• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 50 mg, 150 mg und 200 mg.
• +-50 mg: Hellrosa, runde und gewölbte Tablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung "L7" auf der einen Seite und "NVR" auf der anderen Seite.
• +-150 mg: Blassrote, ovale und gewölbte Tablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung "UL7" auf der einen Seite und "NVR" auf der anderen Seite.
• +-200 mg: Hellrote, ovale und gewölbte Tablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung "YL7" auf der einen Seite und "NVR" auf der anderen Seite.
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus soll vor Beginn einer Therapie mit Piqray eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen (siehe auch dazu Tabelle 2 unter «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Bei Patienten mit Diabetes mellitus soll vor Beginn einer Therapie mit Piqray eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen (siehe auch dazu Tabelle 2 unter "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Die PIK3CA-Mutation kann in Tumor- oder Plasmaproben mit einem für Piqray validierten Test nachgewiesen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Wegen der niedrigeren Sensitivität der Plasmabestimmung müssen PIK3CA-negative Patientinnen nochmals mit einer Tumorprobe untersucht werden.
• +Die PIK3CA-Mutation kann in Tumor- oder Plasmaproben mit einem für Piqray validierten Test nachgewiesen werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Wegen der niedrigeren Sensitivität der Plasmabestimmung müssen PIK3CA-negative Patientinnen nochmals mit einer Tumorprobe untersucht werden.
• -Die empfohlene Dosis von Piqray beträgt 300 mg (2×150 mg Filmtabletten) und wird einmal täglich ohne Behandlungsunterbruch oral eingenommen. Piqray sollte unmittelbar nach einer Mahlzeit, jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Interaktionen»). Die maximale empfohlene Tagesdosis von Piqray beträgt 300 mg.
• +Die empfohlene Dosis von Piqray beträgt 300 mg (2×150 mg Filmtabletten) und wird einmal täglich ohne Behandlungsunterbruch oral eingenommen. Piqray sollte unmittelbar nach einer Mahlzeit, jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik" und "Interaktionen" ). Die maximale empfohlene Tagesdosis von Piqray beträgt 300 mg.
• -Piqray-Dosisstufe Dosis und Zeitplan Anzahl und Stärke der Tabletten
• -Anfangsdosis 300 mg/Tag kontinuierlich 2 x 150 mg Tabletten
• -Erste Dosissenkung 250 mg/Tag kontinuierlich 1 x 200 mg Tablette und 1 x 50 mg Tablette
• -Zweite Dosissenkung 200 mg/Tag kontinuierlich 1 x 200 mg Tablette
• -1Bei Pankreatitis ist nur eine Dosissenkung zulässig.
• +Piqray-Dosisstufe Dosis und Zeitplan Anzahl und Stärke der Tabletten
• +Anfangsdosis 300 mg/Tag kontinuie 2 x 150 mg Tabletten
• + rlich
• +Erste Dosissenkung 250 mg/Tag kontinuie 1 x 200 mg Tablette und 1 x 50
• + rlich mg Tablette
• +Zweite Dosissenkung 200 mg/Tag kontinuie 1 x 200 mg Tablette
• + rlich
• +1Bei Pankreatitis ist nur eine
• +Dosissenkung zulässig.
• + 
• +
• -Eine prophylaktische Einnahme von Metformin kann erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien zu verringeren, indem Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht und die Metformindosis auf die maximal verträgliche Dosis titriert wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und „Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit Risikofaktoren für Hyperglykämie sollte der Nüchternglucosewert engmaschiger und wie klinisch indiziert überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine prophylaktische Einnahme von Metformin kann erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien zu verringeren, indem Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht und die Metformindosis auf die maximal verträgliche Dosis titriert wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und „Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten mit Risikofaktoren für Hyperglykämie sollte der Nüchternglucosewert engmaschiger und wie klinisch indiziert überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Nüchternglucosewert (NG)1 Handlungsempfehlung
• -Dosisanpassungen und die Behandlung sollen ausschliesslich auf dem NG-Spiegel basieren
• -> ULN - 160 mg/dl oder > ULN - 8,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2.
• -> 160 - 250 mg/dl oder > 8,9 - 13,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz einer geeigneten Behandlung mit oralen Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und befolgen Sie die spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert.
• -> 250 - 500 mg/dl oder > 13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist, wie klinisch angezeigt. Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika3 nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
• -> 500 mg/dl oder ≥27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete Behandlung mit Antidiabetika2,3 ein (verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation oder erhöhen Sie die Dosis der Antidiabetika und ziehen Sie eine geeignete Behandlung in Erwägung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen)). Überprüfen Sie die Werte innerhalb von 24 Stunden sowie wenn klinisch indiziert erneut. Ist der NG auf ≤500 mg/dl oder ≤27,8 mmol/l gesunken, folgen Sie den spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert < 500 mg/dl. Wenn der NG bei > 500 mg/dl oder > 27,8 mmol/l bestätigt wird, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.
• -1Für NG-Spiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin, SGLT2 Inhibitoren oder Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 3 Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.
• +Nüchternglucosewert (NG)1 Handlungsempfehlung
• +Dosisanpassungen und die Behandlung sollen
• +ausschliesslich auf dem NG-Spiegel basieren
• +> ULN - 160 mg/dl oder > ULN - 8,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis
• + erforderlich.Leiten Sie oder
• + intensivieren Sie die Behandlung mit
• + oralen Antidiabetika ein2.
• +> 160 - 250 mg/dl oder > 8,9 - 13,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis
• + erforderlich.Leiten Sie oder
• + intensivieren Sie die Behandlung mit
• + oralen Antidiabetika ein2.Wenn der NG
• + innerhalb von 21 Tagen trotz einer
• + geeigneten Behandlung mit oralen
• + Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder
• + 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die
• + Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und
• + befolgen Sie die spezifischen
• + Empfehlungen für den NG-Wert.
• +> 250 - 500 mg/dl oder> 13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit
• + Piqray.Leiten Sie oder intensivieren
• + Sie weiter die Behandlung mit oralen
• + Antidiabetika ein2 und erwägen Sie die
• + Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie
• + Insulin3) für 1-2 Tage, bis die
• + Hyperglykämie zurückgegangen ist, wie
• + klinisch angezeigt.Verabreichen Sie
• + eine intravenöse Hydratation und
• + erwägen Sie eine geeignete Behandlung
• + (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoa
• + zidose-/hyperosmolaren Störungen).Wenn
• + der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei
• + entsprechender Behandlung mit
• + Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9
• + mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der
• + nächst niedrigeren Dosisstufe fort.Wenn
• + der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen
• + trotz entsprechender Behandlung mit
• + Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder
• + 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation
• + eines Facharztes für die Behandlung von
• + Hyperglykämie empfohlen.Wenn der NG
• + innerhalb von 21 Tagen trotz
• + entsprechender Behandlung mit
• + Antidiabetika3 nicht auf ≤160 mg/dl
• + oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die
• + Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
• +> 500 mg/dl oder≥27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit
• + Piqray.Leiten Sie eine geeignete
• + Behandlung mit Antidiabetika2,3 ein
• + (verabreichen Sie eine intravenöse
• + Hydratation oder erhöhen Sie die Dosis
• + der Antidiabetika und ziehen Sie eine
• + geeignete Behandlung in Erwägung (z.B.
• + Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose
• + -/hyperosmolaren Störungen)).
• + Überprüfen Sie die Werte innerhalb von
• + 24 Stunden sowie wenn klinisch
• + indiziert erneut.Ist der NG auf ≤500
• + mg/dl oder ≤27,8 mmol/l gesunken,
• + folgen Sie den spezifischen
• + Empfehlungen für den NG-Wert < 500
• + mg/dl.Wenn der NG bei > 500 mg/dl oder
• + > 27,8 mmol/l bestätigt wird, beenden
• + Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.
• +1 Für NG-Spiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie
• +erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine
• +Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen
• +(Common Terminology Criteria for Adverse Events,
• +CTCAE).2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika,
• +wie Metformin, SGLT2 Inhibitoren oder
• +Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder
• +Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet
• +werden. Für die jeweiligen Dosier- und
• +Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen
• +Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien
• +für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin
• +wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende
• +Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit
• +Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je
• +nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg
• +zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum
• +Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt
• +von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich
• +(siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).3 Wie in
• +der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin
• +für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie
• +zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der
• +Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie
• +möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von
• +Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach
• +Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren
• +dürften.
• + 
• +
• -Die prophylaktische Verabreichung oraler Antihistaminika kann zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung mit Piqray in Erwägung gezogen werden. Je nach Schwere des Ausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch wie in Tabelle 3 beschrieben erforderlich sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die prophylaktische Verabreichung oraler Antihistaminika kann zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung mit Piqray in Erwägung gezogen werden. Je nach Schwere des Ausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch wie in Tabelle 3 beschrieben erforderlich sein (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Schweregrad1 Handlungsempfehlung
• -Alle Schweregrade Die Rücksprache mit einem Dermatologen sollte immer erwogen werden.
• -Grad 1 (< 10 % der Körperoberfläche (KOF) von aktiver Hauttoxizität betroffen) Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden ein. Erwägen Sie, eine zusätzliche orale Behandlung mit Antihistaminika, um die Symptome zu behandeln. Wenn sich der Hautausschlag trotz Behandlung nicht innerhalb von 28 Tagen gebessert hat, soll zusätzlich eine Therapie mit einem niedrig dosierten systemischen Kortikosteroid eingeleitet werden.
• -Grad 2 (10 - 30 % der KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen) Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oralen Antihistaminika ein. Erwägen Sie eine systemische Kortikosteroidbehandlung mit niedriger Dosis. Wenn der Ausschlag innerhalb von 10 Tagen auf einen Grad ≤1 zurückgegangen ist, kann das systemische Kortikosteroid abgesetzt werden.
• -Grad 3 (z. B.: schwerer Hautausschlag, der nicht auf die medizinische Behandlung anspricht). (> 30 % KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen) Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 verbessert hat. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen/systemischen Kortikosteroiden und Antihistaminika ein. Sobald der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort.
• -Grad 4 (z.B. schwere bullöse, blasenbildende oder mit Hautabschälung einhergehende Hauterkrankungen). (Bei allen % KOF im Zusammenhang mit einer ausgedehnten Superinfektion mit einer Indikation zur intravenösen Verabreichung von Antibiotika; lebensbedrohliche Folgen) Piqray dauerhaft absetzen.
• -1Einstufung gemäss CTCAE Version 5.0
• +Schweregrad1 Handlungsempfehlung
• +Alle Schweregrade Die Rücksprache mit einem Dermatologen sollte immer
• + erwogen werden.
• +Grad 1(< 10 % der Körperoberfläche Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.Leiten Sie
• +(KOF) von aktiver Hauttoxizität eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden
• +betroffen) ein.Erwägen Sie, eine zusätzliche orale Behandlung mit
• + Antihistaminika, um die Symptome zu behandeln.Wenn sich
• + der Hautausschlag trotz Behandlung nicht innerhalb von 28
• + Tagen gebessert hat, soll zusätzlich eine Therapie mit
• + einem niedrig dosierten systemischen Kortikosteroid
• + eingeleitet werden.
• +Grad 2(10 - 30 % der KOF von aktiver Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.Leiten Sie
• +Hauttoxizität betroffen) oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen
• + Kortikosteroiden mit oralen Antihistaminika ein.Erwägen
• + Sie eine systemische Kortikosteroidbehandlung mit
• + niedriger Dosis.Wenn der Ausschlag innerhalb von 10 Tagen
• + auf einen Grad ≤1 zurückgegangen ist, kann das
• + systemische Kortikosteroid abgesetzt werden.
• +Grad 3 (z. B.: schwerer Hautausschlag, Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis der
• +der nicht auf die medizinische Hautausschlag auf ≤ Grad 1 verbessert hat.Leiten Sie oder
• +Behandlung anspricht).(> 30 % KOF von intensivieren Sie die Behandlung mit
• +aktiver Hauttoxizität betroffen) topischen/systemischen Kortikosteroiden und
• + Antihistaminika ein.Sobald der Hautausschlag auf ≤ Grad 1
• + zurückgegangen ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray
• + auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort.
• +Grad 4 (z.B. schwere bullöse, Piqray dauerhaft absetzen.
• +blasenbildende oder mit Hautabschälung
• +einhergehende Hauterkrankungen).(Bei
• +allen % KOF im Zusammenhang mit einer
• +ausgedehnten Superinfektion mit einer
• +Indikation zur intravenösen
• +Verabreichung von Antibiotika;
• +lebensbedrohliche Folgen)
• +1 Einstufung gemäss CTCAE Version 5.0
• -Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö oder Kolitis
• -Grad1 Handlungsempfehlung
• -Grad 1 Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein.
• -Grad 2 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie. Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der gleichen Dosisstufe fort. Bei rezivierendem Grad ≥2, unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray so lange, bis eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fort2.
• -Grad 3 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete medizinischen Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie. Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist,setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der nächst niedrigeren Dosisstufe fort2,3.
• -Grad 4 Piqray dauerhaft absetzen3.
• -1 Einstufung gemäss den CTCAE-Kriterien Version 5.0. 2 Bei Kolitis Grad 2 und 3 eine zusätzliche Behandlung in Betracht ziehen, z.B. mit Steroiden. 3 Bei Diarrhö Grad 3 und 4 sollten die Patienten zusätzlich nach dem vor Ort geltenden Behandlungsstandard betreut werden, u.a. durch Überwachung der Elektrolyte, Verabreichung von Antiemetika und von Arzneimitteln gegen die Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr entsprechend der klinischen Indikation.
• + 
• +Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö oder Kolitis
• +Grad1 Handlungsempfehlung
• +Grad 1 Keine Anpassung der Piqray-Dosis
• + erforderlich.Leiten Sie eine geeignete medizinische
• + Therapie und Überwachung entsprechend der
• + klinischen Situation ein.
• +Grad 2 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray.Leiten
• + Sie eine geeignete medizinische Therapie und
• + Überwachung entsprechend der klinischen Situation
• + ein bzw. intensivieren Sie eine solche
• + Therapie.Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1
• + eingetreten ist, setzen Sie die Behandlung mit
• + Piqray mit der gleichen Dosisstufe fort.Bei
• + rezivierendem Grad ≥2, unterbrechen Sie die
• + Behandlung mit Piqray so lange, bis eine
• + Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, und
• + setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray mit der
• + nächstniedrigeren Dosisstufe fort2.
• +Grad 3 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray.Leiten
• + Sie eine geeignete medizinischen Therapie und
• + Überwachung entsprechend der klinischen Situation
• + ein bzw. intensivieren Sie eine solche
• + Therapie.Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1
• + eingetreten ist,setzen Sie die Behandlung mit
• + Piqray mit der nächst niedrigeren Dosisstufe
• + fort2,3.
• +Grad 4 Piqray dauerhaft absetzen3.
• +1 Einstufung gemäss den CTCAE-Kriterien
• +Version 5.0.2 Bei Kolitis Grad 2 und 3 eine
• +zusätzliche Behandlung in Betracht ziehen,
• +z.B. mit Steroiden.3 Bei Diarrhö Grad 3 und
• +4 sollten die Patienten zusätzlich nach dem
• +vor Ort geltenden Behandlungsstandard
• +betreut werden, u.a. durch Überwachung der
• +Elektrolyte, Verabreichung von Antiemetika
• +und von Arzneimitteln gegen die Diarrhö
• +und/oder Flüssigkeitsersatz und
• +Elektrolytzufuhr entsprechend der klinischen
• +Indikation.
• + 
• +
• -Schweregrad1 Handlungsempfehlung
• -Grad 1 oder 2 Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung, entsprechend der klinischen Situation3.
• -Grad 3 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis eine Verbesserung auf Grad ≤1 eintritt und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort2.
• -Grad 4 Piqray dauerhaft absetzen3.
• -1Die Einstufung basiert auf den CTCAE-Kriterien Version 5.0 2 Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Pankreatitis auf Grad ≤1 verbessert hat, und setzen Sie die Behandlung dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Nur eine Dosissenkung ist zulässig. Wenn die Toxizität erneut auftritt, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft. 3 Bei einer Erhöhung des Gesamtbilirubins auf Grad 2 ist die Therapie mit Piqray bis zur Besserung auf einen Grad ≤1 zu unterbrechen und dann mit der gleichen Dosis wieder aufzunehmen, falls die Besserung innerhalb von ≤14 Tagen eingetreten ist.
• +Schweregrad1 Handlungsempfehlung
• +Grad 1 oder 2 Keine Anpassung der
• + Piqray-Dosis erforder
• + lich. Einleitung
• + einer geeigneten
• + medizinischen
• + Therapie und Überwach
• + ung, entsprechend
• + der klinischen
• + Situation3.
• +Grad 3 Unterbrechen Sie die
• + Behandlung mit
• + Piqray, bis eine
• + Verbesserung auf
• + Grad ≤1 eintritt und
• + setzen Sie dann die
• + Behandlung mit
• + Piqray auf der
• + nächst niedrigeren
• + Dosisstufe fort2.
• +Grad 4 Piqray dauerhaft
• + absetzen3.
• +1 Die Einstufung basiert auf den CTCAE-Kriterien Version 5.02 Bei
• +Pankreatitis Grad 2 und 3 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis
• +sich die Pankreatitis auf Grad ≤1 verbessert hat, und setzen Sie die
• +Behandlung dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Nur eine
• +Dosissenkung ist zulässig. Wenn die Toxizität erneut auftritt, beenden Sie
• +die Piqray-Behandlung dauerhaft.3 Bei einer Erhöhung des Gesamtbilirubins
• +auf Grad 2 ist die Therapie mit Piqray bis zur Besserung auf einen Grad ≤1
• +zu unterbrechen und dann mit der gleichen Dosis wieder aufzunehmen, falls
• +die Besserung innerhalb von ≤14 Tagen eingetreten ist.
• + 
• +
• -Basierend auf einer Studie zu eingeschränkter Leberfunktion bei Probanden ohne Krebserkrankung und mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf einer Studie zu eingeschränkter Leberfunktion bei Probanden ohne Krebserkrankung und mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Vorsicht ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion geboten, da bei dieser Patientengruppe keine Erfahrungen mit der Anwendung von Piqray vorliegen.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig (siehe "Pharmakokinetik" ). Vorsicht ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion geboten, da bei dieser Patientengruppe keine Erfahrungen mit der Anwendung von Piqray vorliegen.
• -Bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
• +Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden (siehe "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" )
• -Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischem Schock), die sich unter anderem durch Symptome wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Ausschlag, Fieber oder Tachykardie manifestieren, wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Piqray behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nach der Markteinführung wurden bei mit Piqray behandelten Patienten Angioödeme berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte Piqray dauerhaft abgesetzt und nicht wieder eingesetzt werden. Eine angemessene Behandlung sollte unverzüglich eingeleitet werden.
• -​Schwere Hautreaktionen
• -Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM DRESS-Syndrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
• -Über Fälle von DRESS-Syndrom wurde nach der Markteinführung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen (z.B. Fieberprodrom, grippeähnliche Symptome, Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag) hingewiesen werden. Wenn Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen vorliegen, muss die Behandlung mit Piqray unterbrochen werden, bis die Ätiologie der Reaktion festgestellt ist. Ausserdem muss entsprechend der klinischen Indikation eine geeignete medizinische Therapie bzw. Überwachung eingeleitet werden. Eine Konsultation mit einem Dermatologen wird empfohlen. Wenn eine schwere kutane Reaktion bestätigt wird, muss Piqray dauerhaft abgesetzt werden. Piqray darf bei Patienten, bei denen zuvor schwere Hautreaktionen aufgetreten sind, nicht erneut angewendet werden. Wenn eine schwere kutane Reaktion nicht bestätigt werden, kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Ausschlägen beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischem Schock), die sich unter anderem durch Symptome wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Ausschlag, Fieber oder Tachykardie manifestieren, wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Piqray behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Nach der Markteinführung wurden bei mit Piqray behandelten Patienten Angioödeme berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte Piqray dauerhaft abgesetzt und nicht wieder eingesetzt werden. Eine angemessene Behandlung sollte unverzüglich eingeleitet werden.
• +Schwere Hautreaktionen
• +Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM DRESS-Syndrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
• +Über Fälle von DRESS-Syndrom wurde nach der Markteinführung berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen (z.B. Fieberprodrom, grippeähnliche Symptome, Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag) hingewiesen werden. Wenn Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen vorliegen, muss die Behandlung mit Piqray unterbrochen werden, bis die Ätiologie der Reaktion festgestellt ist. Ausserdem muss entsprechend der klinischen Indikation eine geeignete medizinische Therapie bzw. Überwachung eingeleitet werden. Eine Konsultation mit einem Dermatologen wird empfohlen. Wenn eine schwere kutane Reaktion bestätigt wird, muss Piqray dauerhaft abgesetzt werden. Piqray darf bei Patienten, bei denen zuvor schwere Hautreaktionen aufgetreten sind, nicht erneut angewendet werden. Wenn eine schwere kutane Reaktion nicht bestätigt werden, kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Ausschlägen beschrieben (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 66,2 % der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ > 250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ > 500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 16,2 %, 33,8 % bzw. 3,9 % der Patienten festgestellt.
• +Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 66,2 % der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ > 250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ > 500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 16,2 %, 33,8 % bzw. 3,9 % der Patienten festgestellt.
• -Tabelle 6: Zeitplan für die Überwachung des Nüchternglucosewert
• - Empfohlener Zeitplan für die Überwachung des Nüchternglucosewert und des HbA1c-Spiegels bei allen mit Piqray behandelten Patienten Empfohlener Zeitplan für die Überwachung des Nüchternglucosewert und des HbA1c-Spiegels bei mit Piqray behandelten Patienten mit Diabetes, Prädiabetes, BMI ≥30 oder Alter ≥75 Jahre
• -Beim Screening vor Einleitung der Behandlung mit Piqray Messung der Nüchternglucosewert (NG) und des HbA1c-Wertes und Optimierung des Blutzuckerspiegels des Patienten.
• -Nach Einleitung der Behandlung mit Piqray Den Nüchternglucosewert in den ersten 2 Wochen mindestens einmal wöchentlich überwachen, danach mindestens einmal alle 4 Wochen wie klinisch indiziert, nach ärztlicher Anweisung*. Den Nüchternglucosewert in den ersten Wochen der Behandlung häufiger überwachen. Dann die Überwachung des Nüchternglucosewert so häufig wie nötig fortsetzen, um eine Hyperglykämie entsprechend den ärztlichen Anweisungen* zu kontrollieren.
• -Der HbA1c-Wert sollte entsprechend der klinischen Indikation alle 3 Monate kontrolliert werden .
• -Wenn sich nach Einleitung der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie entwickelt Den Nüchternglucosewert regelmässig nach dem lokalen Behandlungsstandard und mindestens so lange überwachen, bis der Nüchternglucosewert auf normale Werte gesunken ist.
• -Während der Behandlung mit Antidiabetika den Nüchternglucosewert weiterhin mindestens einmal wöchentlich für 8 Wochen, danach einmal alle 2 Wochen überwachen, und den Nüchternglucosewert entsprechend den Anweisungen eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie überwachen.
• -* Alle Glukosemessungen sollten nach dem Ermessen des Arztes wie klinisch indiziert durchgeführt werden.
• +Tabelle 6: Zeitplan für die Überwachung des Nüchternglucosewert
• + Empfohlener Zeitplan Empfohlener Zeitplan für die
• + für die Überwachung des Überwachung des Nüchternglucosew
• + Nüchternglucosewert und ert und des HbA1c-Spiegels bei
• + des HbA1c-Spiegels bei mit Piqray behandelten
• + allen mit Piqray Patienten mit Diabetes,
• + behandelten Patienten Prädiabetes, BMI ≥30 oder Alter
• + ≥75 Jahre
• +Beim Screening vor Einleitung der Messung der Nüchterngluc
• +Behandlung mit Piqray osewert (NG) und des
• + HbA1c-Wertes und
• + Optimierung des
• + Blutzuckerspiegels des
• + Patienten.
• +Nach Einleitung der Behandlung mit Den Nüchternglucosewert Den Nüchternglucosewert in den
• +Piqray in den ersten 2 Wochen ersten Wochen der Behandlung
• + mindestens einmal häufiger überwachen. Dann die
• + wöchentlich überwachen, Überwachung des Nüchternglucosew
• + danach mindestens ert so häufig wie nötig
• + einmal alle 4 Wochen fortsetzen, um eine Hyperglykämi
• + wie klinisch indiziert, e entsprechend den ärztlichen
• + nach ärztlicher Anweisungen* zu kontrollieren.
• + Anweisung*.
• +Der HbA1c-Wert sollte entsprechend der
• +klinischen Indikation alle 3 Monate
• +kontrolliert werden .
• +Wenn sich nach Einleitung der Den Nüchternglucosewert
• +Behandlung mit Piqray eine regelmässig nach dem
• +Hyperglykämie entwickelt lokalen Behandlungsstand
• + ard und mindestens so
• + lange überwachen, bis
• + der Nüchternglucosewert
• + auf normale Werte
• + gesunken ist.
• +Während der Behandlung mit
• +Antidiabetika den Nüchternglucosewert
• +weiterhin mindestens einmal
• +wöchentlich für 8 Wochen, danach
• +einmal alle 2 Wochen überwachen, und
• +den Nüchternglucosewert entsprechend
• +den Anweisungen eines Arztes mit
• +Erfahrung in der Behandlung von
• +Hyperglykämie überwachen.
• +* Alle Glukosemessungen sollten nach
• +dem Ermessen des Arztes wie klinisch
• +indiziert durchgeführt werden.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten ( n=61), kehrten 93,4 % (n=57) der Patienten auf den Ausgangswert zurück (normal). Es gibt Hinweise aus einer offenen Phase II Studie, dass die prophylaktische Einnahme von Metformin die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien verringert, wenn Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten ( n=61), kehrten 93,4 % (n=57) der Patienten auf den Ausgangswert zurück (normal). Es gibt Hinweise aus einer offenen Phase II Studie, dass die prophylaktische Einnahme von Metformin die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien verringert, wenn Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht wird (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Je nach Schweregrad der Hyperglykämie können eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 2 Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Je nach Schweregrad der Hyperglykämie können eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 2 Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie beschrieben (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Schwere Diarrhö und klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung wurden während der Behandlung mit Piqray berichtet und sind durch geeignete Behandlungsmassnahmen vollständig abgeklungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nach der Markteinführung wurde bei mit Piqray behandelten Patienten Kolitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• -Patienten sollten auf Diarrhö und weitere Symptome einer Kolitis wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Je nach Schwere der Diarrhö oder Kolitis kann es erforderlich sein, die Dosis von Piqray zu unterbrechen, zu reduzieren oder abzusetzen, wie in Tabelle 4 beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Schwere Diarrhö und klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung wurden während der Behandlung mit Piqray berichtet und sind durch geeignete Behandlungsmassnahmen vollständig abgeklungen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Nach der Markteinführung wurde bei mit Piqray behandelten Patienten Kolitis berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" .
• +Patienten sollten auf Diarrhö und weitere Symptome einer Kolitis wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Je nach Schwere der Diarrhö oder Kolitis kann es erforderlich sein, die Dosis von Piqray zu unterbrechen, zu reduzieren oder abzusetzen, wie in Tabelle 4 beschrieben (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie zeigte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Alpelisib 300 mg mit einer Einzeldosis der empfindlichen Substrate CYP3A4 (Midazolam), CYP2C8 (Repaglinid), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP2B6 (Bupropion), die als Cocktail verabreicht wurden, dass es keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung gibt (siehe Tabelle 7).
• +In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie zeigte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Alpelisib 300 mg mit einer Einzeldosis der empfindlichen Substrate CYP3A4 (Midazolam), CYP2C8 (Repaglinid), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP2B6 (Bupropion), die als Cocktail verabreicht wurden, dass es keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung gibt (siehe Tabelle 7).
• -Begleitarzneimittel (Enzym oder Transporter) Dosis des Begleitarzneimittels Alpelisib Dosis GMR (90% KI) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• -Cmax AUCinf
• -Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Piqray
• -Rifampicin (CYP3A-Induktor) 600 mg, einmal täglich für 7 Tage 300 mg, Einzeldosis an Tag 8 0.62 (0.51, 0.75) 0.43 (0.36, 0.52) 1 Die gleichzeitige Verabreichung von Alpelisib mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) sollte vermieden werden, und die Wahl eines alternativen Arzneimittels, das kein oder nur ein geringes Potenzial zur Induktion von CYP3A4 hat, sollte erwogen werden.
• -600mg, einmal täglich für 15 Tage 300 mg, gleichzeitige Verabreichung von Tag 8 bis Tag 15 0.41 (0.34, 0.50) 0.26 (0.22, 0.31) 1
• -Ranitidine (H2-Antagonist) 150 mg, zweimal täglich für 2 Tage 300 mg, Einzeldosis nüchtern 0.49 (0.42, 0.58) 0.70 (0.62, 0.78) Piqray kann zusammen mit säurereduzierenden Mitteln verabreicht werden, da Piqray mit Nahrung eingenommen werden sollte. Die Nahrung hatte einen stärkeren Einfluss auf die Löslichkeit von Alpelisib als der pH-Wert des Magens.
• -150 mg, zweimal täglich für 2 Tage 300 mg, einmalige Dosis mit einer kalorienarmen Mahlzeit 0.64 (0.54, 0.75) 0.79 (0.71, 0.88)
• -Wirkung von Piqray auf andere Arzneimittel
• -Midazolam (CYP3A-Substrat) 4 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal täglich für 10 Tage 0.98 (0.90, 1.06) 0.99 (0.92, 1.07) Bei der Verabreichung von Piqray mit CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung des CYP2B6-Substrats Bupropion mit Piqray führte nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Bupropion-Exposition, die Daten sollten jedoch mit Vorsicht interpretiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Alpelisib zusammen mit CYP2C8- oder CYP29-Substraten mit engem therapeutischen Fenster verabreicht wird.
• -Repaglinide (CYP2C8-Substrat) 1 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal täglich für 10 Tage 1.09 (0.96, 1.23) 1.37 (1.31,1.43)
• -Warfarin (R-Warfarin Substrat von CYP1A2/CYP3A4) (S-Warfarin Substrat von CYP2C9) 5 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal täglich für 10 Tage 1.21 (1.13, 1.30) [R-Warfarin] 1.21 (1.08, 1.36) [R-Warfarin]
• -1.19 (1.12, 1.26) [S-Warfarin] 1.34 (1.29, 1.39) [S-Warfarin]
• -Omeprazole (CYP2C19-Substrat) 20 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal täglich für 10 Tage 1.08 (0.90,1.29) 1.07 (1.01, 1.14)
• -Bupropion (CYP2B6-Substrat) 75 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal täglich für 10 Tage 0.89 (0.84, 0.95) 1.15 (0.97, 1.38)
• -Everolimus (CYP3A4- und P-gp-Substrat) 2.5 mg, Einzeldosis 300 mg einmal täglich 1.11 (0.95,1.29) 0.89 (0.78, 1.01) 1 Bei der Verabreichung von Piqray mit CYP3A4-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann eine Wirkung auf das intestinale P-gp nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• +Begleitarzneimittel Dosis des Begleitarz Alpelisib Dosis GMR (90% KI) Empfehlung zur
• +(Enzym oder Transpor neimittels gleichzeitigen
• +ter) Anwendung
• +Cmax AUCinf
• +Wirkung von anderen
• +Arzneimitteln auf
• +Piqray
• +Rifampicin(CYP3A-Ind 600 mg, einmal 300 mg, Einzeldosis 0.62 (0.51, 0.75) 0.43 (0.36, 0.52) 1 Die gleichzeitige
• +uktor) täglich für 7 Tage an Tag 8 Verabreichung von
• + Alpelisib mit
• + starken CYP3A4-Induk
• + toren (z.B. Apalutam
• + id, Carbamazepin,
• + Enzalutamid, Mitotan
• + , Phenytoin, Rifampi
• + n, Johanniskraut)
• + sollte vermieden
• + werden, und die
• + Wahl eines alternati
• + ven Arzneimittels,
• + das kein oder nur
• + ein geringes Potenzi
• + al zur Induktion
• + von CYP3A4 hat,
• + sollte erwogen
• + werden.
• +600mg, einmal 300 mg, gleichzeitig 0.41 (0.34, 0.50) 0.26 (0.22, 0.31) 1
• +täglich für 15 Tage e Verabreichung von
• + Tag 8 bis Tag 15
• +Ranitidine(H2-Antago 150 mg, zweimal 300 mg, Einzeldosis 0.49 (0.42, 0.58) 0.70 (0.62, 0.78) Piqray kann zusammen
• +nist) täglich für 2 Tage nüchtern mit säurereduzieren
• + den Mitteln verabrei
• + cht werden, da
• + Piqray mit Nahrung
• + eingenommen werden
• + sollte. Die Nahrung
• + hatte einen stärkere
• + n Einfluss auf die
• + Löslichkeit von
• + Alpelisib als der
• + pH-Wert des Magens.
• +150 mg, zweimal 300 mg, einmalige 0.64 (0.54, 0.75) 0.79 (0.71, 0.88)
• +täglich für 2 Tage Dosis mit einer
• + kalorienarmen
• + Mahlzeit
• +Wirkung von Piqray
• +auf andere Arzneimit
• +tel
• +Midazolam(CYP3A-Subs 4 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal 0.98 (0.90, 1.06) 0.99 (0.92, 1.07) Bei der Verabreichun
• +trat) täglich für 10 Tage g von Piqray mit
• + CYP3A4-, CYP2C8-,
• + CYP2C9- und CYP2C19-
• + Substraten ist
• + keine Dosisanpassung
• + erforderlich. Die
• + gleichzeitige
• + Verabreichung des
• + CYP2B6-Substrats
• + Bupropion mit
• + Piqray führte nicht
• + zu einer klinisch
• + relevanten Veränderu
• + ng der Bupropion-Exp
• + osition, die Daten
• + sollten jedoch mit
• + Vorsicht interpretie
• + rt werden. Vorsicht
• + ist geboten, wenn
• + Alpelisib zusammen
• + mit CYP2C8- oder
• + CYP29-Substraten
• + mit engem therapeuti
• + schen Fenster
• + verabreicht wird.
• +Repaglinide(CYP2C8-S 1 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal 1.09 (0.96, 1.23) 1.37 (1.31,1.43)
• +ubstrat) täglich für 10 Tage
• +Warfarin(R-Warfarin 5 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal 1.21 (1.13, 1.30) 1.21 (1.08, 1.36)
• +Substrat von CYP1A2/ täglich für 10 Tage [R-Warfarin] [R-Warfarin]
• +CYP3A4)(S-Warfarin
• +Substrat von CYP2C9)
• +1.19 (1.12, 1.26) 1.34 (1.29, 1.39)
• +[S-Warfarin] [S-Warfarin]
• +Omeprazole(CYP2C19-S 20 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal 1.08 (0.90,1.29) 1.07 (1.01, 1.14)
• +ubstrat) täglich für 10 Tage
• +Bupropion(CYP2B6-Sub 75 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal 0.89 (0.84, 0.95) 1.15 (0.97, 1.38)
• +strat) täglich für 10 Tage
• +Everolimus(CYP3A4- 2.5 mg, Einzeldosis 300 mg einmal 1.11 (0.95,1.29) 0.89 (0.78, 1.01) 1 Bei der Verabreichun
• +und P-gp-Substrat) täglich g von Piqray mit
• + CYP3A4-Substraten
• + ist keine Dosisanpas
• + sung erforderlich.
• + Aufgrund der hohen
• + Alpelisib-Konzentrat
• + ionen im Darmlumen
• + kann eine Wirkung
• + auf das intestinale
• + P-gp nicht vollständ
• + ig ausgeschlossen
• + werden.
• + 
• +
• -Piqray ist bei gebärfähigen oder schwangeren Frauen nicht angezeigt. Der Wirkstoff Alpelisib kann aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus den Fötus schädigen. In präklinischen Studien wurden teratogene Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der Kombinationspartner Fulvestrant ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• +Piqray ist bei gebärfähigen oder schwangeren Frauen nicht angezeigt. Der Wirkstoff Alpelisib kann aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus den Fötus schädigen. In präklinischen Studien wurden teratogene Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Der Kombinationspartner Fulvestrant ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• -Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilität durch Alpelisib vor. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten und Hunden wurden Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet. In Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität in weiblichen Ratten beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Ein Effekt auf die menschliche Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilität durch Alpelisib vor. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten und Hunden wurden Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet. In Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität in weiblichen Ratten beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ). Ein Effekt auf die menschliche Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Die Bewertung der Sicherheit von Piqray basiert auf Daten von insgesamt 572 Patienten der klinischen Phase-III-Studie (571 postmenopausale Frauen und 1 Mann), die im Verhältnis 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant oder der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant zugewiesen wurden; 284 der Patienten erhielten Piqray in der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg in Kombination mit Fulvestrant unter Verwendung des vorgeschlagenen Therapieschemas.
• -Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Piqray plus Fulvestrant betrug 8,2 Monate, wobei 59,2 % der Patienten ≥6 Monate lang exponiert waren.
• -Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 59,5 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 5,2 % der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 26,1 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, berichtet, und bei 5,6 % der Patienten, die Placebo und/oder Fulvestrant erhielten. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3 %), Ausschlag (3.2 %), Diarrhö (2,8 %) und Ermüdung (2.1 %).
• -Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 9 Todesfälle (3,2 %) bei der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant, gegenüber 12 Todesfälle (4,2 %) bei der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant berichtet. Bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten war das Fortschreiten der Erkrankung (7 Patienten, 2,5 %) die häufigste Todesursache; sonstige Todesursachen waren jeweils einmal Herz- und Atemstillstand und zweiter Primärtumor. Keine dieser Todesursachen wurde als mit der Behandlung mit Piqray zusammenhängend betrachtet.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20 % und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen, Gewichtsverlust und Alopezia.
• -Die häufigsten UAW Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit von > 2 % im Behandlungsarm mit Piqray plus Fulvestrant und häufiger als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag, Diarrhö, erniedrigtes Gewicht, Ermüdung, Anämie, Bluthochdruck, Lipase erhöht, Hypokaliämie, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Lymphopenie, Übelkeit, Osteonekrose des Kiefers, Stomatitis, Schleimhautentzündung und akuter Nierenschaden.
• +Die Bewertung der Sicherheit von Piqray basiert auf Daten von insgesamt 572 Patienten der klinischen Phase-III-Studie (571 postmenopausale Frauen und 1 Mann), die im Verhältnis 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant oder der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant zugewiesen wurden; 284 der Patienten erhielten Piqray in der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg in Kombination mit Fulvestrant unter Verwendung des vorgeschlagenen Therapieschemas.
• +Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Piqray plus Fulvestrant betrug 8,2 Monate, wobei 59,2 % der Patienten ≥6 Monate lang exponiert waren.
• +Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 59,5 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 5,2 % der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 26,1 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, berichtet, und bei 5,6 % der Patienten, die Placebo und/oder Fulvestrant erhielten. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3 %), Ausschlag (3.2 %), Diarrhö (2,8 %) und Ermüdung (2.1 %).
• +Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 9 Todesfälle (3,2 %) bei der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant, gegenüber 12 Todesfälle (4,2 %) bei der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant berichtet. Bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten war das Fortschreiten der Erkrankung (7 Patienten, 2,5 %) die häufigste Todesursache; sonstige Todesursachen waren jeweils einmal Herz- und Atemstillstand und zweiter Primärtumor. Keine dieser Todesursachen wurde als mit der Behandlung mit Piqray zusammenhängend betrachtet.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20 % und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen, Gewichtsverlust und Alopezia.
• +Die häufigsten UAW Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit von > 2 % im Behandlungsarm mit Piqray plus Fulvestrant und häufiger als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag, Diarrhö, erniedrigtes Gewicht, Ermüdung, Anämie, Bluthochdruck, Lipase erhöht, Hypokaliämie, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Lymphopenie, Übelkeit, Osteonekrose des Kiefers, Stomatitis, Schleimhautentzündung und akuter Nierenschaden.
• -UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie
• +Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit
• +Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit
• -Sehr häufig: Diarrhö (60%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (47%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (31%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (30%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (19%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (12%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Zahnfleischschmerz,Cheilitis, Lipase erhöht*
• -Gelegentlich: Pankreatitis
• +Sehr häufig: Diarrhö (60%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (47%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (31%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (30%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (19%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (12%; Grad 3-4: 0%)
• +Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Zahnfleischschmerz,Cheilitis, Lipase erhöht*
• +Gelegentlich: Pankreatitis
• -Sehr häufig: Ermüdung (44%; Grad 3-4: 6%), Schleimhautentzündung (20%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (17%; Grad 3-4: 0%), Fieber (17%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (13%; Grad 3-4: <1%)
• -Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem)
• +Sehr häufig: Ermüdung (44%; Grad 3-4: 6%), Schleimhautentzündung (20%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (17%; Grad 3-4: 0%), Fieber (17%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (13%; Grad 3-4: <1%)
• +Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem)
• -Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock)
• +Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock)
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%)
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%)
• -Häufig: Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht, Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Häufig: Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht, Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers
• +Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers
• -Häufig: Schlaflosigkeit
• +Häufig: Schlaflosigkeit
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (13%; Grad 3-4: 2%)
• -Häufig: Akute Nierenschädigung
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (13%; Grad 3-4: 2%)
• +Häufig: Akute Nierenschädigung
• -Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme
• -Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom
• +Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme
• +Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom
• -Häufig: Lymphödem
• +Häufig: Lymphödem
• -Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Angioödem
• +Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Angioödem
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 188 (66,2 %) Patienten Hyperglykämie (NBZ > 160 mg/dl) festgestellt. Bei 174 (91,1 %) der 191 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ ≤160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechung der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8 % bzw. 29,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum dauerhaften Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 20 (7,0 %) Patienten berichtet.
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 188 (66,2 %) Patienten Hyperglykämie (NBZ > 160 mg/dl) festgestellt. Bei 174 (91,1 %) der 191 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ ≤160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechung der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8 % bzw. 29,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum dauerhaften Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 20 (7,0 %) Patienten berichtet.
• -In der klinischen einarmigen Phase-II-Studie (METALLICA) erhielten n=48 Patienten mit normalem Blutzuckerstatus (NPG <100 mg/dl [<5,6 mmol/l] und HbA1c <5,7%) und n=20 Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus (NPG 100-140 mg/dl [5,6 – 7,8 mmol/l] und HbA1c 5,7 – 6,4%) prophylaktisch Metformin 7 Tage vor Beginn der Therapie mit Piqray (d1-3 500mg zweimal täglich, danach Steigerung auf 1000mg zweimal täglich je nach Verträglichkeit). Hyperglykämische Ereignisse des Grades 3/4 traten bei 2,1 % (1/48, 95%-KI: 0,5, 11,1) der Patienten mit normalem Blutzuckerstatus und 15,0 % (3/20, 95%-KI: 5,6, 37,8) der Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus auf.
• +In der klinischen einarmigen Phase-II-Studie (METALLICA) erhielten n=48 Patienten mit normalem Blutzuckerstatus (NPG <100 mg/dl [<5,6 mmol/l] und HbA1c <5,7%) und n=20 Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus (NPG 100-140 mg/dl [5,6 – 7,8 mmol/l] und HbA1c 5,7 – 6,4%) prophylaktisch Metformin 7 Tage vor Beginn der Therapie mit Piqray (d1-3 500mg zweimal täglich, danach Steigerung auf 1000mg zweimal täglich je nach Verträglichkeit). Hyperglykämische Ereignisse des Grades 3/4 traten bei 2,1 % (1/48, 95%-KI: 0,5, 11,1) der Patienten mit normalem Blutzuckerstatus und 15,0 % (3/20, 95%-KI: 5,6, 37,8) der Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus auf.
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurde Hautausschlag (beinhaltet auch Fälle von makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, generalisiertem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, Dermatitis und akneiformer Dermatitis) bei 154 (54,2 %) Patienten berichtet. Der Hautausschlag kann in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet werden. Der Hautausschlag war überwiegend leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2) und sprach auf Therapie an. Ausschläge von max. Grad 2 und 3 wurden jeweils bei 13,7 % bzw. 20,1 % der Patienten berichtet. Ausschläge Grad 4 wurden nicht berichtet. Unter den Patienten mit Hautausschlag Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlags Grad 2 oder 3 12 Tage (Bereich: 2 bis 220 Tage). Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hautausschlag wurden bei 21,8 % bzw. 9,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• -Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sollte bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag eingeleitet werden und eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden sollte bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen erwogen werden. Darüber hinaus werden Antihistaminika empfohlen, um Symptome des Hautausschlags zu behandeln. In der Phase-III-Studie wurde bei 74,7 % (115/154) der Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftrat, über die Anwedung von mindestens einem topischem Kortikosteroid berichtet und bei 67,5 % (104/154) der Patienten über die Anwendung von mindestens einem oralen Antihistaminikum. Systemische Kortikosteroide wurden bei 18,3 % (52/284) der Patienten zur Behandlung von Ausschlägen verabreicht. Von den Patienten, die systemische Kortikosteroide erhielten, erhielten 73,1 % (38/52) orale Kortikosteroide zur Behandlung von Hautausschlag. Bei der Mehrheit der Patienten, 146 von 154 Patienten (94,8 %), klang mindestens eine Hautausschlag-Episode ab. Bei 12 Patienten (4,2 %) wurde die Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.
• -Eine Untergruppe von 89 Patienten erhielt bereits vor Auftreten des Hautausschlags eine Behandlung gegen Hautausschlag, einschliesslich Antihistaminika. Bei diesen Patienten wurde das Auftreten von Hautausschlag seltener berichtet als in der Gesamtstudienpopulation, für Hautausschlag aller Schweregrade (25.8 % vs. 54,2 %), Hautausschlag Grad 3 (11,2 % vs. 20,1 %) und Hautausschlag, der zu einem endgültigen Absetzen von Piqray führte (3,4 % vs. 4,2 %). Dementsprechend können Antihistaminika prophylaktisch zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Piqray eingeleitet werden. Je nach Schwere des Hautausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag beschrieben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurde Hautausschlag (beinhaltet auch Fälle von makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, generalisiertem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, Dermatitis und akneiformer Dermatitis) bei 154 (54,2 %) Patienten berichtet. Der Hautausschlag kann in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet werden. Der Hautausschlag war überwiegend leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2) und sprach auf Therapie an. Ausschläge von max. Grad 2 und 3 wurden jeweils bei 13,7 % bzw. 20,1 % der Patienten berichtet. Ausschläge Grad 4 wurden nicht berichtet. Unter den Patienten mit Hautausschlag Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlags Grad 2 oder 3 12 Tage (Bereich: 2 bis 220 Tage). Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hautausschlag wurden bei 21,8 % bzw. 9,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• +Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sollte bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag eingeleitet werden und eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden sollte bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen erwogen werden. Darüber hinaus werden Antihistaminika empfohlen, um Symptome des Hautausschlags zu behandeln. In der Phase-III-Studie wurde bei 74,7 % (115/154) der Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftrat, über die Anwedung von mindestens einem topischem Kortikosteroid berichtet und bei 67,5 % (104/154) der Patienten über die Anwendung von mindestens einem oralen Antihistaminikum. Systemische Kortikosteroide wurden bei 18,3 % (52/284) der Patienten zur Behandlung von Ausschlägen verabreicht. Von den Patienten, die systemische Kortikosteroide erhielten, erhielten 73,1 % (38/52) orale Kortikosteroide zur Behandlung von Hautausschlag. Bei der Mehrheit der Patienten, 146 von 154 Patienten (94,8 %), klang mindestens eine Hautausschlag-Episode ab. Bei 12 Patienten (4,2 %) wurde die Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.
• +Eine Untergruppe von 89 Patienten erhielt bereits vor Auftreten des Hautausschlags eine Behandlung gegen Hautausschlag, einschliesslich Antihistaminika. Bei diesen Patienten wurde das Auftreten von Hautausschlag seltener berichtet als in der Gesamtstudienpopulation, für Hautausschlag aller Schweregrade (25.8 % vs. 54,2 %), Hautausschlag Grad 3 (11,2 % vs. 20,1 %) und Hautausschlag, der zu einem endgültigen Absetzen von Piqray führte (3,4 % vs. 4,2 %). Dementsprechend können Antihistaminika prophylaktisch zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Piqray eingeleitet werden. Je nach Schwere des Hautausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag beschrieben ist (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In der Phase-III-Studie wurden Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») bei 59,9 %, 46,8 % bzw. 29,6 % der Patienten berichtet und führten bei 8 (2,8 %), 5 (1,8 %) bzw. 4 (1,4 %) der Patienten zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant.
• -Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 20,3 % bzw. 7,4 % der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 54 Tage (Bereich: 1 bis 1731 Tage). In der klinischen Phase-III-Studie war bei 6,3 % der Patienten eine Dosisreduzierung von Piqray erforderlich, und 2,8 % der Patienten setzten Piqray aufgrund von Diarrhö dauerhaft ab. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 29/153 (19,0 %) und 111/170 (65,3 %) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.
• +In der Phase-III-Studie wurden Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) bei 59,9 %, 46,8 % bzw. 29,6 % der Patienten berichtet und führten bei 8 (2,8 %), 5 (1,8 %) bzw. 4 (1,4 %) der Patienten zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant.
• +Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 20,3 % bzw. 7,4 % der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 54 Tage (Bereich: 1 bis 1731 Tage). In der klinischen Phase-III-Studie war bei 6,3 % der Patienten eine Dosisreduzierung von Piqray erforderlich, und 2,8 % der Patienten setzten Piqray aufgrund von Diarrhö dauerhaft ab. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 29/153 (19,0 %) und 111/170 (65,3 %) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurde ONJ bei 6,0 % der Patienten (17/284) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, im Vergleich zu 1,7 % der Patienten (5/287) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, berichtet. Alle Patienten, bei denen eine ONJ auftrat, hatten auch früher oder begleitend Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) oder RANK-Ligand Inhibitoren (z.B. Denosumab) erhalten. Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand Inhibitoren erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ONJ nicht ausgeschlossen werden.
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurde ONJ bei 6,0 % der Patienten (17/284) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, im Vergleich zu 1,7 % der Patienten (5/287) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, berichtet. Alle Patienten, bei denen eine ONJ auftrat, hatten auch früher oder begleitend Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) oder RANK-Ligand Inhibitoren (z.B. Denosumab) erhalten. Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand Inhibitoren erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ONJ nicht ausgeschlossen werden.
• -Alpelisib ist ein Subunit-spezifischer Inhibitor des Isoform α der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3Kα)- der Klasse I.
• +Alpelisib ist ein Subunit-spezifischer Inhibitor des Isoform α der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3Kα)- der Klasse I.
• -Tabelle 8: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• - Piqray + Fulvestrant (n = 169) Placebo + Fulvestrant (n = 172) Hazard Ratio (HR) p-Werta
• -Medianes progressionsfreies Überleben (PFSa) (Monate, 95-%-KI)
• -Radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt
• -Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N = 341) 11,0 (7,5 bis 14,5) 5,7 (3,7 bis 7,4) 0,65 (0,50 bis 0,85) 0,00065
• -Beurteilung durch ein verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium (BIRC)*
• -Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N = 173) 11,1 7,3 bis 16,8 3,7 2,1 bis 5,6 0,48 (0,32 bis 0,71) k. A.
• -Datenstichtag: 12. JUNI 2018 KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt aDer p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test. *Überprüfung anhand einer Stichprobe von 50 % der randomisierten Patienten
• +Tabelle 8: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• + Piqray + Fulvestrant Placebo + Fulvestran Hazard Ratio (HR) p-Werta
• + (n = 169) t(n = 172)
• +Medianes progression
• +sfreies Überleben
• +(PFSa) (Monate,
• +95-%-KI)
• +Radiologische
• +Beurteilung durch
• +den Prüfarzt
• +Kohorte mit PIK3CA-M 11,0(7,5 bis 14,5) 5,7(3,7 bis 7,4) 0,65 (0,50 bis 0,85) 0,00065
• +utation (N = 341)
• +Beurteilung durch
• +ein verblindetes
• +unabhängiges Bewertu
• +ngsgremium (BIRC)*
• +Kohorte mit PIK3CA-M 11,17,3 bis 16,8 3,72,1 bis 5,6 0,48 (0,32 bis 0,71) k. A.
• +utation (N = 173)
• +Datenstichtag: 12.
• +JUNI 2018KI=Konfiden
• +zintervall; N=Anzahl
• + der Patienten; N/A
• += entfälltaDer
• +p-Wert ergibt sich
• +aus dem einseitig
• +stratifizierten
• +Log-Rank-Test.*Überp
• +rüfung anhand einer
• +Stichprobe von 50 %
• +der randomisierten
• +Patienten
• + 
• +
• -Tabelle 9: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.
• -Analyse Piqray plus Fulvestrant (%, 95-%-KI) Placebo plus Fulvestrant (%, 95-%-KI) p-Wertb
• -Gesamtkollektiv (FAS) N = 169 N = 172
• -Objektive Ansprechratea 26,6 (20,1 bis 34,0) 12,8 (8,2 bis 18,7) 0,0006
• -Patienten mit messbarer Erkrankung N = 126 N = 136
• -Objektive Ansprechratea 35,7 (27,4 bis 44,7) 16,2 (10,4 bis 23,5) 0,0002
• -a ORR = Anteil der Patienten mit vollständigem oder partiellem Ansprechen bDer p-Wert ergibt sich aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test.
• +Tabelle 9: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.
• +Analyse Piqray plus Fulvestr Placebo plus Fulvest p-Wertb
• + ant(%, 95-%-KI) rant(%, 95-%-KI)
• +Gesamtkollektiv (FAS) N = 169 N = 172
• +Objektive Ansprechratea 26,6 (20,1 bis 34,0) 12,8 (8,2 bis 18,7) 0,0006
• +Patienten mit messbarer Erkrankung N = 126 N = 136
• +Objektive Ansprechratea 35,7 (27,4 bis 44,7) 16,2 (10,4 bis 23,5) 0,0002
• +a ORR = Anteil der Patienten mit
• +vollständigem oder partiellem
• +AnsprechenbDer p-Wert ergibt sich
• +aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Te
• +st.
• + 
• +
• -Die abschliessende Analyse des OS erfolgte unter Verwendung des Datenstichtags 23. April 2020, und das PFS wurde anhand dieses Datenstichtags neu berechnet. Bei einer medianen Dauer des Follow-Up von 42 Monaten von der Randomisierung bis zum Datenstichtag war der Nutzen im Hinblick auf das PFS anhaltend mit einer HR = 0,64 (95-%-KI: 0,50; 0,81).
• -Bei der finalen Analyse des OS war das wichtigste sekundäre Ziel der Studie nicht erfüllt. In der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, wurden 87 (51,5 %) Todesfälle gemeldet. In der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, waren es 94 (54,7 %). Die HR lag bei 0,86 (95-%-KI: 0,64; 1,15). Das mediane OS verlängerte sich um 7,9 Monate, von 31,4 Monaten (95-%-KI: 26,8; 41,3) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, auf 39,3 Monate (95-%-KI: 34,1; 44,9) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• +Die abschliessende Analyse des OS erfolgte unter Verwendung des Datenstichtags 23. April 2020, und das PFS wurde anhand dieses Datenstichtags neu berechnet. Bei einer medianen Dauer des Follow-Up von 42 Monaten von der Randomisierung bis zum Datenstichtag war der Nutzen im Hinblick auf das PFS anhaltend mit einer HR = 0,64 (95-%-KI: 0,50; 0,81).
• +Bei der finalen Analyse des OS war das wichtigste sekundäre Ziel der Studie nicht erfüllt. In der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, wurden 87 (51,5 %) Todesfälle gemeldet. In der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, waren es 94 (54,7 %). Die HR lag bei 0,86 (95-%-KI: 0,64; 1,15). Das mediane OS verlängerte sich um 7,9 Monate, von 31,4 Monaten (95-%-KI: 26,8; 41,3) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, auf 39,3 Monate (95-%-KI: 34,1; 44,9) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• -Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Patienten, denen Dosen von 30 mg bis 450 mg täglich oral verabreicht wurden, untersucht. Gesunde Probanden erhielten einzelne orale Dosen im Bereich von 300 mg bis 400 mg. Die PK war sowohl bei Onkologiepatienten als auch bei gesunden Probanden weitgehend vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Patienten, denen Dosen von 30 mg bis 450 mg täglich oral verabreicht wurden, untersucht. Gesunde Probanden erhielten einzelne orale Dosen im Bereich von 300 mg bis 400 mg. Die PK war sowohl bei Onkologiepatienten als auch bei gesunden Probanden weitgehend vergleichbar.
• -Nach der oralen Verabreichung von Alpelisib lag die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) unabhängig von Dosis, Zeit und Behandlungsschema zwischen 2,0 und 4,0 Stunden. Es ist zu erwarten, dass die Steady-State-Plasmaspiegel von Alpelisib nach täglicher Verabreichung bei den meisten Patienten am dritten Tag nach Beginn der Therapie erreicht werden.
• +Nach der oralen Verabreichung von Alpelisib lag die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) unabhängig von Dosis, Zeit und Behandlungsschema zwischen 2,0 und 4,0 Stunden. Es ist zu erwarten, dass die Steady-State-Plasmaspiegel von Alpelisib nach täglicher Verabreichung bei den meisten Patienten am dritten Tag nach Beginn der Therapie erreicht werden.
• -Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer Alpelisib-Dosis von 300 mg bei Einnahme einer fett- und kalorienreichen (high-fat high-calorie, HFHC) Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) die AUCinf um 73 % und Cmax um 84 %. Bei Einnahme einer fett- und kalorienarmen (low-fat low-calorie, LFLC) Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) erhöhte sich die AUCinf um 77 % und Cmax um 145 %. In Bezug auf die AUCinf wurde mit einem geometrischen mittleren Verhältnis von 0,978 kein signifikanter Unterschied zwischen LFLC und HFHC festgestellt [KI: 0,876; 1,09], was zeigt, dass weder der Fettgehalt noch die Gesamtkalorienzufuhr einen erheblichen Einfluss auf die Resorption haben.
• +Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer Alpelisib-Dosis von 300 mg bei Einnahme einer fett- und kalorienreichen (high-fat high-calorie, HFHC) Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) die AUCinf um 73 % und Cmax um 84 %. Bei Einnahme einer fett- und kalorienarmen (low-fat low-calorie, LFLC) Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) erhöhte sich die AUCinf um 77 % und Cmax um 145 %. In Bezug auf die AUCinf wurde mit einem geometrischen mittleren Verhältnis von 0,978 kein signifikanter Unterschied zwischen LFLC und HFHC festgestellt [KI: 0,876; 1,09], was zeigt, dass weder der Fettgehalt noch die Gesamtkalorienzufuhr einen erheblichen Einfluss auf die Resorption haben.
• -Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8 % beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 49 %).
• +Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8 % beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 49 %).
• -In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, dem die durch CYP3A4 vermittelte Hydrolyse folgte. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12 %) und Glukuronide beliefen sich auf ~15 % der Dosis. Der Rest der Dosis, der als unverändertes Alpelisib im Urin und im Stuhl nachgewiesen wurde, war entweder als Alpelisib ausgeschieden worden oder wurde nicht absorbiert.
• +In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, dem die durch CYP3A4 vermittelte Hydrolyse folgte. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12 %) und Glukuronide beliefen sich auf ~15 % der Dosis. Der Rest der Dosis, der als unverändertes Alpelisib im Urin und im Stuhl nachgewiesen wurde, war entweder als Alpelisib ausgeschieden worden oder wurde nicht absorbiert.
• -In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0 % der verabreichten Dosis hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (36 % unverändertes Alpelisib, 32 % BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5 %), primär als BZG791 (~ 7 %) und unverändertem Alpelisib (2 %). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5 % der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.
• +In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0 % der verabreichten Dosis hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (36 % unverändertes Alpelisib, 32 % BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5 %), primär als BZG791 (~ 7 %) und unverändertem Alpelisib (2 %). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5 % der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.
• -Die Pharmakokinetik erwies sich als linear in Bezug auf Dosis und Zeit bei Einnahme mit einer Mahlzeit zwischen 30 mg und 450 mg. Nach mehreren Dosen ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady-State nur geringfügig höher als die einer Einzeldosis mit einer durchschnittlichen Akkumulation von 1,3 bis 1,5 bei einer täglichen Dosierung.
• +Die Pharmakokinetik erwies sich als linear in Bezug auf Dosis und Zeit bei Einnahme mit einer Mahlzeit zwischen 30 mg und 450 mg. Nach mehreren Dosen ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady-State nur geringfügig höher als die einer Einzeldosis mit einer durchschnittlichen Akkumulation von 1,3 bis 1,5 bei einer täglichen Dosierung.
• -Die pharmakokinetische Populationsanalyse (gepoolte Phase I und II)) zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (21-87 Jahre), Körpergewicht (37-181 kg), ethnischer Zugehörigkeit (japanisch/kaukasisch) oder Geschlecht (90 % weiblich) auf die systemische Exposition von Alpelisib gibt, die eine Anpassung der Piqray-Dosis erfordern würden.
• +Die pharmakokinetische Populationsanalyse (gepoolte Phase I und II)) zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (21-87 Jahre), Körpergewicht (37-181 kg), ethnischer Zugehörigkeit (japanisch/kaukasisch) oder Geschlecht (90 % weiblich) auf die systemische Exposition von Alpelisib gibt, die eine Anpassung der Piqray-Dosis erfordern würden.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hatte eine mittelschwer oder schwer eingeschränkte Leberfunktion einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition gegenüber Alpelisib war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion um das 1,26-Fache erhöht (GMR: 1,00 für Cmax; 1,26 für AUClast/AUCinf).
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hatte eine mittelschwer oder schwer eingeschränkte Leberfunktion einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die mittlere Exposition gegenüber Alpelisib war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion um das 1,26-Fache erhöht (GMR: 1,00 für Cmax; 1,26 für AUClast/AUCinf).
• -Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht und bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von gepoolten Phase I und III Daten, welche 270 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis <90 ml/min), 65 Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) und einen Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) einschloss, hatte eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht und bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von gepoolten Phase I und III Daten, welche 270 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis <90 ml/min), 65 Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) und einen Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) einschloss, hatte eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Von 284 Patienten, die Piqray in der Phase-III-Studie erhielten (in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt), waren 117 Patienten ≥65 Jahre alt und 34 Patienten ≥75 Jahre alt. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Piqray festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Von 284 Patienten, die Piqray in der Phase-III-Studie erhielten (in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt), waren 117 Patienten ≥65 Jahre alt und 34 Patienten ≥75 Jahre alt. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Piqray festgestellt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Ratten war die orale Verabreichung von 30 mg/kg/Tag Alpelisib mit maternaler Toxizität und dem Verlust aller Embryos verbunden. Die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis was etwa das 3,2-Fache (basierend auf der AUC) der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg. Die Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (etwa das 0.9-Fache der klinischen Exposition) führte zu reduziertem Körpergewicht der Föten sowie zu Skelettmissbildungen, verminderter Ossifikation und erhöhten Inzidenzen erweiterter Ventrikel im Gehirn der Föten.
• -Bei Kaninchen wurde bei Dosierungen von ≥25 mg/kg/Tag eine Gewichtsabnahme beim Muttertier beobachtet. Bei Dosierungen von ≥15 mg/kg/Tag kam es häufiger zum Tod der Embryonen/Föten und zu Missbildungen, vor allem in Schwanz- und Kopfregion. Die Dosis von 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen entspricht etwa dem 5,5-Fachen (bezogen auf den AUC-Wert) der Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen.
• +Bei Ratten war die orale Verabreichung von 30 mg/kg/Tag Alpelisib mit maternaler Toxizität und dem Verlust aller Embryos verbunden. Die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis was etwa das 3,2-Fache (basierend auf der AUC) der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg. Die Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (etwa das 0.9-Fache der klinischen Exposition) führte zu reduziertem Körpergewicht der Föten sowie zu Skelettmissbildungen, verminderter Ossifikation und erhöhten Inzidenzen erweiterter Ventrikel im Gehirn der Föten.
• +Bei Kaninchen wurde bei Dosierungen von ≥25 mg/kg/Tag eine Gewichtsabnahme beim Muttertier beobachtet. Bei Dosierungen von ≥15 mg/kg/Tag kam es häufiger zum Tod der Embryonen/Föten und zu Missbildungen, vor allem in Schwanz- und Kopfregion. Die Dosis von 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen entspricht etwa dem 5,5-Fachen (bezogen auf den AUC-Wert) der Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen.
• -In zwei Fertilitätsstudien, bei denen männliche Ratten 12−14 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Weibchen gepaart) und weibliche Ratten etwa 5 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Männchen gepaart) wurden, wurden ähnliche Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei weiblichen Tieren führte eine Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 2,0-fache der geschätzten Exposition (basierend auf AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg) zu erhöhten Embryonenverlust vor und nach der Implantation. Der NOAEL (No-observed-adverse-effect-level) für die weibliche Fertilität wurde bei 10 mg/kg/Tag ermittelt (bei Expositionswerten (basierend auf AUC) bei oder unter der empfohlenen Humandosis von 300 mg). Bei männlichen Tieren waren bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag die Gewichte der akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) erniedrigt und korrelierten mikroskopisch mit Atrophie und/oder verminderter Sekretion in der Prostata bzw. den Samenblasen. Die Fertilitätsparameter bei männlichen Tieren waren bei Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt (etwa das 1.4-fache der geschätzten Exposition (AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg).
• +In zwei Fertilitätsstudien, bei denen männliche Ratten 12−14 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Weibchen gepaart) und weibliche Ratten etwa 5 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Männchen gepaart) wurden, wurden ähnliche Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei weiblichen Tieren führte eine Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 2,0-fache der geschätzten Exposition (basierend auf AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg) zu erhöhten Embryonenverlust vor und nach der Implantation. Der NOAEL (No-observed-adverse-effect-level) für die weibliche Fertilität wurde bei 10 mg/kg/Tag ermittelt (bei Expositionswerten (basierend auf AUC) bei oder unter der empfohlenen Humandosis von 300 mg). Bei männlichen Tieren waren bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag die Gewichte der akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) erniedrigt und korrelierten mikroskopisch mit Atrophie und/oder verminderter Sekretion in der Prostata bzw. den Samenblasen. Die Fertilitätsparameter bei männlichen Tieren waren bei Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt (etwa das 1.4-fache der geschätzten Exposition (AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.