG 006 waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium entweder beschränkt auf Patienten mit positiven Lymphknoten oder auf Patienten mit negativen Lymphknoten bei hohem Risiko, definiert als negative (pN0) Lymphknotenbeteiligung und mindestens 1 der folgenden Faktoren: Tumorgrösse >2 cm, Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-negativ, histologischer und/oder nukleärer Grad 2-3 oder Alter <35 Jahre.
• +Hinsichtlich des primären Endpunkts, des krankheitsfreien Überlebens, resultierte der Zusatz von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit Paclitaxel in einer Verminderung des Risikos für Krankheitsrezidive um 52%. Bezüglich der Rate des krankheitsfreien 3-Jahresüberlebens widerspiegelt die Hazard Ratio einen absoluten Vorteil von 11,8 Prozentpunkten (87,2% vs. 75,4%) zugunsten des AC→PH (Trastuzumab)-Arms.
• +Die im Voraus geplante abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens im Rahmen der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde nach Eintreten von 707 Todesfällen durchgeführt (mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PH bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR=0,64; 95% KI [0,55; 0,74]; Log-Rank-p-Wert <0,0001). Nach 8 Jahren wurde die Überlebensrate auf 86,9% im AC→PH-Arm und 79,4% im AC→P-Arm geschätzt; dies entspricht einem absoluten Nutzen von 7,4% (95% KI: 4,9%, 10,0%).
• +Die BCIRG 006 Studie untersuchte die Kombination von Trastuzumab und Docetaxel entweder im Anschluss an eine AC-Chemotherapie oder von Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.
• +In der Studie BCIRG 006 waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium entweder beschränkt auf Patienten mit positiven Lymphknoten oder auf Patienten mit negativen Lymphknoten bei hohem Risiko, definiert als negative (pN0) Lymphknotenbeteiligung und mindestens 1 der folgenden Faktoren: Tumorgrösse >2 cm, Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-negativ, histologischer und/oder nukleärer Grad 2-3 oder Alter <35 Jahre.
• -·intravenös – 100 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 2 des Docetaxel-Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus)
• +intravenös – 100 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 2 des Docetaxel-Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus)
• -·intravenös – 75 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus),
• -gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30-60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.
• -Trastuzumab i.v. wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30minütige Infusion. Nach Beendigung der Therapie mit Chemotherapie wurde Trastuzumab alle 3 Wochen verabreicht (Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht als 90minütige Infusion, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht als 30minütige Infusion). Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.
• -Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC→D Arm 2,9 Jahre und im AC→DH Arm sowie im DCarbH Arm jeweils 3,0 Jahre.
• +intravenös – 75 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus),
• +gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30-60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.
• +Trastuzumab i.v. wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30minütige Infusion. Nach Beendigung der Therapie mit Chemotherapie wurde Trastuzumab alle 3 Wochen verabreicht (Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht als 90minütige Infusion, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht als 30minütige Infusion). Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.
• +Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC→D Arm 2,9 Jahre und im AC→DH Arm sowie im DCarbH Arm jeweils 3,0 Jahre.
• -Parameter AC→D (n=1073) AC→DH (n=1074) p-Wert vs. AC→D (Log-Rank) Hazard Ratio vs. AC→D (95% KI)
• -Krankheitsfreies Überleben
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 195 (18,2%) 134 (12,5%) <0,0001 0,61 (0,49-0,77)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 878 (81,8%) 940 (87,5%)
• +Parameter AC→D (n=1073) AC→DH (n=1074) p-Wert vs. AC→D(Log- Hazard Ratio vs.
• + Rank) AC→D(95% KI)
• +Krankheitsfreies
• +Überleben
• +-Anzahl Patienten 195 (18,2%) 134 (12,5%) <0,0001 0,61 (0,49-0,77)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 878 (81,8%) 940 (87,5%)
• +ohne Ereignis
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 144 (13,4%) 95 (8,8%) <0,0001 0,59 (0,46-0,77)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 929 (86,6%) 979 (91,2%)
• -Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 80 (7,5%) 49 (4,6%) 0,0024 0,58 (0,40-0,83)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 993 (92,5%) 1025 (95,4%)
• +-Anzahl Patienten 144 (13,4%) 95 (8,8%) <0,0001 0,59 (0,46-0,77)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 929 (86,6%) 979 (91,2%)
• +ohne Ereignis
• +Tod (Ereignis
• +betreffend das
• +Gesamtüberleben)
• +-Anzahl Patienten 80 (7,5%) 49 (4,6%) 0,0024 0,58 (0,40-0,83)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 993 (92,5%) 1025 (95,4%)
• +ohne Ereignis
• -AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
• + 
• +AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
• -Parameter AC→D (n=1073) DCarbH (n=1075) p-Wert vs. AC→D (Log-Rank) Hazard Ratio vs. AC→D (95% KI)
• -Krankheitsfreies Überleben
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 195 (18,2%) 145 (13,5%) 0,0003 0,67 (0,54-0,83)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 878 (81,8%) 930 (86,5%)
• +Parameter AC→D(n=1073) DCarbH (n=1075) p-Wert vs. AC→D(Log- Hazard Ratio vs.
• + Rank) AC→D(95% KI)
• +Krankheitsfreies
• +Überleben
• +-Anzahl Patienten 195 (18,2%) 145 (13,5%) 0,0003 0,67 (0,54-0,83)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 878 (81,8%) 930 (86,5%)
• +ohne Ereignis
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 144 (13,4%) 103 (9,6%) 0,0008 0,65 (0,50-0,84)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 929 (86,6%) 972 (90,4%)
• -Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 80 (7,5%) 56 (5,2%) 0,0182 0,66 (0,47-0,93)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 993 (92,5%) 1019 (94,8%)
• -
• -AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
• -Hinsichtlich des primären Endpunktes, des krankheitsfreien Überlebens, widerspiegelt die Hazard Ratio in der BCIRG 006 Studie einen absoluten Vorteil im krankheitsfreien 3-Jahresüberleben von 5,8 Prozentpunkten (86,7 vs. 80,9%) zugunsten des AC→DH (Trastuzumab)-Arms und von 4,6 Prozentpunkten (85,5 vs. 80,9%) zugunsten des DCarbH (Trastuzumab)-Arms verglichen mit AC→D.
• +-Anzahl Patienten 144 (13,4%) 103 (9,6%) 0,0008 0,65 (0,50-0,84)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 929 (86,6%) 972 (90,4%)
• +ohne Ereignis
• +Tod (Ereignis
• +betreffend das
• +Gesamtüberleben)
• +-Anzahl Patienten 80 (7,5%) 56 (5,2%) 0,0182 0,66 (0,47-0,93)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 993 (92,5%) 1019 (94,8%)
• +ohne Ereignis
• +
• + 
• +AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
• +Hinsichtlich des primären Endpunktes, des krankheitsfreien Überlebens, widerspiegelt die Hazard Ratio in der BCIRG 006 Studie einen absoluten Vorteil im krankheitsfreien 3-Jahresüberleben von 5,8 Prozentpunkten (86,7 vs. 80,9%) zugunsten des AC→DH (Trastuzumab)-Arms und von 4,6 Prozentpunkten (85,5 vs. 80,9%) zugunsten des DCarbH (Trastuzumab)-Arms verglichen mit AC→D.
• -In Studie MO16432 (NOAH) wurde die Verabreichung von Trastuzumab zusammen mit insgesamt 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthracyclin als auch ein Taxan beinhaltete (Doxorubicin (A) und Paclitaxel (P) plus Trastuzumab (H), gefolgt von P+H, gefolgt von Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF) plus H, gefolgt von adjuvantem Trastuzumab bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von 1 Jahr) bei Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem HER2-positivem Mammakarzinom untersucht.
• -Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Trastuzumab-Arm betrug 3,8 Jahre. Pathologische Komplettremission ist definiert als Abwesenheit von invasivem Tumor sowohl in der Brust als auch in den axillären Lymphknoten.
• -Parameter Chemotherapie + Trastuzumab (n=115) Alleinige Chemotherapie (n=116)
• -Ereignisfreies Überleben Hazard Ratio (95% KI)
• -Anzahl der Patienten mit einem Ereignis 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275
• -Pathologische Komplettremission insgesamt (95% KI) 40% (31,0; 49,6) 20,7% (13,7; 29,2) p=0,0014
• +In Studie MO16432 (NOAH) wurde die Verabreichung von Trastuzumab zusammen mit insgesamt 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthracyclin als auch ein Taxan beinhaltete (Doxorubicin (A) und Paclitaxel (P) plus Trastuzumab (H), gefolgt von P+H, gefolgt von Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF) plus H, gefolgt von adjuvantem Trastuzumab bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von 1 Jahr) bei Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem HER2-positivem Mammakarzinom untersucht.
• +Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Trastuzumab-Arm betrug 3,8 Jahre. Pathologische Komplettremission ist definiert als Abwesenheit von invasivem Tumor sowohl in der Brust als auch in den axillären Lymphknoten.
• +Parameter Chemotherapie + Alleinige Chemothera
• + Trastuzumab(n=115) pie(n=116)
• +Ereignisfreies Überleben Hazard Ratio(95% KI)
• +Anzahl der Patienten mit einem 46 59 0,65 (0,44; 0,96)p=0
• +Ereignis ,0275
• +Pathologische Komplettremission 40%(31,0; 49,6) 20,7%(13,7; 29,2) p=0,0014
• +insgesamt (95% KI)
• +
• -Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, resultierte die Zugabe von Trastuzumab zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Trastuzumab während einer Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44-0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65% der Patienten im Trastuzumab-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine Verbesserung von 13% zugunsten des Trastuzumab-Arms wider.
• + 
• +Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, resultierte die Zugabe von Trastuzumab zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Trastuzumab während einer Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44-0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65% der Patienten im Trastuzumab-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine Verbesserung von 13% zugunsten des Trastuzumab-Arms wider.
• -In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0,3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.
• -Laut der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSABP B-31 kamen isolierte Hirnmetastasen als Erstereignis in der Gruppe Trastuzumab häufiger vor als in der Kontrollgruppe (21 gegenüber 11 in der Studie B-31 und 12 gegenüber 4 in der Studie N9831). Die Patienten der Studie B-31 wurden nach Auftreten der ersten Fernmetastasen bezüglich weiterer Rezidive nachbeobachtet. Insgesamt wurden in dieser Studie Hirnmetastasen als Erst- oder Folgeereignis bei 28 Patienten der Gruppe Trastuzumab und 35 Patienten der Kontrollgruppe diagnostiziert (Hazard Ratio 0,79; p=0,35).
• +In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0,3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.
• +Laut der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSABP B-31 kamen isolierte Hirnmetastasen als Erstereignis in der Gruppe Trastuzumab häufiger vor als in der Kontrollgruppe (21 gegenüber 11 in der Studie B-31 und 12 gegenüber 4 in der Studie N9831). Die Patienten der Studie B-31 wurden nach Auftreten der ersten Fernmetastasen bezüglich weiterer Rezidive nachbeobachtet. Insgesamt wurden in dieser Studie Hirnmetastasen als Erst- oder Folgeereignis bei 28 Patienten der Gruppe Trastuzumab und 35 Patienten der Kontrollgruppe diagnostiziert (Hazard Ratio 0,79; p=0,35).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Krebserkrankung.
• -Im Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser als im Arm mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin (p=0,0046; Log-Rank-Test). Die mittlere Überlebensdauer lag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin behandelt wurde, und bei 13,8 Monaten unter Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der Patienten im Trastuzumab Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabin/5-FU Arm um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74; 95% KI [0,60-0,91]).
• -Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI: 0,51-0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95% KI: 0,51-0,79) für Capecitabin/5-FU und Cisplatin respektive für Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Krebserkrankung.
• +Im Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser als im Arm mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin (p=0,0046; Log-Rank-Test). Die mittlere Überlebensdauer lag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin behandelt wurde, und bei 13,8 Monaten unter Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der Patienten im Trastuzumab Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabin/5-FU Arm um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74; 95% KI [0,60-0,91]).
• +Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI: 0,51-0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95% KI: 0,51-0,79) für Capecitabin/5-FU und Cisplatin respektive für Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin.
• -Population/Parameter FP n=290 H+FP n=294 HR (95% KI) p-Wert
• +Population/Parameter FPn=290 H+FPn=294 HR (95% KI) p-Wert
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046
• -Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002
• -Gesamtansprechrate, % 34,5% 47,3% 1,70a (1,22-2,38) 0,0017
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002
• +Gesamtansprechrate, % 34,5% 47,3% 1,70a (1,22-2,38) 0,0017
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 12,5 17,9 0,59 (0,43-0,81) n.a.b
• -Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,7% 8,4% 0,59 (0,45-0,78) n.a.b
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 12,5 17,9 0,59 (0,43-0,81) n.a.b
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,7% 8,4% 0,59 (0,45-0,78) n.a.b
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 10,8 12,3 0,75 (0,51-1,11) n.a.b
• -Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,0 5,7 0,73 (0,53-1,03) n.a.b
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 10,8 12,3 0,75 (0,51-1,11) n.a.b
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,0 5,7 0,73 (0,53-1,03) n.a.b
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 11,1 14,6 0,76 (0,60-0,96) n.a.b
• -Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,4 6,3 0,73 (0,60-0,90) n.a.b
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 11,1 14,6 0,76 (0,60-0,96) n.a.b
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,4 6,3 0,73 (0,60-0,90) n.a.b
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 8,6 10,9 0,67 (0,42-1,08) n.a.b
• -Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,6 7,6 0,61 (0,40-0,93) n.a.b
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 8,6 10,9 0,67 (0,42-1,08) n.a.b
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,6 7,6 0,61 (0,40-0,93) n.a.b
• + 
• +
• -Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden.
• +Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden.
• -In den folgenden Tabellen sind die populationsbezogenen PK-Expositionsprognosen (mit dem 5. - 95. Perzentil) und die PK-Parameterwerte bei klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) bei Brustkrebs- und bei AGC-Patienten gezeigt, die mit den zugelassenen Dosierungsregimes q1w und q3w behandelt wurden.
• -Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen in Zyklus 1 (mit dem median 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
• -Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin (µg/ml) Cmax (µg/ml) AUC (µg.Tag/ml)
• -8 mg/kg + 6 mg/kg q3w MBC/EBC 1195 29,4 (5,8-59,5) 178 (117-291) 1373 (736-2245)
• -AGC 274 23,1 (6,1-50,3) 132 (84,2-225) 1109 (588-1938)
• -4 mg/kg + 2 mg/kg qw MBC/EBC 1195 37,7 (12,3-70,9) 88,3 (58-144) 1066 (586-1754)
• -
• -Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen im Steady-State (mit dem 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
• -Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin,ss (µg/ml) Cmax,ss (µg/ml) AUCss (µg.Tag/ml) Zeit bis Steady-State (Woche) Gesamt-CL-Bereich im Steady-State (l/Tag)
• -8 mg/kg + 6 mg/kg q3w MBC/EBC 1195 47,4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673-3618) 12 0,173-0,283
• -AGC 274 32,9 (6,1-88,9) 131 (72,5-251) 1338 (557-2875) 9 0,189-0,337
• -4 mg/kg + 2 mg/kg qw MBC/EBC 1195 66,1 (14,9-142) 109 (51,0-209) 1765 (647-3578) 12 0,201-0,244
• +In den folgenden Tabellen sind die populationsbezogenen PK-Expositionsprognosen (mit dem 5. - 95. Perzentil) und die PK-Parameterwerte bei klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) bei Brustkrebs- und bei AGC-Patienten gezeigt, die mit den zugelassenen Dosierungsregimes q1w und q3w behandelt wurden.
• +Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen in Zyklus 1 (mit dem median 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
• +Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin(µg/ml) Cmax(µg/ml) AUC (µg.Tag/ml)
• +8 mg/kg +6 mg/kg q3w MBC/EBC 1195 29,4(5,8-59,5) 178(117-291) 1373(736-2245)
• +AGC 274 23,1(6,1-50,3) 132(84,2-225) 1109(588-1938)
• +4 mg/kg +2 mg/kg qw MBC/EBC 1195 37,7(12,3-70,9) 88,3(58-144) 1066(586-1754)
• +
• + 
• +Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen im Steady-State (mit dem 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
• +Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin,ss(µg/ml) Cmax,ss(µg/ml) AUCss(µg.Tag/ml) Zeit bis Steady-Stat Gesamt-CL-Bereich
• + e(Woche) im Steady-State(l/Ta
• + g)
• +8 mg/kg +6 mg/kg q3w MBC/EBC 1195 47,4(5-115) 179(107-309) 1794(673-3618) 12 0,173-0,283
• +AGC 274 32,9(6,1-88,9) 131(72,5-251) 1338(557-2875) 9 0,189-0,337
• +4 mg/kg +2 mg/kg qw MBC/EBC 1195 66,1(14,9-142) 109(51,0-209) 1765(647-3578) 12 0,201-0,244
• + 
• +
• -Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• +Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• -Brustkrebs: Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.
• +Brustkrebs: Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors ( "shed antigen" ) wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.
• -Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• +Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• -Trastuzumab wurde von Mäusen (nicht bindende Spezies) und Cynomolgus-Affen (bindende Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen für eine akute oder chronische Toxizität identifiziert.
• +Trastuzumab wurde von Mäusen (nicht bindende Spezies) und Cynomolgus-Affen (bindende Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen für eine akute oder chronische Toxizität identifiziert.
• -Die Wirkungen von Trastuzumab wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern – Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.
• +Die Wirkungen von Trastuzumab wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern – Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.
• -Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• +Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -KANJINTI 150 mg zur Einfachdosierung
• +KANJINTI 150 mg zur Einfachdosierung
• -Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat ist bei 2-8°C bis zu 48 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort in der Infusionslösung weiterverdünnt werden. Falls nicht, liegen die Aufbewahrungsdauer und bedingungen der fertigen Lösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• +Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat ist bei 2-8°C bis zu 48 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort in der Infusionslösung weiterverdünnt werden. Falls nicht, liegen die Aufbewahrungsdauer und bedingungen der fertigen Lösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• -Haltbarkeit der fertig zubereiteten KANJINTI 150 mg-Infusionslösung
• -Die fertig zubereitete KANJINTI-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2-8°C bis zu 35 Tage und danach bei Raumtemperatur (≤30°C) 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die KANJINTI-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen deren Aufbewahrungsdauer und bedingungen der Infusionslösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• -KANJINTI 440 mg zur Mehrfachdosierung
• +Haltbarkeit der fertig zubereiteten KANJINTI 150 mg-Infusionslösung
• +Die fertig zubereitete KANJINTI-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2-8°C bis zu 35 Tage und danach bei Raumtemperatur (≤30°C) 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die KANJINTI-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen deren Aufbewahrungsdauer und bedingungen der Infusionslösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• +KANJINTI 440 mg zur Mehrfachdosierung
• -Das KANJINTI-Konzentrat, das mit dem der 440mg-KANJINTI-Durchstechflasche beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei 2-8°C 28 Tage lang stabil. Es enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge des rekonstituierten Konzentrats sollte nach 28 Tagen verworfen werden.
• -Für eine Verabreichung von KANJINTI an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «KANJINTI zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)»] sollte KANJINTI mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis KANJINTI entnommen werden sollte. Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.
• +Das KANJINTI-Konzentrat, das mit dem der 440mg-KANJINTI-Durchstechflasche beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei 2-8°C 28 Tage lang stabil. Es enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge des rekonstituierten Konzentrats sollte nach 28 Tagen verworfen werden.
• +Für eine Verabreichung von KANJINTI an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol [siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Abschnitt "KANJINTI zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)" ] sollte KANJINTI mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis KANJINTI entnommen werden sollte. Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.
• -Haltbarkeit der fertig zubereiteten KANJINTI 440 mg-Infusionslösung
• -Die fertig zubereitete KANJINTI-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2-8°C bis zu 24 Stunden und danach während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30°C physikalisch und chemisch stabil.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die KANJINTI-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer soll 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten.
• +Haltbarkeit der fertig zubereiteten KANJINTI 440 mg-Infusionslösung
• +Die fertig zubereitete KANJINTI-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2-8°C bis zu 24 Stunden und danach während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30°C physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die KANJINTI-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer soll 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten.
• -Hinweise für die Handhabung von KANJINTI 150 mg zur Einfachdosierung
• +Hinweise für die Handhabung von KANJINTI 150 mg zur Einfachdosierung
• -Die Durchstechflasche mit KANJINTI wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Rekonstitutionsmittel dürfen nicht verwendet werden. Daraus ergeben sich 7,4 ml Lösung für eine Einfachdosierung, die 21 mg/ml Trastuzumab enthält und einen pH-Wert von ca. 6,1 aufweist.
• +Die Durchstechflasche mit KANJINTI wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Rekonstitutionsmittel dürfen nicht verwendet werden. Daraus ergeben sich 7,4 ml Lösung für eine Einfachdosierung, die 21 mg/ml Trastuzumab enthält und einen pH-Wert von ca. 6,1 aufweist.
• -1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der Durchstechflasche befindliche KANJINTI Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
• +1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der Durchstechflasche befindliche KANJINTI Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
• -Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.
• +Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.
• -Hinweise für die Handhabung von KANJINTI 440 mg zur Mehrfachdosierung
• +Hinweise für die Handhabung von KANJINTI 440 mg zur Mehrfachdosierung
• -Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit KANJINTI wird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke enthaltend 1,1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,1. Der Gebrauch anderer Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.
• +Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit KANJINTI wird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke enthaltend 1,1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,1. Der Gebrauch anderer Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.
• -1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der Durchstechflasche befindliche KANJINTI Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
• +1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der Durchstechflasche befindliche KANJINTI Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
• -Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.
• +Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.
• -·auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht bzw. der wöchentlich verabreichten Dosen von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:
• +auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht bzw. der wöchentlich verabreichten Dosen von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:
• -·auf der Basis einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht bzw. der alle drei Wochen verabreichten weiteren Dosen von 6 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht:
• +auf der Basis einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht bzw. der alle drei Wochen verabreichten weiteren Dosen von 6 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht:
• -Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) mittels einer sterilen Nadel und Spritze entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.
• +Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) mittels einer sterilen Nadel und Spritze entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe "Inkompatibilitäten" ). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.
• -Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2-8°C aufbewahrt werden.
• +Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2-8°C aufbewahrt werden.
• -150 mg Einzeldosierung:
• -1 Durchstechflasche mit KANJINTI (150 mg Trastuzumab) [A]
• -440 mg Mehrfachdosierung:
• -Packung zu 1 Durchstechflasche mit KANJINTI (440 mg Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel [A]
• +150 mg Einzeldosierung:
• +1 Durchstechflasche mit KANJINTI (150 mg Trastuzumab) [A]
• +440 mg Mehrfachdosierung:
• +Packung zu 1 Durchstechflasche mit KANJINTI (440 mg Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel [A]
• -April 2022
• +April 2022