• -Der Gesamtnatriumgehalt pro Durchstechflasche zu 100 mg/4 ml beträgt 2.3 mg bzw. 9.2 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 400 mg/16 ml.
• -
• +Der Gesamtnatriumgehalt pro Durchstechflasche zu 100 mg/4 ml beträgt 2.3 mg bzw. 9.2 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 400 mg/16 ml.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Zur intravenösen Infusion.
• +Durchstechflasche zu 100 mg Bevacizumab pro 4 ml Konzentrat, entsprechend 25 mg/ml. Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune Flüssigkeit.
• +Durchstechflasche zu 400 mg Bevacizumab pro 16 ml Konzentrat, entsprechend 25 mg/ml. Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune Flüssigkeit.
• -·5-Fluorouracil/Folinsäure
• -·5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan
• -·Capecitabine/Oxaliplatin (XELOX)
• +-5-Fluorouracil/Folinsäure
• +-5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan
• +-Capecitabine/Oxaliplatin (XELOX)
• -Zirabev ist in Kombination mit Chemotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Zervixkarzinom») für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom indiziert.
• +Zirabev ist in Kombination mit Chemotherapie (siehe "Eigenschaften/Wirkungen; Zervixkarzinom" ) für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom indiziert.
• -Erstlinientherapie: 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7.5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.
• -Zweitlinientherapie: 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7.5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.
• +Erstlinientherapie: 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7.5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.
• +Zweitlinientherapie: 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7.5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.
• -Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle 2 Wochen oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev bis zur Progression der malignen Krankheit fortzuführen.
• +Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle 2 Wochen oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev bis zur Progression der malignen Krankheit fortzuführen.
• -Die empfohlene Dosierung von Zirabev in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie beträgt 7.5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• +Die empfohlene Dosierung von Zirabev in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie beträgt 7.5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• -Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.
• -Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.
• +Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.
• +Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.
• -Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle 3 Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.
• +Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle 3 Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.
• -In Kombination mit Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis Zirabev 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis Zirabev 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• +In Kombination mit Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis Zirabev 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis Zirabev 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• -Eine Dosisreduktion von Zirabev wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte Zirabev entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Dosisreduktion von Zirabev wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte Zirabev entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Zirabev ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Zirabev ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Bei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation und einer Perforation der Gallenblase bestehen, wenn sie mit Zirabev behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation entwickelt, muss Zirabev endgültig abgesetzt werden.
• -Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die mit Zirabev behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln zwischen der Vagina und dem GastrointestinaI-Trakt (Gastrointestinal-Vaginal-Fisteln) haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation und einer Perforation der Gallenblase bestehen, wenn sie mit Zirabev behandelt werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation entwickelt, muss Zirabev endgültig abgesetzt werden.
• +Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die mit Zirabev behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln zwischen der Vagina und dem GastrointestinaI-Trakt (Gastrointestinal-Vaginal-Fisteln) haben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten unter Zirabev-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zirabev ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von Zirabev bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von Zirabev in Erwägung gezogen werden.
• +Patienten unter Zirabev-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Zirabev ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von Zirabev bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von Zirabev in Erwägung gezogen werden.
• -Patienten, die mit Zirabev behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit Zirabev Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte Zirabev endgültig abgesetzt werden.
• -Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die basierend auf bildgebenden Verfahren oder Hinweisen und Symptomen beurteilt werden, wurden routinemässig aus klinischen Studien mit Bevacizumab ausgeschlossen. Aus diesem Grund wurde bei diesen Patienten das Risiko für eine ZNS-Hämorrhagie nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt «Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe»). Patienten sollten auf Hinweise und Symptome einer ZNS-Blutung beobachtet werden und die Behandlung mit Zirabev sollte im Fall einer intrakranialen Blutung abgesetzt werden.
• +Patienten, die mit Zirabev behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" , "Hämorrhagien" ). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit Zirabev Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte Zirabev endgültig abgesetzt werden.
• +Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die basierend auf bildgebenden Verfahren oder Hinweisen und Symptomen beurteilt werden, wurden routinemässig aus klinischen Studien mit Bevacizumab ausgeschlossen. Aus diesem Grund wurde bei diesen Patienten das Risiko für eine ZNS-Hämorrhagie nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt "Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe" ). Patienten sollten auf Hinweise und Symptome einer ZNS-Blutung beobachtet werden und die Behandlung mit Zirabev sollte im Fall einer intrakranialen Blutung abgesetzt werden.
• -Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Zirabev behandelt wurden, können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen»/«Tumorassoziierte Hämorrhagien») unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro Ereignis) dürfen nicht mit Zirabev behandelt werden.
• +Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Zirabev behandelt wurden, können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe "Unerwünschte Wirkungen" / "Tumorassoziierte Hämorrhagien" ) unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro Ereignis) dürfen nicht mit Zirabev behandelt werden.
• -Bei mit Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hypertonie festgestellt. Aus klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass die Inzidenz einer Hypertonie dosisabhängig ist. Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zirabev adäquat eingestellt sein. Es liegen keine Informationen über den Effekt von Bevacizumab bei Patienten vor, bei denen bei Einleitung der Therapie mit Bevacizumab eine unbehandelte Hypertonie besteht. Es wird empfohlen, während einer Therapie mit Zirabev den Blutdruck zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive Standardtherapie angemessen eingestellt werden. Zirabev sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei mit Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hypertonie festgestellt. Aus klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass die Inzidenz einer Hypertonie dosisabhängig ist. Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zirabev adäquat eingestellt sein. Es liegen keine Informationen über den Effekt von Bevacizumab bei Patienten vor, bei denen bei Einleitung der Therapie mit Bevacizumab eine unbehandelte Hypertonie besteht. Es wird empfohlen, während einer Therapie mit Zirabev den Blutdruck zu kontrollieren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive Standardtherapie angemessen eingestellt werden. Zirabev sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Sehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen, verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Hypertonie»).
• +Sehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen, verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Hypertonie" ).
• -In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, das Auftreten einer Symptomatik gemeldet worden, die mit dem posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Begleithypertonie. Die Diagnose eines PRLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit Zirabev abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Zirabev an Patienten, die zuvor ein PRLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, das Auftreten einer Symptomatik gemeldet worden, die mit dem posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Begleithypertonie. Die Diagnose eines PRLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit Zirabev abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Zirabev an Patienten, die zuvor ein PRLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall, transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall, transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten unter einer Zirabev-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) venösen thromboembolischen Ereignissen einschliesslich Lungenembolie sollte Zirabev abgesetzt werden, Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen ≤ Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.
• +Patienten unter einer Zirabev-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) venösen thromboembolischen Ereignissen einschliesslich Lungenembolie sollte Zirabev abgesetzt werden, Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen ≤ Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.
• -Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Zirabev-Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
• +Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei der Zirabev-Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
• -Bei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Bevacizumab behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie (einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Bevacizumab behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie (einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Zirabev kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurde über schwerwiegende Wundheilungskomplikationen mit tödlichem Ausgang berichtet.
• +Zirabev kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen (siehe "Präklinische Daten" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Es wurde über schwerwiegende Wundheilungskomplikationen mit tödlichem Ausgang berichtet.
• -In Zusammenhang mit der Anwendung von Zirabev wurde über seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Diese Fälle traten mehrheitlich bei Patienten mit Risikofaktoren wie Immunsuppression, Wundheilungsstörungen, gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Zirabev-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In Zusammenhang mit der Anwendung von Zirabev wurde über seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Diese Fälle traten mehrheitlich bei Patienten mit Risikofaktoren wie Immunsuppression, Wundheilungsstörungen, gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Zirabev-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie (nephrotisches Syndrom) trat bei bis zu 1.4% der mit Bevacizumab behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie (nephrotisches Syndrom) trat bei bis zu 1.4% der mit Bevacizumab behandelten Patienten auf (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" und "Unerwünschte Wirkungen" )
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Für die Anwendung von nicht-steroidalen Antiinflammatorika oder Antikoagulantien bei der Therapie mit Zirabev siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Für die Anwendung von nicht-steroidalen Antiinflammatorika oder Antikoagulantien bei der Therapie mit Zirabev siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In zwei klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Sunitinib (50 mg täglich) erhielten, über eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) berichtet.
• +In zwei klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Sunitinib (50 mg täglich) erhielten, über eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) berichtet.
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung einer Strahlentherapie sowie Bevacizumab (für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf erhöhte Infektionsraten durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung einer Strahlentherapie sowie Bevacizumab (für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf erhöhte Infektionsraten durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Da die Angiogenese für die fötale Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, könnte die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Zirabev den Ausgang einer Schwangerschaft negativ beeinflussen. Bevacizumab hat sich nach Verabreichung in Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Da IgG die Plazentaschranke passiert, ist es denkbar, dass Bevacizumab beim Föten die Angiogenese hemmt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes (inklusive Deformationen der Extremitäten, kardiale Anomalien) bei Frauen festgestellt, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zirabev ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend empfohlen, während einer Therapie mit Zirabev eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Aus pharmakokinetischen Überlegungen sollten die Verhütungsmassnahmen bis zu mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von Zirabev fortgesetzt werden.
• +Da die Angiogenese für die fötale Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, könnte die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Zirabev den Ausgang einer Schwangerschaft negativ beeinflussen. Bevacizumab hat sich nach Verabreichung in Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Bei schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Da IgG die Plazentaschranke passiert, ist es denkbar, dass Bevacizumab beim Föten die Angiogenese hemmt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes (inklusive Deformationen der Extremitäten, kardiale Anomalien) bei Frauen festgestellt, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Zirabev ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend empfohlen, während einer Therapie mit Zirabev eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Aus pharmakokinetischen Überlegungen sollten die Verhütungsmassnahmen bis zu mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von Zirabev fortgesetzt werden.
• -Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab-Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»).
• +Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab-Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" , "Präklinische Daten" ).
• -·Gastrointestinale Perforationen.
• -·Blutungen, inkl. pulmonaler Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten.
• -·Arterielle Thromboembolie.
• +-Gastrointestinale Perforationen.
• +-Blutungen, inkl. pulmonaler Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten.
• +-Arterielle Thromboembolie.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt und werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 , <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 , <1/100), «selten» (≥1/10'000 , <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000). Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen, die gewöhnlich bei einer Chemotherapie auftreten. Bevacizumab kann in Kombination mit Chemotherapeutika diese Reaktionen jedoch verstärken. Beispiele dafür sind die palmar-plantare Erythrodysästhesie [Hand-Fuss-Syndrom] in Verbindung mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabine, die periphere sensorische Neuropathie mit Paclitaxel oder Oxaliplatin sowie Nagelstörungen oder Haarausfall mit Paclitaxel.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt und werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 , <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000 , <1/100), "selten" (≥1/10'000 , <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000). Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen, die gewöhnlich bei einer Chemotherapie auftreten. Bevacizumab kann in Kombination mit Chemotherapeutika diese Reaktionen jedoch verstärken. Beispiele dafür sind die palmar-plantare Erythrodysästhesie [Hand-Fuss-Syndrom] in Verbindung mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabine, die periphere sensorische Neuropathie mit Paclitaxel oder Oxaliplatin sowie Nagelstörungen oder Haarausfall mit Paclitaxel.
• -Häufig: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen, infusionsbedingte Reaktionen.
• +Häufig: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen, infusionsbedingte Reaktionen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kiefernekrose. Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Bevacizumab wurde Osteonekrose an anderen Stellen als im Kieferknochen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kiefernekrose. Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Bevacizumab wurde Osteonekrose an anderen Stellen als im Kieferknochen festgestellt (siehe "Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• -Bei Frauen, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren, wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes festgestellt (Deformationen der Extremitäten; Enzephalozele; Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus oder fehlende Koronararterie) (siehe auch «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).
• +Bei Frauen, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren, wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes festgestellt (Deformationen der Extremitäten; Enzephalozele; Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus oder fehlende Koronararterie) (siehe auch "Schwangerschaft" und "Präklinische Daten" ).
• -Gastrointestinale Perforationen und Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Gastrointestinale Perforationen und Fisteln (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Hypertonie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Bevacizumab -assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.
• +In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Das Risiko einer Bevacizumab -assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.
• -Venöse Thromboembolien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Venöse Thromboembolien (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Frühere Behandlungen mit Anthracyclinen und/oder Bestrahlungen der Thoraxwand könnten mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CHF sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer klinischen Studie bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom wurde nach Verabreichung von Bevacizumab mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m2 eine erhöhte Inzidenz einer CHF beobachtet. In dieser Phase III-Studie wurde Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) plus Bevacizumab mit R-CHOP ohne Bevacizumab verglichen. Die Inzidenz der CHF lag zwar in beiden Behandlungsarmen über der in früheren Studien unter alleiniger Therapie mit Doxorubicin beobachteten Inzidenz, die Rate war jedoch in dem Behandlungsarm mit R-CHOP plus Bevacizumab höher (16.1% vs. 6.1%). Auf Initiative des Data Safety Monitoring Board wurden die Rekrutierung in die Studie und die laufenden Behandlungen mit Bevacizumab gestoppt.
• -Wundheilung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Frühere Behandlungen mit Anthracyclinen und/oder Bestrahlungen der Thoraxwand könnten mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CHF sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In einer klinischen Studie bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom wurde nach Verabreichung von Bevacizumab mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m2 eine erhöhte Inzidenz einer CHF beobachtet. In dieser Phase III-Studie wurde Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) plus Bevacizumab mit R-CHOP ohne Bevacizumab verglichen. Die Inzidenz der CHF lag zwar in beiden Behandlungsarmen über der in früheren Studien unter alleiniger Therapie mit Doxorubicin beobachteten Inzidenz, die Rate war jedoch in dem Behandlungsarm mit R-CHOP plus Bevacizumab höher (16.1% vs. 6.1%). Auf Initiative des Data Safety Monitoring Board wurden die Rekrutierung in die Studie und die laufenden Behandlungen mit Bevacizumab gestoppt.
• +Wundheilung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Unter Anwendung von Bevacizumab sind schwerwiegende Wundheilungskomplikationen aufgetreten, die in einigen Fällen tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein»).
• +Unter Anwendung von Bevacizumab sind schwerwiegende Wundheilungskomplikationen aufgetreten, die in einigen Fällen tödlich verliefen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein" ).
• -Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit Bevacizumab behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Bevacizumab Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Zirabev empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem Absetzen von Bevacizumab bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Schock), infusionsbedingte Reaktionen
• +Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit Bevacizumab behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Bevacizumab Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Zirabev empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem Absetzen von Bevacizumab bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Schock), infusionsbedingte Reaktionen
• -Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»
• -Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe (39% vs 2.6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
• +Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft/Stillzeit"
• +Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe (39% vs 2.6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
• -Kiefernekrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Kiefernekrose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -In randomisierten klinischen Studien war das Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und Myokardinfarkt bei mit Bevacizumab behandelten Patienten >65 Jahren höher als bei Patienten <65 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» unter «Thromboembolien»).
• +In randomisierten klinischen Studien war das Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und Myokardinfarkt bei mit Bevacizumab behandelten Patienten >65 Jahren höher als bei Patienten <65 Jahren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" unter "Thromboembolien" ).
• -Die höchste beim Menschen geprüfte Dosierung (20 mg/kg Körpergewicht, intravenös) führte bei einigen Patienten zu einer starken Migräne.
• +Die höchste beim Menschen geprüfte Dosierung (20 mg/kg Körpergewicht, intravenös) führte bei einigen Patienten zu einer starken Migräne.
• -Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.
• +Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosis Bevacizumab (5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurde in vier randomisierten, wirkstoffkontrollierten klinischen Studien in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf der Basis von 5-Fluorouracil geprüft. Bevacizumab wurde mit den folgenden Chemotherapieregimen kombiniert:
• -·AVF2107g: Einmal wöchentlich Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (IFL-Regime) für insgesamt 4 Wochen in jedem 6-wöchigen Therapiezyklus (Saltz Regimen) (n= 402).
• -·AVF0780g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) als Bolus für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) (n= 35).
• -·AVF2192g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (5-FU/LV) für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren (n= 104).
• -·NO16966: Bevacizumab 7.5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oralem Capecitabine und intravenösem Oxaliplatin (XELOX) oder Bevacizumab 5 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit Leukovorin plus 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosis Bevacizumab (5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurde in vier randomisierten, wirkstoffkontrollierten klinischen Studien in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf der Basis von 5-Fluorouracil geprüft. Bevacizumab wurde mit den folgenden Chemotherapieregimen kombiniert:
• +-AVF2107g: Einmal wöchentlich Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (IFL-Regime) für insgesamt 4 Wochen in jedem 6-wöchigen Therapiezyklus (Saltz Regimen) (n= 402).
• +-AVF0780g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) als Bolus für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) (n= 35).
• +-AVF2192g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (5-FU/LV) für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren (n= 104).
• +-NO16966: Bevacizumab 7.5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oralem Capecitabine und intravenösem Oxaliplatin (XELOX) oder Bevacizumab 5 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit Leukovorin plus 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
• -·E3200: Bevacizumab 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin und 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
• -·ML18147: Bevacizumab 5.0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder Bevacizumab 7.5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit Progression der Krankheit nach Bevacizumab-Erstlinientherapie in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.
• +-E3200: Bevacizumab 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin und 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
• +-ML18147: Bevacizumab 5.0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder Bevacizumab 7.5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit Progression der Krankheit nach Bevacizumab-Erstlinientherapie in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.
• -AVF2107g: In dieser randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit IFL als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums evaluiert. Nach der Randomisierung erhielten 813 Patienten entweder IFL + Placebo (Arm 1) oder IFL + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen, Arm 2) (siehe Tabelle 1). Eine dritte Gruppe von Patienten erhielt 5-FU/LV (als Bolus) + Bevacizumab (Arm 3). Die Aufnahme in Arm 3 wurde, wie nach dem Prüfprotokoll vorab festgelegt worden war, abgebrochen, nachdem sich die Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit dem IFL-Regime bestätigt hatte und als akzeptabel angesehen wurde.
• -Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n= 225) und Arm 2 (n= 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich statistisch signifikant von 15.6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20.3 Monate im IFL + Bevacizumab-Arm (p= 0.00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6.2 vs. 10.6 Monate, p <0.00001), die Ansprechrate (34.8% vs. 44.8%, p= 0.0036) und die Ansprechdauer (7.1 vs. 10.4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektivem Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.
• +AVF2107g: In dieser randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit IFL als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums evaluiert. Nach der Randomisierung erhielten 813 Patienten entweder IFL + Placebo (Arm 1) oder IFL + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen, Arm 2) (siehe Tabelle 1). Eine dritte Gruppe von Patienten erhielt 5-FU/LV (als Bolus) + Bevacizumab (Arm 3). Die Aufnahme in Arm 3 wurde, wie nach dem Prüfprotokoll vorab festgelegt worden war, abgebrochen, nachdem sich die Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit dem IFL-Regime bestätigt hatte und als akzeptabel angesehen wurde.
• +Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n= 225) und Arm 2 (n= 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich statistisch signifikant von 15.6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20.3 Monate im IFL + Bevacizumab-Arm (p= 0.00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6.2 vs. 10.6 Monate, p <0.00001), die Ansprechrate (34.8% vs. 44.8%, p= 0.0036) und die Ansprechdauer (7.1 vs. 10.4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektivem Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.
• - Arm 1 IFL + Placebo Arm 2 IFL + Bevacizumaba Arm 3 5-FU/LV-Bolus + Bevacizumaba
• -Anzahl Patienten 411 402 110b
• + Arm 1IFL + Placebo Arm 2IFL + Bevacizum Arm 35-FU/LV-Bolus +
• + aba Bevacizumaba
• +Anzahl Patienten 411 402 110b
• -Median (Monate) 15.6 20.3 18.3
• -95%-Konfidenzintervall 14.29-16.99 18.46-24.18 16.23-23.13
• -Hazard Ratio 0.660 -
• -p-Wert 0.00004 -
• -Progressionsfreie Überlebenszeit
• -Median (Monate) 6.2 10.6 8.8
• -Hazard Ratio 0.54 -
• -p-Wert <0.00001 -
• +Median (Monate) 15.6 20.3 18.3
• +95%-Konfidenzintervall 14.29-16.99 18.46-24.18 16.23-23.13
• +Hazard Ratio 0.660 -
• +p-Wert 0.00004 -
• +Progressionsfreie
• +Überlebenszeit
• +Median (Monate) 6.2 10.6 8.8
• +Hazard Ratio 0.54 -
• +p-Wert <0.00001 -
• -Rate (Prozent) 34.8 44.8 40.0
• -95%-Konfidenzintervall 30.2-39.6 39.9-49.8 30.9-49.8
• -p-Wert 0.0036 -
• +Rate (Prozent) 34.8 44.8 40.0
• +95%-Konfidenzintervall 30.2-39.6 39.9-49.8 30.9-49.8
• +p-Wert 0.0036 -
• -a 5 mg/kg alle 2 Wochen.
• + 
• +a 5 mg/kg alle 2 Wochen.
• -AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger.
• -AVF0780g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/LV als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom geprüft. Nach der Randomisierung erhielten 71 Patienten 5-FU/LV als Bolus oder 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen). Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt 5-FU/LV als Bolus + Bevacizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger. Die schlechtere Wirksamkeit in der 10 mg/kg Gruppe als in der 5 mg/kg Gruppe bleibt unklar. Bevacizumab 10 mg/kg plus 5-FU/LV war nicht signifikant unterschiedlich zu 5-FU/LV allein.
• -NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde, klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Bevacizumab 7.5 mg/kg in Kombination mit oral verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3 Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Bevacizumab 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit einem 5-Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran schloss sich ein 2× 2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Bevacizumab, FOLFOX-4 + Bevacizumab). In Teil II war die Behandlungszuordnung hinsichtlich Bevacizumab doppelblind.
• +AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger.
• +AVF0780g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/LV als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom geprüft. Nach der Randomisierung erhielten 71 Patienten 5-FU/LV als Bolus oder 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen). Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt 5-FU/LV als Bolus + Bevacizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger. Die schlechtere Wirksamkeit in der 10 mg/kg Gruppe als in der 5 mg/kg Gruppe bleibt unklar. Bevacizumab 10 mg/kg plus 5-FU/LV war nicht signifikant unterschiedlich zu 5-FU/LV allein.
• +NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde, klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Bevacizumab 7.5 mg/kg in Kombination mit oral verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3 Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Bevacizumab 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit einem 5-Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran schloss sich ein 2× 2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Bevacizumab, FOLFOX-4 + Bevacizumab). In Teil II war die Behandlungszuordnung hinsichtlich Bevacizumab doppelblind.
• - Behandlung Anfangsdosis Schema
• -FOLFOX-4 oder FOLFOX-4 + Bevacizumab Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatin am Tag 1
• -Leucovorin 200 mg/m2 i.v. 2 h Leucovorin am Tag 1 und 2
• -5-Fluorouracil 400 mg/m2 i.v. Bolus, 600 mg/m2 i.v. 22 h 5-Fluorouracil i.v. Bolus/Infusion, beide an den Tagen 1 und 2
• -Placebo oder Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30-90 min Tag 1, vor FOLFOX-4, alle 2 Wochen
• -XELOX oder XELOX + Bevacizumab Oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatin am Tag 1
• -Capecitabine 1000 mg/m2 oral bid Capecitabine oral bid während 2 Wochen (gefolgt von 1 Woche ohne Behandlung)
• -Placebo oder Bevacizumab 7.5 mg/kg i.v. 30-90 min Tag 1, vor XELOX, alle 3 Wochen
• -5-Fluorouracil: i.v. Bolusinjektion sofort nach Leucovorin
• + Behandlung Anfangsdosis Schema
• +FOLFOX-4 oderFOLFOX-4 + Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatin am Tag 1
• +Bevacizumab
• +Leucovorin 200 mg/m2 i.v. 2 h Leucovorin am Tag 1 und 2
• +5-Fluorouracil 400 mg/m2 i.v. 5-Fluorouracil i.v.
• + Bolus, 600 mg/m2 Bolus/Infusion, beide an
• + i.v. 22 h den Tagen 1 und 2
• +Placebo oder Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30-90 Tag 1, vor FOLFOX-4, alle
• + min 2 Wochen
• +XELOX oderXELOX + Oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatin am Tag 1
• +Bevacizumab
• +Capecitabine 1000 mg/m2 oral bid Capecitabine oral bid
• + während 2 Wochen (gefolgt
• + von 1 Woche ohne Behandlung
• + )
• +Placebo oder Bevacizumab 7.5 mg/kg i.v. Tag 1, vor XELOX, alle 3
• + 30-90 min Wochen
• +5-Fluorouracil: i.v.
• +Bolusinjektion sofort nach
• +Leucovorin
• + 
• +
• - Beurteilung des Prüfers* Beurteilung der unabhängigen Prüfung
• -Mediane PFS (Monate) HR p-Wert Mediane PFS (Monate) HR p-Wert
• -Oxaliplatin-basierte Chemotherapie + Placebo vs. Oxaliplatin-basierte Chemotherapie + Bevacizumab* 8.0 vs. 9.4 0.83 0.0023 8.5 vs. 11.0 0.70 <0.0001
• -Subgruppenanalyse Beurteilung des Prüfers* Beurteilung der unabhängigen Prüfung
• -Mediane PFS (Monate) HR p-Wert Mediane PFS (Monate) HR p-Wert
• -FOLFOX + Placebo vs. FOLFOX + Bevacizumab 8.6 vs. 9.4 0.89 0.1871 9.5 vs. 11.5 0.73 0.0071
• -XELOX + Placebo vs. XELOX + Bevacizumab 7.4 vs. 9.3 0.77 0.0026 7.8 vs. 10.2 0.66 0.0002
• + Beurteilung des Beurteilung der
• + Prüfers* unabhängigen Prüfung
• +Mediane PFS(Monate) HR p-Wert Mediane PFS(Monate) HR p-Wert
• +Oxaliplatin-basierte 8.0 vs. 9.4 0.83 0.0023 8.5 vs. 11.0 0.70 <0.0001
• + Chemotherapie +
• +Placebovs. Oxaliplat
• +in-basierte Chemothe
• +rapie + Bevacizumab*
• +Subgruppenanalyse Beurteilung des Beurteilung der
• + Prüfers* unabhängigen Prüfung
• +Mediane PFS (Monate) HR p-Wert Mediane PFS (Monate) HR p-Wert
• +FOLFOX + Placebo 8.6 vs. 9.4 0.89 0.1871 9.5 vs. 11.5 0.73 0.0071
• +vs.FOLFOX + Bevacizu
• +mab
• +XELOX + Placebo 7.4 vs. 9.3 0.77 0.0026 7.8 vs. 10.2 0.66 0.0002
• +vs.XELOX + Bevacizum
• +ab
• + 
• +
• -ECOG E3200: Dies war eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie. Geprüft wurde Bevacizumab 10 mg/kg als Monotherapie oder in Kombination mit Leucovorin und einem 5-Fluorouracil-Bolus und anschliessender im 2-Wochen-Rhythmus verabreichter Infusion von 5-Fluorouracil mit Oxaliplatin als i.v.-Gabe (FOLFOX-4) bei bereits im Vorfeld behandelten Patienten (Zweitlinientherapie) mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. In den Chemotherapie-Studienarmen wurde das FOLFOX-4-Regime in der gleichen Dosierung und nach dem gleichen Zeitplan verwendet, wie dies in der Tabelle 2 für die Studie NO16966 dargestellt ist.
• +ECOG E3200: Dies war eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie. Geprüft wurde Bevacizumab 10 mg/kg als Monotherapie oder in Kombination mit Leucovorin und einem 5-Fluorouracil-Bolus und anschliessender im 2-Wochen-Rhythmus verabreichter Infusion von 5-Fluorouracil mit Oxaliplatin als i.v.-Gabe (FOLFOX-4) bei bereits im Vorfeld behandelten Patienten (Zweitlinientherapie) mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. In den Chemotherapie-Studienarmen wurde das FOLFOX-4-Regime in der gleichen Dosierung und nach dem gleichen Zeitplan verwendet, wie dies in der Tabelle 2 für die Studie NO16966 dargestellt ist.
• - E3200
• -FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Bevacizumaba
• -Anzahl der Patienten 292 293
• + E3200
• +FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Bevacizumaba
• +Anzahl der Patienten 292 293
• -Median (Monate) 10.8 13.0
• -95% Konfidenzintervall 10.12-11.86 12.09-14.03
• -Hazard Ratiob 0.751 (p-Wert = 0.0012)
• +Median (Monate) 10.8 13.0
• +95% Konfidenzintervall 10.12-11.86 12.09-14.03
• +Hazard Ratiob 0.751(p-Wert = 0.0012)
• -Median (Monate) 4.5 7.5
• -Hazard Ratio 0.518 (p-Wert <0.0001)
• +Median (Monate) 4.5 7.5
• +Hazard Ratio 0.518(p-Wert <0.0001)
• -Rate 8.6% 22.2%
• - (p-Wert <0.0001)
• +Rate 8.6% 22.2%
• + (p-Wert <0.0001)
• -a 10 mg/kg alle 2 Wochen.
• + 
• +a 10 mg/kg alle 2 Wochen.
• -Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Bevacizumab 5.0 mg/kg alle 2 Wochen oder 7.5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Bevacizumab-Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).
• +Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Bevacizumab 5.0 mg/kg alle 2 Wochen oder 7.5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Bevacizumab-Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).
• - Chemotherapie Gesamt Chemotherapie + Bevacizumab HR (95% CI)/p-value
• -OS Median (Monate) 9.8 11.2 0.81 (0.69, 0.94)/0.0062
• -PFS Median (Monate) 4.1 5.7 0.68 (0.59, 0.78)/<0.0001
• -ORR (Ansprechrate %) 16 (3.9%) 22 (5.4%) 1.5* (-1.5, 4.5)/0.3113
• + ChemotherapieGesamt Chemotherapie+ Bevacizumab HR (95% CI)/p-value
• +OS Median (Monate) 9.8 11.2 0.81 (0.69, 0.94)/0.0062
• +PFS Median (Monate) 4.1 5.7 0.68 (0.59, 0.78)/<0.0001
• +ORR (Ansprechrate %) 16 (3.9%) 22 (5.4%) 1.5* (-1.5, 4.5)/0.3113
• + 
• +
• - Oxaliplatin Oxaliplatin + Bevacizumab HR (95%CI)/p-Wert
• -OS Median (Monate) 9.3 10.9 0.82 (0.67, 1.00)/0.0454
• -PFS Median (Monate) 3.8 5.4 0.67 (0.56, 0.81)/<0.0001
• -ORR (Ansprechrate %) 11 (4.7%) 13 (5.4%) 0.74* (-3.4, 4.9)/0.7145
• + Oxaliplatin Oxaliplatin+ Bevacizumab HR (95%CI)/p-Wert
• +OS Median (Monate) 9.3 10.9 0.82 (0.67, 1.00)/0.0454
• +PFS Median (Monate) 3.8 5.4 0.67 (0.56, 0.81)/<0.0001
• +ORR (Ansprechrate %) 11 (4.7%) 13 (5.4%) 0.74* (-3.4, 4.9)/0.7145
• + 
• +
• - Irinotecan Irinotecan + Bevacizumab HR (95% CI)/p-Wert
• -OS Median (Monate) 10.0 12.0 0.79 (0.62, 1.00)/0.0524
• -PFS Median (Monate) 4.2 6.2 0.68 (0.55, 0.85)/0.0005
• -ORR (Ansprechrate %) 5 (2.9%) 9 (5.5%) 2.55* (-2.0, 7.1)/0.2414
• + Irinotecan Irinotecan+ Bevacizumab HR (95% CI)/p-Wert
• +OS Median (Monate) 10.0 12.0 0.79 (0.62, 1.00)/0.0524
• +PFS Median (Monate) 4.2 6.2 0.68 (0.55, 0.85)/0.0005
• +ORR (Ansprechrate %) 5 (2.9%) 9 (5.5%) 2.55* (-2.0, 7.1)/0.2414
• + 
• +
• -Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Paclitaxel allein (einmal wöchentlich 90 mg/m2 i.v. über 1 Stunde, während drei von vier Wochen) oder in Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) behandelt. Die Studienmedikation wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. In denjenigen Fällen, in denen die Patientinnen die Chemotherapie vorzeitig abbrachen, wurde die Behandlung mit Bevacizumab als Einzelsubstanz bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war das von den Studienärzten beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Bewertung des primären Endpunkts.
• +Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Paclitaxel allein (einmal wöchentlich 90 mg/m2 i.v. über 1 Stunde, während drei von vier Wochen) oder in Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) behandelt. Die Studienmedikation wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. In denjenigen Fällen, in denen die Patientinnen die Chemotherapie vorzeitig abbrachen, wurde die Behandlung mit Bevacizumab als Einzelsubstanz bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war das von den Studienärzten beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Bewertung des primären Endpunkts.
• - Beurteilung durch unabhängige Begutachter
• -Paclitaxel Paclitaxel + Bevacizumab
• -Anzahl Patienten 354 368
• + Beurteilung durch unabhängige
• + Begutachter
• +Paclitaxel Paclitaxel + Bevacizumab
• +Anzahl Patienten 354 368
• -Median (Monate)a 5.8 11.3
• -Hazard Ratio 0.483
• -95%-Konfidenzintervall (0.385; 0.607)
• -p-Wert (Log-Rank-Test) <0.0001
• -Objektive Ansprechrate bei Patientinnen mit messbarem Tumor
• -Anzahl Patienten 243 229
• -Ansprechrate (partielle Response) [%] 22.2 49.8
• -p-Wert <0.0001
• -Gesamtüberlebensdauer (Monate) Paclitaxel Paclitaxel + Bevacizumab
• -Anzahl Patienten 354 368
• -Median (Monate) 24.8 26.5
• -Hazard Ratio 0.869
• -95% Konfidenzintervall (0.722; 1.046)
• -p-Wert 0.1374
• +Median (Monate)a 5.8 11.3
• +Hazard Ratio 0.483
• +95%-Konfidenzintervall (0.385; 0.607)
• +p-Wert (Log-Rank-Test) <0.0001
• +Objektive Ansprechrate bei Patientinnen mit
• +messbarem Tumor
• +Anzahl Patienten 243 229
• +Ansprechrate (partielle Response) [%] 22.2 49.8
• +p-Wert <0.0001
• +Gesamtüberlebensdauer (Monate) Paclitaxel Paclitaxel + Bevaciz
• + umab
• +Anzahl Patienten 354 368
• +Median (Monate) 24.8 26.5
• +Hazard Ratio 0.869
• +95% Konfidenzintervall (0.722; 1.046)
• +p-Wert 0.1374
• + 
• +
• -Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m2 Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1250 mg/m2 Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG-Chemotherapie mit 7.5 oder 15 mg/kg Bevacizumab als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Bevacizumab-Armen konnten die Patienten mit Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.
• +Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m2 Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1250 mg/m2 Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG-Chemotherapie mit 7.5 oder 15 mg/kg Bevacizumab als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Bevacizumab-Armen konnten die Patienten mit Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.
• - Cisplatin/Gemcitabin + Placebo Cisplatin/Gemcitabin + Bevacizumab 7.5 mg/kg q 3 Wochen Cisplatin/Gemcitabin + Bevacizumab 15 mg/kg q 3 Wochen
• -Anzahl Patienten 347 345 351
• -Progressionsfreies Überleben
• -Median (Monate) 6.1 6.7 (p= 0.0024) 6.5 (p= 0.0301)
• -Hazard Ratio 0.75 [0.62; 0.90] 0.82 [0.68; 0.98]
• -Beste Gesamtansprechratea 20.1% 34.1% (p <0.0001) 30.4% (p= 0.0023)
• + Cisplatin/Gemcitabin Cisplatin/Gemcitabin+ Cisplatin/Gemcitabin+
• + + Placebo Bevacizumab 7.5 mg/kgq 3 Bevacizumab 15 mg/kgq 3
• + Wochen Wochen
• +Anzahl Patienten 347 345 351
• +Progressionsfreies
• +Überleben
• +Median (Monate) 6.1 6.7(p= 0.0024) 6.5(p= 0.0301)
• +Hazard Ratio 0.75[0.62; 0.90] 0.82[0.68; 0.98]
• +Beste Gesamtansprech 20.1% 34.1%(p <0.0001) 30.4%(p= 0.0023)
• +ratea
• +
• -Median (Monate) 13.1 13.6 (p= 0.4203) 13.4 (p= 0.7613)
• -Hazard Ratio 0.93 [0.78; 1.11] 1.03 [0.86; 1.23]
• +Median (Monate) 13.1 13.6(p= 0.4203) 13.4(p= 0.7613)
• +Hazard Ratio 0.93[0.78; 1.11] 1.03[0.86; 1.23]
• + 
• +
• -Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (x3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.
• +Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (x3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.
• - BO17705
• -IFN + Placebo/(IRC) IFN + Bevacizumab/(IRC)
• -Anzahl der Patienten 322/(281) 327/(288)
• + BO17705
• +IFN + Placebo/(IRC) IFN + Bevacizumab/(IRC)
• +Anzahl der Patienten 322/(281) 327/(288)
• -Median (Monate) 5.4/(5.5) 10.2/(10.4)
• -Hazard Ratio [95% CI] 0.63 [0.52; 0.75]/0.57 [0.450; 0.723] (p-Wert <0.0001)/(p-Wert <0.0001)
• -Objektive Ansprechrate (%) bei Patienten mit messbarer Erkrankung
• -n 289/(220) 306/(226)
• -Ansprechrate 12.8%/(12.3%) 31.4%/(31.4%)
• +Median (Monate) 5.4/(5.5) 10.2/(10.4)
• +Hazard Ratio [95% CI] 0.63 [0.52; 0.75]/0.57 [0.450;
• + 0.723](p-Wert <0.0001)/(p-Wert
• + <0.0001)
• +Objektive Ansprechrate (%) bei
• +Patienten mit messbarer Erkrankung
• +n 289/(220) 306/(226)
• +Ansprechrate 12.8%/(12.3%) 31.4%/(31.4%)
• -Median (Monate) 21.3 23.3
• -Hazard ratio [95% CI] 0.91 [0.76;1.10] (p-Wert= 0.3360)
• +Median (Monate) 21.3 23.3
• +Hazard ratio [95% CI] 0.91 [0.76;1.10](p-Wert= 0.3360)
• + 
• +
• -AVF2938: Dies war eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie, die Bevacizumab 10 mg/kg (alle 2 Wochen) sowie Bevacizumab in der gleichen Dosierung in Kombination mit 150 mg täglich verabreichtem Erlotinib bei Patienten mit metastasierendem RCC prüft. Insgesamt wurden 104 Patienten zur Behandlung in diese Studie randomisiert: 53 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Placebo und 51 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Analyse des primären Endpunktes ergab keinen Unterschied zwischen dem Bevacizumab + Placebo-Studienarm und dem Bevacizumab + Erl-Studienarm (mediane PFS 8.5 versus 9.9 Monate). In jedem Studienarm sprachen sieben Patienten objektiv an.
• +AVF2938: Dies war eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie, die Bevacizumab 10 mg/kg (alle 2 Wochen) sowie Bevacizumab in der gleichen Dosierung in Kombination mit 150 mg täglich verabreichtem Erlotinib bei Patienten mit metastasierendem RCC prüft. Insgesamt wurden 104 Patienten zur Behandlung in diese Studie randomisiert: 53 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Placebo und 51 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Analyse des primären Endpunktes ergab keinen Unterschied zwischen dem Bevacizumab + Placebo-Studienarm und dem Bevacizumab + Erl-Studienarm (mediane PFS 8.5 versus 9.9 Monate). In jedem Studienarm sprachen sieben Patienten objektiv an.
• -Patienten, die nach einer Radiotherapie (die mindestens 8 Wochen vor Bevacizumabgabe beendet sein musste) und Temozolomid ein erstes oder zweites Rezidiv hatten, wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Bevacizumab Monotherapie (10 mg/kg i.v. Infusion alle 2 Wochen) oder Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan (alle 2 Wochen 125 mg/m2 i.v. oder 340 mg/m2 i.v. für Patienten, die gleichzeitig enzyminduzierende Antiepileptika erhielten) bis zur Progression der Krankheit oder bis zur unannehmbaren Unverträglichkeit. Die primären Endpunkte der Studie waren die 6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), die durch ein unabhängiges Fachgremium (IRF) beurteilt wurden. Zu den weiteren Messergebnissen zählten die Dauer der PFS, die Ansprechdauer und die Gesamtüberlebenszeit. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Patienten, die nach einer Radiotherapie (die mindestens 8 Wochen vor Bevacizumabgabe beendet sein musste) und Temozolomid ein erstes oder zweites Rezidiv hatten, wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Bevacizumab Monotherapie (10 mg/kg i.v. Infusion alle 2 Wochen) oder Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan (alle 2 Wochen 125 mg/m2 i.v. oder 340 mg/m2 i.v. für Patienten, die gleichzeitig enzyminduzierende Antiepileptika erhielten) bis zur Progression der Krankheit oder bis zur unannehmbaren Unverträglichkeit. Die primären Endpunkte der Studie waren die 6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), die durch ein unabhängiges Fachgremium (IRF) beurteilt wurden. Zu den weiteren Messergebnissen zählten die Dauer der PFS, die Ansprechdauer und die Gesamtüberlebenszeit. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• - Bevacizumab Bevacizumab + Irinotecan
• -Anzahl der Patienten 85 82
• + Bevacizumab Bevacizumab + Irinotecan
• +Anzahl der Patienten 85 82
• -6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit 42.6% 50.3%
• -(97,5% Konfidenzintervall) (IRF) (29.6%; 55.5%) (36.8%; 63.9%)
• -Objektive Ansprechsrate (ORR)1 28.2% 37.8%
• -(97,5% Konfidenzintervall) (18.5%; 40.3%) (26.5%; 50.8%)
• +6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit 42.6% 50.3%
• +(97,5% Konfidenzintervall) (IRF) (29.6%; 55.5%) (36.8%; 63.9%)
• +Objektive Ansprechsrate (ORR)1 28.2% 37.8%
• +(97,5% Konfidenzintervall) (18.5%; 40.3%) (26.5%; 50.8%)
• -Median 4.2 5.6
• -(95% Konfidenzintervall) (2.9; 5.8) (4.4; 6.2)
• +Median 4.2 5.6
• +(95% Konfidenzintervall) (2.9; 5.8) (4.4; 6.2)
• -Median 5.6 4.3
• -(95% Konfidenzintervall) (3.0; 5.8) (4.2; *)
• +Median 5.6 4.3
• +(95% Konfidenzintervall) (3.0; 5.8) (4.2; *)
• -Median 9.3 8.8
• -(95% Konfidenzintervall) (8.2; *) (7.8; *)
• +Median 9.3 8.8
• +(95% Konfidenzintervall) (8.2; *) (7.8; *)
• + 
• +
• -Arm 2: Bevacizumab (7.5 mg/kg, 3-wöchentlich) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen. Anschliessend Bevacizumab für eine Dauer von bis zu 18 Zyklen.
• +Arm 2: Bevacizumab (7.5 mg/kg, 3-wöchentlich) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen. Anschliessend Bevacizumab für eine Dauer von bis zu 18 Zyklen.
• - Arm 1 (n= 764) Arm 2 (n= 764)
• -Medianes PFS (Monate) 16.0 18.3
• -Hazard ratio [95%-Konfidenzintervall] 0.79 [0.68; 0.91] (p-Wert= 0.0010)
• + Arm 1 (n= 764) Arm 2 (n= 764)
• +Medianes PFS (Monate) 16.0 18.3
• +Hazard ratio [95%-Konfidenzintervall] 0.79 [0.68; 0.91](p-Wert= 0.0010)
• - Arm 1 (n= 277) Arm 2 (n= 272)
• -Ansprechrate 41.9% 61.8%
• + Arm 1 (n= 277) Arm 2 (n= 272)
• +Ansprechrate 41.9% 61.8%
• - Arm 1 (n= 764) Arm 2 (n= 764)
• -Mediane Gesamtüberlebenszeit (Monate) 58.0 57.4
• -Hazard ratio [95%-Konfidenzintervall] 0.99 [0.85; 1.15]
• + Arm 1 (n= 764) Arm 2 (n= 764)
• +Mediane Gesamtüberlebenszeit (Monate) 58.0 57.4
• +Hazard ratio [95%-Konfidenzintervall] 0.99 [0.85; 1.15]
• + 
• +
• -Das primäre Ziel der Studie, eine Verbesserung des PFS, wurde erreicht. In der Gesamtanalyse ist die PFS Differenz 2.3 Monate. In der Gruppe suboptimally debulked (n= 294) fand sich ein klarer Unterschied im PFS mit 16.9 vs. 10.1 Monate, Hazard Ratio 0.67 (0.52, 0.87). Der positive Gesamteffekt wird somit vor allem von der Subgruppe «not optimally debulked» getragen.
• +Das primäre Ziel der Studie, eine Verbesserung des PFS, wurde erreicht. In der Gesamtanalyse ist die PFS Differenz 2.3 Monate. In der Gruppe suboptimally debulked (n= 294) fand sich ein klarer Unterschied im PFS mit 16.9 vs. 10.1 Monate, Hazard Ratio 0.67 (0.52, 0.87). Der positive Gesamteffekt wird somit vor allem von der Subgruppe "not optimally debulked" getragen.
• -·Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem Placebo alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Placebo allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
• -·Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem Bevacizumab (15 mg/kg an Tag 1) alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Bevacizumab allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
• +-Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem Placebo alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Placebo allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
• +-Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem Bevacizumab (15 mg/kg an Tag 1) alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Bevacizumab allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
• -Progressionsfreies Überleben
• - Beurteilung des Prüfarztes Beurteilung des IRC
• -Placebo + C/G (n= 242) Bevacizumab + C/G (n= 242) Placebo + C/G (n= 242) Bevacizumab + C/G (n= 242)
• -Medianes PFS (Monate) 8.4 12.4 8.6 12.3
• -Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall) 0.484 [0.388; 0.605] 0.451 [0.351; 0.580]
• -p-Wert <0.0001 <0.0001
• -Objektive Ansprechrate
• - Beurteilung des Prüfarztes Beurteilung des IRC
• -Placebo + C/G (n= 242) Bevacizumab + C/G (n= 242) Placebo + C/G (n= 242) Bevacizumab + C/G ( n= 242)
• -% Patientinnen mit objektivem Ansprechen 57.4% 78.5% 53.7% 74.8%
• -p-Wert <0.0001 <0.0001
• +Progressionsfreies
• +Überleben
• + Beurteilung des Beurteilung des IRC
• + Prüfarztes
• +Placebo + C/G(n= Bevacizumab + Placebo + C/G(n= Bevacizumab +
• +242) C/G(n= 242) 242) C/G(n= 242)
• +Medianes PFS (Monate 8.4 12.4 8.6 12.3
• +)
• +Hazard Ratio (95% 0.484 [0.388; 0.605] 0.451 [0.351; 0.580]
• +Konfidenzintervall)
• +p-Wert <0.0001 <0.0001
• +Objektive Ansprechra
• +te
• + Beurteilung des Beurteilung des IRC
• + Prüfarztes
• +Placebo + C/G(n= Bevacizumab + Placebo + C/G(n= Bevacizumab + C/G(
• +242) C/G(n= 242) 242) n= 242)
• +% Patientinnen mit 57.4% 78.5% 53.7% 74.8%
• +objektivem Anspreche
• +n
• +p-Wert <0.0001 <0.0001
• - Placebo + C/G (n= 242) Bevacizumab + C/G (n= 242)
• -Medianes Gesamtüberleben (Monate) 32.9 33.6
• -Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall) 0.952 [0.771; 1.176]
• -p-Wert 0.6479
• + Placebo + C/G(n= Bevacizumab +
• + 242) C/G(n= 242)
• +Medianes Gesamtüberl 32.9 33.6
• +eben (Monate)
• +Hazard Ratio (95% 0.952 [0.771; 1.176]
• +Konfidenzintervall)
• +p-Wert 0.6479
• + 
• +
• -·CP-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.
• -·CPB-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich Bevacizumab (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Bevacizumab (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität.
• +-CP-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.
• +-CPB-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich Bevacizumab (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Bevacizumab (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität.
• -Gesamtüberlebenszeit (OS) CP (n=336) CPB (n=337)
• -Medianes OS (Monate) 37.3 42.6
• -Hazard Ratio [95% Konfidenzintervall] 0.823 (KI: 0.680, 0.996)
• -p-Wert 0.0447
• +Gesamtüberlebenszeit (OS) CP(n=336) CPB(n=337)
• +Medianes OS (Monate) 37.3 42.6
• +Hazard Ratio [95% Konfidenzintervall] 0.823 (KI: 0.680, 0.996)
• +p-Wert 0.0447
• + 
• + 
• +
• -Progressionsfreies Überleben (PFS) CP (n=336) CPB (n=337)
• -Medianes PFS (Monate) 10.2 13.8
• -Hazard Ratio [95% Konfidenzintervall] 0.613 (KI: 0.521, 0.721)
• -Objektive Ansprechrate (ORR) CP* (n=286) CPB* (n=274)
• -Anzahl (%) der Patienten mit objektivem Ansprechen (CR, PR) 159 (55.6%) 213 (77.7%)
• +Progressionsfreies Überleben (PFS) CP(n=336) CPB(n=337)
• +Medianes PFS (Monate) 10.2 13.8
• +Hazard Ratio [95% Konfidenzintervall] 0.613 (KI: 0.521, 0.721)
• +Objektive Ansprechrate (ORR) CP*(n=286) CPB*(n=274)
• +Anzahl (%) der Patienten mit objektivem Ansprechen (CR, PR) 159 (55.6%) 213 (77.7%)
• + 
• +
• -In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei platin-resistentem, rezidivierendem Ovarialkarzinom beurteilt. Diese Studie war als offene, randomisierte, zweiarmige Phase-III-Studie zur Beurteilung von Bevacizumab mit Chemotherapie (CT + BV) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie (CT) konzipiert.
• +In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei platin-resistentem, rezidivierendem Ovarialkarzinom beurteilt. Diese Studie war als offene, randomisierte, zweiarmige Phase-III-Studie zur Beurteilung von Bevacizumab mit Chemotherapie (CT + BV) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie (CT) konzipiert.
• -·CT-Arm (Chemotherapie allein):
• -·Paclitaxel 80 mg/m2 als i.v. Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen.
• -·Topotecan 4 mg/m2 als i.v. Infusion während 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen. Alternativ konnte eine Dosis von 1,25 mg/m2 über 30 Minuten an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen verabreicht werden.
• -·PLD 40 mg/m2 als i.v. Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min nur an Tag 1 alle 4 Wochen. Nach Zyklus 1 konnte der Wirkstoff als Infusion über 1 Stunde verabreicht werden.
• -·CT+BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):
• -·Die gewählte Chemotherapie wurde mit Bevacizumab 10 mg/kg i.v. alle 2 Wochen (oder Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen bei Kombination mit Topotecan 1.25 mg/m2 an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen) kombiniert.
• +-CT-Arm (Chemotherapie allein):
• +-Paclitaxel 80 mg/m2 als i.v. Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen.
• +-Topotecan 4 mg/m2 als i.v. Infusion während 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen. Alternativ konnte eine Dosis von 1,25 mg/m2 über 30 Minuten an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen verabreicht werden.
• +-PLD 40 mg/m2 als i.v. Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min nur an Tag 1 alle 4 Wochen. Nach Zyklus 1 konnte der Wirkstoff als Infusion über 1 Stunde verabreicht werden.
• +-CT+BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):
• +-Die gewählte Chemotherapie wurde mit Bevacizumab 10 mg/kg i.v. alle 2 Wochen (oder Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen bei Kombination mit Topotecan 1.25 mg/m2 an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen) kombiniert.
• -Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 13 dargestellt. Es wurden insgesamt 115 Patienten mit Paclitaxel (55 CT während median 4 (3-6) Zyklen; 60 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), insgesamt 120 Patienten mit Topotecan (63 CT während median 3 (2-5) Zyklen; 57 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), und insgesamt 126 Patienten mit PLD (64 CT während median 3 (2-6) Zyklen; 62 CT + BV während median 4 (3-6) Zyklen) behandelt.
• +Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 13 dargestellt. Es wurden insgesamt 115 Patienten mit Paclitaxel (55 CT während median 4 (3-6) Zyklen; 60 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), insgesamt 120 Patienten mit Topotecan (63 CT während median 3 (2-5) Zyklen; 57 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), und insgesamt 126 Patienten mit PLD (64 CT während median 3 (2-6) Zyklen; 62 CT + BV während median 4 (3-6) Zyklen) behandelt.
• - CT (n= 182) CT+BV (n= 179)
• -Median (Monate) 3.4 6.7
• -Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall) 0.379 [0.296; 0.485]
• -p-Wert <0.0001
• + CT(n= 182) CT+BV(n= 179)
• +Median (Monate) 3.4 6.7
• +Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall) 0.379 [0.296; 0.485]
• +p-Wert <0.0001
• + 
• + 
• +
• - CT (n= 144) CT + BV (n= 142)
• -% Patientinnen mit objektivem Ansprechen 18 (12.5%) 40 (28.2%)
• -p-Wert 0.0007
• + CT(n= 144) CT + BV(n= 142)
• +% Patientinnen mit objektivem Ansprechen 18 (12.5%) 40 (28.2%)
• +p-Wert 0.0007
• - CT (n= 182) CT + BV (n= 179)
• -Medianes Gesamtüberleben (Monate) 13.3 16.6
• -Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall) 0.870 (0.678; 1.116)
• -p-Wert 0.2711
• + CT(n= 182) CT + BV(n= 179)
• +Medianes Gesamtüberleben (Monate) 13.3 16.6
• +Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall) 0.870(0.678; 1.116)
• +p-Wert 0.2711
• + 
• +
• -·Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. während 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder
• -·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder
• -·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 1 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1, oder
• -·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0.75 mg/m2 i.v. während 30 Minuten an den Tagen 1-3 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1.
• +-Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. während 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder
• +-Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder
• +-Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 1 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1, oder
• +-Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0.75 mg/m2 i.v. während 30 Minuten an den Tagen 1-3 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1.
• -Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0.1-10 mg/kg und in Phase II 3-20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase III Studien betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien als i.v. Infusion verabreicht.
• +Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0.1-10 mg/kg und in Phase II 3-20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase III Studien betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien als i.v. Infusion verabreicht.
• -Der typische Wert für das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) lag bei Frauen bei 2.73 L bzw. bei Männern bei 3.28 L. Diese Werte liegen damit im Bereich, der für IgGs und andere monoklonale Antikörper beschrieben wird. Die typischen Werte für das periphere Verteilungsvolumen (Vp) lagen bei Frauen bei 1.68 L bzw. bei Männern bei 2.35 L, wenn Bevacizumab zusammen mit anti-neoplastischen Substanzen verabreicht wurde. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichtes zeigten Männer ein höheres Vc (+20%) als Frauen.
• +Der typische Wert für das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) lag bei Frauen bei 2.73 L bzw. bei Männern bei 3.28 L. Diese Werte liegen damit im Bereich, der für IgGs und andere monoklonale Antikörper beschrieben wird. Die typischen Werte für das periphere Verteilungsvolumen (Vp) lagen bei Frauen bei 1.68 L bzw. bei Männern bei 2.35 L, wenn Bevacizumab zusammen mit anti-neoplastischen Substanzen verabreicht wurde. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichtes zeigten Männer ein höheres Vc (+20%) als Frauen.
• -Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1.5 bis 10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert von 0.188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0.220 L/Tag. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei-Kompartment-Modells beträgt die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen männlichen Patienten 20 Tage.
• +Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1.5 bis 10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert von 0.188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0.220 L/Tag. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei-Kompartment-Modells beträgt die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen männlichen Patienten 20 Tage.
• -Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei 152 Patienten (7 Monate bis 21 Jahre alt; 5.9 bis 125 kg schwer) in 4 klinischen Studien unter Heranziehung eines Populationspharmakokinetik-Modells beurteilt. Die Pharmakokinetik-Ergebnisse zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen von Bevacizumab bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, normiert nach Körpergewicht, vergleichbar waren. Bei Berücksichtigung des Körpergewichts spielte das Alter für die Pharmakokinetik von Bevacizumab keine Rolle.
• +Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei 152 Patienten (7 Monate bis 21 Jahre alt; 5.9 bis 125 kg schwer) in 4 klinischen Studien unter Heranziehung eines Populationspharmakokinetik-Modells beurteilt. Die Pharmakokinetik-Ergebnisse zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen von Bevacizumab bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, normiert nach Körpergewicht, vergleichbar waren. Bei Berücksichtigung des Körpergewichts spielte das Alter für die Pharmakokinetik von Bevacizumab keine Rolle.
• -Bei Kaninchen wurde nach drei bis fünf Dosen Bevacizumab im Dosisbereich von 0.5-10 mg/kg eine dosisabhängige, reversible Verzögerung der Wundheilung beobachtet.
• +Bei Kaninchen wurde nach drei bis fünf Dosen Bevacizumab im Dosisbereich von 0.5-10 mg/kg eine dosisabhängige, reversible Verzögerung der Wundheilung beobachtet.
• -Bei männlichen Makaken führte Bevacizumab, das 26 Wochen lang in Dosierungen von zweimal wöchentlich 10 mg/kg oder einmal wöchentlich 50 mg/kg verabreicht wurde, zu einer statistisch signifikanten Abnahme von Albumin und des Albumin/Globulin-Quotienten sowie zu einer Zunahme von Globulin. Diese Wirkungen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Da die Werte im Normbereich dieser Parameter blieben, wurden diese Veränderungen nicht als klinisch signifikant angesehen.
• +Bei männlichen Makaken führte Bevacizumab, das 26 Wochen lang in Dosierungen von zweimal wöchentlich 10 mg/kg oder einmal wöchentlich 50 mg/kg verabreicht wurde, zu einer statistisch signifikanten Abnahme von Albumin und des Albumin/Globulin-Quotienten sowie zu einer Zunahme von Globulin. Diese Wirkungen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Da die Werte im Normbereich dieser Parameter blieben, wurden diese Veränderungen nicht als klinisch signifikant angesehen.
• -Bei Makaken, die 13 oder 26 Wochen lang mit Bevacizumab behandelt wurden, kam es zu einer Hemmung der Ovarialfunktion, charakterisiert durch eine Abnahme des Ovarial- und/oder Uterusgewichts und der Zahl der Corpora lutea, einer Abnahme der Endometriumproliferation und einer Hemmung der Follikelreifung. Die Dosierungen, bei denen dieser Effekt auftrat, lagen ≥ dem 2fachen der beim Menschen zu erwartenden Exposition, gemessen an den bei weiblichen Affen bestimmten durchschnittlichen Serumkonzentrationen. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von 50 mg/kg Bevacizumab zu einer signifikanten Abnahme des Ovarialgewichts und der Zahl der Corpora lutea. Diese Veränderungen bei Affen und Kaninchen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab hat wahrscheinlich negative Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.
• -Bevacizumab hat sich beim Kaninchen in Dosen, die unterhalb denjenigen maternale Toxizität verursachend lagen, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Effekte (Abnahme des Körpergewichts von Mutter und Fötus, Zunahme fötaler Resorptionen und erhöhte Inzidenz skelettaler Missbildungen bei den Föten) wurden bei allen geprüften Dosierungen im Bereich von 10–100 mg/kg (entsprechend dem 1-12-Fachen der empfohlenen Humandosis) beobachtet. Missbildungen bei Föten (z.B. in Form von Deformationen der Extremitäten), die im Postmarketing-Umfeld nach Exposition vor der Konzeption oder im ersten Trimenon beobachtet wurden, sind im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.
• +Bei Makaken, die 13 oder 26 Wochen lang mit Bevacizumab behandelt wurden, kam es zu einer Hemmung der Ovarialfunktion, charakterisiert durch eine Abnahme des Ovarial- und/oder Uterusgewichts und der Zahl der Corpora lutea, einer Abnahme der Endometriumproliferation und einer Hemmung der Follikelreifung. Die Dosierungen, bei denen dieser Effekt auftrat, lagen ≥ dem 2fachen der beim Menschen zu erwartenden Exposition, gemessen an den bei weiblichen Affen bestimmten durchschnittlichen Serumkonzentrationen. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von 50 mg/kg Bevacizumab zu einer signifikanten Abnahme des Ovarialgewichts und der Zahl der Corpora lutea. Diese Veränderungen bei Affen und Kaninchen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab hat wahrscheinlich negative Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.
• +Bevacizumab hat sich beim Kaninchen in Dosen, die unterhalb denjenigen maternale Toxizität verursachend lagen, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Effekte (Abnahme des Körpergewichts von Mutter und Fötus, Zunahme fötaler Resorptionen und erhöhte Inzidenz skelettaler Missbildungen bei den Föten) wurden bei allen geprüften Dosierungen im Bereich von 10–100 mg/kg (entsprechend dem 1-12-Fachen der empfohlenen Humandosis) beobachtet. Missbildungen bei Föten (z.B. in Form von Deformationen der Extremitäten), die im Postmarketing-Umfeld nach Exposition vor der Konzeption oder im ersten Trimenon beobachtet wurden, sind im Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" aufgeführt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0.9%) beträgt 35 Tage bei 2-8 °C und 48 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0.9%) beträgt 35 Tage bei 2-8 °C und 48 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Durchstechflasche im Karton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Durchstechflasche im Karton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Die Lösung mit Zirabev darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von Zirabev eine sterile Nadel und Spritze verwenden. Die notwendige Menge Zirabev aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0.9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1.4-16.5 mg/ml gehalten werden.
• +Die Lösung mit Zirabev darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von Zirabev eine sterile Nadel und Spritze verwenden. Die notwendige Menge Zirabev aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0.9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1.4-16.5 mg/ml gehalten werden.
• -Packung mit 1 Durchstechflasche zu 4 ml (25 mg/ml). [A]
• -Packung mit 1 Durchstechflasche zu 16 ml (25 mg/ml). [A]
• +Packung mit 1 Durchstechflasche zu 4 ml (25 mg/ml). [A]
• +Packung mit 1 Durchstechflasche zu 16 ml (25 mg/ml). [A]