• -1 ml Konzentrat enthält 1,35 mg Natrium, d.h. 5,42 mg bzw. 21,68 mg pro Durchstechflasche.
• -
• +1 ml Konzentrat enthält 1,35 mg Natrium, d.h. 5,42 mg bzw. 21,68 mg pro Durchstechflasche.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.
• +Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune sterile Flüssigkeit zur intravenösen Infusion.
• +1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.
• +1 Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.
• -·5-Fluorouracil/Folinsäure
• -·5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan
• -·Capecitabine/Oxaliplatin (XELOX)
• +-5-Fluorouracil/Folinsäure
• +-5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan
• +-Capecitabine/Oxaliplatin (XELOX)
• -MVASI in Kombination mit Interferon alfa-2a ist zur Erstlinientherapie von nephrektomierten Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom indiziert.
• +MVASI in Kombination mit Interferon alfa-2a ist zur Erstlinientherapie von nephrektomierten Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom indiziert.
• -MVASI ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (WHO Grad IV) nach Vortherapie mit Temozolomid indiziert.
• +MVASI ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (WHO Grad IV) nach Vortherapie mit Temozolomid indiziert.
• -MVASI ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit Ovarialkarzinom (FIGO Stadium III und IV), bei welchen der Tumor nicht vollständig reseziert werden konnte und welche von einer im Anschluss an die Chemotherapie durchzuführenden weiteren Operation (Second look mit interval debulking) nicht potenziell profitieren, indiziert.
• +MVASI ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit Ovarialkarzinom (FIGO Stadium III und IV), bei welchen der Tumor nicht vollständig reseziert werden konnte und welche von einer im Anschluss an die Chemotherapie durchzuführenden weiteren Operation (Second look mit interval debulking) nicht potenziell profitieren, indiziert.
• -MVASI ist in Kombination mit Chemotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Zervixkarzinom») für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom indiziert.
• +MVASI ist in Kombination mit Chemotherapie (siehe "Eigenschaften/Wirkungen; Zervixkarzinom" ) für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom indiziert.
• -Die Initialdosis MVASI sollte über 90 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten infundiert werden. Wenn die über 60 Minuten verabreichte Infusion gut vertragen wird, ist bei allen weiteren Infusionen eine Infusionsdauer von 30 Minuten ausreichend.
• +Die Initialdosis MVASI sollte über 90 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten infundiert werden. Wenn die über 60 Minuten verabreichte Infusion gut vertragen wird, ist bei allen weiteren Infusionen eine Infusionsdauer von 30 Minuten ausreichend.
• -Erstlinientherapie: 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.
• -Zweitlinientherapie: 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.
• +Erstlinientherapie: 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.
• +Zweitlinientherapie: 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.
• -Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle zwei Wochen oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht.
• +Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle zwei Wochen oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht.
• -MVASI wird zusätzlich zu einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird MVASI als Monotherapie bis zur Krankheitsprogression fortgeführt.
• -Die empfohlene Dosierung von MVASI in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.
• +MVASI wird zusätzlich zu einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird MVASI als Monotherapie bis zur Krankheitsprogression fortgeführt.
• +Die empfohlene Dosierung von MVASI in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.
• -Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.
• -Es wird empfohlen, die Behandlung mit MVASI bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.
• +Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.
• +Es wird empfohlen, die Behandlung mit MVASI bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.
• -Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit MVASI bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle drei Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.
• +Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit MVASI bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle drei Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.
• -MVASI wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird MVASI über eine Dauer von 15 Monaten oder bis zur Progression der Krankheit, falls diese eher eintritt, verabreicht. Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.
• +MVASI wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird MVASI über eine Dauer von 15 Monaten oder bis zur Progression der Krankheit, falls diese eher eintritt, verabreicht. Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.
• -MVASI wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin über eine Dauer von 6-10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von 6-8 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird MVASI bis zur Progression der Krankheit verabreicht. Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.
• +MVASI wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin über eine Dauer von 6-10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von 6-8 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird MVASI bis zur Progression der Krankheit verabreicht. Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.
• -In Kombination mit Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis MVASI 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis MVASI 15 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen als intravenöse Infusion.
• +In Kombination mit Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis MVASI 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis MVASI 15 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen als intravenöse Infusion.
• -Die empfohlene Dosis von MVASI beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.
• +Die empfohlene Dosis von MVASI beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.
• -Eine Dosisreduktion von MVASI wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte MVASI entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Dosisreduktion von MVASI wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte MVASI entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -MVASI ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten»).
• +MVASI ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Bei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation und einer Perforation der Gallenblase bestehen, wenn sie mit MVASI behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation entwickelt, muss MVASI endgültig abgesetzt werden.
• -Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die mit MVASI behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln zwischen der Vagina und dem GastrointestinaI-Trakt (Gastrointestinal-Vaginal-Fisteln) haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation und einer Perforation der Gallenblase bestehen, wenn sie mit MVASI behandelt werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation entwickelt, muss MVASI endgültig abgesetzt werden.
• +Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die mit MVASI behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln zwischen der Vagina und dem GastrointestinaI-Trakt (Gastrointestinal-Vaginal-Fisteln) haben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten unter MVASI-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -MVASI ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von MVASI bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von MVASI in Erwägung gezogen werden.
• +Patienten unter MVASI-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +MVASI ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von MVASI bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von MVASI in Erwägung gezogen werden.
• -Patienten, die mit MVASI behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit MVASI Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte MVASI endgültig abgesetzt werden.
• -Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die basierend auf bildgebenden Verfahren oder Hinweisen und Symptomen beurteilt werden, wurden routinemässig aus klinischen Studien mit Bevacizumab ausgeschlossen. Aus diesem Grund wurde bei diesen Patienten das Risiko für eine ZNS-Hämorrhagie nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe «Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe»). Patienten sollten auf Hinweise und Symptome einer ZNS-Blutung beobachtet werden und die Behandlung mit MVASI sollte im Fall einer intrakranialen Blutung abgesetzt werden.
• -Da in den klinischen Studien der tägliche Gebrauch von nicht-steroidalen Antiinflammatorika [NSAIDs] (Acetylsalicylsäure in Dosen >325 mg täglich sowie andere NSAIDs) ausgeschlossen war, liegen keine Erfahrungen über Bevacizumab in Kombination mit diesen Substanzen vor.
• +Patienten, die mit MVASI behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" , "Hämorrhagien" ). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit MVASI Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte MVASI endgültig abgesetzt werden.
• +Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die basierend auf bildgebenden Verfahren oder Hinweisen und Symptomen beurteilt werden, wurden routinemässig aus klinischen Studien mit Bevacizumab ausgeschlossen. Aus diesem Grund wurde bei diesen Patienten das Risiko für eine ZNS-Hämorrhagie nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe "Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe" ). Patienten sollten auf Hinweise und Symptome einer ZNS-Blutung beobachtet werden und die Behandlung mit MVASI sollte im Fall einer intrakranialen Blutung abgesetzt werden.
• +Da in den klinischen Studien der tägliche Gebrauch von nicht-steroidalen Antiinflammatorika [NSAIDs] (Acetylsalicylsäure in Dosen >325 mg täglich sowie andere NSAIDs) ausgeschlossen war, liegen keine Erfahrungen über Bevacizumab in Kombination mit diesen Substanzen vor.
• -Zu Patienten, die Antikoagulanzien zur Prophylaxe erhalten hatten, liegen nur eingeschränkte Informationen vor. Jedoch war bei diesen Patienten die Rate von Blutungen Grad 3 und höher offenbar nicht erhöht. Das Gleiche gilt auch für Patienten, bei denen sich unter Therapie mit Bevacizumab eine Venenthrombose entwickelte und die gleichzeitig mit Warfarin in voller Dosishöhe und mit Bevacizumab behandelt wurden.
• +Zu Patienten, die Antikoagulanzien zur Prophylaxe erhalten hatten, liegen nur eingeschränkte Informationen vor. Jedoch war bei diesen Patienten die Rate von Blutungen Grad 3 und höher offenbar nicht erhöht. Das Gleiche gilt auch für Patienten, bei denen sich unter Therapie mit Bevacizumab eine Venenthrombose entwickelte und die gleichzeitig mit Warfarin in voller Dosishöhe und mit Bevacizumab behandelt wurden.
• -Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Bevacizumab behandelt wurden, können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen»/«Tumorassoziierte Hämorrhagien») unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro Ereignis) dürfen nicht mit MVASI behandelt werden.
• +Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Bevacizumab behandelt wurden, können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe "Unerwünschte Wirkungen" / "Tumorassoziierte Hämorrhagien" ) unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro Ereignis) dürfen nicht mit MVASI behandelt werden.
• -Es wird empfohlen, während einer Therapie mit MVASI den Blutdruck zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive Standardtherapie angemessen eingestellt werden. MVASI sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wird empfohlen, während einer Therapie mit MVASI den Blutdruck zu kontrollieren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive Standardtherapie angemessen eingestellt werden. MVASI sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Sehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen, verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Hypertonie»).
• +Sehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen, verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Hypertonie" ).
• -In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, das Auftreten einer Symptomatik gemeldet worden, die mit dem posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Begleithypertonie. Die Diagnose eines PRLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit MVASI abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Bevacizumab an Patienten, die zuvor ein PRLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, das Auftreten einer Symptomatik gemeldet worden, die mit dem posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Begleithypertonie. Die Diagnose eines PRLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit MVASI abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Bevacizumab an Patienten, die zuvor ein PRLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall, transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall, transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten mit arterieller Thromboembolie in der Vorgeschichte, Diabetes oder einem Alter über 65 Jahren, die MVASI in Kombination mit Chemotherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für arterielle Thromboembolien während der Behandlung mit MVASI. Bei der Behandlung solcher Patienten mit MVASI ist daher Vorsicht geboten.
• +Patienten mit arterieller Thromboembolie in der Vorgeschichte, Diabetes oder einem Alter über 65 Jahren, die MVASI in Kombination mit Chemotherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für arterielle Thromboembolien während der Behandlung mit MVASI. Bei der Behandlung solcher Patienten mit MVASI ist daher Vorsicht geboten.
• -Patienten unter einer MVASI-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) venösen thromboembolischen Ereignissen einschliesslich Lungenembolie sollte MVASI abgesetzt werden, Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen ≤ Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.
• +Patienten unter einer MVASI-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) venösen thromboembolischen Ereignissen einschliesslich Lungenembolie sollte MVASI abgesetzt werden, Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen ≤ Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.
• -In klinischen Studien wurden Ereignisse gemeldet, die einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) entsprachen. Die Symptomatik reichte von einer asymptomatischen Abnahme der linksventrikulären Auswurfsfraktion (LVEF) bis zu symptomatischer CHF, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erforderte. Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der MVASI-Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
• +In klinischen Studien wurden Ereignisse gemeldet, die einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) entsprachen. Die Symptomatik reichte von einer asymptomatischen Abnahme der linksventrikulären Auswurfsfraktion (LVEF) bis zu symptomatischer CHF, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erforderte. Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei der MVASI-Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
• -Bei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Bevacizumab behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie (einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Bevacizumab behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie (einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -MVASI kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurde über schwerwiegende Wundheilungskomplikationen mit tödlichem Ausgang berichtet. Eine Therapie mit MVASI sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit MVASI Wundheilungskomplikationen auftreten, ist MVASI abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die Therapie mit MVASI unterbrochen werden.
• -In Zusammenhang mit der Anwendung von Bevacizumab wurde über seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Diese Fälle traten mehrheitlich bei Patienten mit Risikofaktoren wie Immunsuppression, Wundheilungsstörungen, gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die MVASI-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• +MVASI kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen (siehe "Präklinische Daten" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Es wurde über schwerwiegende Wundheilungskomplikationen mit tödlichem Ausgang berichtet. Eine Therapie mit MVASI sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit MVASI Wundheilungskomplikationen auftreten, ist MVASI abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die Therapie mit MVASI unterbrochen werden.
• +In Zusammenhang mit der Anwendung von Bevacizumab wurde über seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Diese Fälle traten mehrheitlich bei Patienten mit Risikofaktoren wie Immunsuppression, Wundheilungsstörungen, gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die MVASI-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie (nephrotisches Syndrom) trat bei bis zu 1,4% der mit Bevacizumab behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie (nephrotisches Syndrom) trat bei bis zu 1,4% der mit Bevacizumab behandelten Patienten auf (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es besteht ein Risiko für die Entwicklung von Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktischen Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischem Schock) und infusionsbedingten Reaktionen. In einigen klinischen Studien traten Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen häufig (bis zu 5% bei mit Bevacizumab behandelten Patienten) auf. Zu den im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen gemeldeten Infusionsreaktionen gehörten Hypertonie, hypertensive Krisen in Assoziation mit neurologischen Zeichen und Symptomen, pfeifende Atemgeräusche (Wheezing), Sauerstoffsättigungsabfälle, NCI-CTC Grad 3 Hypersensitivität, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Grippesymptome und Diaphorese. Die Symptome können während oder sofort nach der Infusion oder bis zu 2 Tage später auftreten. Es wird empfohlen, Patienten während und nach der Verabreichung von MVASI eng zu monitorieren.
• +Es besteht ein Risiko für die Entwicklung von Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktischen Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischem Schock) und infusionsbedingten Reaktionen. In einigen klinischen Studien traten Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen häufig (bis zu 5% bei mit Bevacizumab behandelten Patienten) auf. Zu den im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen gemeldeten Infusionsreaktionen gehörten Hypertonie, hypertensive Krisen in Assoziation mit neurologischen Zeichen und Symptomen, pfeifende Atemgeräusche (Wheezing), Sauerstoffsättigungsabfälle, NCI-CTC Grad 3 Hypersensitivität, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Grippesymptome und Diaphorese. Die Symptome können während oder sofort nach der Infusion oder bis zu 2 Tage später auftreten. Es wird empfohlen, Patienten während und nach der Verabreichung von MVASI eng zu monitorieren.
• -Die klinische Bedeutung einer Immunreaktion gegen Bevacizumab ist nicht bekannt. Jedoch wurde bei keinem der unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Antikörper gegen Bevacizumab entwickelt hatten, ein Zusammenhang mit einer Typ-I-Hypersensitivität oder einer Immunkomplex- vermittelten Reaktion vom Typ III gesehen.
• +Die klinische Bedeutung einer Immunreaktion gegen Bevacizumab ist nicht bekannt. Jedoch wurde bei keinem der unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Antikörper gegen Bevacizumab entwickelt hatten, ein Zusammenhang mit einer Typ-I-Hypersensitivität oder einer Immunkomplex- vermittelten Reaktion vom Typ III gesehen.
• -Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Unerwünschte Wirkungen" )
• -Dieses Arzneimittel enthält 5,42 mg Natrium pro 4 ml Durchstechflasche bzw. 21,68 mg Natrium pro 16 ml Durchstechflasche, entsprechend 0,3% bzw. 1,1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält 5,42 mg Natrium pro 4 ml Durchstechflasche bzw. 21,68 mg Natrium pro 16 ml Durchstechflasche, entsprechend 0,3% bzw. 1,1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Für die Anwendung von nicht-steroidalen Antiinflammatorika oder Antikoagulantien bei der Therapie mit MVASI siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Für die Anwendung von nicht-steroidalen Antiinflammatorika oder Antikoagulantien bei der Therapie mit MVASI siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In zwei klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Sunitinib (50 mg täglich) erhielten, über eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) berichtet.
• +In zwei klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Sunitinib (50 mg täglich) erhielten, über eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) berichtet.
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung einer Strahlentherapie sowie Bevacizumab (für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf erhöhte Infektionsraten durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung einer Strahlentherapie sowie Bevacizumab (für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf erhöhte Infektionsraten durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Da die Angiogenese für die fötale Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, könnte die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von MVASI den Ausgang einer Schwangerschaft negativ beeinflussen. Bevacizumab hat sich nach Verabreichung in Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Da IgG die Plazentaschranke passiert, ist es denkbar, dass Bevacizumab beim Föten die Angiogenese hemmt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes (inklusive Deformationen der Extremitäten, kardiale Anomalien) bei Frauen festgestellt, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). MVASI ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend empfohlen, während einer Therapie mit MVASI eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Aus pharmakokinetischen Überlegungen sollten die Verhütungsmassnahmen bis zu mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von MVASI fortgesetzt werden.
• +Da die Angiogenese für die fötale Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, könnte die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von MVASI den Ausgang einer Schwangerschaft negativ beeinflussen. Bevacizumab hat sich nach Verabreichung in Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Bei schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Da IgG die Plazentaschranke passiert, ist es denkbar, dass Bevacizumab beim Föten die Angiogenese hemmt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes (inklusive Deformationen der Extremitäten, kardiale Anomalien) bei Frauen festgestellt, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). MVASI ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend empfohlen, während einer Therapie mit MVASI eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Aus pharmakokinetischen Überlegungen sollten die Verhütungsmassnahmen bis zu mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von MVASI fortgesetzt werden.
• -Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab- Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»).
• +Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab- Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" , "Präklinische Daten" ).
• -·Gastrointestinale Perforationen.
• -·Blutungen, inkl. pulmonaler Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten.
• -·Arterielle Thromboembolie.
• +-Gastrointestinale Perforationen.
• +-Blutungen, inkl. pulmonaler Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten.
• +-Arterielle Thromboembolie.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt und werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt und werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Häufig: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen, infusionsbedingte Reaktionen.
• +Häufig: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen, infusionsbedingte Reaktionen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kiefernekrose. Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Bevacizumab wurde Osteonekrose an anderen Stellen als im Kieferknochen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kiefernekrose. Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Bevacizumab wurde Osteonekrose an anderen Stellen als im Kieferknochen festgestellt (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• -Bei Frauen, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren, wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes festgestellt (Deformationen der Extremitäten; Enzephalozele; Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus oder fehlende Koronararterie) (siehe auch «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).
• +Bei Frauen, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren, wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes festgestellt (Deformationen der Extremitäten; Enzephalozele; Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus oder fehlende Koronararterie) (siehe auch "Schwangerschaft" und "Präklinische Daten" ).
• -Gastrointestinale Perforationen und Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Gastrointestinale Perforationen und Fisteln (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Gelegentliche (≥0,1% bis <1,0%) Berichte von anderen Arten von Fisteln (z.B. Tracheoösophageal-Fisteln, Bronchopleural-, Urogenital- und Gallenfisteln), liegen in verschiedenen Indikationen vor. Über Fälle von Fisteln wurde auch aus den Erfahrungen nach Markteinführung berichtet. Das Auftreten von Ereignissen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten einer Behandlung mit Bevacizumab im Bereich von einer Woche bis länger als 1 Jahr nach Behandlungsbeginn dokumentiert, wobei die meisten Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auftraten.
• +Gelegentliche (≥0,1% bis <1,0%) Berichte von anderen Arten von Fisteln (z.B. Tracheoösophageal-Fisteln, Bronchopleural-, Urogenital- und Gallenfisteln), liegen in verschiedenen Indikationen vor. Über Fälle von Fisteln wurde auch aus den Erfahrungen nach Markteinführung berichtet. Das Auftreten von Ereignissen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten einer Behandlung mit Bevacizumab im Bereich von einer Woche bis länger als 1 Jahr nach Behandlungsbeginn dokumentiert, wobei die meisten Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auftraten.
• -In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3-5 bei den mit Bevacizumab behandelten Patienten zwischen 0,4%-6,9%, verglichen mit 0-4,5% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.
• +In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3-5 bei den mit Bevacizumab behandelten Patienten zwischen 0,4%-6,9%, verglichen mit 0-4,5% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.
• -Intrakraniale Hämorrhagien können bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auftreten. In der Studie AVF3708g wurde eine ZNS-Hämorrhagie bei 2,4% (2/84) der Patienten, die mit Bevacizumab Monotherapie behandelt wurden (beide Fälle Grad 1) und bei 3,8% (3/79) der Patienten, die mit Bevacizumab und Irinotecan (Grad 1, 2 und 4) behandelt wurden, festgestellt.
• +Intrakraniale Hämorrhagien können bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auftreten. In der Studie AVF3708g wurde eine ZNS-Hämorrhagie bei 2,4% (2/84) der Patienten, die mit Bevacizumab Monotherapie behandelt wurden (beide Fälle Grad 1) und bei 3,8% (3/79) der Patienten, die mit Bevacizumab und Irinotecan (Grad 1, 2 und 4) behandelt wurden, festgestellt.
• -Bei bis zu 2,3% der Patienten, die mit Bevacizumab + Chemotherapie behandelt wurden, wurden Ereignisse vom Grad 3-5 beobachtet, im Vergleich zu <1% der Patienten, die mit Chemotherapie allein behandelt worden waren.
• -Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei bis zu 2,3% der Patienten, die mit Bevacizumab + Chemotherapie behandelt wurden, wurden Ereignisse vom Grad 3-5 beobachtet, im Vergleich zu <1% der Patienten, die mit Chemotherapie allein behandelt worden waren.
• +Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer exploratorischen retrospektiven Analyse von Daten aus 13 randomisierten Studien mit Patienten, die an unterschiedlichen Tumorarten erkrankt waren, hatten 3 von 91 Patienten mit Hirnmetastasen (3,3%) eine ZNS-Blutung (alle Grad 4) unter Behandlung mit Bevacizumab. In der Gruppe ohne Bevacizumab wurde 1 Fall von insgesamt 96 Patienten (1%) mit ZNS-Blutung (Grad 5) festgestellt. Bei Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurde ein Fall einer ZNS- Hämorrhagie Grad 2 unter Therapie mit Bevacizumab berichtet.
• +In einer exploratorischen retrospektiven Analyse von Daten aus 13 randomisierten Studien mit Patienten, die an unterschiedlichen Tumorarten erkrankt waren, hatten 3 von 91 Patienten mit Hirnmetastasen (3,3%) eine ZNS-Blutung (alle Grad 4) unter Behandlung mit Bevacizumab. In der Gruppe ohne Bevacizumab wurde 1 Fall von insgesamt 96 Patienten (1%) mit ZNS-Blutung (Grad 5) festgestellt. Bei Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurde ein Fall einer ZNS- Hämorrhagie Grad 2 unter Therapie mit Bevacizumab berichtet.
• -Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Hypertonie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Bevacizumab-assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.
• +In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Das Risiko einer Bevacizumab-assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.
• -Die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Bevacizumab war bis zu 5,9% verglichen mit bis zu 2,1% im Kontrollarm, mit letalem Ausgang bei 0,8% vs. 0,5%. Apoplexien (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken) traten bei bis zu 2,3% vs. 0,5% auf. Myokardinfarkte bei 1,4% vs. 0,7%.
• -In der klinischen Studie AVF2192g wurden Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom eingeschlossen, die nicht mit Irinotecan behandelt werden konnten. In dieser Studie wurden arterielle thromboembolische Ereignisse bei 11% (11/100) der Patienten unter Bevacizumab und bei 5,8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe beobachtet. In einer unkontrollierten klinischen Studie (AVF3708g) bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden bei 6,3% (5/79) der Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan und bei 4,8% (4/84) der Patienten unter alleiniger Behandlung mit Bevacizumab arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet.
• -Venöse Thromboembolien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Venöse Thromboembolien vom Grad 3-5 wurden bei bis zu 7,8% der Patienten unter Bevacizumab plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit 4,9% im Chemotherapie-Kontrollarm. Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.
• -In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3-5 bei bis zu 10,6% der mit Chemotherapie und Bevacizumab behandelten Patientinnen im Vergleich zu 5,4% der mit Chemotherapie alleine behandelten Patientinnen gemeldet.
• +Die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Bevacizumab war bis zu 5,9% verglichen mit bis zu 2,1% im Kontrollarm, mit letalem Ausgang bei 0,8% vs. 0,5%. Apoplexien (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken) traten bei bis zu 2,3% vs. 0,5% auf. Myokardinfarkte bei 1,4% vs. 0,7%.
• +In der klinischen Studie AVF2192g wurden Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom eingeschlossen, die nicht mit Irinotecan behandelt werden konnten. In dieser Studie wurden arterielle thromboembolische Ereignisse bei 11% (11/100) der Patienten unter Bevacizumab und bei 5,8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe beobachtet. In einer unkontrollierten klinischen Studie (AVF3708g) bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden bei 6,3% (5/79) der Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan und bei 4,8% (4/84) der Patienten unter alleiniger Behandlung mit Bevacizumab arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet.
• +Venöse Thromboembolien (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Venöse Thromboembolien vom Grad 3-5 wurden bei bis zu 7,8% der Patienten unter Bevacizumab plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit 4,9% im Chemotherapie-Kontrollarm. Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.
• +In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3-5 bei bis zu 10,6% der mit Chemotherapie und Bevacizumab behandelten Patientinnen im Vergleich zu 5,4% der mit Chemotherapie alleine behandelten Patientinnen gemeldet.
• -Eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) wurde in allen bis heute untersuchten Tumorindikationen, jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom beobachtet. Eine durch Bevacizumab verursachte Zunahme der CHF von Grad 3 oder höher war bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom bis 3,5% bei Bevacizumab vs. 0,9% im Kontrollarm. In den meisten klinischen Studien mit Bevacizumab wurden Patienten mit vorbestehender CHF-(Schweregrad nach NYHA II-IV) ausgeschlossen. Deshalb sind keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser Studienpopulation vorhanden.
• -Frühere Behandlungen mit Anthracyclinen und/oder Bestrahlungen der Thoraxwand könnten mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CHF sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer klinischen Studie bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom wurde nach Verabreichung von Bevacizumab mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m2 eine erhöhte Inzidenz einer CHF beobachtet. In dieser Phase-III-Studie wurde Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) plus Bevacizumab mit R-CHOP ohne Bevacizumab verglichen. Die Inzidenz der CHF lag zwar in beiden Behandlungsarmen über der in früheren Studien unter alleiniger Therapie mit Doxorubicin beobachteten Inzidenz, die Rate war jedoch in dem Behandlungsarm mit R-CHOP plus Bevacizumab höher (16,1% vs. 6,1%). Auf Initiative des Data Safety Monitoring Board wurden die Rekrutierung in die Studie und die laufenden Behandlungen mit Bevacizumab gestoppt.
• -Wundheilung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Da Bevacizumab die Wundheilung beeinträchtigen kann, wurden Patienten, bei denen in den letzten 28 Tagen ein grösserer chirurgischer Eingriff durchgeführt worden war, von der Teilnahme an den Phase-III-Studien ausgeschlossen.
• -In allen klinischen Studien beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, die sich 28-60 Tage vor Beginn der Bevacizumab-Behandlung einem grösseren chirurgischen Eingriff unterzogen hatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungskomplikationen beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz postoperativer Blutungen oder Wundheilungskomplikationen innerhalb von 60 Tagen nach einem grösseren chirurgischen Eingriff wurde beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Bevacizumab behandelt worden war. Die Inzidenz schwankte zwischen 10% (4/40) und 20% (3/15).
• -Unter Anwendung von Bevacizumab sind schwerwiegende Wundheilungskomplikationen aufgetreten, die in einigen Fällen tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Studien beim lokal rezidivierenden und metastasierenden Mammakarzinom wurden bei bis zu 1,1% der mit Bevacizumab behandelten Patienten im Vergleich mit bis zu 0,9% der Patienten im Kontrollarm Wundheilungsstörungen vom Grad 3-5 beobachtet.
• +Eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) wurde in allen bis heute untersuchten Tumorindikationen, jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom beobachtet. Eine durch Bevacizumab verursachte Zunahme der CHF von Grad 3 oder höher war bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom bis 3,5% bei Bevacizumab vs. 0,9% im Kontrollarm. In den meisten klinischen Studien mit Bevacizumab wurden Patienten mit vorbestehender CHF-(Schweregrad nach NYHA II-IV) ausgeschlossen. Deshalb sind keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser Studienpopulation vorhanden.
• +Frühere Behandlungen mit Anthracyclinen und/oder Bestrahlungen der Thoraxwand könnten mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CHF sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In einer klinischen Studie bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom wurde nach Verabreichung von Bevacizumab mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m2 eine erhöhte Inzidenz einer CHF beobachtet. In dieser Phase-III-Studie wurde Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) plus Bevacizumab mit R-CHOP ohne Bevacizumab verglichen. Die Inzidenz der CHF lag zwar in beiden Behandlungsarmen über der in früheren Studien unter alleiniger Therapie mit Doxorubicin beobachteten Inzidenz, die Rate war jedoch in dem Behandlungsarm mit R-CHOP plus Bevacizumab höher (16,1% vs. 6,1%). Auf Initiative des Data Safety Monitoring Board wurden die Rekrutierung in die Studie und die laufenden Behandlungen mit Bevacizumab gestoppt.
• +Wundheilung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Da Bevacizumab die Wundheilung beeinträchtigen kann, wurden Patienten, bei denen in den letzten 28 Tagen ein grösserer chirurgischer Eingriff durchgeführt worden war, von der Teilnahme an den Phase-III-Studien ausgeschlossen.
• +In allen klinischen Studien beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, die sich 28-60 Tage vor Beginn der Bevacizumab-Behandlung einem grösseren chirurgischen Eingriff unterzogen hatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungskomplikationen beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz postoperativer Blutungen oder Wundheilungskomplikationen innerhalb von 60 Tagen nach einem grösseren chirurgischen Eingriff wurde beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Bevacizumab behandelt worden war. Die Inzidenz schwankte zwischen 10% (4/40) und 20% (3/15).
• +Unter Anwendung von Bevacizumab sind schwerwiegende Wundheilungskomplikationen aufgetreten, die in einigen Fällen tödlich verliefen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In Studien beim lokal rezidivierenden und metastasierenden Mammakarzinom wurden bei bis zu 1,1% der mit Bevacizumab behandelten Patienten im Vergleich mit bis zu 0,9% der Patienten im Kontrollarm Wundheilungsstörungen vom Grad 3-5 beobachtet.
• -Der Schweregrad reichte von einer klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, geringfügigen Proteinurie bis zu einem nephrotischen Syndrom. Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 8,1% der behandelten Patienten und eine Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet.
• -Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit MVASI behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Bevacizumab Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Bevacizumab empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem Absetzen von Bevacizumab bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Schock), infusionsbedingte Reaktionen
• +Der Schweregrad reichte von einer klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, geringfügigen Proteinurie bis zu einem nephrotischen Syndrom. Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 8,1% der behandelten Patienten und eine Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet.
• +Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit MVASI behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Bevacizumab Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Bevacizumab empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem Absetzen von Bevacizumab bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Schock), infusionsbedingte Reaktionen
• -Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»
• -Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe (39% vs 2,6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
• +Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit"
• +Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe (39% vs 2,6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
• -Aus einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über Bevacizumab in Kombination mit Chemo- plus Strahlentherapie (Anwendung für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf eine erhöhte Rate von Infektionen jeden Grades und solchen vom Grad 3-5 unter zusätzlicher Gabe von Bevacizumab gegenüber alleiniger Chemo- und Strahlentherapie.
• -Kiefernekrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Aus einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über Bevacizumab in Kombination mit Chemo- plus Strahlentherapie (Anwendung für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf eine erhöhte Rate von Infektionen jeden Grades und solchen vom Grad 3-5 unter zusätzlicher Gabe von Bevacizumab gegenüber alleiniger Chemo- und Strahlentherapie.
• +Kiefernekrose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -In randomisierten klinischen Studien war das Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und Myokardinfarkt bei mit Bevacizumab behandelten Patienten >65 Jahren höher als bei Patienten <65 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» unter «Thromboembolien»).
• -Andere Reaktionen mit einer höheren Inzidenz, die bei Patienten >65 Jahren gesehen wurden, waren Grad 3-4 Leukopenie und Thrombopenie sowie alle Schweregrade von Neutropenie, Diarrhöe, Nausea, Kopfschmerzen und Müdigkeit.
• +In randomisierten klinischen Studien war das Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und Myokardinfarkt bei mit Bevacizumab behandelten Patienten >65 Jahren höher als bei Patienten <65 Jahren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" unter "Thromboembolien" ).
• +Andere Reaktionen mit einer höheren Inzidenz, die bei Patienten >65 Jahren gesehen wurden, waren Grad 3-4 Leukopenie und Thrombopenie sowie alle Schweregrade von Neutropenie, Diarrhöe, Nausea, Kopfschmerzen und Müdigkeit.
• -Über alle klinischen Studien hinweg gab es die folgenden Laborwertveränderungen von Grad 3 oder 4 mit erhöhter Inzidenz (≥2%) im Vergleich zur Kontrollgruppe bei Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden:
• -Hyperglykämie, Hämoglobin vermindert, Hypokalämie, Hypophosphatämie, Hyponaträmie, erhöhte alkalische Serumphosphatasespiegel, Thrombozytenzahl vermindert, Prothrombinzeit und INR-Wert (Normalised Ratio) erhöht. Klinische Studien haben ergeben, dass die Anwendung von Bevacizumab mit einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins (auf das 1,5- bis 1,9-Fache des Anfangswerts) mit und ohne Proteinurie assoziiert ist. Der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins unter Behandlung mit Bevacizumab ging nicht mit einer erhöhten Inzidenz einer klinisch manifesten Nierenfunktionsbeeinträchtigung einher.
• +Über alle klinischen Studien hinweg gab es die folgenden Laborwertveränderungen von Grad 3 oder 4 mit erhöhter Inzidenz (≥2%) im Vergleich zur Kontrollgruppe bei Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden:
• +Hyperglykämie, Hämoglobin vermindert, Hypokalämie, Hypophosphatämie, Hyponaträmie, erhöhte alkalische Serumphosphatasespiegel, Thrombozytenzahl vermindert, Prothrombinzeit und INR-Wert (Normalised Ratio) erhöht. Klinische Studien haben ergeben, dass die Anwendung von Bevacizumab mit einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins (auf das 1,5- bis 1,9-Fache des Anfangswerts) mit und ohne Proteinurie assoziiert ist. Der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins unter Behandlung mit Bevacizumab ging nicht mit einer erhöhten Inzidenz einer klinisch manifesten Nierenfunktionsbeeinträchtigung einher.
• -Die höchste beim Menschen geprüfte Dosierung (20 mg/kg Körpergewicht, intravenös) führte bei einigen Patienten zu einer starken Migräne.
• +Die höchste beim Menschen geprüfte Dosierung (20 mg/kg Körpergewicht, intravenös) führte bei einigen Patienten zu einer starken Migräne.
• -MVASI ist ein Biosimilar.
• +MVASI ist ein Biosimilar.
• -MVASI (Bevacizumab) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.
• +MVASI (Bevacizumab) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosis Bevacizumab (5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurde in vier randomisierten, wirkstoffkontrollierten klinischen Studien in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf der Basis von 5-Fluorouracil geprüft. Bevacizumab wurde mit den folgenden Chemotherapieregimen kombiniert:
• -·AVF2107g: Einmal wöchentlich Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (IFL- Regime) für insgesamt 4 Wochen in jedem 6-wöchigen Therapiezyklus (Saltz Regimen) (n=402).
• -·AVF0780g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) als Bolus für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) (n=35).
• -·AVF2192g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (5-FU/LV) für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren (n=104).
• -·NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen in Kombination mit oralem Capecitabine und intravenösem Oxaliplatin (XELOX) oder Bevacizumab 5 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Leukovorin plus 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosis Bevacizumab (5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurde in vier randomisierten, wirkstoffkontrollierten klinischen Studien in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf der Basis von 5-Fluorouracil geprüft. Bevacizumab wurde mit den folgenden Chemotherapieregimen kombiniert:
• +-AVF2107g: Einmal wöchentlich Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (IFL- Regime) für insgesamt 4 Wochen in jedem 6-wöchigen Therapiezyklus (Saltz Regimen) (n=402).
• +-AVF0780g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) als Bolus für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) (n=35).
• +-AVF2192g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (5-FU/LV) für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren (n=104).
• +-NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen in Kombination mit oralem Capecitabine und intravenösem Oxaliplatin (XELOX) oder Bevacizumab 5 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Leukovorin plus 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
• -·E3200: Bevacizumab 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen in Kombination mit Leucovorin und 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
• -·ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen oder Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit Progression der Krankheit nach Bevacizumab-Erstlinientherapie in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.
• +-E3200: Bevacizumab 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen in Kombination mit Leucovorin und 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
• +-ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen oder Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit Progression der Krankheit nach Bevacizumab-Erstlinientherapie in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.
• -AVF2107g: In dieser randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit IFL als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums evaluiert. Nach der Randomisierung erhielten 813 Patienten entweder IFL + Placebo (Arm 1) oder IFL + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen, Arm 2) (siehe Tabelle 1).
• -Eine dritte Gruppe von Patienten erhielt 5-FU/LV (als Bolus) + Bevacizumab (Arm 3). Die Aufnahme in Arm 3 wurde, wie nach dem Prüfprotokoll vorab festgelegt worden war, abgebrochen, nachdem sich die Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit dem IFL-Regime bestätigt hatte und als akzeptabel angesehen wurde.
• -Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n = 225) und Arm 2 (n = 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich statistisch signifikant von 15,6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20,3 Monate im IFL + Bevacizumab-Arm (p= 0,00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6,2 vs. 10,6 Monate, p <0,00001), die Ansprechrate (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) und die Ansprechdauer (7,1 vs. 10,4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektivem Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse für Bevacizumab in Kombination mit der IFL-Chemotherapie zeigt Tabelle 1.
• -Tabelle 1. Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g:
• - Arm 1 IFL + Placebo Arm 2 IFL + Bevacizumaba Arm 3 5-FU/LV-Bolus + Bevacizumaba
• -Anzahl der Patienten 411 402 110b
• +AVF2107g: In dieser randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit IFL als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums evaluiert. Nach der Randomisierung erhielten 813 Patienten entweder IFL + Placebo (Arm 1) oder IFL + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen, Arm 2) (siehe Tabelle 1).
• +Eine dritte Gruppe von Patienten erhielt 5-FU/LV (als Bolus) + Bevacizumab (Arm 3). Die Aufnahme in Arm 3 wurde, wie nach dem Prüfprotokoll vorab festgelegt worden war, abgebrochen, nachdem sich die Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit dem IFL-Regime bestätigt hatte und als akzeptabel angesehen wurde.
• +Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n = 225) und Arm 2 (n = 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich statistisch signifikant von 15,6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20,3 Monate im IFL + Bevacizumab-Arm (p= 0,00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6,2 vs. 10,6 Monate, p <0,00001), die Ansprechrate (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) und die Ansprechdauer (7,1 vs. 10,4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektivem Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für Bevacizumab in Kombination mit der IFL-Chemotherapie zeigt Tabelle 1.
• +Tabelle 1. Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g:
• + Arm 1IFL + Placebo Arm 2IFL + Bevacizum Arm 35-FU/LV-Bolus
• + aba +Bevacizumaba
• +Anzahl der Patienten 411 402 110b
• -Median (Monate) 15,6 20,3 18,3
• -95% KI 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18 16,23 - 23,13
• -Hazard Ratio 0,660
• -p-Wert 0,00004
• -Progressionsfreie Überlebenszeit
• -Median (Monate) 6,2 10,6 8,8
• -Hazard Ratio 0,54
• -p-Wert <0,00001
• +Median (Monate) 15,6 20,3 18,3
• +95% KI 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18 16,23 - 23,13
• +Hazard Ratio 0,660
• +p-Wert 0,00004
• +Progressionsfreie
• +Überlebenszeit
• +Median (Monate) 6,2 10,6 8,8
• +Hazard Ratio 0,54
• +p-Wert <0,00001
• -Rate (%) 34,8 44,8 40,0
• -95% KI 30,2-39,6 39,9-49,8 30,9-49,8
• -p-Wert 0,0036
• -
• -a 5 mg/kg alle zwei Wochen.
• -b Rekrutierung gemäss Prüfprotokoll gestoppt.
• -AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger.
• -AVF0780g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/LV als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom geprüft. Nach der Randomisierung erhielten 71 Patienten 5-FU/LV als Bolus oder 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen). Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt 5-FU/LV als Bolus + Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger. Die schlechtere Wirksamkeit in der 10 mg/kg Gruppe als in der 5 mg/kg Gruppe bleibt unklar. Bevacizumab 10 mg/kg plus 5-FU/LV war nicht signifikant unterschiedlich zu 5-FU/LV allein.
• -NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde, klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Bevacizumab 7,5 mg/kg in Kombination mit oral verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3 Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Bevacizumab 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit einem 5-Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran schloss sich ein 2×2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Bevacizumab, FOLFOX-4 + Bevacizumab).
• +Rate (%) 34,8 44,8 40,0
• +95% KI 30,2-39,6 39,9-49,8 30,9-49,8
• +p-Wert 0,0036
• +
• + 
• +a 5 mg/kg alle zwei Wochen.
• +b Rekrutierung gemäss Prüfprotokoll gestoppt.
• +AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger.
• +AVF0780g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/LV als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom geprüft. Nach der Randomisierung erhielten 71 Patienten 5-FU/LV als Bolus oder 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen). Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt 5-FU/LV als Bolus + Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger. Die schlechtere Wirksamkeit in der 10 mg/kg Gruppe als in der 5 mg/kg Gruppe bleibt unklar. Bevacizumab 10 mg/kg plus 5-FU/LV war nicht signifikant unterschiedlich zu 5-FU/LV allein.
• +NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde, klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Bevacizumab 7,5 mg/kg in Kombination mit oral verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3 Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Bevacizumab 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit einem 5-Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran schloss sich ein 2×2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Bevacizumab, FOLFOX-4 + Bevacizumab).
• -Es wurden insgesamt annähernd 350 Patienten in jede der 4 Behandlungsgruppen des Studienteils II randomisiert.
• -Tabelle 2. Behandlungsschematas in der Studie NO16966 (mCRC):
• - Behandlung Anfangsdosierung Ablaufplan
• -FOLFOX-4 oder FOLFOX-4 + Bevacizumab Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. 2 Std. Oxaliplatin am Tag 1
• -Leucovorin 200 mg/m2 i.v. 2 Std. Leucovorin am Tag 1 und 2
• -5-Fluorouracil 400 mg/m2 i.v. Bolus 600 mg/m2 i.v. 22 Std. 5-Fluorouracil i.v. Bolus/Infusion, beide an den Tagen 1 und 2
• -Placebo oder Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30 - 90 Min. Tag 1, vor FOLFOX-4, alle 2 Wochen
• -XELOX oder XELOX + Bevacizumab Oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. 2 Std. Oxaliplatin am Tag 1
• -Capecitabin 1'000 mg/m2 oral 2 x tägl. Capecitabin oral 2 x tägl. während 2 Wochen (gefolgt von 1 Woche ohne Behandlung)
• -Placebo oder Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30 - 90 Min. Tag 1, vor XELOX, alle 3 Wochen
• -5-Fluorouracil: i.v. Bolusinjektion sofort nach Leucovorin
• +Es wurden insgesamt annähernd 350 Patienten in jede der 4 Behandlungsgruppen des Studienteils II randomisiert.
• +Tabelle 2. Behandlungsschematas in der Studie NO16966 (mCRC):
• + Behandlung Anfangsdosierung Ablaufplan
• +FOLFOX-4oderFOLFOX-4 + Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. 2 Std. Oxaliplatin am Tag 1
• +Bevacizumab
• +Leucovorin 200 mg/m2 i.v. 2 Leucovorin am Tag 1 und 2
• + Std.
• +5-Fluorouracil 400 mg/m2 i.v. 5-Fluorouracil i.v.
• + Bolus600 mg/m2 i.v. Bolus/Infusion, beide an
• + 22 Std. den Tagen 1 und 2
• +Placebo oder Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30 - Tag 1, vor FOLFOX-4, alle
• + 90 Min. 2 Wochen
• +XELOXoderXELOX + Bevacizuma Oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. 2 Std. Oxaliplatin am Tag 1
• +b
• +Capecitabin 1'000 mg/m2 oral 2 Capecitabin oral 2 x tägl.
• + x tägl. während 2 Wochen (gefolgt
• + von 1 Woche ohne Behandlung
• + )
• +Placebo oder Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30 - Tag 1, vor XELOX, alle 3
• + 90 Min. Wochen
• +5-Fluorouracil: i.v.
• +Bolusinjektion sofort nach
• +Leucovorin
• + 
• +
• -Tabelle 3. Schlüsselergebnisse zur Wirksamkeit für die Überlegenheitsanalyse (ITT Population, Studie NO16966):
• - Beurteilung des Prüfers* Beurteilung der unabhängigen Prüfung
• -Mediane PFS (Monate) HR p-Wert Mediane PFS (Monate) HR p-Wert
• -Oxaliplatin-basierte Chemotherapie + Placebo vs. Oxaliplatin-basierte Chemotherapie + Bevacizumab* 8,0 vs. 9,4 0,83 0,0023 8,5 vs. 11,0 0,70 <0,0001
• -Subgruppenanalyse Beurteilung des Prüfers* Beurteilung der unabhängigen Prüfung
• -Mediane PFS (Monate) HR p-Wert Mediane PFS (Monate) HR p-Wert
• -FOLFOX + Placebo vs. FOLFOX + Bevacizumab 8,6 vs. 9,4 0,89 0,1871 9,5 vs. 11,5 0,73 0,0071
• -XELOX + Placebo vs. XELOX + Bevacizumab 7,4 vs. 9,3 0,77 0,0026 7,8 vs. 10,2 0,66 0,0002
• +Tabelle 3. Schlüsselergebnisse zur Wirksamkeit für die Überlegenheitsanalyse (ITT Population, Studie NO16966):
• + Beurteilung des Beurteilung der
• + Prüfers* unabhängigenPrüfung
• +Mediane PFS (Monate) HR p-Wert Mediane PFS (Monate) HR p-Wert
• +Oxaliplatin-basierte 8,0 vs. 9,4 0,83 0,0023 8,5 vs. 11,0 0,70 <0,0001
• + Chemotherapie +
• +Placebo vs. Oxalipla
• +tin-basierte Chemoth
• +erapie + Bevacizumab
• +*
• +Subgruppenanalyse Beurteilung des Beurteilung der
• + Prüfers* unabhängigenPrüfung
• +Mediane PFS (Monate) HR p-Wert Mediane PFS (Monate) HR p-Wert
• +FOLFOX + Placebo 8,6 vs. 9,4 0,89 0,1871 9,5 vs. 11,5 0,73 0,0071
• +vs.FOLFOX + Bevacizu
• +mab
• +XELOX + Placebo 7,4 vs. 9,3 0,77 0,0026 7,8 vs. 10,2 0,66 0,0002
• +vs.XELOX + Bevacizum
• +ab
• + 
• +
• -ECOG E3200: Dies war eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie. Geprüft wurde Bevacizumab 10 mg/kg als Monotherapie oder in Kombination mit Leucovorin und einem 5-Fluorouracil-Bolus und anschliessender im 2-Wochen-Rhythmus verabreichter Infusion von 5-Fluorouracil mit Oxaliplatin als i.v.-Gabe (FOLFOX-4) bei bereits im Vorfeld behandelten Patienten (Zweitlinientherapie) mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. In den Chemotherapie-Studienarmen wurde das FOLFOX-4-Regime in der gleichen Dosierung und nach dem gleichen Zeitplan verwendet, wie dies in der Tabelle 2 für die Studie NO16966 dargestellt ist.
• -Der primäre Wirksamkeitsparameter war in dieser Studie die Gesamtüberlebenszeit. Diese war definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem Eintritt des Todes unabhängig von der Todesursache. Es wurden insgesamt 829 Patienten randomisiert (292 in den FOLFOX-4-Arm, 293 in den Bevacizumab + FOLFOX-4-Arm und 244 in den Bevacizumab-Monotherapie-Arm). Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu FOLFOX-4 führte dabei zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Weiterhin wurden statistisch signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie E3200:
• - E3200
• - FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Bevacizumaba
• -Anzahl der Patienten 292 293
• +ECOG E3200: Dies war eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie. Geprüft wurde Bevacizumab 10 mg/kg als Monotherapie oder in Kombination mit Leucovorin und einem 5-Fluorouracil-Bolus und anschliessender im 2-Wochen-Rhythmus verabreichter Infusion von 5-Fluorouracil mit Oxaliplatin als i.v.-Gabe (FOLFOX-4) bei bereits im Vorfeld behandelten Patienten (Zweitlinientherapie) mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. In den Chemotherapie-Studienarmen wurde das FOLFOX-4-Regime in der gleichen Dosierung und nach dem gleichen Zeitplan verwendet, wie dies in der Tabelle 2 für die Studie NO16966 dargestellt ist.
• +Der primäre Wirksamkeitsparameter war in dieser Studie die Gesamtüberlebenszeit. Diese war definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem Eintritt des Todes unabhängig von der Todesursache. Es wurden insgesamt 829 Patienten randomisiert (292 in den FOLFOX-4-Arm, 293 in den Bevacizumab + FOLFOX-4-Arm und 244 in den Bevacizumab-Monotherapie-Arm). Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu FOLFOX-4 führte dabei zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Weiterhin wurden statistisch signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie E3200:
• + E3200
• + FOLFOX-4 FOLFOX-4 +Bevacizumaba
• +Anzahl der Patienten 292 293
• -Median (Monate) 10,8 13,0
• -95% KI 10,12 - 11,86 12,09 - 14,03
• -Hazard Ratiob 0,751 (p-Wert = 0,0012)
• +Median (Monate) 10,8 13,0
• +95% KI 10,12 - 11,86 12,09 - 14,03
• +Hazard Ratiob 0,751(p-Wert = 0,0012)
• -Median (Monate) 4,5 7,5
• -Hazard Ratio 0,518 (p-Wert <0,0001)
• +Median (Monate) 4,5 7,5
• +Hazard Ratio 0,518(p-Wert <0,0001)
• -Rate 8,6% 22,2%
• - (p-Wert <0,0001)
• +Rate 8,6% 22,2%
• + (p-Wert <0,0001)
• -a 10 mg/kg alle 2 Wochen.
• + 
• +a 10 mg/kg alle 2 Wochen.
• -Hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit in der Studie E3200 wurde bei Patienten mit Bevacizumab als Monotherapie (Gruppe vorzeitig abgebrochen), im Vergleich zu Patienten mit FOLFOX-4 kein signifikanter Unterschied beobachtet. Die progressionsfreie Überlebenszeit und die objektive Ansprechrate waren im Bevacizumab-Monotherapie-Arm im Vergleich zum FOLFOX-Arm unterlegen (medianes PFS 2,5 Monate vs. 4,5 Monate, RR 3,3% vs. 8,6%).
• -ML18147: Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Bevacizumab 5,0 mg/kg alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Bevacizumab-Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2, CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie ML18147 Gesamtpopulation, n= 819
• - Chemotherapie gesamt Chemotherapie + Bevacizumab HR (95% KI/p-Wert
• -OS Median (Monate) 9,8 11,2 0,81 (0,69, 0,94)/0,0062
• -PFS Median (Monate) 4,1 5,7 0,68 (0,59, 0,78)/<0,0001
• -ORR (Ansprechrate %) 16 (3,9%) 22 (5,4%) 1,5* (-1,5, 4,5)/0,3113
• +Hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit in der Studie E3200 wurde bei Patienten mit Bevacizumab als Monotherapie (Gruppe vorzeitig abgebrochen), im Vergleich zu Patienten mit FOLFOX-4 kein signifikanter Unterschied beobachtet. Die progressionsfreie Überlebenszeit und die objektive Ansprechrate waren im Bevacizumab-Monotherapie-Arm im Vergleich zum FOLFOX-Arm unterlegen (medianes PFS 2,5 Monate vs. 4,5 Monate, RR 3,3% vs. 8,6%).
• +ML18147: Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Bevacizumab 5,0 mg/kg alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Bevacizumab-Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2, CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).
• +Tabelle 5. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie ML18147 Gesamtpopulation, n= 819
• + Chemotherapiegesamt Chemotherapie+ Bevacizumab HR (95% KI/p-Wert
• +OS Median (Monate) 9,8 11,2 0,81 (0,69, 0,94)/0,0062
• +PFS Median (Monate) 4,1 5,7 0,68 (0,59,0,78)/<0,0001
• +ORR (Ansprechrate %) 16 (3,9%) 22 (5,4%) 1,5* (-1,5, 4,5)/0,3113
• + 
• +
• -Mit Irinotecan vorbehandelte Population, n= 476
• - Oxaliplatin Oxaliplatin + Bevacizumab HR (95% KI)/p-Wert
• -OS Median (Monate) 9,3 10,9 0,82 (0,67, 1,00)/0,0454
• -PFS Median (Monate) 3,8 5,4 0,67 (0,56, 0,81)/<0,0001
• -ORR (Ansprechrate %) 11 (4,7%) 13 (5,4%) 0,74* (-3,4, 4,9)/0,7145
• +Mit Irinotecan vorbehandelte Population, n= 476
• + Oxaliplatin Oxaliplatin+ Bevacizumab HR (95% KI)/p-Wert
• +OS Median (Monate) 9,3 10,9 0,82 (0,67, 1,00)/0,0454
• +PFS Median (Monate) 3,8 5,4 0,67 (0,56,0,81)/<0,0001
• +ORR (Ansprechrate %) 11 (4,7%) 13 (5,4%) 0,74* (-3,4, 4,9)/0,7145
• + 
• +
• -Mit Oxaliplatin vorbehandelte Population, n= 343
• - Irinotecan Irinotecan + Bevacizumab HR (95% KI)/p-Wert
• -OS Median (Monate) 10,0 12,0 0,79 (0,62, 1,00)/0,0524
• -PFS Median (Monate) 4,2 6,2 0,68 (0,55, 0,85)/0,0005
• -ORR (Ansprechrate %) 5 (2,9%) 9 (5,5%) 2,55* (-2,0, 7,1)/0,2414
• +Mit Oxaliplatin vorbehandelte Population, n= 343
• + Irinotecan Irinotecan+ Bevacizumab HR (95% KI)/p-Wert
• +OS Median (Monate) 10,0 12,0 0,79 (0,62, 1,00)/0,0524
• +PFS Median (Monate) 4,2 6,2 0,68 (0,55, 0,85)/0,0005
• +ORR (Ansprechrate %) 5 (2,9%) 9 (5,5%) 2,55* (-2,0, 7,1)/0,2414
• + 
• +
• -ECOG 2100: Die Studie E2100 war eine offene, randomisierte, wirkstoffkontrollierte Multizenterstudie zur Beurteilung von Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel bei der Therapie eines lokal rezidivierenden oder metastasierten HER-2 negativem Mammakarzinom bei Patientinnen, die keine chemotherapeutische Vorbehandlung von lokalen Rezidiven und Metastasen erhalten hatten. Eine Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung mit einer Hormontherapie war zulässig. Eine adjuvante Therapie mit Taxanen war nur zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Eintritt in die Studie beendet worden war.
• -Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Paclitaxel allein (einmal wöchentlich 90 mg/m2 i.v. über 1 Stunde, während drei von vier Wochen) oder in Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) behandelt. Die Studienmedikation wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. In denjenigen Fällen, in denen die Patientinnen die Chemotherapie vorzeitig abbrachen, wurde die Behandlung mit Bevacizumab als Einzelsubstanz bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war das von den Studienärzten beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Bewertung des primären Endpunkts.
• +ECOG 2100: Die Studie E2100 war eine offene, randomisierte, wirkstoffkontrollierte Multizenterstudie zur Beurteilung von Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel bei der Therapie eines lokal rezidivierenden oder metastasierten HER-2 negativem Mammakarzinom bei Patientinnen, die keine chemotherapeutische Vorbehandlung von lokalen Rezidiven und Metastasen erhalten hatten. Eine Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung mit einer Hormontherapie war zulässig. Eine adjuvante Therapie mit Taxanen war nur zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Eintritt in die Studie beendet worden war.
• +Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Paclitaxel allein (einmal wöchentlich 90 mg/m2 i.v. über 1 Stunde, während drei von vier Wochen) oder in Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) behandelt. Die Studienmedikation wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. In denjenigen Fällen, in denen die Patientinnen die Chemotherapie vorzeitig abbrachen, wurde die Behandlung mit Bevacizumab als Einzelsubstanz bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war das von den Studienärzten beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Bewertung des primären Endpunkts.
• -Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 6 wiedergegeben.
• -Tabelle 6. Studie E2100 Wirksamkeitsresultate: Den Einschlusskriterien entsprechende Patientinnen
• - Beurteilung durch unabhängige Begutachter
• -Paclitaxel Paclitaxel + Bevacizumab
• -Anzahl Patienten 354 368
• +Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 6 wiedergegeben.
• +Tabelle 6. Studie E2100 Wirksamkeitsresultate: Den Einschlusskriterien entsprechende Patientinnen
• + Beurteilung durch unabhängige
• + Begutachter
• +Paclitaxel Paclitaxel + Bevacizumab
• +Anzahl Patienten 354 368
• -Median (Monate)a 5,8 11,3
• -Hazard Ratio 0,483
• -95% KI (0,385; 0,607)
• -p-Wert (Log-Rank-Test) <0,0001
• -Objektive Ansprechrate bei Patientinnen mit messbarem Tumor
• -Anzahl Patienten 243 229
• -Ansprechrate (partielle Response) [%] 22,2 49,8
• -p-Wert <0,0001
• -Gesamtüberlebensdauer (Monate) Paclitaxel Paclitaxel + Bevacizumab
• -Anzahl Patienten 354 368
• -Median (Monate) 24,8 26,5
• -Hazard Ratio 0,869
• -95% KI (0,722; 1,046)
• -p-Wert 0,1374
• +Median (Monate)a 5,8 11,3
• +Hazard Ratio 0,483
• +95% KI (0,385; 0,607)
• +p-Wert (Log-Rank-Test) <0,0001
• +Objektive Ansprechrate bei Patientinnen mit
• +messbarem Tumor
• +Anzahl Patienten 243 229
• +Ansprechrate (partielle Response) [%] 22,2 49,8
• +p-Wert <0,0001
• +Gesamtüberlebensdauer (Monate) Paclitaxel Paclitaxel + Bevaciz
• + umab
• +Anzahl Patienten 354 368
• +Median (Monate) 24,8 26,5
• +Hazard Ratio 0,869
• +95% KI (0,722; 1,046)
• +p-Wert 0,1374
• + 
• +
• -Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m2 Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1'250 mg/m2 Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG-Chemotherapie mit 7,5 oder 15 mg/kg Bevacizumab als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Bevacizumab-Armen konnten die Patienten mit Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.
• -Die Resultate zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Tabelle 7. Resultate zur Wirksamkeit in Studie BO17704:
• - Cisplatin/ Gemcitabin + Placebo Cisplatin/Gemcitabin + Bevacizumab 7,5 mg/kg alle 3 Wochen Cisplatin/Gemcitabin + Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen
• -Anzahl Patienten 347 345 351
• -Progressionsfreies Überleben
• -Median (Monate) 6,1 6,7 (p = 0,0024) 6,5 (p = 0,0301)
• -Hazard Ratio 0,75 [0,62; 0,90] 0,82 [0,68; 0,98]
• -Beste Gesamtansprechratea 20,1% 34,1% (p <0,0001) 30,4% (p = 0,0023)
• -Gesamtüberleben
• -Median (Monate) 13,1 13,6 (p = 0,4203) 13,4 (p = 0,7613)
• -Hazard Ratio 0,93 [0,78; 1,11] 1,03 [0,86; 1,23]
• +Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m2 Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1'250 mg/m2 Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG-Chemotherapie mit 7,5 oder 15 mg/kg Bevacizumab als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Bevacizumab-Armen konnten die Patienten mit Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.
• +Die Resultate zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• +Tabelle 7. Resultate zur Wirksamkeit in Studie BO17704:
• + Cisplatin/Gemcitabin Cisplatin/Gemcitabin+ Cisplatin/Gemcitabin+
• + + Placebo Bevacizumab 7,5 mg/kg alle Bevacizumab 15 mg/kg alle
• + 3 Wochen 3 Wochen
• +Anzahl Patienten 347 345 351
• +Progressionsfreies
• +Überleben
• +Median (Monate) 6,1 6,7(p = 0,0024) 6,5(p = 0,0301)
• +Hazard Ratio 0,75[0,62; 0,90] 0,82[0,68; 0,98]
• +Beste Gesamtansprech 20,1% 34,1%(p <0,0001) 30,4%(p = 0,0023)
• +ratea
• +Gesamtüberleben
• +Median (Monate) 13,1 13,6(p = 0,4203) 13,4(p = 0,7613)
• +Hazard Ratio 0,93[0,78; 1,11] 1,03[0,86; 1,23]
• + 
• +
• -BO17705: Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (×3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.
• -Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Einer der sekundären Endpunkte war das progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu IFN-alfa-2a verbesserte sowohl die PFS als auch die objektive Tumor-Ansprechrate. Diese Befunde wurden durch eine unabhängige radiologische Prüfung bestätigt. Allerdings war die Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberlebenszeit mit 2 Monaten nicht signifikant (HR = 0,91). Das Nicht-Erreichen eines statistisch signifikanten Resultats bei der Gesamtüberlebenszeit kann durch neuartige Zweitlinientherapien, die erst im Verlauf der Studie neu zur Verfügung standen und durch eine Verzerrung des Resultats durch Patienten aus der Kontrollgruppe, die nach der Entblindung der Studie im Zusammenhang mit der PFS Analyse auf Bevacizumab wechselten, erklärt werden (13 Patienten). Ein hoher Anteil an Patienten (annähernd 63% IFN/Placebo, 55% Bevacizumab/IFN) erhielt eine Vielzahl nicht-spezifischer, post-protokollarischer anti-neoplastischer Therapien inklusive Gabe antineoplastischer Substanzen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 dargestellt.
• -Tabelle 8. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17705:
• - BO17705
• -IFN + Placebo/(IRC) IFN + Bevacizumab/(IRC)
• -Anzahl der Patienten 322/(281) 327/(288)
• +BO17705: Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (×3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.
• +Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Einer der sekundären Endpunkte war das progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu IFN-alfa-2a verbesserte sowohl die PFS als auch die objektive Tumor-Ansprechrate. Diese Befunde wurden durch eine unabhängige radiologische Prüfung bestätigt. Allerdings war die Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberlebenszeit mit 2 Monaten nicht signifikant (HR = 0,91). Das Nicht-Erreichen eines statistisch signifikanten Resultats bei der Gesamtüberlebenszeit kann durch neuartige Zweitlinientherapien, die erst im Verlauf der Studie neu zur Verfügung standen und durch eine Verzerrung des Resultats durch Patienten aus der Kontrollgruppe, die nach der Entblindung der Studie im Zusammenhang mit der PFS Analyse auf Bevacizumab wechselten, erklärt werden (13 Patienten). Ein hoher Anteil an Patienten (annähernd 63% IFN/Placebo, 55% Bevacizumab/IFN) erhielt eine Vielzahl nicht-spezifischer, post-protokollarischer anti-neoplastischer Therapien inklusive Gabe antineoplastischer Substanzen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 8. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17705:
• + BO17705
• +IFN + Placebo/(IRC) IFN + Bevacizumab/(IRC)
• +Anzahl der Patienten 322/(281) 327/(288)
• -Median (Monate) 5,4/(5,5) 10,2/(10,4)
• -Hazard Ratio [95% KI] 0,63 [0,52; 0,75]/0,57 [0,450; 0,723] (p-Wert <0,0001)/(p-Wert <0,0001)
• -Objektive Ansprechrate (%) bei Patienten mit messbarer Erkrankung
• -n 289/(220) 306/(226)
• -Ansprechrate 12,8%/(12,3%) 31,4%/(31,4%)
• - (p-Wert <0,0001)/(p-Wert <0,0001)
• +Median (Monate) 5,4/(5,5) 10,2/(10,4)
• +Hazard Ratio [95% KI] 0,63 [0,52; 0,75]/0,57 [0,450;
• + 0,723](p-Wert <0,0001)/(p-Wert
• + <0,0001)
• +Objektive Ansprechrate (%) bei
• +Patienten mit messbarer Erkrankung
• +n 289/(220) 306/(226)
• +Ansprechrate 12,8%/(12,3%) 31,4%/(31,4%)
• + (p-Wert <0,0001)/(p-Wert <0,0001)
• -Median (Monate) 21,3 23,3
• -Hazard Ratio [95% KI] 0,91 [0,76; 1,10] (p-Wert= 0,3360)
• +Median (Monate) 21,3 23,3
• +Hazard Ratio [95% KI] 0,91 [0,76; 1,10] (p-Wert= 0,3360)
• -Ein exploratives Multivarianten-Cox-Regressionsmodell zeigte, dass die folgenden prognostischen Faktoren unabhängig von der Behandlung stark mit dem Überleben assoziiert sind: Geschlecht, Anzahl der weissen Blutkörperchen, Blutplättchen, Gewichtsverlust in den 6 Monaten vor Studieneintritt, Anzahl der von Metastasen betroffenen Organe, Summe der grössten Durchmesser messbarer Tumorläsionen (target lesions) sowie der Motzer Score. Eine statistische Anpassung der Daten hinsichtlich dieser Baseline-Faktoren führte bezüglich der Behandlung zu einer Hazard Ratio von 0,78 (95% KI [0,63; 0,96], p=0,0219) und zeigte damit einen deutlich ausgeprägten Effekt der Behandlung mit Bevacizumab.
• -97 Patienten des IFN alfa-2a + Placebo Studienarms und 131 Patienten des IFN alfa-2a + Bevacizumab-Studienarms reduzierten die IFN alfa-2a Dosis, wie zuvor im Protokoll festgelegt, von 9 Mio I.E. entweder auf 6 oder 3 Mio I.E. dreimal pro Woche. Wie eine Subgruppenanalyse zeigte, schien die Dosisreduktion von IFN alfa-2a die Wirksamkeit der Kombination von Bevacizumab und IFN alfa-2a nicht zu beeinträchtigen. Von den 131 Patienten mit Bevacizumab + IFN alfa-2a Studienarm, welche die IFN alfa-2a Dosis auf 6 oder 3 Mio I.E. reduzierten, waren 73, 52 bzw. 21% nach 6, 12 und 18 Monaten progressionsfrei, verglichen mit 61, 43 und 17% in der Gesamtpopulation aller mit Bevacizumab + IFN alfa-2a behandelten Patienten.
• -AVF2938: Dies war eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie, die Bevacizumab 10 mg/kg (alle zwei Wochen) sowie Bevacizumab in der gleichen Dosierung in Kombination mit 150 mg täglich verabreichtem Erlotinib bei Patienten mit metastasierendem RCC prüft. Insgesamt wurden 104 Patienten zur Behandlung in diese Studie randomisiert: 53 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Placebo und 51 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Analyse des primären Endpunktes ergab keinen Unterschied zwischen dem Bevacizumab + Placebo-Studienarm und dem Bevacizumab + Erl-Studienarm (mediane PFS 8,5 versus 9,9 Monate). In jedem Studienarm sprachen sieben Patienten objektiv an.
• + 
• +Ein exploratives Multivarianten-Cox-Regressionsmodell zeigte, dass die folgenden prognostischen Faktoren unabhängig von der Behandlung stark mit dem Überleben assoziiert sind: Geschlecht, Anzahl der weissen Blutkörperchen, Blutplättchen, Gewichtsverlust in den 6 Monaten vor Studieneintritt, Anzahl der von Metastasen betroffenen Organe, Summe der grössten Durchmesser messbarer Tumorläsionen (target lesions) sowie der Motzer Score. Eine statistische Anpassung der Daten hinsichtlich dieser Baseline-Faktoren führte bezüglich der Behandlung zu einer Hazard Ratio von 0,78 (95% KI [0,63; 0,96], p=0,0219) und zeigte damit einen deutlich ausgeprägten Effekt der Behandlung mit Bevacizumab.
• +97 Patienten des IFN alfa-2a + Placebo Studienarms und 131 Patienten des IFN alfa-2a + Bevacizumab-Studienarms reduzierten die IFN alfa-2a Dosis, wie zuvor im Protokoll festgelegt, von 9 Mio I.E. entweder auf 6 oder 3 Mio I.E. dreimal pro Woche. Wie eine Subgruppenanalyse zeigte, schien die Dosisreduktion von IFN alfa-2a die Wirksamkeit der Kombination von Bevacizumab und IFN alfa-2a nicht zu beeinträchtigen. Von den 131 Patienten mit Bevacizumab + IFN alfa-2a Studienarm, welche die IFN alfa-2a Dosis auf 6 oder 3 Mio I.E. reduzierten, waren 73, 52 bzw. 21% nach 6, 12 und 18 Monaten progressionsfrei, verglichen mit 61, 43 und 17% in der Gesamtpopulation aller mit Bevacizumab + IFN alfa-2a behandelten Patienten.
• +AVF2938: Dies war eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie, die Bevacizumab 10 mg/kg (alle zwei Wochen) sowie Bevacizumab in der gleichen Dosierung in Kombination mit 150 mg täglich verabreichtem Erlotinib bei Patienten mit metastasierendem RCC prüft. Insgesamt wurden 104 Patienten zur Behandlung in diese Studie randomisiert: 53 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Placebo und 51 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Analyse des primären Endpunktes ergab keinen Unterschied zwischen dem Bevacizumab + Placebo-Studienarm und dem Bevacizumab + Erl-Studienarm (mediane PFS 8,5 versus 9,9 Monate). In jedem Studienarm sprachen sieben Patienten objektiv an.
• -Patienten, die nach einer Radiotherapie (die mindestens 8 Wochen vor Bevacizumab Gabe beendet sein musste) und Temozolomid ein erstes oder zweites Rezidiv hatten, wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Bevacizumab Monotherapie (10 mg/kg i.v. Infusion alle zwei Wochen) oder Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan (alle zwei Wochen 125 mg/m2 i.v. oder 340 mg/m2 i.v. für Patienten, die gleichzeitig enzyminduzierende Antiepileptika erhielten) bis zur Progression der Krankheit oder bis zur unannehmbaren Unverträglichkeit. Die primären Endpunkte der Studie waren die 6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), die durch ein unabhängiges Fachgremium (IRF) beurteilt wurden. Zu den weiteren Messergebnissen zählten die Dauer der PFS, die Ansprechdauer und die Gesamtüberlebenszeit. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie AVF3708g
• - Bevacizumab Bevacizumab + Irinotecan
• -Anzahl der Patienten 85 82
• +Patienten, die nach einer Radiotherapie (die mindestens 8 Wochen vor Bevacizumab Gabe beendet sein musste) und Temozolomid ein erstes oder zweites Rezidiv hatten, wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Bevacizumab Monotherapie (10 mg/kg i.v. Infusion alle zwei Wochen) oder Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan (alle zwei Wochen 125 mg/m2 i.v. oder 340 mg/m2 i.v. für Patienten, die gleichzeitig enzyminduzierende Antiepileptika erhielten) bis zur Progression der Krankheit oder bis zur unannehmbaren Unverträglichkeit. Die primären Endpunkte der Studie waren die 6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), die durch ein unabhängiges Fachgremium (IRF) beurteilt wurden. Zu den weiteren Messergebnissen zählten die Dauer der PFS, die Ansprechdauer und die Gesamtüberlebenszeit. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie AVF3708g
• + Bevacizumab Bevacizumab + Irinotecan
• +Anzahl der Patienten 85 82
• -6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit 42,6% 50,3%
• -(97,5% KI) (IRF) (29,6%; 55,5%) (36,8%; 63,9%)
• -Objektive Ansprechsrate (ORR)1 28,2% 37,8%
• -(97,5% KI) (18,5%; 40,3%) (26,5%; 50,8%)
• +6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit 42,6% 50,3%
• +(97,5% KI) (IRF) (29,6%; 55,5%) (36,8%; 63,9%)
• +Objektive Ansprechsrate (ORR)1 28,2% 37,8%
• +(97,5% KI) (18,5%; 40,3%) (26,5%; 50,8%)
• -Median 4,2 5,6
• -(95% KI) (2,9; 5,8) (4,4; 6,2)
• +Median 4,2 5,6
• +(95% KI) (2,9; 5,8) (4,4; 6,2)
• -Median 5,6 4,3
• -(95% KI) (3,0; 5,8) (4,2; *)
• +Median 5,6 4,3
• +(95% KI) (3,0; 5,8) (4,2; *)
• -Median 9,3 8,8
• -(95% KI) (8,2; *) (7,8; *)
• +Median 9,3 8,8
• +(95% KI) (8,2; *) (7,8; *)
• + 
• +
• -Die objektive Ansprechrate und das 6 Monate PFS (progressionsfreies Überleben) waren für beide Behandlungsarme signifikant besser als historische Kontrollen. Das mediane Gesamtüberleben war im Bevacizumab-Arm länger als im Kombinationsarm (Bevacizumab + Irinotecan), 9,3 vs. 8,8 Monate.
• +Die objektive Ansprechrate und das 6 Monate PFS (progressionsfreies Überleben) waren für beide Behandlungsarme signifikant besser als historische Kontrollen. Das mediane Gesamtüberleben war im Bevacizumab-Arm länger als im Kombinationsarm (Bevacizumab + Irinotecan), 9,3 vs. 8,8 Monate.
• -BO17707 (ICON7): In Studie BO17707 wurden 1'528 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium I oder IIa (Grad 3 oder nur Klarzellen-Histologie) oder FIGO-Stadium IIb–IV (alle Grade und alle histologische Typen)), mit Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, nach Operation (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) und wenn bis zur Krankheitsprogression keine weitere Operation geplant war, aufgenommen.
• -Arm 1: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über 6 Zyklen.
• -Arm 2: Bevacizumab (7,5 mg/kg, 3-wöchentlich) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen. Anschliessend Bevacizumab für eine Dauer von bis zu 18 Zyklen.
• +BO17707 (ICON7): In Studie BO17707 wurden 1'528 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium I oder IIa (Grad 3 oder nur Klarzellen-Histologie) oder FIGO-Stadium IIb–IV (alle Grade und alle histologische Typen)), mit Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, nach Operation (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) und wenn bis zur Krankheitsprogression keine weitere Operation geplant war, aufgenommen.
• +Arm 1: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über 6 Zyklen.
• +Arm 2: Bevacizumab (7,5 mg/kg, 3-wöchentlich) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen. Anschliessend Bevacizumab für eine Dauer von bis zu 18 Zyklen.
• -Tabelle 10. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17707 (ICON7):
• +Tabelle 10. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17707 (ICON7):
• - Arm 1 (n=764) Arm 2 (n=764)
• -Medianes PFS (Monate) 16,0 18,3
• -Hazard Ratio [95% KI] 0,79 [0,68; 0,91] (p-Wert= 0,0010)
• + Arm 1 (n=764) Arm 2 (n=764)
• +Medianes PFS (Monate) 16,0 18,3
• +Hazard Ratio [95% KI] 0,79 [0,68; 0,91](p-Wert= 0,0010)
• - Arm 1 (n=277) Arm 2 (n=272)
• -Ansprechrate 41,9% 61,8%
• + Arm 1 (n=277) Arm 2 (n=272)
• +Ansprechrate 41,9% 61,8%
• - Arm 1 (n=764) Arm 2 (n=764)
• -Mediane Gesamtüberlebenszeit (Monate) 58,0 57,4
• -Hazard Ratio [95% KI] 0,99 [0,85; 1,15]
• + Arm 1 (n=764) Arm 2 (n=764)
• +Mediane Gesamtüberlebenszeit (Monate) 58,0 57,4
• +Hazard Ratio [95% KI] 0,99 [0,85; 1,15]
• + 
• +
• -Das primäre Ziel der Studie, eine Verbesserung des PFS, wurde erreicht. In der Gesamtanalyse ist die PFS Differenz 2,3 Monate. In der Gruppe suboptimally debulked (n=294) fand sich ein klarer Unterschied im PFS mit 16,9 vs. 10,1 Monate, Hazard Ratio 0,67 (0,52, 0,87). Der positive Gesamteffekt wird somit vor allem von der Subgruppe «not optimally debulked» getragen.
• +Das primäre Ziel der Studie, eine Verbesserung des PFS, wurde erreicht. In der Gesamtanalyse ist die PFS Differenz 2,3 Monate. In der Gruppe suboptimally debulked (n=294) fand sich ein klarer Unterschied im PFS mit 16,9 vs. 10,1 Monate, Hazard Ratio 0,67 (0,52, 0,87). Der positive Gesamteffekt wird somit vor allem von der Subgruppe "not optimally debulked" getragen.
• -AVF4095g: In Studie wurden 484 Patientinnen mit platin-sensitivem epithelialem Ovarialkarzinom (84%), Eileiterkarzinom (6%) oder primärem Peritonealkarzinom (10%) im ersten Rezidiv (überwiegend >12 Monate nach platinhaltiger Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 einer der beiden folgenden Behandlungen randomisiert zugewiesen:
• -·Carboplatin (AUC 4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem Placebo alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Placebo allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
• -·Carboplatin (AUC 4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem Bevacizumab (15 mg/kg an Tag 1) alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Bevacizumab allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
• +AVF4095g: In Studie wurden 484 Patientinnen mit platin-sensitivem epithelialem Ovarialkarzinom (84%), Eileiterkarzinom (6%) oder primärem Peritonealkarzinom (10%) im ersten Rezidiv (überwiegend >12 Monate nach platinhaltiger Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 einer der beiden folgenden Behandlungen randomisiert zugewiesen:
• +-Carboplatin (AUC 4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem Placebo alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Placebo allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
• +-Carboplatin (AUC 4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem Bevacizumab (15 mg/kg an Tag 1) alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Bevacizumab allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
• -Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• -Tabelle 11. Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF4095:
• -Progressionsfreies Überleben
• - Beurteilung des Prüfarztes Beurteilung des IRC
• -Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242) Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242)
• -Medianes PFS (Monate) 8,4 12,4 8,6 12,3
• -Hazard Ratio (95% KI) 0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580]
• -p-Wert <0,0001 <0,0001
• -Objektive Ansprechrate
• - Beurteilung des Prüfarztes Beurteilung des IRC
• -Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242) Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242)
• -% Patientinnen mit objektivem Ansprechen 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
• -p-Wert <0,0001 <0,0001
• +Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11. Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF4095:
• +Progressionsfreies
• +Überleben
• + Beurteilung des Beurteilung des IRC
• + Prüfarztes
• +Placebo + C/G(n=242) Bevacizumab + Placebo + C/G(n=242) Bevacizumab +
• + C/G(n=242) C/G(n=242)
• +Medianes PFS (Monate 8,4 12,4 8,6 12,3
• +)
• +Hazard Ratio (95% 0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580]
• +KI)
• +p-Wert <0,0001 <0,0001
• +Objektive Ansprechra
• +te
• + Beurteilung des Beurteilung des IRC
• + Prüfarztes
• +Placebo + C/G(n=242) Bevacizumab + Placebo + C/G(n=242) Bevacizumab +
• + C/G(n=242) C/G(n=242)
• +% Patientinnen mit 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
• +objektivemAnsprechen
• +p-Wert <0,0001 <0,0001
• - Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242)
• -Medianes Gesamtüberleben (Monate) 32,9 33,6
• -Hazard Ratio (95% KI) 0,952 [0,771; 1,176]
• -p-Wert 0,6479
• + Placebo + C/G Bevacizumab + C/G
• + (n=242) (n=242)
• +Medianes Gesamtüberl 32,9 33,6
• +eben (Monate)
• +Hazard Ratio (95% 0,952 [0,771; 1,176]
• +KI)
• +p-Wert 0,6479
• -** Finale Analyse der Gesamtüberlebenszeit, nachdem etwa 73% der Patienten verstorben waren.
• + 
• +** Finale Analyse der Gesamtüberlebenszeit, nachdem etwa 73% der Patienten verstorben waren.
• -Insgesamt wurden 673 Patienten zu gleichen Anteilen in den folgenden beiden Behandlungsarmen randomisiert:
• -·CP-Arm: Carboplatin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.
• -·CPB-Arm: Carboplatin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich Bevacizumab (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Bevacizumab (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität.
• +Insgesamt wurden 673 Patienten zu gleichen Anteilen in den folgenden beiden Behandlungsarmen randomisiert:
• +-CP-Arm: Carboplatin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.
• +-CPB-Arm: Carboplatin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich Bevacizumab (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Bevacizumab (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität.
• -Tabelle 12. Wirksamkeitsergebnisse aus Studie GOG-0213:
• +Tabelle 12. Wirksamkeitsergebnisse aus Studie GOG-0213:
• -Gesamtüberlebenszeit (OS) CP (n=336) CPB (n=337)
• -Medianes OS (Monate) 37,3 42,6
• -Hazard Ratio (95% KI) 0,823 [KI: 0,680; 0,996]
• -p-Wert 0,0447
• +Gesamtüberlebenszeit (OS) CP(n=336) CPB(n=337)
• +Medianes OS (Monate) 37,3 42,6
• +Hazard Ratio (95% KI) 0,823 [KI: 0,680; 0,996]
• +p-Wert 0,0447
• -Progressionsfreies Überleben (PFS) CP (n=336) CPB (n=337)
• -Medianes PFS (Monate) 10,2 13,8
• -Hazard Ratio (95% KI) 0,613 [KI: 0,521; 0,721]
• -Objektive Ansprechrate (ORR) CP* (n=286) CPB* (n=274)
• -Anzahl (%) der Patienten mit objektivem Ansprechen (CR, PR) 159 (55,6%) 213 (77,7%)
• +Progressionsfreies Überleben (PFS) CP(n=336) CPB(n=337)
• +Medianes PFS (Monate) 10,2 13,8
• +Hazard Ratio (95% KI) 0,613 [KI: 0,521; 0,721]
• +Objektive Ansprechrate (ORR) CP*(n=286) CPB*(n=274)
• +Anzahl (%) der Patienten mit objektivem Ansprechen (CR, PR) 159 (55,6%) 213 (77,7%)
• + 
• +
• -Die Behandlung mit 15 mg/kg Bevacizumab alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel) über die Dauer von 6 bis 8 Behandlungszyklen mit anschliessender Weiterbehandlung mit einer Bevacizumab-Monotherapie führte zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des OS verglichen mit einer Behandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel.
• -MO22224 (AURELIA): In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei platin-resistentem, rezidivierendem Ovarialkarzinom beurteilt. Diese Studie war als offene, randomisierte, zweiarmige Phase-III-Studie zur Beurteilung von Bevacizumab mit Chemotherapie (CT + BV) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie (CT) konzipiert.
• -Insgesamt 361 Patientinnen wurden in die Studie aufgenommen und bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität entweder mit einer Chemotherapie (Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD)) allein oder mit einer Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab behandelt:
• -·CT-Arm (Chemotherapie allein):
• -·Paclitaxel 80 mg/m2 als i.v. Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen.
• -·Topotecan 4 mg/m2 als i.v. Infusion während 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen. Alternativ konnte eine Dosis von 1,25 mg/m2 über 30 Minuten an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen verabreicht werden.
• -·PLD 40 mg/m2 als i.v. Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min nur an Tag 1 alle 4 Wochen. Nach Zyklus 1 konnte der Wirkstoff als Infusion über 1 Stunde verabreicht werden.
• -·CT + BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):
• -·Die gewählte Chemotherapie wurde mit Bevacizumab 10 mg/kg i.v. alle 2 Wochen (oder Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen bei Kombination mit Topotecan 1,25 mg/m2 an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen) kombiniert.
• -In die Studie wurden Patientinnen mit Ovarialkarzinom aufgenommen, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach einer vorgängigen Platin-Therapie eine Progression der Krankheit aufgetreten war und die bis zu zwei vorgängige Chemotherapien erhalten hatten. 92,5% der Patientinnen waren nicht vorbehandelt mit einem antiangiogenen Wirkstoff.
• -Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 13 dargestellt. Es wurden insgesamt 115 Patienten mit Paclitaxel (55 CT während median 4 (3-6) Zyklen; 60 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), insgesamt 120 Patienten mit Topotecan (63 CT während median 3 (2-5) Zyklen; 57 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), und insgesamt 126 Patienten mit PLD (64 CT während median 3 (2-6) Zyklen; 62 CT + BV während median 4 (3-6) Zyklen) behandelt.
• -Tabelle 13. Wirksamkeitsergebnisse der Studie MO22224 (AURELIA):
• +Die Behandlung mit 15 mg/kg Bevacizumab alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel) über die Dauer von 6 bis 8 Behandlungszyklen mit anschliessender Weiterbehandlung mit einer Bevacizumab-Monotherapie führte zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des OS verglichen mit einer Behandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel.
• +MO22224 (AURELIA): In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei platin-resistentem, rezidivierendem Ovarialkarzinom beurteilt. Diese Studie war als offene, randomisierte, zweiarmige Phase-III-Studie zur Beurteilung von Bevacizumab mit Chemotherapie (CT + BV) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie (CT) konzipiert.
• +Insgesamt 361 Patientinnen wurden in die Studie aufgenommen und bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität entweder mit einer Chemotherapie (Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD)) allein oder mit einer Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab behandelt:
• +-CT-Arm (Chemotherapie allein):
• +-Paclitaxel 80 mg/m2 als i.v. Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen.
• +-Topotecan 4 mg/m2 als i.v. Infusion während 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen. Alternativ konnte eine Dosis von 1,25 mg/m2 über 30 Minuten an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen verabreicht werden.
• +-PLD 40 mg/m2 als i.v. Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min nur an Tag 1 alle 4 Wochen. Nach Zyklus 1 konnte der Wirkstoff als Infusion über 1 Stunde verabreicht werden.
• +-CT + BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):
• +-Die gewählte Chemotherapie wurde mit Bevacizumab 10 mg/kg i.v. alle 2 Wochen (oder Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen bei Kombination mit Topotecan 1,25 mg/m2 an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen) kombiniert.
• +In die Studie wurden Patientinnen mit Ovarialkarzinom aufgenommen, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach einer vorgängigen Platin-Therapie eine Progression der Krankheit aufgetreten war und die bis zu zwei vorgängige Chemotherapien erhalten hatten. 92,5% der Patientinnen waren nicht vorbehandelt mit einem antiangiogenen Wirkstoff.
• +Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 13 dargestellt. Es wurden insgesamt 115 Patienten mit Paclitaxel (55 CT während median 4 (3-6) Zyklen; 60 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), insgesamt 120 Patienten mit Topotecan (63 CT während median 3 (2-5) Zyklen; 57 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), und insgesamt 126 Patienten mit PLD (64 CT während median 3 (2-6) Zyklen; 62 CT + BV während median 4 (3-6) Zyklen) behandelt.
• +Tabelle 13. Wirksamkeitsergebnisse der Studie MO22224 (AURELIA):
• - CT (n=182) CT + BV (n=179)
• -Median (Monate) 3,4 6,7
• -Hazard Ratio (95% KI) 0,379 [0,296; 0,485]
• -p-Wert <0,0001
• + CT(n=182) CT + BV(n=179)
• +Median (Monate) 3,4 6,7
• +Hazard Ratio (95% KI) 0,379 [0,296; 0,485]
• +p-Wert <0,0001
• - CT (n=144) CT + BV (n=142)
• -% Patientinnen mit objektivem Ansprechen 18 (12,5%) 40 (28,2%)
• -p-Wert 0,0007
• + CT(n=144) CT + BV(n=142)
• +% Patientinnen mit objektivem Ansprechen 18 (12,5%) 40 (28,2%)
• +p-Wert 0,0007
• - CT (n=182) CT + BV (n=179)
• -Medianes Gesamtüberleben (Monate) 13,3 16,6
• -Hazard Ratio (95% KI) 0,870 [0,678; 1,116]
• -p-Wert 0,2711
• + CT(n=182) CT + BV(n=179)
• +Medianes Gesamtüberleben (Monate) 13,3 16,6
• +Hazard Ratio (95% KI) 0,870 [0,678; 1,116]
• +p-Wert 0,2711
• + 
• +
• -** Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (25. Januar 2013) waren in den beiden Behandlungsarmen insgesamt 266 Patienten (73,7%) verstorben.
• +** Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (25. Januar 2013) waren in den beiden Behandlungsarmen insgesamt 266 Patienten (73,7%) verstorben.
• -Insgesamt wurden 452 Patientinnen randomisiert.
• -Bevacizumab oder Placebo wurden alle 3 Wochen (q3w) verabreicht bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität in Kombination mit 3-wöchentlich verabreichtem
• -·Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. während 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder;
• -·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder;
• -·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 1 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1, oder;
• -·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0,75 mg/m2 i.v. während 30 Minuten an den Tagen 1-3 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1.
• +Insgesamt wurden 452 Patientinnen randomisiert.
• +Bevacizumab oder Placebo wurden alle 3 Wochen (q3w) verabreicht bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität in Kombination mit 3-wöchentlich verabreichtem
• +-Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. während 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder;
• +-Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder;
• +-Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 1 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1, oder;
• +-Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0,75 mg/m2 i.v. während 30 Minuten an den Tagen 1-3 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1.
• -Das Gesamtüberleben der Chemotherapiegruppe (n= 225) war 12,9 Monate, das der Chemotherapie + Bevacizumab-Gruppe (n= 227) 16,8 Monate (Kaplan-Meier-Schätzungen), Hazard Ratio: 0,74 (0,58; 0,94) p= 0,0132 (Log-Rank-Test (stratifiziert)).
• +Das Gesamtüberleben der Chemotherapiegruppe (n= 225) war 12,9 Monate, das der Chemotherapie + Bevacizumab-Gruppe (n= 227) 16,8 Monate (Kaplan-Meier-Schätzungen), Hazard Ratio: 0,74 (0,58; 0,94) p= 0,0132 (Log-Rank-Test (stratifiziert)).
• -Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0,1-10 mg/kg und in Phase II 3-20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase-III-Studien betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien als i.v. Infusion verabreicht.
• -Ähnlich wie bereits bei anderen Antikörpern beobachtet, kann die Pharmakokinetik sehr gut durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben werden. Zusammenfassend war Bevacizumab in allen klinischen Studien durch eine geringe Clearance, ein limitiertes Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vc) und eine lange Eliminationshalbwertszeit charakterisiert. Dies gewährleistet stabile therapeutische Bevacizumab-Plasmazielwerte bei verschiedenen Verabreichungsschemata (wie etwa eine Gabe alle 2 oder 3 Wochen).
• -In der pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Bevacizumab hinsichtlich des Alters gefunden (keine Korrelation zwischen der Bevacizumab-Clearance und dem Alter der Personen; das mediane Alter lag bei 59 Jahren mit 5 und 95 Perzentilen von 37 und 76 Jahren).
• +Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0,1-10 mg/kg und in Phase II 3-20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase-III-Studien betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien als i.v. Infusion verabreicht.
• +Ähnlich wie bereits bei anderen Antikörpern beobachtet, kann die Pharmakokinetik sehr gut durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben werden. Zusammenfassend war Bevacizumab in allen klinischen Studien durch eine geringe Clearance, ein limitiertes Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vc) und eine lange Eliminationshalbwertszeit charakterisiert. Dies gewährleistet stabile therapeutische Bevacizumab-Plasmazielwerte bei verschiedenen Verabreichungsschemata (wie etwa eine Gabe alle 2 oder 3 Wochen).
• +In der pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Bevacizumab hinsichtlich des Alters gefunden (keine Korrelation zwischen der Bevacizumab-Clearance und dem Alter der Personen; das mediane Alter lag bei 59 Jahren mit 5 und 95 Perzentilen von 37 und 76 Jahren).
• -Der typische Wert für das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) lag bei Frauen bei 2,73 L bzw. bei Männern bei 3,28 L. Diese Werte liegen damit im Bereich, der für IgGs und andere monoklonale Antikörper beschrieben wird. Die typischen Werte für das periphere Verteilungsvolumen (Vp) lagen bei Frauen bei 1,68 L bzw. bei Männern bei 2,35 L, wenn Bevacizumab zusammen mit anti-neoplastischen Substanzen verabreicht wurde. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichtes zeigten Männer ein höheres Vc (+20%) als Frauen.
• +Der typische Wert für das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) lag bei Frauen bei 2,73 L bzw. bei Männern bei 3,28 L. Diese Werte liegen damit im Bereich, der für IgGs und andere monoklonale Antikörper beschrieben wird. Die typischen Werte für das periphere Verteilungsvolumen (Vp) lagen bei Frauen bei 1,68 L bzw. bei Männern bei 2,35 L, wenn Bevacizumab zusammen mit anti-neoplastischen Substanzen verabreicht wurde. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichtes zeigten Männer ein höheres Vc (+20%) als Frauen.
• -Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1,5 bis 10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert von 0,188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0,220 L/Tag. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei-Kompartment-Modells beträgt die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen männlichen Patienten 20 Tage.
• +Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1,5 bis 10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert von 0,188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0,220 L/Tag. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei-Kompartment-Modells beträgt die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen männlichen Patienten 20 Tage.
• -Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei 152 Patienten (7 Monate bis 21 Jahre alt; 5,9 bis 125 kg schwer) in 4 klinischen Studien unter Heranziehung eines Populationspharmakokinetik-Modells beurteilt. Die Pharmakokinetik-Ergebnisse zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen von Bevacizumab bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, normiert nach Körpergewicht, vergleichbar waren. Bei Berücksichtigung des Körpergewichts spielte das Alter für die Pharmakokinetik von Bevacizumab keine Rolle.
• +Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei 152 Patienten (7 Monate bis 21 Jahre alt; 5,9 bis 125 kg schwer) in 4 klinischen Studien unter Heranziehung eines Populationspharmakokinetik-Modells beurteilt. Die Pharmakokinetik-Ergebnisse zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen von Bevacizumab bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, normiert nach Körpergewicht, vergleichbar waren. Bei Berücksichtigung des Körpergewichts spielte das Alter für die Pharmakokinetik von Bevacizumab keine Rolle.
• -Bei Kaninchen wurde nach drei bis fünf Dosen Bevacizumab im Dosisbereich von 0,5-10 mg/kg eine dosisabhängige, reversible Verzögerung der Wundheilung beobachtet.
• +Bei Kaninchen wurde nach drei bis fünf Dosen Bevacizumab im Dosisbereich von 0,5-10 mg/kg eine dosisabhängige, reversible Verzögerung der Wundheilung beobachtet.
• -Bei männlichen Makaken führte Bevacizumab, das 26 Wochen lang in Dosierungen von zweimal wöchentlich 10 mg/kg oder einmal wöchentlich 50 mg/kg verabreicht wurde, zu einer statistisch signifikanten Abnahme von Albumin und des Albumin/Globulin-Quotienten sowie zu einer Zunahme von Globulin. Diese Wirkungen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Da die Werte im Normbereich dieser Parameter blieben, wurden diese Veränderungen nicht als klinisch signifikant angesehen.
• +Bei männlichen Makaken führte Bevacizumab, das 26 Wochen lang in Dosierungen von zweimal wöchentlich 10 mg/kg oder einmal wöchentlich 50 mg/kg verabreicht wurde, zu einer statistisch signifikanten Abnahme von Albumin und des Albumin/Globulin-Quotienten sowie zu einer Zunahme von Globulin. Diese Wirkungen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Da die Werte im Normbereich dieser Parameter blieben, wurden diese Veränderungen nicht als klinisch signifikant angesehen.
• -Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Bevacizumab auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien bei Makaken wurden nach wiederholter Verabreichung während bis zu 26 Wochen keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane festgestellt. Da aber keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien vorliegen kann eine Beeinflussung der Fertilität beim Mann durch Bevacizumab nicht ganz ausgeschlossen werden.
• -Bei Makaken, die 13 oder 26 Wochen lang mit Bevacizumab behandelt wurden, kam es zu einer Hemmung der Ovarialfunktion, charakterisiert durch eine Abnahme des Ovarial- und/oder Uterusgewichts und der Zahl der Corpora lutea, einer Abnahme der Endometriumproliferation und einer Hemmung der Follikelreifung. Die Dosierungen, bei denen dieser Effekt auftrat, lagen ≥ dem 2fachen der beim Menschen zu erwartenden Exposition, gemessen an den bei weiblichen Affen bestimmten durchschnittlichen Serumkonzentrationen. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von 50 mg/kg Bevacizumab zu einer signifikanten Abnahme des Ovarialgewichts und der Zahl der Corpora lutea. Diese Veränderungen bei Affen und Kaninchen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab hat wahrscheinlich negative Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.
• -Bevacizumab hat sich beim Kaninchen in Dosen, die unterhalb denjenigen maternale Toxizität verursachend lagen, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Effekte (Abnahme des Körpergewichts von Mutter und Fötus, Zunahme fötaler Resorptionen und erhöhte Inzidenz skelettaler Missbildungen bei den Föten) wurden bei allen geprüften Dosierungen im Bereich von 10–100 mg/kg (entsprechend dem 1-12-Fachen der empfohlenen Humandosis) beobachtet. Missbildungen bei Föten (z.B in Form von Deformationen der Extremitäten), die im Postmarketing-Umfeld nach Exposition vor der Konzeption oder im ersten Trimenon beobachtet wurden, sind im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.
• +Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Bevacizumab auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien bei Makaken wurden nach wiederholter Verabreichung während bis zu 26 Wochen keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane festgestellt. Da aber keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien vorliegen kann eine Beeinflussung der Fertilität beim Mann durch Bevacizumab nicht ganz ausgeschlossen werden.
• +Bei Makaken, die 13 oder 26 Wochen lang mit Bevacizumab behandelt wurden, kam es zu einer Hemmung der Ovarialfunktion, charakterisiert durch eine Abnahme des Ovarial- und/oder Uterusgewichts und der Zahl der Corpora lutea, einer Abnahme der Endometriumproliferation und einer Hemmung der Follikelreifung. Die Dosierungen, bei denen dieser Effekt auftrat, lagen ≥ dem 2fachen der beim Menschen zu erwartenden Exposition, gemessen an den bei weiblichen Affen bestimmten durchschnittlichen Serumkonzentrationen. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von 50 mg/kg Bevacizumab zu einer signifikanten Abnahme des Ovarialgewichts und der Zahl der Corpora lutea. Diese Veränderungen bei Affen und Kaninchen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab hat wahrscheinlich negative Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.
• +Bevacizumab hat sich beim Kaninchen in Dosen, die unterhalb denjenigen maternale Toxizität verursachend lagen, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Effekte (Abnahme des Körpergewichts von Mutter und Fötus, Zunahme fötaler Resorptionen und erhöhte Inzidenz skelettaler Missbildungen bei den Föten) wurden bei allen geprüften Dosierungen im Bereich von 10–100 mg/kg (entsprechend dem 1-12-Fachen der empfohlenen Humandosis) beobachtet. Missbildungen bei Föten (z.B in Form von Deformationen der Extremitäten), die im Postmarketing-Umfeld nach Exposition vor der Konzeption oder im ersten Trimenon beobachtet wurden, sind im Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" aufgeführt.
• -Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen MVASI und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid oder Polyolefinen festgestellt. Wird Bevacizumab mit Glucoselösungen (5%) verdünnt, stellt man ein konzentrationsabhängiges Degradationsprofil fest. MVASI darf daher nicht mit Glucoselösungen, sondern nur mit NaCl-Lösungen (0,9%) verdünnt werden.
• +Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen MVASI und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid oder Polyolefinen festgestellt. Wird Bevacizumab mit Glucoselösungen (5%) verdünnt, stellt man ein konzentrationsabhängiges Degradationsprofil fest. MVASI darf daher nicht mit Glucoselösungen, sondern nur mit NaCl-Lösungen (0,9%) verdünnt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0,9%) beträgt 35 Tage bei 2-8°C und danach 48 Stunden bei Temperaturen bis maximal 30°C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8°C betragen, es sei denn die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
• +Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0,9%) beträgt 35 Tage bei 2-8°C und danach 48 Stunden bei Temperaturen bis maximal 30°C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8°C betragen, es sei denn die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
• -Die Lösung mit MVASI darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von MVASI eine sterile Nadel und Spritze verwenden. Die notwendige Menge MVASI aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1,4-16,5 mg/ml gehalten werden.
• +Die Lösung mit MVASI darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von MVASI eine sterile Nadel und Spritze verwenden. Die notwendige Menge MVASI aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1,4-16,5 mg/ml gehalten werden.
• -Packung mit 1 Durchstechflasche zu 4 ml (25 mg/ml). [A]
• -Packung mit 1 Durchstechflasche zu 16 ml (25 mg/ml). [A]
• +Packung mit 1 Durchstechflasche zu 4 ml (25 mg/ml). [A]
• +Packung mit 1 Durchstechflasche zu 16 ml (25 mg/ml). [A]