• -Eine 0.25-mg-Tablette enthält 62.2 mg Lactose-Monohydrat.
• +Eine 0.25-mg-Tablette enthält 62.2 mg Lactose-Monohydrat.
• -Eine 2-mg-Tablette enthält 60.3 mg Lactose-Monohydrat.
• +Eine 2-mg-Tablette enthält 60.3 mg Lactose-Monohydrat.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten.
• +Eine Filmtablette enthält 0.25 mg, 1 mg oder 2 mg Siponimod (als Siponimod-Fumarsäure).
• -Vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp des Patienten bestimmt werden. Bei Patienten mit einem CYP2C9*3/*3-Genotyp darf Mayzent nicht angewendet werden. (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit einem CYP2C9*2/*3 oder *1/*3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg einmal täglich (eine Tablette à 1 mg oder vier Tabletten à 0.25 mg) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Zu anderen seltenen CYP2C9-Allelen, bei denen von einer reduzierten oder fehlenden CYP2C9-Aktivität auszugehen ist, wie insbesondere den CYP2C9-Allelen *5, *6, *8 und *11, können aufgrund fehlender Daten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe auch Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent bei Patienten mit allen anderen CYP2C9-Genotypen beträgt 2 mg.
• +Vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp des Patienten bestimmt werden. Bei Patienten mit einem CYP2C9*3/*3-Genotyp darf Mayzent nicht angewendet werden. (s. "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit einem CYP2C9*2/*3 oder *1/*3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg einmal täglich (eine Tablette à 1 mg oder vier Tabletten à 0.25 mg) (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Zu anderen seltenen CYP2C9-Allelen, bei denen von einer reduzierten oder fehlenden CYP2C9-Aktivität auszugehen ist, wie insbesondere den CYP2C9-Allelen *5, *6, *8 und *11, können aufgrund fehlender Daten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe auch Rubriken "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent bei Patienten mit allen anderen CYP2C9-Genotypen beträgt 2 mg.
• -Es soll eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrunds, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es soll eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrunds, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es soll eine dermatologische Untersuchung durchgeführt werden. Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es soll eine dermatologische Untersuchung durchgeführt werden. Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Behandlung muss mit einer Starterpackung eingeleitet werden, die für 5 Tage ausreicht.
• -Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen müssen in den ersten 6 Stunden nach der ersten Dosis von Mayzent auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Dosistitration beginnt mit 0.25 mg einmal täglich an Tag 1 und 2, gefolgt von einmal täglich 0.5 mg an Tag 3, 0.75 mg an Tag 4 und 1.25 mg an Tag 5, sodass der Patient ab Tag 6 seine verordnete Erhaltungsdosis von Mayzent erreicht (s. Tabelle 1).
• -Während der ersten 6 Tage der Behandlung sollte die empfohlene Tagesdosis einmal täglich morgens mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Tabelle 1 Dosiertitrationsschema zur Erreichung der Mayzent-Erhaltungsdosis
• -Titration Titrationsdosis Titrationsschema Verpackung
• -Tag 1 0.25 mg 1 x 0.25 mg
• -Tag 2 0.25 mg 1 x 0.25 mg
• -Tag 3 0.5 mg 2 x 0.25 mg STARTER
• -Tag 4 0.75 mg 3 x 0.25 mg
• -Tag 5 1.25 mg 5 x 0.25 mg
• -Tag 6 2 mg° 1 x 2 mg° ERHALTUNG für CYP2C9-Genotypen *1/*1, *1/*2 oder *2/*2
• +Die Behandlung muss mit einer Starterpackung eingeleitet werden, die für 5 Tage ausreicht.
• +Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen müssen in den ersten 6 Stunden nach der ersten Dosis von Mayzent auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Dosistitration beginnt mit 0.25 mg einmal täglich an Tag 1 und 2, gefolgt von einmal täglich 0.5 mg an Tag 3, 0.75 mg an Tag 4 und 1.25 mg an Tag 5, sodass der Patient ab Tag 6 seine verordnete Erhaltungsdosis von Mayzent erreicht (s. Tabelle 1).
• +Während der ersten 6 Tage der Behandlung sollte die empfohlene Tagesdosis einmal täglich morgens mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Tabelle 1 Dosiertitrationsschema zur Erreichung der Mayzent-Erhaltungsdosis
• +Titration Titrationsdosis Titrationsschema Verpackung
• +Tag 1 0.25 mg 1 x 0.25 mg
• +Tag 2 0.25 mg 1 x 0.25 mg
• +Tag 3 0.5 mg 2 x 0.25 mg STARTER
• +Tag 4 0.75 mg 3 x 0.25 mg
• +Tag 5 1.25 mg 5 x 0.25 mg
• +Tag 6 2 mg° 1 x 2 mg° ERHALTUNG für CYP2C9-Genotypen *1/*1, *1/*2 oder *2/*2
• -° Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 mg (1 x 1 mg oder 4 x 0.25 mg) täglich für Patienten mit CYP2C9*2/*3 oder *1/*3-Genotyp. Die Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0.25 mg an Tag 5 nicht beeinträchtigt.
• + 
• +° Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 mg (1 x 1 mg oder 4 x 0.25 mg) täglich für Patienten mit CYP2C9*2/*3 oder *1/*3-Genotyp. Die Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0.25 mg an Tag 5 nicht beeinträchtigt.
• -Wird eine Titrationsdosis an einem Tag während der ersten 6 Tage der Behandlung ausgelassen, muss die Behandlung mit einer neuen Starterpackung wiederaufgenommen werden.
• +Wird eine Titrationsdosis an einem Tag während der ersten 6 Tage der Behandlung ausgelassen, muss die Behandlung mit einer neuen Starterpackung wiederaufgenommen werden.
• -Wenn die Erhaltungstherapie mit Mayzent für 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tagesdosen unterbrochen wird, muss die Behandlung mit einer neuen Starterpackung wieder aufgenommen werden (s. «Einleitung der Behandlung»). Behandlungsunterbrechungen für bis zu 4 fehlende aufeinanderfolgende Tagesdosen erfordern keine Neutitration und die Behandlung sollte mit der Erhaltungsdosis fortgesetzt werden.
• +Wenn die Erhaltungstherapie mit Mayzent für 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tagesdosen unterbrochen wird, muss die Behandlung mit einer neuen Starterpackung wieder aufgenommen werden (s. "Einleitung der Behandlung" ). Behandlungsunterbrechungen für bis zu 4 fehlende aufeinanderfolgende Tagesdosen erfordern keine Neutitration und die Behandlung sollte mit der Erhaltungsdosis fortgesetzt werden.
• -Siponimod darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»). Obwohl keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung erforderlich ist, ist bei diesen Patienten zu Behandlungsbeginn Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
• +Siponimod darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (s. "Kontraindikationen" ). Obwohl keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung erforderlich ist, ist bei diesen Patienten zu Behandlungsbeginn Vorsicht geboten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Pharmakokinetik" ).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Siponimod, Erdnüssen, Soja oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -·Immundefizienzsyndrom
• -·Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) oder Kryptokokkenmeningitis
• -·Aktive maligne Erkrankungen
• -·Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
• -·Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall/eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine stationäre Behandlung erforderte, oder eine Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III - IV hatten
• -·Patienten mit einem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, einem AV-Block 3. Grades, einer sinusatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Patienten mit homozygotem Genotyp CYP2C9*3 (CYP2C9*3/*3)
• -·Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Siponimod, Erdnüssen, Soja oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• +-Immundefizienzsyndrom
• +-Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) oder Kryptokokkenmeningitis
• +-Aktive maligne Erkrankungen
• +-Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
• +-Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall/eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine stationäre Behandlung erforderte, oder eine Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III - IV hatten
• +-Patienten mit einem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, einem AV-Block 3. Grades, einer sinusatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Patienten mit homozygotem Genotyp CYP2C9*3 (CYP2C9*3/*3)
• +-Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• -Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Mayzent ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl bis auf 20 bis 30 % der Ausgangswerte. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (s. «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Mayzent ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl bis auf 20 bis 30 % der Ausgangswerte. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (s. "Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" ).
• -Vor Behandlungseinleitung von Mayzent sollte ein aktuelles (d.h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) grosses Blutbild vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild 3 bis 4 Monate nach Beginn der Behandlung und danach mindestens jährlich sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l sollte die Dosis auf 1 mg reduziert werden, weil in klinischen Studien die Siponimod-Dosis bei Patienten mit einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l reduziert wurde. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von < 0.2 x 109/l bei Patienten, die bereits eine Dosis von 1 mg Siponimod erhalten, sollte die Behandlung pausiert werden, bis der Wert 0.6 x 109/l erreicht ist. Dann kann ein erneuter Behandlungsbeginn mit Siponimod in Erwägung gezogen werden.
• -Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte die Behandlungseinleitung mit Mayzent verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Da verbleibende pharmakodynamische Effekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, bis zu 3 bis 4 Wochen nach Absetzen von Mayzent anhalten können, sollte die Infektionsüberwachung während dieses Zeitraums fortgesetzt werden (s. «Absetzen der Therapie»).
• +Vor Behandlungseinleitung von Mayzent sollte ein aktuelles (d.h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) grosses Blutbild vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild 3 bis 4 Monate nach Beginn der Behandlung und danach mindestens jährlich sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l sollte die Dosis auf 1 mg reduziert werden, weil in klinischen Studien die Siponimod-Dosis bei Patienten mit einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l reduziert wurde. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von < 0.2 x 109/l bei Patienten, die bereits eine Dosis von 1 mg Siponimod erhalten, sollte die Behandlung pausiert werden, bis der Wert 0.6 x 109/l erreicht ist. Dann kann ein erneuter Behandlungsbeginn mit Siponimod in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte die Behandlungseinleitung mit Mayzent verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Da verbleibende pharmakodynamische Effekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, bis zu 3 bis 4 Wochen nach Absetzen von Mayzent anhalten können, sollte die Infektionsüberwachung während dieses Zeitraums fortgesetzt werden (s. "Absetzen der Therapie" ).
• -Im Zusammenhang mit Mayzent wurden Fälle einer Kryptokokkenmeningitis (KM) berichtet. Auch für einen anderen Sphingosin-1-Phospat (S1P)-Rezeptor-Modulator wurden Fälle von KM gemeldet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Anzeichen einer KM achten. Bei Patienten mit derartigen Symptomen und Anzeichen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung durchgeführt werden. Die Behandlung mit Mayzent sollte dabei bis zum Ausschluss einer KM ausgesetzt werden. Wenn eine KM diagnostiziert wird, muss umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Eine spätere Wiederaufnahme der Therapie mit Mayzent ist in diesen Fällen kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Mit Mayzent wurden Fälle einer Herpesvirusinfektion, einschliesslich durch das Varizella-Zoster-Virus (VZV) verursachte Fälle von Meningitis oder Meningoenzephalitis, berichtet. Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) oder ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Mayzent begonnen wird (s. «Impfung»).
• +Im Zusammenhang mit Mayzent wurden Fälle einer Kryptokokkenmeningitis (KM) berichtet. Auch für einen anderen Sphingosin-1-Phospat (S1P)-Rezeptor-Modulator wurden Fälle von KM gemeldet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Anzeichen einer KM achten. Bei Patienten mit derartigen Symptomen und Anzeichen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung durchgeführt werden. Die Behandlung mit Mayzent sollte dabei bis zum Ausschluss einer KM ausgesetzt werden. Wenn eine KM diagnostiziert wird, muss umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Eine spätere Wiederaufnahme der Therapie mit Mayzent ist in diesen Fällen kontraindiziert (s. Rubrik "Kontraindikationen" ).
• +Mit Mayzent wurden Fälle einer Herpesvirusinfektion, einschliesslich durch das Varizella-Zoster-Virus (VZV) verursachte Fälle von Meningitis oder Meningoenzephalitis, berichtet. Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) oder ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Mayzent begonnen wird (s. "Impfung" ).
• -Bei Antikörper-negativen Patienten wird eine vollständige Impfung mit Varizellen-Impfstoff vor Beginn der Behandlung mit Mayzent empfohlen, wonach die Einleitung der Behandlung mit Mayzent um einen Monat verschoben werden sollte, um die volle Wirkung der Impfung zu ermöglichen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Antikörper-negativen Patienten wird eine vollständige Impfung mit Varizellen-Impfstoff vor Beginn der Behandlung mit Mayzent empfohlen, wonach die Einleitung der Behandlung mit Mayzent um einen Monat verschoben werden sollte, um die volle Wirkung der Impfung zu ermöglichen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen (z.B. Varizellen-Impfstoff und Gelbfieber-Impfstoff) kann das Risiko einer Infektion mit sich bringen und sollte daher während der Behandlung mit Mayzent und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. «Interaktionen»).
• +Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen (z.B. Varizellen-Impfstoff und Gelbfieber-Impfstoff) kann das Risiko einer Infektion mit sich bringen und sollte daher während der Behandlung mit Mayzent und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. "Interaktionen" ).
• -Andere Impfstoffarten können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Mayzent verabreicht werden. Eine Behandlungsunterbrechung 1 Woche vor bis 4 Wochen nach der geplanten Impfung wird empfohlen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Mayzent fortgesetzt oder unterbrochen werden soll, sollte auf Grundlage einer Nutzen-Risiko-Bewertung des einzelnen Patienten getroffen werden (s. «Beendigung der Siponimod-Therapie» und «Interaktionen»).
• -Wenn die Siponimod-Therapie wegen einer Impfung unterbrochen wird, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (s. «Beendigung der Siponimod-Therapie»).
• +Andere Impfstoffarten können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Mayzent verabreicht werden. Eine Behandlungsunterbrechung 1 Woche vor bis 4 Wochen nach der geplanten Impfung wird empfohlen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Mayzent fortgesetzt oder unterbrochen werden soll, sollte auf Grundlage einer Nutzen-Risiko-Bewertung des einzelnen Patienten getroffen werden (s. "Beendigung der Siponimod-Therapie" und "Interaktionen" ).
• +Wenn die Siponimod-Therapie wegen einer Impfung unterbrochen wird, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (s. "Beendigung der Siponimod-Therapie" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien (einschliesslich Kortikosteroide) sollte mit Vorsicht erfolgen, da während einer solchen Therapie ein Risiko von additiven Effekten auf das Immunsystem besteht (s. «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien (einschliesslich Kortikosteroide) sollte mit Vorsicht erfolgen, da während einer solchen Therapie ein Risiko von additiven Effekten auf das Immunsystem besteht (s. "Interaktionen" ).
• -Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne Sehstörungen wurde in der klinischen Phase-3-Studie (A2304) häufiger unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf. Aus diesem Grund wird bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn sowie 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Da auch bei längerfristiger Behandlung Makulaödeme aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Therapie mit Mayzent sofort melden, wenn Sehstörungen auftreten. Eine Beurteilung des Fundus, einschliesslich der Makula, wird empfohlen.
• +Makulaödem (s. "Unerwünschte Wirkungen" ) mit oder ohne Sehstörungen wurde in der klinischen Phase-3-Studie (A2304) häufiger unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf. Aus diesem Grund wird bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn sowie 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Da auch bei längerfristiger Behandlung Makulaödeme aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Therapie mit Mayzent sofort melden, wenn Sehstörungen auftreten. Eine Beurteilung des Fundus, einschliesslich der Makula, wird empfohlen.
• -·Herzstillstand in der Vorgeschichte mehr als 6 Monate vor der Behandlung mit Mayzent,
• -·zerebrovaskuläre Erkrankung,
• -·anamnetisch bekannte symptomatische Bradykardie oder wiederkehrende Synkopen,
• -·unkontrollierte Hypertonie oder
• -·schwere, unbehandelte Schlafapnoe.
• +-Herzstillstand in der Vorgeschichte mehr als 6 Monate vor der Behandlung mit Mayzent,
• +zerebrovaskuläre Erkrankung,
• +anamnetisch bekannte symptomatische Bradykardie oder wiederkehrende Synkopen,
• +unkontrollierte Hypertonie oder
• +schwere, unbehandelte Schlafapnoe.
• -Eine eingehende QT-Studie zeigte keine signifikante direkte Auswirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls und Mayzent geht nicht mit einem arrhythmogenen Potenzial im Zusammenhang mit Verlängerung des QT-Intervalls einher. Die Einleitung einer Behandlung mit Mayzent kann zu einer Verringerung der Herzfrequenz und einer indirekten Verlängerung des QT-Intervalls während der Titrationsphase führen. Mayzent wurde nicht bei Patienten mit einer signifikanten QT-Verlängerung (QTc > 500 msec) oder unter QT-verlängernden Arzneimitteln untersucht. Wenn eine Behandlung mit Mayzent bei Patienten mit bereits bestehender signifikanter QT-Verlängerung oder unter Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften in Betracht gezogen wird, sollte vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen werden, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie während der Behandlungseinleitung festzulegen.
• -Mayzent wurde nicht bei Patienten mit Arrhythmien untersucht, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie mit Fällen von Torsade de pointes in Zusammenhang gebracht. Da die Behandlungseinleitung mit Mayzent zu einer Abnahme der Herzfrequenz führt, sollte Mayzent während der Behandlungseinleitung nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln verabreicht werden.
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei Patienten, die gleichzeitig mit herzfrequenzsenkenden Kalziumkanalblockern (wie Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin), therapiert wurden. In klinischen Studien mit Mayzent haben Patienten diese Arzneimittel nicht erhalten. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe während der Einleitung von Mayzent kann mit schwerer Bradykardie und einem Herzblock verbunden sein. Wegen der möglichen additiven Auswirkung auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Mayzent bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, in der Regel nicht eingeleitet werden (s. «Interaktionen»).
• +Eine eingehende QT-Studie zeigte keine signifikante direkte Auswirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls und Mayzent geht nicht mit einem arrhythmogenen Potenzial im Zusammenhang mit Verlängerung des QT-Intervalls einher. Die Einleitung einer Behandlung mit Mayzent kann zu einer Verringerung der Herzfrequenz und einer indirekten Verlängerung des QT-Intervalls während der Titrationsphase führen. Mayzent wurde nicht bei Patienten mit einer signifikanten QT-Verlängerung (QTc > 500 msec) oder unter QT-verlängernden Arzneimitteln untersucht. Wenn eine Behandlung mit Mayzent bei Patienten mit bereits bestehender signifikanter QT-Verlängerung oder unter Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften in Betracht gezogen wird, sollte vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen werden, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie während der Behandlungseinleitung festzulegen.
• +Mayzent wurde nicht bei Patienten mit Arrhythmien untersucht, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie mit Fällen von Torsade de pointes in Zusammenhang gebracht. Da die Behandlungseinleitung mit Mayzent zu einer Abnahme der Herzfrequenz führt, sollte Mayzent während der Behandlungseinleitung nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln verabreicht werden.
• +Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei Patienten, die gleichzeitig mit herzfrequenzsenkenden Kalziumkanalblockern (wie Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin), therapiert wurden. In klinischen Studien mit Mayzent haben Patienten diese Arzneimittel nicht erhalten. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe während der Einleitung von Mayzent kann mit schwerer Bradykardie und einem Herzblock verbunden sein. Wegen der möglichen additiven Auswirkung auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Mayzent bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, in der Regel nicht eingeleitet werden (s. "Interaktionen" ).
• -Da die Einleitung der Behandlung mit Mayzent zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz führt (s. «Unerwünschte Wirkungen»), wird bei Behandlungsbeginn ein Dosistitrationsschema angewendet, um an Tag 6 die Erhaltungsdosis von Mayzent zu erreichen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach der ersten Titrationsdosis beginnt die Herzfrequenzabnahme innerhalb einer Stunde und der Rückgang an Tag 1 ist nach etwa 3 bis 4 Stunden am höchsten. Bei fortgesetzter Dosistitration werden an den folgenden Tagen weitere Herzfrequenzsenkungen beobachtet, wobei die maximale Abnahme vom Ausgangswert von Tag 1 an Tag 5 bis 6 erreicht wird. Die höchste tägliche Abnahme der absoluten stündlichen mittleren Herzfrequenz nach der Dosierung wird an Tag 1 beobachtet, wobei der Puls im Durchschnitt um 5 bis 6 Schläge pro Minute (bpm) abnimmt. An den Folgetagen sind die Abnahmen nach der Dosierung weniger ausgeprägt. Bei fortgesetzter Dosierung steigt die Herzfrequenz nach Tag 6 an und erreicht innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn den Placebowert.
• -Herzfrequenzen unter 40 bpm wurden selten beobachtet. Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren in der Regel asymptomatisch. Einige Patienten hatten leichte bis mittelschwere Symptome wie Schwindel oder Müdigkeit, die innerhalb von 24 Stunden ohne Intervention abklangen (s. «Unerwünschte Wirkung»). Falls nötig kann der durch Siponimod induzierte Abfall der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden.
• +Da die Einleitung der Behandlung mit Mayzent zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz führt (s. "Unerwünschte Wirkungen" ), wird bei Behandlungsbeginn ein Dosistitrationsschema angewendet, um an Tag 6 die Erhaltungsdosis von Mayzent zu erreichen (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Nach der ersten Titrationsdosis beginnt die Herzfrequenzabnahme innerhalb einer Stunde und der Rückgang an Tag 1 ist nach etwa 3 bis 4 Stunden am höchsten. Bei fortgesetzter Dosistitration werden an den folgenden Tagen weitere Herzfrequenzsenkungen beobachtet, wobei die maximale Abnahme vom Ausgangswert von Tag 1 an Tag 5 bis 6 erreicht wird. Die höchste tägliche Abnahme der absoluten stündlichen mittleren Herzfrequenz nach der Dosierung wird an Tag 1 beobachtet, wobei der Puls im Durchschnitt um 5 bis 6 Schläge pro Minute (bpm) abnimmt. An den Folgetagen sind die Abnahmen nach der Dosierung weniger ausgeprägt. Bei fortgesetzter Dosierung steigt die Herzfrequenz nach Tag 6 an und erreicht innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn den Placebowert.
• +Herzfrequenzen unter 40 bpm wurden selten beobachtet. Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren in der Regel asymptomatisch. Einige Patienten hatten leichte bis mittelschwere Symptome wie Schwindel oder Müdigkeit, die innerhalb von 24 Stunden ohne Intervention abklangen (s. "Unerwünschte Wirkung" ). Falls nötig kann der durch Siponimod induzierte Abfall der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden.
• -Die Einleitung der Behandlung mit Mayzent wurde mit vorübergehenden atrioventrikulären Überleitungsverzögerungen in Verbindung gebracht, die einem ähnlichen zeitlichen Muster folgen wie die beobachtete Abnahme der Herzfrequenz während der Dosistitration. Die atrioventrikulären Überleitungsverzögerungen manifestierten sich in den meisten Fällen als atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Zum Zeitpunkt der Behandlungseinleitung mit Mayzent wurden bei weniger als 1.7 % der Patienten in klinischen Studien AV-Blöcke 2. Grades, meist Mobitz Typ I (Wenckebach), beobachtet. Die Überleitungsstörungen waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch, innerhalb von 24 Stunden abgeklungen und erforderten kein Absetzen der Behandlung mit Mayzent.
• +Die Einleitung der Behandlung mit Mayzent wurde mit vorübergehenden atrioventrikulären Überleitungsverzögerungen in Verbindung gebracht, die einem ähnlichen zeitlichen Muster folgen wie die beobachtete Abnahme der Herzfrequenz während der Dosistitration. Die atrioventrikulären Überleitungsverzögerungen manifestierten sich in den meisten Fällen als atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Zum Zeitpunkt der Behandlungseinleitung mit Mayzent wurden bei weniger als 1.7 % der Patienten in klinischen Studien AV-Blöcke 2. Grades, meist Mobitz Typ I (Wenckebach), beobachtet. Die Überleitungsstörungen waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch, innerhalb von 24 Stunden abgeklungen und erforderten kein Absetzen der Behandlung mit Mayzent.
• -Als Vorsichtsmassnahme sollten Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen für einen Zeitraum von 6 Stunden nach der ersten Dosis von Mayzent auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden:
• -·Sinusbradykardie (Herzfrequenz (HR) < 55 bpm),
• -·anamnestisch bekannter atrioventrikulärer Block (AV-Block) 1. oder 2. Grades (Mobitz Typ I),
• -·anamnestisch bekannter Myokardinfarkt oder anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz, wenn nicht kontraindiziert.
• -Es wird empfohlen, vor der Dosierung und am Ende des Beobachtungszeitraums ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzunehmen. Treten nach der Dosierung Bradyarrhythmie- oder überleitungsbedingte Symptome auf oder zeigt das EKG 6 Stunden nach der Dosierung einen erneuten AV-Block 2. Grades oder höher oder ein QTc-Intervall ≥500 msec, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome/Befunde abgeklungen sind. Wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt werden und die 6-stündige Überwachung sollte nach der zweiten Dosis wiederholt werden.
• +Als Vorsichtsmassnahme sollten Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen für einen Zeitraum von 6 Stunden nach der ersten Dosis von Mayzent auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden:
• +-Sinusbradykardie (Herzfrequenz (HR) < 55 bpm),
• +anamnestisch bekannter atrioventrikulärer Block (AV-Block) 1. oder 2. Grades (Mobitz Typ I),
• +anamnestisch bekannter Myokardinfarkt oder anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz, wenn nicht kontraindiziert.
• +Es wird empfohlen, vor der Dosierung und am Ende des Beobachtungszeitraums ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzunehmen. Treten nach der Dosierung Bradyarrhythmie- oder überleitungsbedingte Symptome auf oder zeigt das EKG 6 Stunden nach der Dosierung einen erneuten AV-Block 2. Grades oder höher oder ein QTc-Intervall ≥500 msec, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome/Befunde abgeklungen sind. Wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt werden und die 6-stündige Überwachung sollte nach der zweiten Dosis wiederholt werden.
• -Bei Patienten, die einen Betablocker in stabiler Dosis erhalten, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent die Ruheherzfrequenz ermittelt werden. Wenn die Ruheherzfrequenz unter laufender Betablocker-Behandlung > 50 bpm beträgt, kann Mayzent eingeleitet werden. Wenn die Ruheherzfrequenz bei ≤50 bpm liegt, sollte die Betablocker-Behandlung unterbrochen werden, bis die Ausgangsherzfrequenz > 50 bpm beträgt. Die Behandlung mit Mayzent kann dann begonnen werden und die Behandlung mit Betablockern kann wieder aufgenommen werden, nachdem Mayzent auf die angestrebte Erhaltungsdosis auftitriert wurde (s. «Interaktionen»).
• +Bei Patienten, die einen Betablocker in stabiler Dosis erhalten, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent die Ruheherzfrequenz ermittelt werden. Wenn die Ruheherzfrequenz unter laufender Betablocker-Behandlung > 50 bpm beträgt, kann Mayzent eingeleitet werden. Wenn die Ruheherzfrequenz bei ≤50 bpm liegt, sollte die Betablocker-Behandlung unterbrochen werden, bis die Ausgangsherzfrequenz > 50 bpm beträgt. Die Behandlung mit Mayzent kann dann begonnen werden und die Behandlung mit Betablockern kann wieder aufgenommen werden, nachdem Mayzent auf die angestrebte Erhaltungsdosis auftitriert wurde (s. "Interaktionen" ).
• -Wird eine Titrationsdosis an einem Tag während der ersten 6 Tage der Behandlung ausgelassen oder werden während der Erhaltungstherapie 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tagesdosen ausgelassen, sollten die gleichen anfänglichen Titrations- und Überwachungsempfehlungen gelten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Wird eine Titrationsdosis an einem Tag während der ersten 6 Tage der Behandlung ausgelassen oder werden während der Erhaltungstherapie 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tagesdosen ausgelassen, sollten die gleichen anfänglichen Titrations- und Überwachungsempfehlungen gelten (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent sollten aktuelle (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate erhaltene) Transaminase- und Bilirubinwerte vorliegen. In der Studie A2304 wurden bei 5.6 % der mit Mayzent 2 mg behandelten Patienten Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werte beobachtet, die dreimal über der oberen Normgrenze (ULN) lagen im Vergleich zu 1.5 % der Patienten, die Placebo erhielten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurde Mayzent abgesetzt, wenn die Steigerung das Dreifache überschritt und der Patient Symptome in Verbindung mit der Leberfunktion aufwies, oder wenn der Anstieg eine 5-fache Erhöhung überschritten hatte.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent sollten aktuelle (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate erhaltene) Transaminase- und Bilirubinwerte vorliegen. In der Studie A2304 wurden bei 5.6 % der mit Mayzent 2 mg behandelten Patienten Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werte beobachtet, die dreimal über der oberen Normgrenze (ULN) lagen im Vergleich zu 1.5 % der Patienten, die Placebo erhielten (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). In klinischen Studien wurde Mayzent abgesetzt, wenn die Steigerung das Dreifache überschritt und der Patient Symptome in Verbindung mit der Leberfunktion aufwies, oder wenn der Anstieg eine 5-fache Erhöhung überschritten hatte.
• -Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien wie malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom wurden bei Patienten berichtet, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden. In der Studie A2304 war das Basalzellkarzinom (BCC) das häufigste Neoplasma und wurde mit einer ähnlichen Häufigkeit in der Behandlungsgruppe, die Siponimod 2 mg erhielt (1.1 %, 12 Patienten), und in der Placebo-Gruppe (1.3 %, 7 Patienten) berichtet. Die Häufigkeit von Plattenepithelzellkarzinomen (SCC) war in der Studie A2304 bei Mayzent-behandelten Patienten und Placebo-Patienten gleich (0.2 %). In einer Langzeitstudie wurde eine leichte Zunahme der Inzidenz für BCC und SCC bei längerer Einnahme beobachtet.
• +Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien wie malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom wurden bei Patienten berichtet, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden. In der Studie A2304 war das Basalzellkarzinom (BCC) das häufigste Neoplasma und wurde mit einer ähnlichen Häufigkeit in der Behandlungsgruppe, die Siponimod 2 mg erhielt (1.1 %, 12 Patienten), und in der Placebo-Gruppe (1.3 %, 7 Patienten) berichtet. Die Häufigkeit von Plattenepithelzellkarzinomen (SCC) war in der Studie A2304 bei Mayzent-behandelten Patienten und Placebo-Patienten gleich (0.2 %). In einer Langzeitstudie wurde eine leichte Zunahme der Inzidenz für BCC und SCC bei längerer Einnahme beobachtet.
• -Bluthochdruck wurde in der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS unter Siponimod (12.6 %) häufiger berichtet als unter Placebo (9.0 %). Die Behandlung mit Siponimod führte zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks; die Blutdruckwerte stiegen frühzeitig nach Behandlungseinleitung an und erreichten nach etwa 6 Monaten der Behandlung ein Maximum (systolisch 3 mmHg, diastolisch 1.2 mmHg), um anschliessend stabil zu bleiben. Der Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung bestehen.
• +Bluthochdruck wurde in der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS unter Siponimod (12.6 %) häufiger berichtet als unter Placebo (9.0 %). Die Behandlung mit Siponimod führte zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks; die Blutdruckwerte stiegen frühzeitig nach Behandlungseinleitung an und erreichten nach etwa 6 Monaten der Behandlung ein Maximum (systolisch 3 mmHg, diastolisch 1.2 mmHg), um anschliessend stabil zu bleiben. Der Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung bestehen.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp der Patienten bestimmt werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (s. auch «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Patienten, die homozygote Träger des CYP2C9*3-Genotyps (CYP2C9*3/*3) (ca. 0.3 bis 0.4 % der kaukasischen Bevölkerung, seltener in anderen Ethnien) sind, dürfen nicht mit Mayzent behandelt werden, da die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln führt (s. auch «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis für Träger der Genotypen CYP2C9*2/*3 (1.4 – 1.7 % der Bevölkerung) und CYP2C9*1/*3 (9 – 12 % der Bevölkerung) beträgt 1 mg Mayzent einmal täglich zur Vermeidung einer erhöhten Exposition gegenüber Siponimod (s. auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Auswirkungen anderer Varianten als *2 und *3 auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden bislang nicht untersucht. Obwohl keine Untersuchungen zum Einfluss der selteneren Allele CYP2C9 *5, *6, *8 und *11 auf den Siponimod-Metabolismus durchgeführt wurden, können aufgrund der Verringerung oder eines Verlustes der Enzymaktivität bei Trägern dieser CYP2C9-Polymorphismen erhöhte Siponimod-Spiegel nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Die Gesamthäufigkeit der vier Allele *5, *6, *8 und *11 beträgt 10 % unter Afrikanern/Afrika-Stämmigen, 2 % unter Hispanics und < 0.4 % unter Kaukasiern und Asiaten. Aufgrund der ungenügenden Datenlage können für diese Genotypen aber bislang keine Empfehlungen hinsichtlich einer Dosisanpassung gemacht werden.
• -Bei heterozygoten Anlageträgern der CYP2C9-Allele *2 und *3, die sich durch einen reduzierten CYP2C9-Metabolismus auszeichnen, wurden in klinischen Studien unter einer nicht angepassten Tagesdosis von 2 mg Siponimod bislang keine spezifischen und signifikanten klinischen Symptome einer akuten Toxizität beobachtet. Nach Langzeitexposition kam es zu einem geringen Anstieg der Häufigkeit von Makulaödemen (siehe auch «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Es ist jedoch unklar, ob diese Unterschiede mit einer erhöhten Siponimod-Exposition zusammenhängen.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp der Patienten bestimmt werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (s. auch "Kontraindikationen" , "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Patienten, die homozygote Träger des CYP2C9*3-Genotyps (CYP2C9*3/*3) (ca. 0.3 bis 0.4 % der kaukasischen Bevölkerung, seltener in anderen Ethnien) sind, dürfen nicht mit Mayzent behandelt werden, da die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln führt (s. auch "Pharmakokinetik" und "Kontraindikationen" ).
• +Die empfohlene Erhaltungsdosis für Träger der Genotypen CYP2C9*2/*3 (1.4 – 1.7 % der Bevölkerung) und CYP2C9*1/*3 (9 – 12 % der Bevölkerung) beträgt 1 mg Mayzent einmal täglich zur Vermeidung einer erhöhten Exposition gegenüber Siponimod (s. auch "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• +Die Auswirkungen anderer Varianten als *2 und *3 auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden bislang nicht untersucht. Obwohl keine Untersuchungen zum Einfluss der selteneren Allele CYP2C9 *5, *6, *8 und *11 auf den Siponimod-Metabolismus durchgeführt wurden, können aufgrund der Verringerung oder eines Verlustes der Enzymaktivität bei Trägern dieser CYP2C9-Polymorphismen erhöhte Siponimod-Spiegel nicht ausgeschlossen werden (siehe auch "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ). Die Gesamthäufigkeit der vier Allele *5, *6, *8 und *11 beträgt 10 % unter Afrikanern/Afrika-Stämmigen, 2 % unter Hispanics und < 0.4 % unter Kaukasiern und Asiaten. Aufgrund der ungenügenden Datenlage können für diese Genotypen aber bislang keine Empfehlungen hinsichtlich einer Dosisanpassung gemacht werden.
• +Bei heterozygoten Anlageträgern der CYP2C9-Allele *2 und *3, die sich durch einen reduzierten CYP2C9-Metabolismus auszeichnen, wurden in klinischen Studien unter einer nicht angepassten Tagesdosis von 2 mg Siponimod bislang keine spezifischen und signifikanten klinischen Symptome einer akuten Toxizität beobachtet. Nach Langzeitexposition kam es zu einem geringen Anstieg der Häufigkeit von Makulaödemen (siehe auch "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ). Es ist jedoch unklar, ob diese Unterschiede mit einer erhöhten Siponimod-Exposition zusammenhängen.
• -Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Siponimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und für mindestens 10 Tage nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (s. «Kontraindikationen», «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Siponimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und für mindestens 10 Tage nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (s. "Kontraindikationen" , "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Überwachen Sie PML-Patienten nach dem Absetzen von Mayzent auf das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) (siehe Warnhinweis «Progressive multifokale Leukenzephalopathie»).
• -Bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten kehren die Lymphozytenzahlen innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen der Therapie in den Normalbereich zurück. Verbleibende pharmakodynamische Effekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, können bis zu 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis anhalten. Die Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb dieses Zeitraums kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen und Vorsicht ist daher 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis angebracht.
• +Überwachen Sie PML-Patienten nach dem Absetzen von Mayzent auf das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) (siehe Warnhinweis "Progressive multifokale Leukenzephalopathie" ).
• +Bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten kehren die Lymphozytenzahlen innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen der Therapie in den Normalbereich zurück. Verbleibende pharmakodynamische Effekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, können bis zu 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis anhalten. Die Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb dieses Zeitraums kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen und Vorsicht ist daher 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis angebracht.
• -Die Tabletten enthalten Phospholipide aus Sojabohnen. Patienten, die überempfindlich gegen Erdnüsse oder Soja sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen (s. «Kontraindikationen»).
• +Die Tabletten enthalten Phospholipide aus Sojabohnen. Patienten, die überempfindlich gegen Erdnüsse oder Soja sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen (s. "Kontraindikationen" ).
• -Siponimod wird vorwiegend durch Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79.3 %) und in geringerem Masse durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18.5 %) metabolisiert. CYP2C9 ist ein polymorphes Enzym und der Genotyp hat Einfluss darauf, in welchem Ausmass die beiden oxidativen Stoffwechselwege jeweils zur Gesamtelimination beitragen. PBPK-Modelle deuten auf eine differenzierte, vom CYP2C9-Genotyp abhängige Inhibition und Induktion der CYP3A4-Signalwege hin. Damit hängen die Arzneimittelwirkungen («drug-drug interactions», DDI) in Gegenwart von Substanzen, die CYP3A oder CYP2C9 beeinflussen können, voraussichtlich vom CYP2C9-Genotyp ab (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Genotypen CYP2C9 *5, *6, *8 und *11 gehen ebenfalls mit einem teilweisen bis vollständigen Verlust der CYP2C9-Enzymaktivität einher. Pharmakokinetische Untersuchungen zu diesen Polymorphismen wurden bislang nicht durchgeführt. Allerdings wurden bei Trägern dieser Genotypen erhöhte Spiegel anderer CYP2C9-Substrate, wie Phenytoin oder Warfarin, mit der Notwendigkeit einer Dosisanpassung dieser Substrate beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Siponimod wird vorwiegend durch Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79.3 %) und in geringerem Masse durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18.5 %) metabolisiert. CYP2C9 ist ein polymorphes Enzym und der Genotyp hat Einfluss darauf, in welchem Ausmass die beiden oxidativen Stoffwechselwege jeweils zur Gesamtelimination beitragen. PBPK-Modelle deuten auf eine differenzierte, vom CYP2C9-Genotyp abhängige Inhibition und Induktion der CYP3A4-Signalwege hin. Damit hängen die Arzneimittelwirkungen ( "drug-drug interactions" , DDI) in Gegenwart von Substanzen, die CYP3A oder CYP2C9 beeinflussen können, voraussichtlich vom CYP2C9-Genotyp ab (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Die Genotypen CYP2C9 *5, *6, *8 und *11 gehen ebenfalls mit einem teilweisen bis vollständigen Verlust der CYP2C9-Enzymaktivität einher. Pharmakokinetische Untersuchungen zu diesen Polymorphismen wurden bislang nicht durchgeführt. Allerdings wurden bei Trägern dieser Genotypen erhöhte Spiegel anderer CYP2C9-Substrate, wie Phenytoin oder Warfarin, mit der Notwendigkeit einer Dosisanpassung dieser Substrate beobachtet (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (dualer moderater CYP2C9/CYP3A4-Inhibitor) 200 mg täglich bei Steady-State und eine Einzeldosis von Siponimod 4 mg bei gesunden Probanden mit einem CYP2C9*1/*1-Genotyp führte zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Siponimod. Gemäss der Bewertung des Wirkstoffwechselwirkungspotenzials von Medikamenten durch physiologie-basierte pharmakokinetische (PBPK)-Modelle wird für CYP2C9*1/*1, *1/*2, *1/*3 und *2/*3-Genotypen mit jeder Art von CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren, ein maximal 2-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet. Bei CYP2C9*2/*2-Patienten wird in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren ein 2.7-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet. Daten zu Interaktionen mit CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren stehen bislang für andere CYP2C9-Genotypen mit reduzierter oder fehlender CYP2C9-Aktivität nicht zur Verfügung.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (dualer moderater CYP2C9/CYP3A4-Inhibitor) 200 mg täglich bei Steady-State und eine Einzeldosis von Siponimod 4 mg bei gesunden Probanden mit einem CYP2C9*1/*1-Genotyp führte zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Siponimod. Gemäss der Bewertung des Wirkstoffwechselwirkungspotenzials von Medikamenten durch physiologie-basierte pharmakokinetische (PBPK)-Modelle wird für CYP2C9*1/*1, *1/*2, *1/*3 und *2/*3-Genotypen mit jeder Art von CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren, ein maximal 2-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet. Bei CYP2C9*2/*2-Patienten wird in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren ein 2.7-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet. Daten zu Interaktionen mit CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren stehen bislang für andere CYP2C9-Genotypen mit reduzierter oder fehlender CYP2C9-Aktivität nicht zur Verfügung.
• -Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Mayzent mit mässigen CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) oder starken CYP3A4-Induktoren bei Patienten mit CYP2C9*1/*3 oder *2/*3-Genotyp, bei denen eine Dosisanpassung empfohlen wird (s. «Dosierungsempfehlungen»). Daten zu Interaktionen mit CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren stehen bislang für andere CYP2C9-Genotypen mit reduzierter oder fehlender CYP2C9-Aktivität nicht zur Verfügung.
• +Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Mayzent mit mässigen CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) oder starken CYP3A4-Induktoren bei Patienten mit CYP2C9*1/*3 oder *2/*3-Genotyp, bei denen eine Dosisanpassung empfohlen wird (s. "Dosierungsempfehlungen" ). Daten zu Interaktionen mit CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren stehen bislang für andere CYP2C9-Genotypen mit reduzierter oder fehlender CYP2C9-Aktivität nicht zur Verfügung.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Siponimod 2 mg täglich und Rifampicin 600 mg täglich (starker CYP3A4- und mässiger CYP2C9-Induktor) verringerte die AUCtau,ss und Cmax,ss von Siponimod um 57 % bzw. 45 % bei Patienten mit CYP2C9*1/*1-Genotyp.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Siponimod 2 mg täglich und Rifampicin 600 mg täglich (starker CYP3A4- und mässiger CYP2C9-Induktor) verringerte die AUCtau,ss und Cmax,ss von Siponimod um 57 % bzw. 45 % bei Patienten mit CYP2C9*1/*1-Genotyp.
• -Mayzent wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei der gleichzeitigen Verabreichung ist Vorsicht geboten, da das Risiko additiver Immuneffekte während einer solchen Therapie und in den Wochen nach Beendigung der Verabreichung eines dieser Arzneimittel besteht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Mayzent wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei der gleichzeitigen Verabreichung ist Vorsicht geboten, da das Risiko additiver Immuneffekte während einer solchen Therapie und in den Wochen nach Beendigung der Verabreichung eines dieser Arzneimittel besteht (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während der Behandlungseinleitung sollte Mayzent wegen möglicher additiver Auswirkungen auf die Herzfrequenz nicht gleichzeitig bei Patienten angewendet werden, die Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid), der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), QT-verlängernde Medikamente mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften, herzfrequenzsenkende Kalziumkanalblocker (wie Verapamil oder Diltiazem) oder andere Wirkstoffe, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin) erhalten. Wenn eine Behandlung mit Mayzent in Betracht gezogen wird, sollte vor Beginn der Therapie der Rat eines Kardiologen eingeholt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während der Behandlungseinleitung sollte Mayzent wegen möglicher additiver Auswirkungen auf die Herzfrequenz nicht gleichzeitig bei Patienten angewendet werden, die Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid), der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), QT-verlängernde Medikamente mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften, herzfrequenzsenkende Kalziumkanalblocker (wie Verapamil oder Diltiazem) oder andere Wirkstoffe, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin) erhalten. Wenn eine Behandlung mit Mayzent in Betracht gezogen wird, sollte vor Beginn der Therapie der Rat eines Kardiologen eingeholt werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Wenn Siponimod bei Patienten eingeleitet wird, die Betablocker erhalten, ist aufgrund der additiven Auswirkungen auf die Senkung der Herzfrequenz Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Betablockern kann bei Patienten eingeleitet werden, die Mayzent in stabiler Dosis erhalten.
• +Wenn Siponimod bei Patienten eingeleitet wird, die Betablocker erhalten, ist aufgrund der additiven Auswirkungen auf die Senkung der Herzfrequenz Vorsicht geboten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Betablockern kann bei Patienten eingeleitet werden, die Mayzent in stabiler Dosis erhalten.
• -Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen (z.B. Varizellen-Impfstoff und Gelbfieber-Impfstoff) kann mit einem Infektionsrisiko verbunden sein und sollte daher während der Behandlung mit Mayzent und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen (z.B. Varizellen-Impfstoff und Gelbfieber-Impfstoff) kann mit einem Infektionsrisiko verbunden sein und sollte daher während der Behandlung mit Mayzent und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während und bis zu 4 Wochen nach der Behandlung mit Mayzent kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Wirksamkeit einer Impfung beeinträchtigt wird, wenn die Siponimod-Behandlung 1 Woche vor und bis 4 Wochen nach der Impfung unterbrochen wird (siehe «Wiederaufnahme der Erhaltungstherapie nach Behandlungsunterbrechung»). In einer speziellen Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligen zeigten sich nach maximal 10-tägiger Vorbehandlung mit Siponimod bei Fortführung der Gabe oder während einer kürzeren Behandlungspause von 10 Tagen vor bis 14 Tage nach der Impfung etwa 15 bis 30 % niedrige Ansprechraten auf einen quadrivalenten Influenza-Impfstoff im Vergleich zu Placebo, während sich die Ansprechraten einer PPV-23-Impfung durch die gleichzeitige Behandlung mit Siponimod nicht signifikant gegenüber Placebo veränderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während und bis zu 4 Wochen nach der Behandlung mit Mayzent kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Wirksamkeit einer Impfung beeinträchtigt wird, wenn die Siponimod-Behandlung 1 Woche vor und bis 4 Wochen nach der Impfung unterbrochen wird (siehe "Wiederaufnahme der Erhaltungstherapie nach Behandlungsunterbrechung" ). In einer speziellen Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligen zeigten sich nach maximal 10-tägiger Vorbehandlung mit Siponimod bei Fortführung der Gabe oder während einer kürzeren Behandlungspause von 10 Tagen vor bis 14 Tage nach der Impfung etwa 15 bis 30 % niedrige Ansprechraten auf einen quadrivalenten Influenza-Impfstoff im Vergleich zu Placebo, während sich die Ansprechraten einer PPV-23-Impfung durch die gleichzeitige Behandlung mit Siponimod nicht signifikant gegenüber Placebo veränderten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Mayzent kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, dass Siponimod für den sich entwickelnden Fetus schädlich ist (s. «Präklinische Daten»). Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vor Beginn der Siponimod-Behandlung vorliegen. Patientinnen sollten bei der Anwendung von Mayzent und für mindestens zehn Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent eine wirksame Verhütung anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Mayzent kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, dass Siponimod für den sich entwickelnden Fetus schädlich ist (s. "Präklinische Daten" ). Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vor Beginn der Siponimod-Behandlung vorliegen. Patientinnen sollten bei der Anwendung von Mayzent und für mindestens zehn Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent eine wirksame Verhütung anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen) (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tierexperimentelle Studien haben eine durch Siponimod hervorgerufene Embryo- und Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen sowie teratogene Wirkungen bei Ratten einschliesslich embryofetaler Todesfälle und skelettaler oder viszeraler Fehlbildungen gezeigt, bei einer Exposition, die mit der Exposition des Menschen bei einer Tagesdosis von 2 mg vergleichbar ist (s. «Präklinische Daten»). Darüber hinaus zeigten die klinischen Erfahrungen mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator bei Anwendung während der Schwangerschaft ein 2-fach höheres Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Rate.
• -Demzufolge ist Siponimod während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Siponimod sollte mindestens 10 Tage vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Siponimod abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine durch Siponimod hervorgerufene Embryo- und Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen sowie teratogene Wirkungen bei Ratten einschliesslich embryofetaler Todesfälle und skelettaler oder viszeraler Fehlbildungen gezeigt, bei einer Exposition, die mit der Exposition des Menschen bei einer Tagesdosis von 2 mg vergleichbar ist (s. "Präklinische Daten" ). Darüber hinaus zeigten die klinischen Erfahrungen mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator bei Anwendung während der Schwangerschaft ein 2-fach höheres Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Rate.
• +Demzufolge ist Siponimod während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ). Siponimod sollte mindestens 10 Tage vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Siponimod abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.
• -Zu Beginn der Therapie mit Siponimod können jedoch Schwindel und Bradyarrhythmien auftreten. Daher sollten Patienten während des ersten Behandlungstags mit Siponimod weder ein Fahrzeug führen noch Maschinen bedienen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zu Beginn der Therapie mit Siponimod können jedoch Schwindel und Bradyarrhythmien auftreten. Daher sollten Patienten während des ersten Behandlungstags mit Siponimod weder ein Fahrzeug führen noch Maschinen bedienen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufig Herpes Zoster
• -Gelegentlich Kryptokokkenmeningitis*#
• -Selten Progressive multifokale Leukenzephalopathie*#
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig Melanozytärer Nävus# Basalzellkarzinom*#
• -Gelegentlich Plattenepithelzellkarzinom*# Malignes Melanom
• +Häufig Herpes Zoster
• +Gelegentlich Kryptokokkenmeningitis*#
• +Selten Progressive multifokale
• + Leukenzephalopathie*#
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
• +(einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig Melanozytärer Nävus#Basalzellkarzinom
• + *#
• +Gelegentlich Plattenepithelzellkarzinom*#Malignes
• + Melanom
• -Häufig Lymphopenie
• +Häufig Lymphopenie
• -Sehr häufig Kopfschmerzen
• -Häufig Schwindel Krampfanfälle Tremor
• +Sehr häufig Kopfschmerzen
• +Häufig SchwindelKrampfanfälleTremor
• -Häufig Makulaödem
• +Häufig Makulaödem
• -Häufig Bradykardie Atrioventrikulärer Block (1. und 2. Grades)
• +Häufig BradykardieAtrioventrikulärer Block
• + (1. und 2. Grades)
• -Sehr häufig Hypertonie#
• +Sehr häufig Hypertonie#
• -Häufig Übelkeit, Diarrhö
• +Häufig Übelkeit, Diarrhö
• -Häufig Schmerzen in den Extremitäten
• +Häufig Schmerzen in den Extremitäten
• -Häufig Peripheres Ödem Asthenie
• +Häufig Peripheres ÖdemAsthenie
• -Sehr häufig Erhöhte Werte bei Leberfunktionstests
• -Häufig Verminderte Werte bei Lungenfunktionstests
• +Sehr häufig Erhöhte Werte bei Leberfunktionstests
• +Häufig Verminderte Werte bei Lungenfunktions
• + tests
• -# siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• + 
• +# siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• -In der Studie A2304 war die Gesamtinfektionsrate bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) zwischen den Patienten, die Siponimod erhielten und denen, die Placebo erhielten, vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionen unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet. Bei chronischer Exposition wurde kein weiterer Anstieg der Inzidenzrate (IR) für Varizella-Zoster-Infektionen beobachtet. Unter einer Therapie mit Mayzent wurden auch Fälle einer durch das Varizella-Zoster-Virus verursachten Meningitis oder Meningoenzephalitis, berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unter Mayzent wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) und Kryptokokkenmeningitis berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +In der Studie A2304 war die Gesamtinfektionsrate bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) zwischen den Patienten, die Siponimod erhielten und denen, die Placebo erhielten, vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionen unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet. Bei chronischer Exposition wurde kein weiterer Anstieg der Inzidenzrate (IR) für Varizella-Zoster-Infektionen beobachtet. Unter einer Therapie mit Mayzent wurden auch Fälle einer durch das Varizella-Zoster-Virus verursachten Meningitis oder Meningoenzephalitis, berichtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Unter Mayzent wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) und Kryptokokkenmeningitis berichtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Kontraindikationen" ).
• -Über ein Makulaödem wurde häufiger bei Patienten unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) berichtet. Obwohl die meisten Fälle innerhalb von 3 bis 4 Monaten nach der Einleitung von Siponimod auftraten, wurden Fälle auch bei Patienten gemeldet, die mehr als 6 bis 12 Monate lang mit Siponimod behandelt wurden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einige Patienten stellten sich mit verschwommenem Sehen oder einer Abnahme der Sehschärfe vor, andere hingegen waren asymptomatisch und wurden bei einer routinemässigen augenärztlichen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen des Medikaments trat im Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung des Makulaödems ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter Exposition wurde nicht untersucht.
• +Über ein Makulaödem wurde häufiger bei Patienten unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) berichtet. Obwohl die meisten Fälle innerhalb von 3 bis 4 Monaten nach der Einleitung von Siponimod auftraten, wurden Fälle auch bei Patienten gemeldet, die mehr als 6 bis 12 Monate lang mit Siponimod behandelt wurden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Einige Patienten stellten sich mit verschwommenem Sehen oder einer Abnahme der Sehschärfe vor, andere hingegen waren asymptomatisch und wurden bei einer routinemässigen augenärztlichen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen des Medikaments trat im Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung des Makulaödems ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter Exposition wurde nicht untersucht.
• -Die Einleitung der Behandlung mit Siponimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 6.2 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde Bradykardie beobachtet, verglichen mit 3.1 % bei Placebo, und bei 1.7 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde AV-Block beobachtet, verglichen mit 0.7 % bei Placebo.
• +Die Einleitung der Behandlung mit Siponimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei 6.2 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde Bradykardie beobachtet, verglichen mit 3.1 % bei Placebo, und bei 1.7 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde AV-Block beobachtet, verglichen mit 0.7 % bei Placebo.
• -Erhöhte Leberenzyme (meist ALT-Erhöhung) wurden bei MS-Patienten berichtet, die mit Siponimod behandelt wurden. In der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod (11.3 %) ein Anstieg der Werte bei Leberfunktionstests häufiger beobachtet als bei Patienten unter Placebo (3.1 %), hauptsächlich aufgrund von Erhöhungen der Lebertransaminasen (ALT/AST/GGT). Die Mehrzahl der Erhöhungen erfolgte innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn. Die ALT-Werte normalisierten sich innerhalb von ca. 1 Monat nach Absetzen von Siponimod (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erhöhte Leberenzyme (meist ALT-Erhöhung) wurden bei MS-Patienten berichtet, die mit Siponimod behandelt wurden. In der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod (11.3 %) ein Anstieg der Werte bei Leberfunktionstests häufiger beobachtet als bei Patienten unter Placebo (3.1 %), hauptsächlich aufgrund von Erhöhungen der Lebertransaminasen (ALT/AST/GGT). Die Mehrzahl der Erhöhungen erfolgte innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn. Die ALT-Werte normalisierten sich innerhalb von ca. 1 Monat nach Absetzen von Siponimod (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten unter Siponimod (12.6 %) als unter Placebo (9.0 %) gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten unter Siponimod (12.6 %) als unter Placebo (9.0 %) gemeldet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gesunde Teilnehmer erhielten Siponimod als Einzeldosis (0.1 bis 75 mg) oder als Mehrfachdosis (0.25 bis 20 mg). Die maximal verträgliche Einzeldosis wurde basierend auf dem Auftreten einer symptomatischen Bradykardie nach einer Einzeldosis von 75 mg auf 25 mg festgelegt. Die höchste untersuchte Mehrfachdosis von 20 mg über 28 Tage war gut verträglich (9 Teilnehmer erhielten am letzten Tag der Dosierung 100 mg und 5 Teilnehmer erhielten versehentlich bis zu 200 mg täglich für einen Zeitraum von 3 bis 4 Tagen). Einige der 9 Teilnehmer wiesen asymptomatische leichte bis mittelschwere Erhöhungen der Leberfunktionstests auf.
• -Ein Patient (mit einer Vorgeschichte von Depressionen) nahm 84 mg Siponimod. Abgesehen von einer leichten Erhöhung der Lebertransaminasen traten bei dem Patienten durch die Überdosierung keine weiteren unerwünschten Ereignisse auf.
• -Wenn die Überdosierung eine erste Exposition gegenüber Mayzent darstellt oder während der Dosis-Titrationsphase von Mayzent auftritt, ist es wichtig, auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie zu achten, die eine Überwachung über Nacht beinhalten können. Regelmässige Messungen der Pulsfrequenz und des Blutdrucks sind erforderlich und es sollten Elektrokardiogramme durchgeführt werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gesunde Teilnehmer erhielten Siponimod als Einzeldosis (0.1 bis 75 mg) oder als Mehrfachdosis (0.25 bis 20 mg). Die maximal verträgliche Einzeldosis wurde basierend auf dem Auftreten einer symptomatischen Bradykardie nach einer Einzeldosis von 75 mg auf 25 mg festgelegt. Die höchste untersuchte Mehrfachdosis von 20 mg über 28 Tage war gut verträglich (9 Teilnehmer erhielten am letzten Tag der Dosierung 100 mg und 5 Teilnehmer erhielten versehentlich bis zu 200 mg täglich für einen Zeitraum von 3 bis 4 Tagen). Einige der 9 Teilnehmer wiesen asymptomatische leichte bis mittelschwere Erhöhungen der Leberfunktionstests auf.
• +Ein Patient (mit einer Vorgeschichte von Depressionen) nahm 84 mg Siponimod. Abgesehen von einer leichten Erhöhung der Lebertransaminasen traten bei dem Patienten durch die Überdosierung keine weiteren unerwünschten Ereignisse auf.
• +Wenn die Überdosierung eine erste Exposition gegenüber Mayzent darstellt oder während der Dosis-Titrationsphase von Mayzent auftritt, ist es wichtig, auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie zu achten, die eine Überwachung über Nacht beinhalten können. Regelmässige Messungen der Pulsfrequenz und des Blutdrucks sind erforderlich und es sollten Elektrokardiogramme durchgeführt werden (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Mayzent führt bei Behandlungsbeginn zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und der atrioventrikulären Überleitung (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist ursächlich verbunden mit einer Aktivierung von G-Protein-gekoppelten, nach innen rektifizierenden Kalium-(GIRK-)Kanälen über die S1P1-Rezeptorstimulation, was zu einer zellulären Hyperpolarisation und verringerter Erregbarkeit führt. Aufgrund ihres funktionellen Antagonismus an S1P1-Rezeptoren desensibilisiert die Anfangstitration von Siponimod nacheinander die GIRK-Kanäle, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.
• +Mayzent führt bei Behandlungsbeginn zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und der atrioventrikulären Überleitung (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Dies ist ursächlich verbunden mit einer Aktivierung von G-Protein-gekoppelten, nach innen rektifizierenden Kalium-(GIRK-)Kanälen über die S1P1-Rezeptorstimulation, was zu einer zellulären Hyperpolarisation und verringerter Erregbarkeit führt. Aufgrund ihres funktionellen Antagonismus an S1P1-Rezeptoren desensibilisiert die Anfangstitration von Siponimod nacheinander die GIRK-Kanäle, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.
• -Die Auswirkungen von therapeutischen (2 mg) und supratherapeutischen (10 mg) Siponimod-Dosierungen auf die kardiale Repolarisation wurden in einer ausführlichen QT-Studie untersucht. Die Ergebnisse deuten nicht auf ein arrhythmogenes Potenzial in Zusammenhang mit der QT-Verlängerung mit Siponimod hin, da Siponimod das Placebo-korrigierte Baseline-bereinigte mittlere QTcF-Intervall (ΔΔQTcF) um mehr als 5 ms erhöhte, mit einer maximalen mittleren Wirkung von 7.8 ms (2 mg) bzw. 7.2 ms (10 mg) 3 Stunden nach der Dosisgabe. Die Obergrenze des einseitigen 95 % KI für das ΔΔQTcF-Intervall blieb zu jedem Zeitpunkt unter 10 ms. Die kategorische Analyse ergab keine behandlungsbedingten QTc-Werte über 480 ms, Zunahmen des QTc-Intervalls von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert und kein korrigierter oder unkorrigierter QT/QTc-Wert überstieg 500 ms.
• +Die Auswirkungen von therapeutischen (2 mg) und supratherapeutischen (10 mg) Siponimod-Dosierungen auf die kardiale Repolarisation wurden in einer ausführlichen QT-Studie untersucht. Die Ergebnisse deuten nicht auf ein arrhythmogenes Potenzial in Zusammenhang mit der QT-Verlängerung mit Siponimod hin, da Siponimod das Placebo-korrigierte Baseline-bereinigte mittlere QTcF-Intervall (ΔΔQTcF) um mehr als 5 ms erhöhte, mit einer maximalen mittleren Wirkung von 7.8 ms (2 mg) bzw. 7.2 ms (10 mg) 3 Stunden nach der Dosisgabe. Die Obergrenze des einseitigen 95 % KI für das ΔΔQTcF-Intervall blieb zu jedem Zeitpunkt unter 10 ms. Die kategorische Analyse ergab keine behandlungsbedingten QTc-Werte über 480 ms, Zunahmen des QTc-Intervalls von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert und kein korrigierter oder unkorrigierter QT/QTc-Wert überstieg 500 ms.
• -Eine Einzel- oder Mehrfachgabe von Mayzent über 28 Tage ist nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung des respiratorischen Widerstands, gemessen mittels forciertem exspiratorischem Fluss in 1 Sekunde (FEV1) bei 25 und 75 % des Lungenvolumens (FEF25-75 %) verbunden. Bei nicht-therapeutischen Einzeldosen (> 10 mg) wurde ein leichter Trend zu einem reduzierten FEV1 festgestellt. Die gleichzeitige Behandlung mit Mayzent und Propranolol führte zu einem minimalen Rückgang des FEV1 im Vergleich zu Propranolol allein, wobei die Veränderungen mit den einzelnen Medikamenten oder mit der Kombination innerhalb der physiologischen FEV1-Variabilität lagen und klinisch nicht signifikant waren.
• +Eine Einzel- oder Mehrfachgabe von Mayzent über 28 Tage ist nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung des respiratorischen Widerstands, gemessen mittels forciertem exspiratorischem Fluss in 1 Sekunde (FEV1) bei 25 und 75 % des Lungenvolumens (FEF25-75 %) verbunden. Bei nicht-therapeutischen Einzeldosen (> 10 mg) wurde ein leichter Trend zu einem reduzierten FEV1 festgestellt. Die gleichzeitige Behandlung mit Mayzent und Propranolol führte zu einem minimalen Rückgang des FEV1 im Vergleich zu Propranolol allein, wobei die Veränderungen mit den einzelnen Medikamenten oder mit der Kombination innerhalb der physiologischen FEV1-Variabilität lagen und klinisch nicht signifikant waren.
• -Die Wirksamkeit von Mayzent wurde in einer Phase-3-Studie untersucht, in der eine einmal tägliche Dosis von 2 mg Mayzent bei Patienten mit SPMS bewertet wurde. Eine Phase-2-Dosisfindungsstudie bei Patienten mit RRMS wies eine dosisabhängige Reduktion der entzündlichen Läsionen auf dem MRT nach und zeigte, dass Mayzent 2 mg eine nahezu maximale Wirkung erzielt.
• +Die Wirksamkeit von Mayzent wurde in einer Phase-3-Studie untersucht, in der eine einmal tägliche Dosis von 2 mg Mayzent bei Patienten mit SPMS bewertet wurde. Eine Phase-2-Dosisfindungsstudie bei Patienten mit RRMS wies eine dosisabhängige Reduktion der entzündlichen Läsionen auf dem MRT nach und zeigte, dass Mayzent 2 mg eine nahezu maximale Wirkung erzielt.
• -Die Studie A2304 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, Ereignis- und Nachbeobachtungsdauer-getriebene Studie der Phase 3 bei Patienten mit SPMS, die in den letzten 2 Jahren in Abwesenheit oder unabhängig von Schüben eine nachgewiesene Progression, keine Hinweise auf einen Schub in den 3 Monaten vor Beginn der Studie und einen medianen EDSS-Score (Expanded Disability Status Scale) von 3.0 bis 6.5 bei Studienbeginn hatten.
• +Die Studie A2304 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, Ereignis- und Nachbeobachtungsdauer-getriebene Studie der Phase 3 bei Patienten mit SPMS, die in den letzten 2 Jahren in Abwesenheit oder unabhängig von Schüben eine nachgewiesene Progression, keine Hinweise auf einen Schub in den 3 Monaten vor Beginn der Studie und einen medianen EDSS-Score (Expanded Disability Status Scale) von 3.0 bis 6.5 bei Studienbeginn hatten.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die klinischen Bewertungen wurden beim Screening, sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt eines Schubes durchgeführt. MRT-Bewertungen wurden beim Screening und alle 12 Monate durchgeführt.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zur 3-monatigen bestätigten Behinderungsprogression (confirmed disability progression, CDP), die als Zunahme um mindestens 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert des EDSS (0.5-Punkte-Zunahme für Patienten mit einem EDSS von 5.5 oder mehr) über 3 Monate hinweg ermittelt wurde. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zu einer bestätigten Verschlechterung nach 3 Monaten von mindestens 20 % gegenüber Baseline im zeitkontrollierten 25-Fuss-Gehtest (timed 25 foot walk test, T25FW) und die Veränderung gegenüber Baseline im T2-Läsionsvolumen. Weitere sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur 6-monatigen CDP, prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens und Messungen der entzündlichen Krankheitsaktivität (jährliche Schubrate, MRT-Läsionen). Die Veränderung der kognitiven Verarbeitungsgeschwindigkeit beim Symbol Digit Modalities Test war ein explorativer Endpunkt.
• -Die Studiendauer war für einzelne Patienten variabel (mediane Studiendauer 21 Monate, Bereich 1 Tag bis 37 Monate).
• -In dieser Studie wurden 1'651 Patienten auf entweder den Erhalt von Mayzent 2 mg (N = 1'105) oder Placebo (N = 546) randomisiert; 82 % der mit Mayzent behandelten Patienten und 78 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das mediane Alter betrug 49.0 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 16.0 Jahre und der mediane EDSS-Score 6.0 zu Studienbeginn; 64 % der Patienten hatten in den 2 Jahren vor Studienbeginn keine Schübe und 76 % hatten keine Gadolinium (Gd)-anreichernden Läsionen auf ihrem Ausgangs-MRT-Scan; 78 % der Patienten waren zuvor mit einer Therapie für ihre MS behandelt worden.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die klinischen Bewertungen wurden beim Screening, sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt eines Schubes durchgeführt. MRT-Bewertungen wurden beim Screening und alle 12 Monate durchgeführt.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zur 3-monatigen bestätigten Behinderungsprogression (confirmed disability progression, CDP), die als Zunahme um mindestens 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert des EDSS (0.5-Punkte-Zunahme für Patienten mit einem EDSS von 5.5 oder mehr) über 3 Monate hinweg ermittelt wurde. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zu einer bestätigten Verschlechterung nach 3 Monaten von mindestens 20 % gegenüber Baseline im zeitkontrollierten 25-Fuss-Gehtest (timed 25 foot walk test, T25FW) und die Veränderung gegenüber Baseline im T2-Läsionsvolumen. Weitere sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur 6-monatigen CDP, prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens und Messungen der entzündlichen Krankheitsaktivität (jährliche Schubrate, MRT-Läsionen). Die Veränderung der kognitiven Verarbeitungsgeschwindigkeit beim Symbol Digit Modalities Test war ein explorativer Endpunkt.
• +Die Studiendauer war für einzelne Patienten variabel (mediane Studiendauer 21 Monate, Bereich 1 Tag bis 37 Monate).
• +In dieser Studie wurden 1'651 Patienten auf entweder den Erhalt von Mayzent 2 mg (N = 1'105) oder Placebo (N = 546) randomisiert; 82 % der mit Mayzent behandelten Patienten und 78 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das mediane Alter betrug 49.0 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 16.0 Jahre und der mediane EDSS-Score 6.0 zu Studienbeginn; 64 % der Patienten hatten in den 2 Jahren vor Studienbeginn keine Schübe und 76 % hatten keine Gadolinium (Gd)-anreichernden Läsionen auf ihrem Ausgangs-MRT-Scan; 78 % der Patienten waren zuvor mit einer Therapie für ihre MS behandelt worden.
• -Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 und 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 3 Klinische und MRT-Ergebnisse der Studie A2304
• -Endpunkte A2304 (EXPAND)
• -Siponimod 2 mg (n = 1099) Placebo (n = 546)
• +Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 und 2 zusammengefasst.
• +Tabelle 3 Klinische und MRT-Ergebnisse der Studie A2304
• +Endpunkte A2304 (EXPAND)
• +Siponimod 2 mg(n = 1099) Placebo(n = 546)
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter Behinderungsprogression (primärer Endpunkt) 26.3 % 31.7 %
• -Risikoreduktion1 21 % (p = 0.0134)
• -Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter 20%iger Zunahme beim 25-Fuss-Gehtest 39.7 % 41.4 %
• -Risikoreduktion1 6 % (p = 0.4398)
• -Anteil der Patienten mit nach 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression 19.9 % 25.5 %
• -Risikoreduktion1 26 % [(p = 0.0058)] 6
• -Jährliche Schubrate (ARR) 0.071 0.152
• -Verringerung der Rate2 55 % [(p < 0.0001)] 6
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Anteil der Patienten mit 26.3 % 31.7 %
• +nach 3 Monaten bestätigter Behinderungsprogression
• +(primärer Endpunkt)
• +Risikoreduktion1 21 % (p = 0.0134)
• +Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter 39.7 % 41.4 %
• +20%iger Zunahme beim25-Fuss-Gehtest
• +Risikoreduktion1 6 % (p = 0.4398)
• +Anteil der Patienten mit nach 6 Monaten bestätigter 19.9 % 25.5 %
• +Behinderungsprogression
• +Risikoreduktion1 26 % [(p = 0.0058)]
• + 6
• +Jährliche Schubrate (ARR) 0.071 0.152
• +Verringerung der Rate2 55 % [(p < 0.0001)]
• + 6
• -Veränderung des Volumens der T2-Läsionen (mm3) gegenüber dem Ausgangswert3 +184 mm3 +879 mm3
• -Unterschied bei der Änderung des Volumens der T2-Läsionen –695 mm3 (p < 0.0001)7
• -Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens gegenüber dem Ausgangswert (95%-KI)3 -0.497 % -0.649 %
• -Unterschied bei der prozentualen Veränderung des Gehirnvolumens 0.152 % [(p = 0.0002)] 6
• -Durchschnittliche kumulative Anzahl der Gd-anreichernden, T1-gewichteten Läsionen (95%-KI)4 0.081 0.596
• -Verringerung der Rate 86 % [(p < 0.0001)] 6
• -Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung um 4 Punkte beim Symbol Digit Modalities Test5 16.0 % 20.9 %
• -Risikoreduktion1 25 % [(p = 0.0163)] 6
• -1Aus Cox-Modellen für die Zeit bis zur Progression 2 Aus einem Modell für wiederkehrende Ereignisse 3 Durchschnitt aus Monat 12 und Monat 24 4 Bis Monat 24 5 Bestätigt nach 6 Monaten 6 [Der nominale p-Wert für Endpunkte, die nicht in den hierarchischen Tests enthalten und nicht an die Multiplizität eingestellt sind] 7 Nicht bestätigender p-Wert; das hierarchische Testverfahren wurde vor Erreichen des Endpunkts beendet
• +Veränderung des Volumens derT2-Läsionen (mm3) gegenüber +184 mm3 +879 mm3
• +dem Ausgangswert3
• +Unterschied bei der Änderung des Volumens der –695 mm3 (p <
• +T2-Läsionen 0.0001)7
• +Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens gegenüber -0.497 % -0.649 %
• +dem Ausgangswert (95%-KI)3
• +Unterschied bei der prozentualen Veränderung des 0.152 % [(p =
• +Gehirnvolumens 0.0002)] 6
• +Durchschnittliche kumulative Anzahl der 0.081 0.596
• +Gd-anreichernden, T1-gewichteten Läsionen (95%-KI)4
• +Verringerung der Rate 86 % [(p < 0.0001)]
• + 6
• +Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung um 4 16.0 % 20.9 %
• +Punkte beim Symbol Digit Modalities Test5
• +Risikoreduktion1 25 % [(p = 0.0163)]
• + 6
• +1 Aus Cox-Modellen für die Zeit bis zur Progression2
• +Aus einem Modell für wiederkehrende Ereignisse3
• +Durchschnitt aus Monat 12 und Monat 244 Bis Monat 245
• +Bestätigt nach 6 Monaten6 [Der nominale p-Wert für
• +Endpunkte, die nicht in den hierarchischen Tests
• +enthalten und nicht an die Multiplizität eingestellt
• +sind]7 Nicht bestätigender p-Wert; das hierarchische
• +Testverfahren wurde vor Erreichen des Endpunkts beendet
• -Abbildung 1 Patienten mit nach 3 und 6-Monaten bestätigte Behinderungsprogession anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)
• + 
• +Abbildung 1 Patienten mit nach 3 und 6-Monaten bestätigte Behinderungsprogession anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)
• -Mayzent hat eine positive Wirkung im Symbol Digit Modalities Test (SDMT) gezeigt. Die Veränderung gegenüber den Basiswerten war für Mayzent stabil oder besser und verschlechterte sich für Placebo mit einem signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen von 1.1 Punkten im Monat 12 (p = 0.0132) bzw. 2.3 Punkten im Monat 24 (p = 0.0002). In einer Orientierungsuntersuchung senkte Mayzent das Risiko nach 6 Monaten einer bestätigten Verschlechterung um 4 Punkte im SDMT um 25 % (p = 0.0163) im Placebo-Vergleich. Eine Verschlechterung um 4 Punkte hat sich hierbei schon als klinisch relevant erwiesen.
• -In der Subgruppe der Patienten (47.1 %, n = 779) mit Krankheitsaktivität (definiert als Patienten mit Schub in den 2 Jahren vor der Studie und/oder Vorhandensein von Gd-verstärkenden T1-Läsionen zu Studienbeginn) waren die Baseline-Eigenschaften ähnlich der Gesamtpopulation. Das mediane Alter betrug 47 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 15 Jahre und der mediane EDSS-Wert zu Studienbeginn 6.0 (s. «Pharmakokinetik»).
• +Mayzent hat eine positive Wirkung im Symbol Digit Modalities Test (SDMT) gezeigt. Die Veränderung gegenüber den Basiswerten war für Mayzent stabil oder besser und verschlechterte sich für Placebo mit einem signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen von 1.1 Punkten im Monat 12 (p = 0.0132) bzw. 2.3 Punkten im Monat 24 (p = 0.0002). In einer Orientierungsuntersuchung senkte Mayzent das Risiko nach 6 Monaten einer bestätigten Verschlechterung um 4 Punkte im SDMT um 25 % (p = 0.0163) im Placebo-Vergleich. Eine Verschlechterung um 4 Punkte hat sich hierbei schon als klinisch relevant erwiesen.
• +In der Subgruppe der Patienten (47.1 %, n = 779) mit Krankheitsaktivität (definiert als Patienten mit Schub in den 2 Jahren vor der Studie und/oder Vorhandensein von Gd-verstärkenden T1-Läsionen zu Studienbeginn) waren die Baseline-Eigenschaften ähnlich der Gesamtpopulation. Das mediane Alter betrug 47 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 15 Jahre und der mediane EDSS-Wert zu Studienbeginn 6.0 (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Abbildung 2 Patienten mit nach 3 und 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven- Subgruppe mit entzündlicher Krankheitsaktivität (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)
• +Abbildung 2 Patienten mit nach 3 und 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven- Subgruppe mit entzündlicher Krankheitsaktivität (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)
• -Die Zeit (Tmax) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrmaliger oraler Gabe von Siponimod betrug etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 12 Stunden). Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Siponimod beträgt ca. 84 %. Für 2 mg Siponimod, das einmal täglich über 10 Tage verabreicht wurde, wurden an Tag 10 eine mittlere Cmax von 30.4 ng/ml und eine mittlere AUCtau von 558 h*ng/ml ermittelt. Der Steady-State wurde nach ca. 6 Tagen einer mehrfachen einmal täglichen Verabreichung von Siponimod erreicht.
• +Die Zeit (Tmax) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrmaliger oraler Gabe von Siponimod betrug etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 12 Stunden). Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Siponimod beträgt ca. 84 %. Für 2 mg Siponimod, das einmal täglich über 10 Tage verabreicht wurde, wurden an Tag 10 eine mittlere Cmax von 30.4 ng/ml und eine mittlere AUCtau von 558 h*ng/ml ermittelt. Der Steady-State wurde nach ca. 6 Tagen einer mehrfachen einmal täglichen Verabreichung von Siponimod erreicht.
• -Siponimod wird in Körpergewebe mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 124 l verteilt. Der Siponimod-Anteil im Plasma im Verhältnis zum Vollblut liegt beim Menschen bei 68 %. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Siponimod die Blut-Hirn-Schranke ohne weiteres passiert. Die Proteinbindung von Siponimod liegt bei gesunden Personen und bei Leber- und Nierenkranken bei > 99.9 %.
• +Siponimod wird in Körpergewebe mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 124 l verteilt. Der Siponimod-Anteil im Plasma im Verhältnis zum Vollblut liegt beim Menschen bei 68 %. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Siponimod die Blut-Hirn-Schranke ohne weiteres passiert. Die Proteinbindung von Siponimod liegt bei gesunden Personen und bei Leber- und Nierenkranken bei > 99.9 %.
• -Eine apparente systemische Clearance (CL/F) von 3.11 l/h wurde bei MS-Patienten geschätzt. Die pharmakokinetisch relevante Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 30 Stunden.
• +Eine apparente systemische Clearance (CL/F) von 3.11 l/h wurde bei MS-Patienten geschätzt. Die pharmakokinetisch relevante Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 30 Stunden.
• -Die mittleren Halbwertszeiten der Siponimod-Metaboliten M17 und M3 nach oraler Verabreichung betragen ca. 155 h bzw. 30 h.
• +Die mittleren Halbwertszeiten der Siponimod-Metaboliten M17 und M3 nach oraler Verabreichung betragen ca. 155 h bzw. 30 h.
• -Die Siponimod-Konzentration steigt annähernd dosisproportional nach mehreren einmal täglichen Dosen von Siponimod 0.3 mg bis 20 mg.
• -Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung nach etwa 6 Tagen erreicht und Steady-State-Spiegel sind etwa 2- bis 3-fach so hoch wie die Werte nach der Initialdosis. Es wird ein Dosistitrationsschema angewendet, um schrittweise die klinische therapeutische Dosis von 2 mg Siponimod nach 6 Tagen zu erreichen und 4 zusätzliche Dosierungstage sind erforderlich, um die Steady-State-Plasmakonzentrationen zu erreichen.
• +Die Siponimod-Konzentration steigt annähernd dosisproportional nach mehreren einmal täglichen Dosen von Siponimod 0.3 mg bis 20 mg.
• +Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung nach etwa 6 Tagen erreicht und Steady-State-Spiegel sind etwa 2- bis 3-fach so hoch wie die Werte nach der Initialdosis. Es wird ein Dosistitrationsschema angewendet, um schrittweise die klinische therapeutische Dosis von 2 mg Siponimod nach 6 Tagen zu erreichen und 4 zusätzliche Dosierungstage sind erforderlich, um die Steady-State-Plasmakonzentrationen zu erreichen.
• -Bei Patienten, die homozygot für das CYP2C9*3-Allel sind (CYP2C9*3/*3-Genotyp), ist die Behandlung mit Mayzent kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten führt zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln. Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent beträgt 1 mg täglich bei Patienten mit dem CYP2C9*2/*3 oder *1/*3-Genotyp, um eine erhöhte Exposition gegenüber Siponimod zu vermeiden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Es gibt weitere, weniger häufiger vorkommende Polymorphismen für CYP2C9. Die Pharmakokinetik von Siponimod wurde bei Trägern dieser Genotypen nicht untersucht. Einige dieser Polymorphismen, insbesondere die Allele *5, *6, *8 und *11, sind ebenfalls mit einer verminderten oder fehlenden Enzymfunktion verbunden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Nach einer Einzeldosis von 0.25 mg Siponimod waren AUCinf und AUClast bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 etwa 2- bzw. 4-fach höher, während es im Vergleich zu Extensivmetabolisierern (CYP2C9*1/*1) nur einen geringen Anstieg von 21 % bzw. 16 % gab. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3-Trägern verlängert (51 h bzw. 126 h).
• -Nach mehrfacher oraler Gabe von Siponimod an CYP2C9-extensivmetabolisierenden (CYP2C9*1/*1 und CYP2C9*1/*2) SPMS-Patienten wurde eine scheinbare systemische Clearance (Cl/F) von 3.11 l/h geschätzt. Die Cl/F beträgt bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 jeweils 2.5, 1.9, 1.6 und 0.9 l/h. Die resultierende Zunahme des Siponimod-AUC betrug bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 im Vergleich zu denen mit dem Genotyp CYP2C9 *1/*1 jeweils 25, 61, 91 bzw. 285 %. Da die geschätzte scheinbare Clearance für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1/*2 mit derjenigen für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1/*1 vergleichbar war, wird eine ähnliche Siponimod-Exposition für beide Genotypen erwartet.
• +Bei Patienten, die homozygot für das CYP2C9*3-Allel sind (CYP2C9*3/*3-Genotyp), ist die Behandlung mit Mayzent kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten führt zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln. Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent beträgt 1 mg täglich bei Patienten mit dem CYP2C9*2/*3 oder *1/*3-Genotyp, um eine erhöhte Exposition gegenüber Siponimod zu vermeiden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Es gibt weitere, weniger häufiger vorkommende Polymorphismen für CYP2C9. Die Pharmakokinetik von Siponimod wurde bei Trägern dieser Genotypen nicht untersucht. Einige dieser Polymorphismen, insbesondere die Allele *5, *6, *8 und *11, sind ebenfalls mit einer verminderten oder fehlenden Enzymfunktion verbunden (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Nach einer Einzeldosis von 0.25 mg Siponimod waren AUCinf und AUClast bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 etwa 2- bzw. 4-fach höher, während es im Vergleich zu Extensivmetabolisierern (CYP2C9*1/*1) nur einen geringen Anstieg von 21 % bzw. 16 % gab. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3-Trägern verlängert (51 h bzw. 126 h).
• +Nach mehrfacher oraler Gabe von Siponimod an CYP2C9-extensivmetabolisierenden (CYP2C9*1/*1 und CYP2C9*1/*2) SPMS-Patienten wurde eine scheinbare systemische Clearance (Cl/F) von 3.11 l/h geschätzt. Die Cl/F beträgt bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 jeweils 2.5, 1.9, 1.6 und 0.9 l/h. Die resultierende Zunahme des Siponimod-AUC betrug bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 im Vergleich zu denen mit dem Genotyp CYP2C9 *1/*1 jeweils 25, 61, 91 bzw. 285 %. Da die geschätzte scheinbare Clearance für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1/*2 mit derjenigen für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1/*1 vergleichbar war, wird eine ähnliche Siponimod-Exposition für beide Genotypen erwartet.
• -In den klinischen Studien wurden Patienten bis 61 Jahre eingeschlossen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +In den klinischen Studien wurden Patienten bis 61 Jahre eingeschlossen (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) wurden für männliche und weibliche Ratten auf 50 bzw. 15 mg/kg/Tag und für Affen beiden Geschlechts auf 10 mg/kg/Tag festgelegt. Die Sicherheitsmargen nach AUC für systemische Effekte (Faktor 171) wurden auf Basis der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag berechnet.
• +Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) wurden für männliche und weibliche Ratten auf 50 bzw. 15 mg/kg/Tag und für Affen beiden Geschlechts auf 10 mg/kg/Tag festgelegt. Die Sicherheitsmargen nach AUC für systemische Effekte (Faktor 171) wurden auf Basis der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag berechnet.
• -Siponimod hatte bis zur höchsten getesteten Dosis keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeitsparameter bei weiblichen und männlichen Ratten. Basierend auf der systemischen Exposition des Menschen (AUC) bei einer täglichen Dosis von 2 mg entspricht dies ungefähr einer 16-fachen Sicherheitsmarge. Es gab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane bei Ratten und Affen nach chronischer Dosierung.
• -Reproduktions- und Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Siponimod bei Ratten und Kaninchen Embryotoxizität und Fetotoxizität sowie bei Ratten Teratogenität hervorruft. Nach pränataler Exposition gegenüber Siponimod bei einer Dosierung ähnlich der beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 mg/Tag wurde bei Ratten eine erhöhte Inzidenz von Post-Implantationsverlusten und fetalen Anomalien (extern, urogenital und am Skelett) sowie bei Kaninchen von embryofetalen Todesfällen, Fehlgeburten und fetalen Veränderungen (Skelett und innere Organe) beobachtet.
• -Die Exposition bei Ratten und Kaninchen in Fällen, in denen keine Missbildungen bzw. embryofetalen Todesfälle gemeldet wurden, lag unter der klinischen Exposition. Dies deutet darauf hin, dass es bei der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag keine Sicherheitsmarge bezüglich der Auswirkungen auf die embryofetale und prä-/postnatale Entwicklung gibt. Bei laktierenden Ratten, die mit einer einfachen oralen Dosis von 10 mg/kg dosiert wurden, gelangten Siponimod und seine Metaboliten in die Muttermilch.
• +Siponimod hatte bis zur höchsten getesteten Dosis keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeitsparameter bei weiblichen und männlichen Ratten. Basierend auf der systemischen Exposition des Menschen (AUC) bei einer täglichen Dosis von 2 mg entspricht dies ungefähr einer 16-fachen Sicherheitsmarge. Es gab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane bei Ratten und Affen nach chronischer Dosierung.
• +Reproduktions- und Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Siponimod bei Ratten und Kaninchen Embryotoxizität und Fetotoxizität sowie bei Ratten Teratogenität hervorruft. Nach pränataler Exposition gegenüber Siponimod bei einer Dosierung ähnlich der beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 mg/Tag wurde bei Ratten eine erhöhte Inzidenz von Post-Implantationsverlusten und fetalen Anomalien (extern, urogenital und am Skelett) sowie bei Kaninchen von embryofetalen Todesfällen, Fehlgeburten und fetalen Veränderungen (Skelett und innere Organe) beobachtet.
• +Die Exposition bei Ratten und Kaninchen in Fällen, in denen keine Missbildungen bzw. embryofetalen Todesfälle gemeldet wurden, lag unter der klinischen Exposition. Dies deutet darauf hin, dass es bei der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag keine Sicherheitsmarge bezüglich der Auswirkungen auf die embryofetale und prä-/postnatale Entwicklung gibt. Bei laktierenden Ratten, die mit einer einfachen oralen Dosis von 10 mg/kg dosiert wurden, gelangten Siponimod und seine Metaboliten in die Muttermilch.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.