• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten
• +Jede Tablette enthält 150 mg Ceritinib als freie Base.
• +Hellblaue, runde, bikonvexe Filmtablette mit angeschrägten Kanten ohne Rillen, mit eingestanztem "NVR" auf einer Seite und "ZY1" auf der anderen.
• -Die empfohlene Höchstdosis beträgt 450 mg oral einmal täglich mit einer Mahlzeit. (s. «Eigenschaften/Wirkung»)
• +Die empfohlene Höchstdosis beträgt 450 mg oral einmal täglich mit einer Mahlzeit. (s. "Eigenschaften/Wirkung" )
• -Informationen zur Überwachung von Patienten, die mit Zykadia behandelt werden, sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
• -Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Zykadia-Dosis und zum Management von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Kriterium Zykadia-Dosierung
• -Schwere oder unerträgliche Formen von Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö trotz optimaler antiemetischer bzw. antidiarrhoischer Therapie: Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis eine Besserung eingetreten ist; anschliessend kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) auf mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) mit einem Gesamtbilirubinspiegel von maximal dem 2-Fachen der ONG Die Einnahme von Zykadia pausieren, bis sich die ALT/AST-Werte wieder normalisiert haben (Baseline-Wert) oder bis die Erhöhung nur mehr maximal das 3-Fache der ONG beträgt. Dann zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis 150 mg reduzieren.
• -Erhöhung der ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache der ONG bei einer Erhöhung des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache der ONG (ohne Cholestase oder Hämolyse) Zykadia dauerhaft absetzen
• -Behandlungsbedingte Pneumonitis jeden Grades Zykadia dauerhaft absetzen
• -QTc über 500 ms in mindestens 2 separaten Elektrokardiogrammen (EKG) Die Einnahme von Zykadia bis zur Normalisierung auf Baseline-Werte oder bis zur Verkürzung des QTc auf unter 481 ms pausieren, dann zur Fortsetzung der Zykadia -Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren
• -QTc über 500 ms oder Veränderung von mehr als 60 ms gegenüber Baseline und Torsade-de-Pointes-Tachykardie oder polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder Anzeichen/Symptome einer gravierenden Arrhythmie Zykadia dauerhaft absetzen
• -Bradykardiea (symptomatisch, kann schwerwiegend und medizinisch signifikant sein, medizinische Intervention indiziert) Die Einnahme von Zykadia bis zum Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder bis zu einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute pausieren. Überprüfen, ob Bradykardie-auslösende Begleitmedikationen und Antihypertensiva angewendet werden. Falls eine massgebliche Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt bzw. in Bezug auf die Dosis angepasst wird, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute in der vorgängigen Dosis fortsetzen. Falls keine massgebliche Begleitmedikation identifiziert wird oder massgebliche Begleitmedikationen nicht abgesetzt oder in Bezug auf die Dosis nicht angepasst werden, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute fortsetzen, wobei die Dosis 150 mg reduziert wird.
• -Bradykardieb (lebensbedrohliche Komplikationen, dringende Intervention indiziert) Zykadia dauerhaft absetzen, wenn keine massgebliche Begleitmedikation identifiziert wird. Falls eine massgebliche Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt bzw. in Bezug auf die Dosis angepasst wird, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute fortsetzen, wobei die Dosis um 150 mg reduziert wird; häufige Kontrollen durchführenb.
• -Anhaltende Hyperglykämie von mehr als 250 mg/dl trotz einer optimalen antihyperglykämischen Therapie Die Einnahme von Zykadia pausieren bis die Hyperglykämie ausreichend unter Kontrolle ist, dann zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren. Dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Zykadia, falls eine angemessene Glukosekontrolle mit optimaler medizinischer Behandlung nicht erreicht werden kann.
• -Erhöhte Lipase- bzw. Amylasewerte Grad 3 oder höher (höher als das 2-Fache der ONG) Die Einnahme von ZYKADIA pausieren, bis die Lipase- bzw. Amylasewerte auf Grad 1 oder niedriger gesunken sind (auf Werte unterhalb des 1,5 Fachen der ONG), anschliessend zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.
• -aHerzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute b Bei erneutem Auftreten dauerhaft absetzen
• +Informationen zur Überwachung von Patienten, die mit Zykadia behandelt werden, sind in der Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" zu entnehmen.
• +Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Zykadia-Dosis und zum Management von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• +Kriterium Zykadia-Dosierung
• +Schwere oder unerträ Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis eine Besserung eingetreten ist;
• +gliche Formen von anschliessend kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis
• +Übelkeit, Erbrechen wieder aufgenommen werden.
• +oder Diarrhö trotz
• +optimaler antiemetis
• +cher bzw. antidiarrh
• +oischer Therapie:
• +Erhöhung der Alanina Die Einnahme von Zykadia pausieren, bis sich die ALT/AST-Werte wieder
• +minotransferase normalisiert haben (Baseline-Wert) oder bis die Erhöhung nur mehr maximal das
• +(ALT) oder Aspartata 3-Fache der ONG beträgt. Dann zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die
• +minotransferase Dosis 150 mg reduzieren.
• +(AST) auf mehr als
• +das 5-Fache der
• +oberen Normgrenze
• +(ONG) mit einem
• +Gesamtbilirubinspieg
• +el von maximal dem
• +2-Fachen der ONG
• +Erhöhung der ALT Zykadia dauerhaft absetzen
• +oder AST auf mehr
• +als das 3-Fache der
• +ONG bei einer
• +Erhöhung des Gesamtb
• +ilirubins auf mehr
• +als das 2-Fache der
• +ONG (ohne Cholestase
• + oder Hämolyse)
• +Behandlungsbedingte Zykadia dauerhaft absetzen
• +Pneumonitis jeden
• +Grades
• +QTc über 500 ms in Die Einnahme von Zykadia bis zur Normalisierung auf Baseline-Werte oder bis
• +mindestens 2 separat zur Verkürzung des QTc auf unter 481 ms pausieren, dann zur Fortsetzung der
• +en Elektrokardiogram Zykadia -Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren
• +men (EKG)
• +QTc über 500 ms Zykadia dauerhaft absetzen
• +oder Veränderung
• +von mehr als 60 ms
• +gegenüber Baseline
• +und Torsade-de-Point
• +es-Tachykardie oder
• +polymorphe ventrikul
• +äre Tachykardie
• +oder Anzeichen/Sympt
• +ome einer gravierend
• +en Arrhythmie
• +Bradykardiea (sympto Die Einnahme von Zykadia bis zum Wiedereintreten einer asymptomatischen
• +matisch, kann Bradykardie oder bis zu einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60
• +schwerwiegend und Schläge pro Minute pausieren.Überprüfen, ob Bradykardie-auslösende
• +medizinisch signifik Begleitmedikationen und Antihypertensiva angewendet werden.Falls eine
• +ant sein, medizinisc massgebliche Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt bzw. in Bezug auf
• +he Intervention die Dosis angepasst wird, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten
• +indiziert) einer asymptomatischen Bradykardie oder einer Erhöhung der Herzfrequenz auf
• + mindestens 60 Schläge pro Minute in der vorgängigen Dosis fortsetzen.Falls
• + keine massgebliche Begleitmedikation identifiziert wird oder massgebliche
• + Begleitmedikationen nicht abgesetzt oder in Bezug auf die Dosis nicht
• + angepasst werden, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer
• + asymptomatischen Bradykardie oder Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60
• + Schläge pro Minute fortsetzen, wobei die Dosis 150 mg reduziert wird.
• +Bradykardieb (lebens Zykadia dauerhaft absetzen, wenn keine massgebliche Begleitmedikation
• +bedrohliche Komplika identifiziert wird.Falls eine massgebliche Begleitmedikation identifiziert
• +tionen, dringende und abgesetzt bzw. in Bezug auf die Dosis angepasst wird, die Behandlung mit
• +Intervention indizie Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder Erhöhung
• +rt) der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute fortsetzen, wobei die
• + Dosis um 150 mg reduziert wird; häufige Kontrollen durchführenb.
• +Anhaltende Hyperglyk Die Einnahme von Zykadia pausieren bis die Hyperglykämie ausreichend unter
• +ämie von mehr als Kontrolle ist, dann zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150
• +250 mg/dl trotz mg reduzieren.Dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Zykadia, falls eine
• +einer optimalen angemessene Glukosekontrolle mit optimaler medizinischer Behandlung nicht
• +antihyperglykämische erreicht werden kann.
• +n Therapie
• +Erhöhte Lipase- Die Einnahme von ZYKADIA pausieren, bis die Lipase- bzw. Amylasewerte auf
• +bzw. Amylasewerte Grad 1 oder niedriger gesunken sind (auf Werte unterhalb des 1,5 Fachen der
• +Grad 3 oder höher ONG), anschliessend zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150
• +(höher als das mg reduzieren.
• +2-Fache der ONG)
• +a Herzfrequenz
• +unter 60 Schlägen
• +pro Minuteb Bei
• +erneutem Auftreten
• +dauerhaft absetzen
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Anwendung nicht empfohlen werden, da keine Erfahrungen mit Zykadia bei dieser Patientengruppe vorliegen (s. «Pharmakokinetik»)
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Anwendung nicht empfohlen werden, da keine Erfahrungen mit Zykadia bei dieser Patientengruppe vorliegen (s. "Pharmakokinetik" )
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (s. "Pharmakokinetik" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren lassen nicht erkennen, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (s. «Pharmakokinetik»).
• +Die begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren lassen nicht erkennen, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Zykadia sollte einmal täglich zur selben Zeit oral mit einer Mahlzeit (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik») eingenommen werden. Dies kann eine Zwischenverpflegung oder eine volle Mahlzeit sein. Zykadia sollte nicht gekaut oder zerdrückt werden. Zykadia sollte ganz und mit Wasser geschluckt werden.
• +Zykadia sollte einmal täglich zur selben Zeit oral mit einer Mahlzeit (siehe "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ) eingenommen werden. Dies kann eine Zwischenverpflegung oder eine volle Mahlzeit sein. Zykadia sollte nicht gekaut oder zerdrückt werden. Zykadia sollte ganz und mit Wasser geschluckt werden.
• -Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5x >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Ein gleichzeitiger Anstieg der ALT/AST um mehr als die dreifache obere Normgrenze und des Gesamtbilirubinwerts um mehr als die zweifache obere Normgrenze bei einem normalen Wert der Alkalischen Phosphatase, welche Anzeichen einer möglichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein können, trat bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien auf. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1,1 % der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.
• +Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (s. "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5x >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Ein gleichzeitiger Anstieg der ALT/AST um mehr als die dreifache obere Normgrenze und des Gesamtbilirubinwerts um mehr als die zweifache obere Normgrenze bei einem normalen Wert der Alkalischen Phosphatase, welche Anzeichen einer möglichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein können, trat bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien auf. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1,1 % der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.
• -Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, zu überwachen. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sind auszuschliessen, und bei den Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis jeglichen Grades diagnostiziert wird, ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (s. «Dosierung/Anwendung» und s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, zu überwachen. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sind auszuschliessen, und bei den Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis jeglichen Grades diagnostiziert wird, ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (s. "Dosierung/Anwendung" und s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Patienten, bei denen eine QTc- Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Änderung von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auftritt und gleichzeitig eine Torsade-de-Pointes-, eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie vorhanden sind, ist die Behandlung mit Zykadia dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten mit einer QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die Behandlung mit Zykadia so lange zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall auf den Ausgangswert, bzw. auf einen Wert unter 481 ms zurückgegangen ist. Danach kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (s. «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Patienten, bei denen eine QTc- Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Änderung von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auftritt und gleichzeitig eine Torsade-de-Pointes-, eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie vorhanden sind, ist die Behandlung mit Zykadia dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten mit einer QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die Behandlung mit Zykadia so lange zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall auf den Ausgangswert, bzw. auf einen Wert unter 481 ms zurückgegangen ist. Danach kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (s. "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Zykadia behandelt wurden, wurden Fälle von asymptomatischer Bradykardie beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardieverursachen (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie, ist die Behandlung mit Zykadia so lange zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch geworden, oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute angestiegen ist. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu evaluieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie asymptomatisch, oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute angestiegen ist. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um eine Dosisstufe reduziert wird (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Zykadia behandelt wurden, wurden Fälle von asymptomatischer Bradykardie beobachtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardieverursachen (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie, ist die Behandlung mit Zykadia so lange zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch geworden, oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute angestiegen ist. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu evaluieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie asymptomatisch, oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute angestiegen ist. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um eine Dosisstufe reduziert wird (s. "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In einer Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) traten bei 76,9 %% von 108 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen auf. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom Grad 1 (52,8 %) bzw. vom Grad 2 (22,2 %) Events. Bei zwei Patienten (1,9 %) traten Ereignisse vom Grad 3 auf (Durchfall und Erbrechen). Bei neun Patienten (8,3 %) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Durchfall oder Übelkeit erforderlich. Bei einem Patienten (0,9 %) war eine Dosisanpassung wegen Erbrechen notwendig. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Durchfall 76 %, Übelkeit 50 %, Erbrechen 56 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12 % berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Durchfall 56 %, Übelkeit 45 %, Erbrechen 35 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1 % berichtet).
• -Bei keinem Patienten war eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Zykadia aufgrund von Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen erforderlich (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung können nach Bedarf zum Einsatz kommen (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In einer Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) traten bei 76,9 %% von 108 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen auf. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom Grad 1 (52,8 %) bzw. vom Grad 2 (22,2 %) Events. Bei zwei Patienten (1,9 %) traten Ereignisse vom Grad 3 auf (Durchfall und Erbrechen). Bei neun Patienten (8,3 %) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Durchfall oder Übelkeit erforderlich. Bei einem Patienten (0,9 %) war eine Dosisanpassung wegen Erbrechen notwendig. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Durchfall 76 %, Übelkeit 50 %, Erbrechen 56 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12 % berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Durchfall 56 %, Übelkeit 45 %, Erbrechen 35 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1 % berichtet).
• +Bei keinem Patienten war eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Zykadia aufgrund von Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen erforderlich (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung können nach Bedarf zum Einsatz kommen (s. "Dosierung/Anwendung" sowie "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher. Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämische Medikation soll initiiert oder wie angegeben optimiert werden. (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher. Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämische Medikation soll initiiert oder wie angegeben optimiert werden. (s. "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei weniger als 1 % der Patienten, die mit Zykadia behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei weniger als 1 % der Patienten, die mit Zykadia behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Zykadia die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Vor Beginn der Behandlung mit Zykadia die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein kompetitiver Inhibitor des Metabolismus von Midazolam, einem CYP3A-Substrat, und von Diclofenac, einem CYP2C9-Substrat. Es wurde auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Midazolam (einem empfindlichen CYP3A-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90 % KI) von Midazolam auf das 5,4-Fache (4,6, 6,3) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Midazolam.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Zykadia mit Substraten die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, oder mit CYP3A-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie einen kleinen therapeutischen Index haben (z.B. Astemizol, Cisaprid , Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus) sollte vermieden werden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP3A-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen.Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90 % KI) von S-Warfarin um 54 % (36 %, 75 %) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Warfarin. Die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten, die primär durch CYP2C9 metabolisiert werden, oder mit CYP2C9-Substraten mit bekanntem kleinem therapeutischem Index (Phenytoin und Warfarin) sollte vermieden werden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP2C9-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen. Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin ist die Häufigkeit der Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) zu erhöhen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärkt werden könnte.
• +In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein kompetitiver Inhibitor des Metabolismus von Midazolam, einem CYP3A-Substrat, und von Diclofenac, einem CYP2C9-Substrat. Es wurde auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Midazolam (einem empfindlichen CYP3A-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90 % KI) von Midazolam auf das 5,4-Fache (4,6, 6,3) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Midazolam.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Zykadia mit Substraten die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, oder mit CYP3A-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie einen kleinen therapeutischen Index haben (z.B. Astemizol, Cisaprid , Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus) sollte vermieden werden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP3A-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen.Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90 % KI) von S-Warfarin um 54 % (36 %, 75 %) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Warfarin. Die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten, die primär durch CYP2C9 metabolisiert werden, oder mit CYP2C9-Substraten mit bekanntem kleinem therapeutischem Index (Phenytoin und Warfarin) sollte vermieden werden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP2C9-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen. Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin ist die Häufigkeit der Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) zu erhöhen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärkt werden könnte.
• -Wirkstoffe, die die Magensäure reduzieren (z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Ceritinib beeinträchtigen und dessen Bioverfügbarkeit verringern, da Ceritinib eine pH-abhängige Löslichkeit zeigt und sich mit steigendem pH-Wert in vitro als nicht ausreichend löslich erweist. In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Probanden (N = 22) verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib (750 mg) auf nüchternen Magen und einer täglichen 40-mg-Dosis Esomeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) für die Dauer von sechs Tagen die Ceritinib-Exposition (AUCinf und Cmax sanken um 76 % bzw. 79 %). Eine dezidierte Studie zur Bestimmung des Effektes von Magensäure-hemmendenden Substanzen auf die Bioverfügbarkeit von Ceritinib im Steady State wurde nicht durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Magensäure-hemmendenden Substanzen ist Vorsicht geboten.
• +Wirkstoffe, die die Magensäure reduzieren (z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Ceritinib beeinträchtigen und dessen Bioverfügbarkeit verringern, da Ceritinib eine pH-abhängige Löslichkeit zeigt und sich mit steigendem pH-Wert in vitro als nicht ausreichend löslich erweist. In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Probanden (N = 22) verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib (750 mg) auf nüchternen Magen und einer täglichen 40-mg-Dosis Esomeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) für die Dauer von sechs Tagen die Ceritinib-Exposition (AUCinf und Cmax sanken um 76 % bzw. 79 %). Eine dezidierte Studie zur Bestimmung des Effektes von Magensäure-hemmendenden Substanzen auf die Bioverfügbarkeit von Ceritinib im Steady State wurde nicht durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Magensäure-hemmendenden Substanzen ist Vorsicht geboten.
• -Zykadia sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Ceritinib ist bei Vorhandensein von Nahrung erhöht (siehe »Pharmakokinetik»).
• +Zykadia sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Ceritinib ist bei Vorhandensein von Nahrung erhöht (siehe" Pharmakokinetik" ).
• -Bei 62,2 % der Patienten kam es zu einer Dosisreduktion und bei 74,8 % der Patienten zu einer Behandlungsunterbrechung. Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE), die zum endgültigen Absetzen der Therapie führten, betrug 12,1 %. Unerwünschte Ereignisse, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten (>0,5 %), waren Pneumonitis (0,6 %) und respiratorische Insuffizienz (0,6 %).
• -UAW mit einer Inzidenz ≥10 % bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, anomale Leberlaborwerte, Müdigkeit, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Gewicht erniedrigt, Obstipation, Anstieg des Blutkreatinins, Ausschlag, Anämie und ösophageale Störungen.
• -UAW des Grades 3/4 mit einer Inzidenz ≥5 % bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren anomale Leberlaborwerte, Hyperglykämie, Übelkeit, Diarrhö, Müdigkeit, Erbrechen.
• -In der Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) war das Sicherheitsprofil von Zykadia sowohl bei zuvor behandelten als auch bei nicht behandelten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, bei der empfohlenen Dosis von 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, (N=108) insgesamt übereinstimmend zu Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, (N=110), mit Ausnahme einer Verringerung der gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die mit Zykadia 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, hatten 24,1 % mindestens eine unerwünschte Wirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, und 55,6 % hatten mindestens eine, die einen Behandlungsunterbruch erforderte.
• +Bei 62,2 % der Patienten kam es zu einer Dosisreduktion und bei 74,8 % der Patienten zu einer Behandlungsunterbrechung. Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE), die zum endgültigen Absetzen der Therapie führten, betrug 12,1 %. Unerwünschte Ereignisse, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten (>0,5 %), waren Pneumonitis (0,6 %) und respiratorische Insuffizienz (0,6 %).
• +UAW mit einer Inzidenz ≥10 % bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, anomale Leberlaborwerte, Müdigkeit, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Gewicht erniedrigt, Obstipation, Anstieg des Blutkreatinins, Ausschlag, Anämie und ösophageale Störungen.
• +UAW des Grades 3/4 mit einer Inzidenz ≥5 % bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren anomale Leberlaborwerte, Hyperglykämie, Übelkeit, Diarrhö, Müdigkeit, Erbrechen.
• +In der Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) war das Sicherheitsprofil von Zykadia sowohl bei zuvor behandelten als auch bei nicht behandelten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, bei der empfohlenen Dosis von 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, (N=108) insgesamt übereinstimmend zu Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, (N=110), mit Ausnahme einer Verringerung der gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei Patienten, die mit Zykadia 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, hatten 24,1 % mindestens eine unerwünschte Wirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, und 55,6 % hatten mindestens eine, die einen Behandlungsunterbruch erforderte.
• -i Nierenversagen schliesst die bevorzugten Begriffe akutes Nierenschädigung und Nierenversagen mit ein.
• -j Nierenfunktionsstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Azotämie und Nierenfunktionsstörung mit ein.
• -k Sehstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Sehverschlechterung, verschwommenes Sehen, Photopsie, Mouches volantes, verminderte Sehschärfe, Akkommodationsfehler, Presbyopie mit ein.
• +i Nierenversagen schliesst die bevorzugten Begriffe akutes Nierenschädigung und Nierenversagen mit ein.
• +j Nierenfunktionsstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Azotämie und Nierenfunktionsstörung mit ein.
• +k Sehstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Sehverschlechterung, verschwommenes Sehen, Photopsie, Mouches volantes, verminderte Sehschärfe, Akkommodationsfehler, Presbyopie mit ein.
• -In sieben klinischen Studien waren 168 von 925 der mit Zykadia behandelten Patienten (18.2%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (s. «Dosierung und Anwendung»).
• +In sieben klinischen Studien waren 168 von 925 der mit Zykadia behandelten Patienten (18.2%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (s. "Dosierung und Anwendung" ).
• -Die Wirksamkeit von Zykadia 450 mg bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde in der multizentrischen, offenen Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Gesamthaft wurden -147 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC randomisiert zu Zykadia 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit (N=73) bzw. Zykadia 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (N=74). ALK-positive Ergebnisse wurden mit VENTANA IHC ermittelt. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1 nach Evaluierung durch das Blinded Independent Review Committee (BIRC, verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium).
• -Die Populationsmerkmale von zuvor unbehandelten Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in dem Behandlungsarmen mit mit 450 mg Zykadia zu einer Mahlzeit und dem mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen sind in Tabelle 2 zusammengefasst:
• -Tabelle 2: ASCEND-8 (Studie A2112) – Zusammenfassung der demografischen Merkmale von zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC in dem Behandlungsarm mit 450 mg zu einer Mahlzeit und dem mit 750 mg auf nüchternen Magen:
• -Demografische Variable Zykadia 450 mg zu einer Mahlzeit (N=73) Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen (N=74)
• -Mittleres Alter (Jahre) 54,3 51,3
• -Alter < 65 Jahre (%) 78,1 83,8
• -Weiblich (%) 56,2 47,3
• -Weiss (%) 49,3 54,1
• -Asiatisch (%) 39,7 35,1
• -Nie geraucht oder ehemaliger Raucher (%) 90,4 95,9
• -WHO-Leistungsstatus 0 oder 1 (%) 91,7 91,9
• -Adenokarzinom-Histologie (%) 98,6 93,2
• -Hirnmetastasen (%) 32,9 28,4
• +Die Wirksamkeit von Zykadia 450 mg bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde in der multizentrischen, offenen Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Gesamthaft wurden -147 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC randomisiert zu Zykadia 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit (N=73) bzw. Zykadia 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (N=74). ALK-positive Ergebnisse wurden mit VENTANA IHC ermittelt. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1 nach Evaluierung durch das Blinded Independent Review Committee (BIRC, verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium).
• +Die Populationsmerkmale von zuvor unbehandelten Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in dem Behandlungsarmen mit mit 450 mg Zykadia zu einer Mahlzeit und dem mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen sind in Tabelle 2 zusammengefasst:
• +Tabelle 2: ASCEND-8 (Studie A2112) – Zusammenfassung der demografischen Merkmale von zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC in dem Behandlungsarm mit 450 mg zu einer Mahlzeit und dem mit 750 mg auf nüchternen Magen:
• +Demografische Variable Zykadia 450 mg zu einer Zykadia 750 mg auf nüchternen
• + Mahlzeit(N=73) Magen(N=74)
• +Mittleres Alter (Jahre) 54,3 51,3
• +Alter < 65 Jahre (%) 78,1 83,8
• +Weiblich (%) 56,2 47,3
• +Weiss (%) 49,3 54,1
• +Asiatisch (%) 39,7 35,1
• +Nie geraucht oder ehemaliger 90,4 95,9
• +Raucher (%)
• +WHO-Leistungsstatus 0 oder 1 (%) 91,7 91,9
• +Adenokarzinom-Histologie (%) 98,6 93,2
• +Hirnmetastasen (%) 32,9 28,4
• -Zuvor unbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2301 (ASCEND-4)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC mit nicht-squamöser Histologie (mit oder ohne Hirnmetastasen), die mit Ausnahme neoadjuvanter oder adjuvanter Therapien vorgängig noch keine systemische Krebstherapie (darunter ALK-Inhibitoren) erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2301 gezeigt.
• -Insgesamt wurden 376 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach WHO-Leistungsstatus, vorgängiger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie sowie Vorliegen oder Abwesenheit von Hirnmetastasen zum Screening-Zeitpunkt) und erhielten entweder Ceritinib (750 mg auf nüchternen Magen) oder eine Chemotherapie (nach Wahl des Prüfarztes: Pemetrexed 500 mg/m2 plus Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin [AUC 5–6], verabreicht alle 21 Tage). Jene Patienten, die vier Chemotherapiezyklen ohne Krankheitsprogression abschlossen (Induktion), erhielten danach alle 21 Tage Pemetrexed (500 mg/m2) als Erhaltungsmonotherapie. 189 Patienten wurden gemäss Randomisierung der Ceritinibgruppe zugeteilt, 187 der Chemotherapiegruppe.
• -Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das unabhängige, verblindete Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden. Von den 145 Patienten (72,4 %), die die Behandlung in der Chemotherapiegruppe abgebrochen haben, erhielten einhundertfünf (105) Patienten einen nachfolgenden ALK-Inhibitor als erste Krebstherapie. Von diesen Patienten erhielten 81 Ceritinib. Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 19,7 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
• -Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 45 % in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,55 mit 95 % KI: 0,42; 0,73, p<0,001). Das mediane PFS betrug 16,6 Monate (95 % KI: 12,6; 27,2) in der Ceritinib- bzw. 8,1 Monate (95 % KI: 5,8; 11,1) in der Chemotherapiegruppe.
• -Der Nutzen wurde durch die Untersuchung der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und der Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) zusätzlich untermauert. Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 72,5 % (95-%-KI: 65,5; 78,7) im Ceritinib-Arm und bei 26,7 % (95-%-KI: 20,5; 33,7) im Chemotherapie-Arm, wobei die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), beurteilt durch das BIRC, im Median 23,9 Monate (95-%-KI: 16,6; NE.) bzw. 11.1 Monate (95-%-KI: 7,8; 16,4) betrug.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht aussagekräftig, da 107 Todesfälle eingetreten waren (entsprechen nur etwa 42,3 % der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse). In der Ceritinibgruppe kam es zu weniger Todesfällen (48 Ereignisse, 25,4 %) als in der Chemotherapiegruppe (59 Ereignisse, 31,6 %); dies weist auf einen Vorteil für die Ceritinibgruppe hin (HR: 0,73 mit 95 % KI: 0,50; 1,08, stratifizierter, einseitiger Logrank-Test: p=0,056; nicht statistisch signifikant). Das mediane OS war in der Ceritinibgruppe nicht auswertbar und betrug in der Chemotherapiegruppe 26,2 Monate (95 % KI: 22,8; NE). Die geschätzte OS-Rate (95 % KI) nach 24 Monaten betrug 70,6 % (62,2; 77,5) in der Ceritinib- und 58,2 % (47,6; 67,5) in der Chemotherapiegruppe.
• -Bei der abschliessenden OS-Analyse waren 113 (59,8 %) Patienten in der Ceritinibgruppe und 122 (65,2 %) in der Chemotherapiegruppe verstorben. Das mediane OS betrug 62,9 Monate (95 % KI: 44,2; 77,6) bzw. 40,7 Monate (95 % KI: 28,5; 54,5) in der Ceritinibgruppe bzw. in der Chemotherapiegruppe. In der Ceritinibgruppe wurde eine statistisch signifikante Verringerung des Mortalitätsrisikos um 24 % im Vergleich zur Chemotherapiegruppe festgestellt (HR 0,76; 95 % KI: 0,59; 0,99; p-Wert = 0,020).
• -Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7 %, 95 % KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3 %, 95 % KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1 % (13/22) in der Ceritinib- und 81,8 % (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn.In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10,7 Monate (95 % KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95 % KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,70 (95 % KI: 0,44, 1,12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95 % KI: 15,4, 27,7) in der Ceritinib- bzw. 8,3 Monate (95 % KI: 6,0, 13,7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,48 (95 % KI: 0,33, 0,69)).
• -Vorbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2303 (ASCEND-5)
• + 
• +Zuvor unbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2301 (ASCEND-4)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC mit nicht-squamöser Histologie (mit oder ohne Hirnmetastasen), die mit Ausnahme neoadjuvanter oder adjuvanter Therapien vorgängig noch keine systemische Krebstherapie (darunter ALK-Inhibitoren) erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2301 gezeigt.
• +Insgesamt wurden 376 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach WHO-Leistungsstatus, vorgängiger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie sowie Vorliegen oder Abwesenheit von Hirnmetastasen zum Screening-Zeitpunkt) und erhielten entweder Ceritinib (750 mg auf nüchternen Magen) oder eine Chemotherapie (nach Wahl des Prüfarztes: Pemetrexed 500 mg/m2 plus Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin [AUC 5–6], verabreicht alle 21 Tage). Jene Patienten, die vier Chemotherapiezyklen ohne Krankheitsprogression abschlossen (Induktion), erhielten danach alle 21 Tage Pemetrexed (500 mg/m2) als Erhaltungsmonotherapie. 189 Patienten wurden gemäss Randomisierung der Ceritinibgruppe zugeteilt, 187 der Chemotherapiegruppe.
• +Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das unabhängige, verblindete Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden. Von den 145 Patienten (72,4 %), die die Behandlung in der Chemotherapiegruppe abgebrochen haben, erhielten einhundertfünf (105) Patienten einen nachfolgenden ALK-Inhibitor als erste Krebstherapie. Von diesen Patienten erhielten 81 Ceritinib. Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 19,7 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
• +Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 45 % in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,55 mit 95 % KI: 0,42; 0,73, p<0,001). Das mediane PFS betrug 16,6 Monate (95 % KI: 12,6; 27,2) in der Ceritinib- bzw. 8,1 Monate (95 % KI: 5,8; 11,1) in der Chemotherapiegruppe.
• +Der Nutzen wurde durch die Untersuchung der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und der Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) zusätzlich untermauert. Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 72,5 % (95-%-KI: 65,5; 78,7) im Ceritinib-Arm und bei 26,7 % (95-%-KI: 20,5; 33,7) im Chemotherapie-Arm, wobei die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), beurteilt durch das BIRC, im Median 23,9 Monate (95-%-KI: 16,6; NE.) bzw. 11.1 Monate (95-%-KI: 7,8; 16,4) betrug.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht aussagekräftig, da 107 Todesfälle eingetreten waren (entsprechen nur etwa 42,3 % der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse). In der Ceritinibgruppe kam es zu weniger Todesfällen (48 Ereignisse, 25,4 %) als in der Chemotherapiegruppe (59 Ereignisse, 31,6 %); dies weist auf einen Vorteil für die Ceritinibgruppe hin (HR: 0,73 mit 95 % KI: 0,50; 1,08, stratifizierter, einseitiger Logrank-Test: p=0,056; nicht statistisch signifikant). Das mediane OS war in der Ceritinibgruppe nicht auswertbar und betrug in der Chemotherapiegruppe 26,2 Monate (95 % KI: 22,8; NE). Die geschätzte OS-Rate (95 % KI) nach 24 Monaten betrug 70,6 % (62,2; 77,5) in der Ceritinib- und 58,2 % (47,6; 67,5) in der Chemotherapiegruppe.
• +Bei der abschliessenden OS-Analyse waren 113 (59,8 %) Patienten in der Ceritinibgruppe und 122 (65,2 %) in der Chemotherapiegruppe verstorben. Das mediane OS betrug 62,9 Monate (95 % KI: 44,2; 77,6) bzw. 40,7 Monate (95 % KI: 28,5; 54,5) in der Ceritinibgruppe bzw. in der Chemotherapiegruppe. In der Ceritinibgruppe wurde eine statistisch signifikante Verringerung des Mortalitätsrisikos um 24 % im Vergleich zur Chemotherapiegruppe festgestellt (HR 0,76; 95 % KI: 0,59; 0,99; p-Wert = 0,020).
• +Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7 %, 95 % KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3 %, 95 % KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1 % (13/22) in der Ceritinib- und 81,8 % (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn.In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10,7 Monate (95 % KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95 % KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,70 (95 % KI: 0,44, 1,12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95 % KI: 15,4, 27,7) in der Ceritinib- bzw. 8,3 Monate (95 % KI: 6,0, 13,7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,48 (95 % KI: 0,33, 0,69)).
• +Vorbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2303 (ASCEND-5)
• -Insgesamt wurden 231 Patienten im Rahmen der Studie bewertet. 115 Patienten wurden der Ceritinib- (750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen) und 116 der Chemotherapiegruppe zugeteilt (Pemetrexed oder Docetaxel). 73 Patienten erhielten Docetaxel und 40 Pemetrexed.
• +Insgesamt wurden 231 Patienten im Rahmen der Studie bewertet. 115 Patienten wurden der Ceritinib- (750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen) und 116 der Chemotherapiegruppe zugeteilt (Pemetrexed oder Docetaxel). 73 Patienten erhielten Docetaxel und 40 Pemetrexed.
• -Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 16,5 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
• -Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 51 % in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,49 mit 95 % KI: 0,36; 0,67). Das mediane PFS betrug 5,4 Monate (95 % KI: 4,1; 6,9) in der Ceritinib- bzw. 1,6 Monate (95 % KI: 1,4; 2,8) in der Chemotherapiegruppe.
• +Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 16,5 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
• +Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 51 % in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,49 mit 95 % KI: 0,36; 0,67). Das mediane PFS betrug 5,4 Monate (95 % KI: 4,1; 6,9) in der Ceritinib- bzw. 1,6 Monate (95 % KI: 1,4; 2,8) in der Chemotherapiegruppe.
• -Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 39,1 % (95-%-KI: 30,2; 48,7) im Ceritinibgruppe und bei 6,9 % (95-%-KI: 3,0, 13,1) im Chemotherapiegruppe, wobei der Median der DOR, beurteilt durch das BIRC, 6,9 Monate (95-%-KI: 5,4; 8,9) bzw. 8,3 Monate (95-%-KI: 3,5; NE) betrug.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da in der Ceritinibgruppe 48 Todesfälle (41,7 %) und in der Chemotherapiegruppe 50 Todesfälle (43,1 %) eingetreten waren. Dies entspricht etwa 50 % der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse. Überdies erhielten 81 Patienten (69,8 %) der Chemotherapiegruppe anschliessend Ceritinib als erste antineoplastische Therapie nach Abbruch der Studienbehandlung.
• -Im Rahmen der Studie A2303 wurden 133 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen bewertet (66 Patienten in der Ceritinib- und 67 Patienten in der Chemotherapiegruppe). Die intrakranielle ORR (OIRR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Studienbeginn, die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, war demnach in der Ceritinibgruppe (35,3 %, 95 % KI: 14,2; 61,7) höher als in der Chemotherapiegruppe (5,0 %, 95 % KI: 0,1; 24,9).
• -In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 4,4 Monate (95 % KI: 3,4, 6,2) in der Ceritinib- bzw. 1,5 Monate (95 % KI: 1,3, 1,8) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,54 (95 % KI: 0,36, 0,80)). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 8,3 Monate (95 % KI: 4,1, 14,0) in der Ceritinib, bzw. 2,8 Monate (95 % KI: 1,4, 4,1) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,41 (95 % KI: 0,24, 0,69)).
• +Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 39,1 % (95-%-KI: 30,2; 48,7) im Ceritinibgruppe und bei 6,9 % (95-%-KI: 3,0, 13,1) im Chemotherapiegruppe, wobei der Median der DOR, beurteilt durch das BIRC, 6,9 Monate (95-%-KI: 5,4; 8,9) bzw. 8,3 Monate (95-%-KI: 3,5; NE) betrug.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da in der Ceritinibgruppe 48 Todesfälle (41,7 %) und in der Chemotherapiegruppe 50 Todesfälle (43,1 %) eingetreten waren. Dies entspricht etwa 50 % der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse. Überdies erhielten 81 Patienten (69,8 %) der Chemotherapiegruppe anschliessend Ceritinib als erste antineoplastische Therapie nach Abbruch der Studienbehandlung.
• +Im Rahmen der Studie A2303 wurden 133 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen bewertet (66 Patienten in der Ceritinib- und 67 Patienten in der Chemotherapiegruppe). Die intrakranielle ORR (OIRR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Studienbeginn, die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, war demnach in der Ceritinibgruppe (35,3 %, 95 % KI: 14,2; 61,7) höher als in der Chemotherapiegruppe (5,0 %, 95 % KI: 0,1; 24,9).
• +In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 4,4 Monate (95 % KI: 3,4, 6,2) in der Ceritinib- bzw. 1,5 Monate (95 % KI: 1,3, 1,8) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,54 (95 % KI: 0,36, 0,80)). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 8,3 Monate (95 % KI: 4,1, 14,0) in der Ceritinib, bzw. 2,8 Monate (95 % KI: 1,4, 4,1) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,41 (95 % KI: 0,24, 0,69)).
• -In einer zweiten, ebenfalls unkontrollierten Studie A2201 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC untersucht. Die Studie umfasste 140 Patienten, die vorhergehend mit 1–3 zytotoxischen Chemotherapien, gefolgt von Crizotinib, behandelt worden waren und deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.
• +In einer zweiten, ebenfalls unkontrollierten Studie A2201 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC untersucht. Die Studie umfasste 140 Patienten, die vorhergehend mit 1–3 zytotoxischen Chemotherapien, gefolgt von Crizotinib, behandelt worden waren und deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.
• -Die systemische Exposition mit Ceritinib nahm bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg (Tablette) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 39 % und 64 % höher (Cmax rund 42 % und 58 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• -Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 500 mg (Kapseln) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 58 % und 73 % höher (Cmax rund 43 % und 41 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• +Die systemische Exposition mit Ceritinib nahm bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg (Tablette) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 39 % und 64 % höher (Cmax rund 42 % und 58 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• +Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 500 mg (Kapseln) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 58 % und 73 % höher (Cmax rund 43 % und 41 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• -In einer Dosisoptimierungsstudie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg oder 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (circa 100 bis 500 kcal und 1,5 bis 15 g Fett), mit der Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen war die systemische Exposition im Steady-State zwischen dem Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit (N=36) und dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (N=31) bei nur geringen Zunahmen des AUC-Werts (90-%-KI) im Steady-State um 4 % (–13 %, 24 %) und der Cmax (90-%-KI) um 3 % (-–14 %, 22 %) vergleichbar. Demgegenüber erhöhten sich der AUC-Wert (90-%-KI) im Steady-State und die Cmax (90-%-KI) im Arm mit Einnahme von 600 mg mit einer Mahlzeit (N=30) um 24 % (3 %, 49 %) bzw. 25 % (4 %, 49 %) gegenüber dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen. Die empfohlene Höchstdosis von Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich oral mit einer Mahlzeit («Dosierung/Anwendung»).
• +In einer Dosisoptimierungsstudie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg oder 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (circa 100 bis 500 kcal und 1,5 bis 15 g Fett), mit der Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen war die systemische Exposition im Steady-State zwischen dem Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit (N=36) und dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (N=31) bei nur geringen Zunahmen des AUC-Werts (90-%-KI) im Steady-State um 4 % (–13 %, 24 %) und der Cmax (90-%-KI) um 3 % (-–14 %, 22 %) vergleichbar. Demgegenüber erhöhten sich der AUC-Wert (90-%-KI) im Steady-State und die Cmax (90-%-KI) im Arm mit Einnahme von 600 mg mit einer Mahlzeit (N=30) um 24 % (3 %, 49 %) bzw. 25 % (4 %, 49 %) gegenüber dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen. Die empfohlene Höchstdosis von Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich oral mit einer Mahlzeit ( "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Bindung von Ceritinib an menschliche Plasmaproteine in vitro beträgt ungefähr 97 % und ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt bei Patienten nach einer Einzeldosis Zykadia von 750 mg auf nüchternen Magen 4230 l. Ceritinib verteilt sich darüber hinaus geringfügig stärker in die Erythrozytenfraktion, relativ zum Plasma, mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis in vitro von 1,35.
• +Die Bindung von Ceritinib an menschliche Plasmaproteine in vitro beträgt ungefähr 97 % und ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt bei Patienten nach einer Einzeldosis Zykadia von 750 mg auf nüchternen Magen 4230 l. Ceritinib verteilt sich darüber hinaus geringfügig stärker in die Erythrozytenfraktion, relativ zum Plasma, mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis in vitro von 1,35.
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ceritinib nach Einzeldosisgabe (750 mg auf nüchternen Magen) wurde bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B, N = 7) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C, N = 7) Leberfunktionsstörung sowie bei acht gesunden Personen mit normaler Leberfunktion beurteilt.
• -Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib bei Personen mit leichter Leberfunktionsstörung um 18 % und bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 2 % erhöht.
• -Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion um 66 % erhöht (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ceritinib nach Einzeldosisgabe (750 mg auf nüchternen Magen) wurde bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B, N = 7) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C, N = 7) Leberfunktionsstörung sowie bei acht gesunden Personen mit normaler Leberfunktion beurteilt.
• +Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib bei Personen mit leichter Leberfunktionsstörung um 18 % und bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 2 % erhöht.
• +Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion um 66 % erhöht (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 546 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 345 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis < 90 ml/min) und 82 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis < 60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 546 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 345 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis < 90 ml/min) und 82 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis < 60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.
• -Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 7 klinischen Studien untersucht (948 Patienten wurden in der EKG Analyse eingeschlossen). Bei einer kategorischen Ausreisseranalyse von EKG-Daten nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall.
• -Eine Analyse der EKG-Daten der kategorisierten Ausreisser zeigte bei 12 Patienten (1,3 %) ein neues QTc > 500 ms. Es gab 58 Patienten (6,3 %) mit einer QTc-Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Die gepoolte Analyse der Daten aus den 7 klinischen Studien hat gezeigt, dass die prognostizierte Verlängerung des Qtc-Intervalls gegenüber der Baseline bei der mittleren Cmax im Steady-State unter 20 msec lag.
• +Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 7 klinischen Studien untersucht (948 Patienten wurden in der EKG Analyse eingeschlossen). Bei einer kategorischen Ausreisseranalyse von EKG-Daten nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall.
• +Eine Analyse der EKG-Daten der kategorisierten Ausreisser zeigte bei 12 Patienten (1,3 %) ein neues QTc > 500 ms. Es gab 58 Patienten (6,3 %) mit einer QTc-Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Die gepoolte Analyse der Daten aus den 7 klinischen Studien hat gezeigt, dass die prognostizierte Verlängerung des Qtc-Intervalls gegenüber der Baseline bei der mittleren Cmax im Steady-State unter 20 msec lag.