• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Eine Filmtablette Agomelatin-Mepha enthält 25 mg Agomelatin.
• -Agomelatin-Mepha ist indiziert zur Behandlung von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer «Major Depression» gemäss DSM IV) und zur anschliessenden Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.
• +Agomelatin-Mepha ist indiziert zur Behandlung von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer "Major Depression" gemäss DSM IV) und zur anschliessenden Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.
• -Behandlung von Episoden einer «Major Depression»: sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Filmtabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• -Eine Entscheidung für eine Dosissteigerung muss gegen das höhere Risiko eines Anstiegs der Transaminasenwerte abgewogen werden. Jede Dosissteigerung auf 50 mg sollte auf einer individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung für den Patienten beruhen und die Vorgaben zur Kontrolle der Leberfunktion sollten strikt befolgt werden.
• -Höhere tägliche Dosen als 50 mg sind nicht untersucht und dürfen nicht angewendet werden.
• -Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Transaminasenwerte das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreitet (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme und Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• +Behandlung von Episoden einer "Major Depression" : sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Filmtabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• +Eine Entscheidung für eine Dosissteigerung muss gegen das höhere Risiko eines Anstiegs der Transaminasenwerte abgewogen werden. Jede Dosissteigerung auf 50 mg sollte auf einer individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung für den Patienten beruhen und die Vorgaben zur Kontrolle der Leberfunktion sollten strikt befolgt werden.
• +Höhere tägliche Dosen als 50 mg sind nicht untersucht und dürfen nicht angewendet werden.
• +Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Transaminasenwerte das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreitet (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme und Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• -Nach dem Absetzen von SSRI/SNRI Antidepressiva können bei Patienten Absetzsymptome auftreten. Die Fachinformation des aktuell eingenommenen SSRI/SNRI sollte bezüglich des Absetzens der Behandlung zu Rate gezogen werden, um dies zu vermeiden. Mit der Einnahme von Agomelatin kann sofort begonnen werden, während die Dosis des SSRI/SNRI schrittweise reduziert wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nach dem Absetzen von SSRI/SNRI Antidepressiva können bei Patienten Absetzsymptome auftreten. Die Fachinformation des aktuell eingenommenen SSRI/SNRI sollte bezüglich des Absetzens der Behandlung zu Rate gezogen werden, um dies zu vermeiden. Mit der Einnahme von Agomelatin kann sofort begonnen werden, während die Dosis des SSRI/SNRI schrittweise reduziert wird (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin-Mepha bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt keinen relevanten Nutzen von Agomelatin-Mepha bei Kindern ab Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin-Mepha bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es gibt keinen relevanten Nutzen von Agomelatin-Mepha bei Kindern ab Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.
• -Bei älteren depressiven Patienten (<75 Jahre) wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Eine Dosisanpassung in der Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Agomelatin sollte deshalb nicht bei diesen Patienten angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei älteren depressiven Patienten (<75 Jahre) wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Eine Dosisanpassung in der Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Agomelatin sollte deshalb nicht bei diesen Patienten angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Agomelatin-Mepha ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Agomelatin-Mepha ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -·Eingeschränkte Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder Transaminasenerhöhung um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) (siehe «Interaktionen»).
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• +-Eingeschränkte Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder Transaminasenerhöhung um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) (siehe "Interaktionen" ).
• -Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Agomelatin behandelt wurden, Fälle von Leberschädigung, einschliesslich Leberinsuffizienz (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation), erhöhte Leberenzymwerte um mehr als das 10-fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterus berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung ist überwiegend hepatozellulär.
• +Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Agomelatin behandelt wurden, Fälle von Leberschädigung, einschliesslich Leberinsuffizienz (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation), erhöhte Leberenzymwerte um mehr als das 10-fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterus berichtet worden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die meisten traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung ist überwiegend hepatozellulär.
• -Agomelatin-Mepha soll bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie z.B. Fettleibigkeit, Übergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes, Alkoholmissbrauch und/oder Konsum beträchtlicher Mengen an Alkohol oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können, nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn sollen bei allen Patienten Transaminasenkontrollen durchgeführt werden. Die Behandlung darf bei Ausgangswerten von ALT und/oder AST >3-fach höher als der obere Normbereich nicht initiiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Agomelatin-Mepha bei Patienten, die bereits vor der Behandlung erhöhte Transaminasenwerte aufweisen (>als der obere Normbereich und ≤3-fach höher als der obere Normbereich). In diesem Fall sind Laboruntersuchungen in den ersten drei Wochen der Behandlung durchzuführen, zusätzlich zu den anderen schon empfohlenen Kontrollintervallen (s.u.).
• -Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen) ·Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme von Agomelatin-Mepha durchführen ·und dann: ·Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn ·und danach, wenn klinisch angezeigt. ·Nach Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten, sollten diese Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden
• +Agomelatin-Mepha soll bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie z.B. Fettleibigkeit, Übergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes, Alkoholmissbrauch und/oder Konsum beträchtlicher Mengen an Alkohol oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können, nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn sollen bei allen Patienten Transaminasenkontrollen durchgeführt werden. Die Behandlung darf bei Ausgangswerten von ALT und/oder AST >3-fach höher als der obere Normbereich nicht initiiert werden (siehe "Kontraindikationen" ). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Agomelatin-Mepha bei Patienten, die bereits vor der Behandlung erhöhte Transaminasenwerte aufweisen (>als der obere Normbereich und ≤3-fach höher als der obere Normbereich). In diesem Fall sind Laboruntersuchungen in den ersten drei Wochen der Behandlung durchzuführen, zusätzlich zu den anderen schon empfohlenen Kontrollintervallen (s.u.).
• +Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen)-Referenzblutentnahme vor der
• +ersten Einnahme von Agomelatin-Mepha durchführen-und dann:-Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen
• +Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn-und danach, wenn klinisch angezeigt.-Nach
• +Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der
• +Behandlung durchgeführt werden.Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten,
• +sollten diese Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden
• + 
• +
• -·Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende, neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit).
• -·Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereiches ansteigen.
• +-Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende, neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit).
• +-Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereiches ansteigen.
• -Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt. Agomelatin sollte deshalb bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt. Agomelatin sollte deshalb bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Agomelatin-Mepha sollte nicht zur Behandlung von Episoden einer «Major Depression» bei älteren Patienten mit Demenz angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin bei diesen Patienten nicht belegt wurden.
• +Agomelatin-Mepha sollte nicht zur Behandlung von Episoden einer "Major Depression" bei älteren Patienten mit Demenz angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin bei diesen Patienten nicht belegt wurden.
• -Die Anwendung von Agomelatin wurde bei Patienten mit bipolarer Depression d.h. bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte nicht systematisch untersucht. Agomelatin-Mepha darf daher bei Patienten mit bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie in der Anamnese nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus kann eine depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem Risiko für bipolare Störung erhöhen kann.
• +Die Anwendung von Agomelatin wurde bei Patienten mit bipolarer Depression d.h. bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte nicht systematisch untersucht. Agomelatin-Mepha darf daher bei Patienten mit bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie in der Anamnese nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Darüber hinaus kann eine depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem Risiko für bipolare Störung erhöhen kann.
• -Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»)
• +Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" )
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.
• +Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.
• -Die Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (mässige CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einer mehrfach erhöhten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, sollte die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und anderen mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) mit Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (mässige CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einer mehrfach erhöhten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, sollte die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und anderen mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) mit Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und EKT vor. Tierstudien haben keine krampffördernden Eigenschaften gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und EKT vor. Tierstudien haben keine krampffördernden Eigenschaften gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe "Präklinische Daten" ). Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• -Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkung von Agomelatin auf die Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkung von Agomelatin auf die Fertilität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Gelegentlich: Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Agitiertheit und damit verbundene Symptome* (wie Gereiztheit und Unruhe), Aggression*, Alpträume*, Verwirrtheit, Manie/Hypomanie*(diese Symptome können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).
• +Gelegentlich: Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Agitiertheit und damit verbundene Symptome* (wie Gereiztheit und Unruhe), Aggression*, Alpträume*, Verwirrtheit, Manie/Hypomanie*(diese Symptome können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )).
• -Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Überdosierung von Agomelatin vor. Die Erfahrung mit Agomelatin-Überdosierungen zeigte, dass Schmerzen im Epigastrium, Schläfrigkeit, Ermüdung, Agitation, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose und Unwohlsein berichtet wurden. Eine Person, die 2450 mg Agomelatin eingenommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre und biologische Auffälligkeiten.
• +Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Überdosierung von Agomelatin vor. Die Erfahrung mit Agomelatin-Überdosierungen zeigte, dass Schmerzen im Epigastrium, Schläfrigkeit, Ermüdung, Agitation, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose und Unwohlsein berichtet wurden. Eine Person, die 2450 mg Agomelatin eingenommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre und biologische Auffälligkeiten.
• -Episoden einer «Major Depression»
• +Episoden einer "Major Depression"
• -Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin bei depressiven Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung und/oder Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien gezeigt. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAM-D17 Score im Vergleich zu Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Placebo überlegen war. Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssubstanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die Startdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender Response.
• +Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin bei depressiven Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung und/oder Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien gezeigt. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAM-D17 Score im Vergleich zu Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Placebo überlegen war. Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssubstanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die Startdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender Response.
• -In einer von zwei Studien zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin 25-50 mg (einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin 25-50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin 25-50 mg einmal täglich zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase betrug 22% für Agomelatin bzw. 47% für Placebo.
• +In einer von zwei Studien zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin 25-50 mg (einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin 25-50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin 25-50 mg einmal täglich zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase betrug 22% für Agomelatin bzw. 47% für Placebo.
• -Bei depressiven Patienten erhöhte Agomelatin 25 mg den langsamwelligen Schlaf (Tiefschlaf), ohne den Anteil des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
• -Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der «Arizona Sexual Experience Scale» (ASEX) ergab, dass Agomelatin nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.
• -In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels des DESS-Fragebogens («Discontinuation Emergent Signs and Symptoms») bei depressiven Patienten in Remission induzierte Agomelatin nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.
• -Agomelatin hat kein Suchtpotential, wie in Studien an gesunden Probanden mithilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch des 49-Punkte-Fragebogens «Addiction Research Center Inventory» (ARCI) festgestellt wurde.
• +Bei depressiven Patienten erhöhte Agomelatin 25 mg den langsamwelligen Schlaf (Tiefschlaf), ohne den Anteil des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
• +Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der "Arizona Sexual Experience Scale" (ASEX) ergab, dass Agomelatin nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.
• +In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels des DESS-Fragebogens ( "Discontinuation Emergent Signs and Symptoms" ) bei depressiven Patienten in Remission induzierte Agomelatin nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.
• +Agomelatin hat kein Suchtpotential, wie in Studien an gesunden Probanden mithilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch des 49-Punkte-Fragebogens "Addiction Research Center Inventory" (ARCI) festgestellt wurde.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.
• -Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.
• +Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.
• -In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Patienten (≥65 Jahre) zeigten, dass bei einer Dosis von 25 mg bei Patienten ≥75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere Cmax um das 4-Fache und das 13-Fache höher waren als bei Patienten <75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten mit einer Dosis von 50 mg war zu gering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erfordert.
• +Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Patienten (≥65 Jahre) zeigten, dass bei einer Dosis von 25 mg bei Patienten ≥75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere Cmax um das 4-Fache und das 13-Fache höher waren als bei Patienten <75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten mit einer Dosis von 50 mg war zu gering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erfordert.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.