• -Sacchari sphaerae, Saccharum (30 mg: max. 65.57 bzw. 60 mg: max. 131.14 mg), Hypromellosum (E464), Talcum, Triethylis citras, Hypromellosi acetas succinas, Ammonii hydroxidum (E527), Titanii dioxidum (E171).
• +Sacchari sphaerae, Saccharum(30 mg: max. 65.57 bzw. 60 mg: max. 131.14 mg), Hypromellosum (E464), Talcum, Triethylis citras, Hypromellosi acetas succinas, Ammonii hydroxidum (E527), Titanii dioxidum (E171).
• -Gelatina, Aqua, Titanii dioxidum (E171), Indigocarminum (E132), Ferri oxidum flavum (E172) (60 mg Kapseln).
• +Gelatina, Aqua,Titanii dioxidum (E171), Indigocarminum (E132), Ferri oxidum flavum (E172) (60 mg Kapseln).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Magensaftresistente Hartkapseln zu 30 mg (weiss-blau) und 60 mg (grün-blau) Duloxetin als Duloxetinhydrochlorid.
• -Der therapeutische Nutzen muss regelmässig (mindestens alle 3 Monate) überprüft werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Der therapeutische Nutzen muss regelmässig (mindestens alle 3 Monate) überprüft werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Wenn Duloxetin nach einer Einnahmezeit von mehr als einer Woche abgesetzt werden soll, empfiehlt es sich im Allgemeinen, die Dosis bis zum endgültigen Absetzen über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen ausschleichend zu reduzieren, um das Risiko möglicher Entzugserscheinungen zu vermindern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wenn Duloxetin nach einer Einnahmezeit von mehr als einer Woche abgesetzt werden soll, empfiehlt es sich im Allgemeinen, die Dosis bis zum endgültigen Absetzen über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen ausschleichend zu reduzieren, um das Risiko möglicher Entzugserscheinungen zu vermindern (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Duloxetin darf nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung angewendet werden, die zu einer Leberfunktionsstörung führt (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +Duloxetin darf nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung angewendet werden, die zu einer Leberfunktionsstörung führt (siehe "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung notwendig, schwere Nierenfunktionsstörungen: siehe «Kontraindikationen».
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung notwendig, schwere Nierenfunktionsstörungen: siehe "Kontraindikationen" .
• -Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und irreversiblen Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) wie Selegilin ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• -Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionsstörung führt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Duloxetin NOBEL darf nicht in Kombination mit CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin angewendet werden, da die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Duloxetin führt (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und irreversiblen Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) wie Selegilin ist kontraindiziert (siehe "Interaktionen" ).
• +Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionsstörung führt (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Duloxetin NOBEL darf nicht in Kombination mit CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin angewendet werden, da die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Duloxetin führt (siehe "Interaktionen" ).
• -Der Beginn einer Behandlung mit Duloxetin NOBEL ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patienten der möglichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Der Beginn einer Behandlung mit Duloxetin NOBEL ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patienten der möglichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei der Anwendung von Duloxetin zusammen mit Antidepressiva ist Vorsicht geboten. Insbesondere die Kombination von Duloxetin mit reversiblen MAO-Hemmern wie Moclobemid oder dem Antibiotikum Linezolid wird nicht empfohlen (Irreversible MAO-Hemmer: siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei der Anwendung von Duloxetin zusammen mit Antidepressiva ist Vorsicht geboten. Insbesondere die Kombination von Duloxetin mit reversiblen MAO-Hemmern wie Moclobemid oder dem Antibiotikum Linezolid wird nicht empfohlen (Irreversible MAO-Hemmer: siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei hämodialysierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) treten erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung: siehe «Kontraindikationen». Informationen über Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung: siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Bei hämodialysierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) treten erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung: siehe "Kontraindikationen" . Informationen über Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung: siehe "Dosierung/Anwendung" .
• -Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschliesslich schwerwiegender Erhöhung von Leberenzymwerten (>10‑fache Erhöhung gegenüber den Normalwerten), Hepatitis und Gelbsucht berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten im ersten Behandlungsmonat auf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte nicht angewendet werden bei Patienten, die eine Lebererkrankung haben oder, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Leberschädigung führen können (siehe «Kontraindikationen»).
• -Serotonin-Syndrom/malignes neuroleptisches Syndrom
• -Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln kann auch bei der Behandlung mit Duloxetin das Serotonin-Syndrom oder das maligne neuroleptische Syndrom (MNS), ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von weiteren serotonergen Arzneimitteln (einschliesslich SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva oder Triptane), mit Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen wie z.B. MAO-Hemmer, oder mit Antipsychotika oder anderen Dopaminantagonisten die, die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen könnten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Symptome des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands (z.B. Agitation, Halluzinationen, Koma), Störungen des autonomen Nervensystems (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z.B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) beinhalten. Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Form kann dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Muskelsteifheit, erhöhte SerumKreatinkinase-Spiegel, autonome Instabilität mit möglicherweise schnellen Schwankungen der Vitalparameter und Veränderungen des mentalen Zustands umfasst.
• -Wenn eine Kombination von Duloxetin mit anderen serotonergen/neuroleptischen Arzneimitteln, welche die serotonergen und/oder dopaminergen Neurotransmittersysteme beeinflussen können, klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei einer Dosiserhöhung.
• -Sexuelle Funktionsstörungen
• -Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRls)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRls) können zu sexuellen Funktionsstörungen führen. Es wurde über Fälle von langanhaltenden Sexualfunktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz Absetzen der Medikation mit SSRls/SNRls persistierten.
• -Arzneimittel, die Duloxetin enthalten:
• -Duloxetin wird in verschiedenen Indikationen verwendet (Depression, generalisierte Angststörung, Schmerzbehandlung bei diabetischer Neuropathie). Die gleichzeitige additive Einnahme von Duloxetin zur Behandlung verschiedener Indikationen, ist zu vermeiden.
• -Hilfsstoffe
• -Saccharoseintoleranz: Duloxetin NOBEL magensaftresistente Hartkapseln enthalten Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Da Duloxetin stark an Plasmaproteine gebunden wird, kann die Gabe von Duloxetin bei Patienten, die bereits ein anderes, ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenes Arzneimittel (z.B. orale Antikoagulantien, Digitoxin) einnehmen, zu Abweichungen der Plasmakonzentration führen, die wiederum unerwünschte Reaktionen verursachen können.
• -ZNS-wirksame Arzneimittel: Das Risiko der Anwendung von Duloxetin in Kombination mit anderen ZNS-wirksamen Arzneimitteln ist – ausser in den nachstehend beschriebenen Fällen – nicht systematisch untersucht worden. Bei Einnahme von Duloxetin zusammen mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder Substanzen einschliesslich Alkohol und Sedativa (z.B. Benzodiazepine, Morphinomimetika, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika) wird daher zu Vorsicht geraten.
• -Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kombination mit irreversiblen MAO-Hemmern oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen werden. Aufgrund der Halbwertszeit von Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach dem Absetzen von Duloxetin vergehen, bevor mit der Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen wird (siehe «Kontraindikationen»).
• -Für reversible MAO-Hemmer (z.B. Moclobemid oder das Antibiotikum Linezolid) ist das Risiko eines Serotonin-Syndroms geringer. Dennoch wird die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und reversiblen MAO-Hemmern nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Serotonin-Syndrom: In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten mitgeteilt, die gleichzeitig SSRI und serotonerge Arzneimittel eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin gleichzeitig mit serotonergen Antidepressiva wie SSRI, trizyklischen Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Lithium, Venlafaxin oder Triptanen, Tramadol, Buprenorphin und Tryptophan eingenommen wird.
• -Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom sollten Duloxetin und serotonerge Arzneimittel sofort abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Wirkung von Duloxetin auf andere Arzneimittel
• -Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat, durch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht klinisch signifikant beeinflusst.
• -Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Die gleichzeitige Verabreichung von Duloxetin erhöht die Steady-State-AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um 71%, beeinflusst jedoch nicht die Pharmakokinetik des 5-Hydroxy-Metaboliten, sodass keine Dosisanpassung empfohlen wird. Die AUC von Desipramin (50 mg) erhöhte sich unter Duloxetin auf das Dreifache. Zu Vorsicht wird geraten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln (z.B. Nortriptylin, Amitriptylin, Imipramin, Phenothiazinen, Propafenon) verabreicht wird, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, zumal wenn diese eine geringe therapeutische Breite aufweisen.
• -Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3A nicht induziert. Spezifische In-vivo-Untersuchungen der Arzneimittelinteraktionen sind nicht durchgeführt worden.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Duloxetin
• -Antazida und H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Verabreichung von Duloxetin und aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder von Duloxetin und Famotidin hat nach einer oralen Dosis von 40 mg keine signifikante Wirkung auf die Geschwindigkeit oder das Ausmass der Duloxetin-Resorption. Benzodiazepine: Unter Steady-State-Bedingungen hat Duloxetin keine Wirkung auf die Lorazepam-Kinetik und Lorazepam hat keine Wirkung auf die Duloxetin-Kinetik. Die Kombination von Duloxetin und Lorazepam führte im Vergleich zu Lorazepam alleine zu einer erhöhten Sedierung.
• -CYP1A2-Inhibitoren: Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, wird die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und starken CYP1A2-Inhibitoren wahrscheinlich zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein potenter Hemmer von CYP1A2, senkt die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin um rund 77% und erhöhte die AUC um das Sechsfache. Deshalb darf Duloxetin nicht gleichzeitig mit potenten CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -CYP1A2-Induktoren: Wie im Fall einiger anderer Psychopharmaka kann es bei Rauchern bekanntlich zu niedrigeren Plasmakonzentrationen kommen. Bevölkerungsbasierte pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Duloxetin-Exposition bei Rauchern um fast 50% geringer ist als bei Nichtrauchern.
• -CYP2D6-Inhibitoren: Da CYP2D6 an der Metabolisation von Duloxetin beteiligt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und potenten CYP2D6-Inhibitoren zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen. So erhöhte Paroxetin (20 mg einmal täglich) die Konzentration von Duloxetin (40 mg einmal täglich) um 60%.
• -Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin und oralen Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern, besteht ein potentiell erhöhtes Blutungsrisiko, aufgrund einer pharmakodynamischen Interaktion.
• -Warfarin: Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin und Warfarin wurden erhöhte Gerinnungswerte (INR) berichtet. Bei gesunden Freiwilligen führte jedoch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin und Warfarin im Rahmen einer klinischen pharmakologischen Studie unter Steady-State-Bedingungen nicht zu einer klinisch signifikanten Veränderung der INR im Vergleich zum Ausgangswert oder der Pharmakokinetik von R- oder S-Warfarin. Mit den in der Schweiz verfügbaren Cumarinderivaten liegen keine Untersuchungen vor.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Duloxetin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Vorliegen mütterlicher Toxizität im Fall einer systemischen Duloxetin-Exposition (AUC) aufgezeigt, die unter der maximalen klinischen Exposition lag (siehe «Präklinische Daten»).
• -Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
• -Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.
• -Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugssymptome bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenommen hat. Zu diesen Entzugssymptomen bei Neugeborenen, deren Mütter Duloxetin eingenommen hatten, gehören Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, Stillschwierigkeiten, Atemnotsyndrom und zerebrale Krampfanfälle. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Geburt auf oder innerhalb von wenigen Tagen nach der Geburt.
• -Anhand von Daten aus Beobachtungsstudien lässt sich ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für postpartale Blutungen nach Duloxetin-Exposition kurz vor der Geburt, nachweisen.
• -In einer Beobachtungsstudie war die Duloxetin-Exposition der Mutter während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten verbunden (weniger als das 2-fache). Die Mehrzahl der Frühgeburten trat zwischen der 35. und 36. Schwangerschaftswoche auf.
• -Duloxetin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig. Frauen ist zu empfehlen, dass sie ihren Arzt unterrichten, wenn sie während der Behandlung schwanger werden oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
• -Stillzeit
• -Duloxetin geht in die Muttermilch über. Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht aufgenommene Menge liegt bei etwa 0.14% der von der Mutter eingenommenen Dosis. Da keine Information über die Verträglichkeit von Duloxetin bei Säuglingen und Kindern vorliegt, wird die Anwendung von Duloxetin während der Stillzeit nicht empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Obwohl in kontrollierten Studien mit Duloxetin keine Beeinträchtigungen der psychomotorischen und kognitiven Fähigkeiten oder des Erinnerungsvermögens nachgewiesen wurden, kann eine Sedierung oder Schwindel mit der Anwendung einhergehen. Deshalb sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass bei der aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von gefährlichen Maschinen Vorsicht angezeigt ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Es werden Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebokontrollierten klinischen Studien (insgesamt 9454 Patienten, von denen 5703 Patienten Duloxetin und 3751 Placebo erhielten) zur Behandlung von depressiven Erkrankungen, generalisierten Angststörung und Schmerzen bei diabetischer Neuropathie aufgeführt.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Duloxetin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Mundtrockenheit und Schläfrigkeit. Die Nebenwirkungen waren jedoch überwiegend leicht bis mittelschwer. Sie traten gewöhnlich zu Behandlungsbeginn auf und verschwanden meistens, auch unter Fortsetzung der Therapie.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Laryngitis.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: anaphylaktische Reaktionen1, Überempfindlichkeitsreaktion.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Selten: Hypothyreose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: verminderter Appetit, Gewichtsabnahme.
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hyperglykämie (insbesondere bei diabetischen Patienten).
• -Selten: Dehydratation, Hyponatriämie, SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion)1.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Angst, Libidoverminderung, abnormaler Orgasmus, Agitiertheit, abnormale Träume (einschliesslich Albträume).
• -Gelegentlich: Suizidgedanken2 (während einer Duloxetin-Therapie oder kurz nach Absetzen der Therapie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Schlafstörungen, Zähneknirschen, Verwirrtheit, Apathie.
• -Selten: suizidales Verhalten2 (während einer Duloxetin-Therapie oder kurz nach Absetzen der Therapie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Manie, Halluzinationen, Aggression und Wut (insbesondere zu Beginn und auch nach Absetzen der Therapie).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (13.7%), Schläfrigkeit (10.0%).
• -Häufig: Schwindel, Lethargie, Tremor, Parästhesien.
• -Gelegentlich: Myoklonus, Akathisie2, Nervosität, Aufmerksamkeitsstörung, Geschmacksstörung, Dyskinesie, schlechte Schlafqualität, Restless-Legs Syndrom, Gangstörungen.
• -Selten: Serotonin-Syndrom1, Krampfanfälle (auch nach Absetzen der Therapie berichtet), extrapyramidale Symptome1, psychomotorische Unruhe1.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: verschwommenes Sehen.
• -Gelegentlich: Mydriasis, Sehbehinderung, trockene Augen.
• -Selten: Glaukom.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus (auch nach Absetzen der Therapie berichtet).
• -Gelegentlich: Vertigo, Ohrenschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Herzklopfen.
• -Gelegentlich: Tachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, überwiegend Vorhofflimmern.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Kardiomyopathie).
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Blutdruckanstieg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erröten.
• -Gelegentlich: Hypertonie2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kalte Extremitäten. Orthostatische Hypotension und Synkope besonders zu Beginn der Therapie.
• -Selten: Hypertensive Krise1 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: oropharyngeale Schmerzen, Gähnen.
• -Gelegentlich: Engegefühl im Rachen.
• -Selten: interstitielle Lungenerkrankung, eosinophile Pneumonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (23.0%), Mundtrockenheit (12.7%).
• -Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen2, Aufstossen, Gastroenteritis, Gastritis, Dysphagie.
• -Selten: Stomatitis, Mundgeruch, Hämatochezie.
• -Sehr selten: mikroskopische Kolitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase), Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), akute Leberschädigung.
• -Selten: Ikterus und Leberinsuffizienz1.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: vermehrtes Schwitzen, Hautausschlag, Juckreiz.
• -Gelegentlich: Nachtschweiss, Urtikaria, Kontaktdermatitis, Lichtüberempfindlichkeit der Haut, kalter Schweiss, erhöhte Neigung zu Blutergüssen.
• -Selten: Angioödem und Stevens-Johnson Syndrom1.
• -Sehr selten: Ekchymosen, kutane Vaskulitis (manchmal verbunden mit systemischer Beteiligung).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe.
• -Gelegentlich: Muskelsteifigkeit, Muskelzuckungen.
• -Selten: Krampf der Kaumuskulatur.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Dysurie, häufiges Wasserlassen.
• -Gelegentlich: Nykturie, Harnverzögerung, Harnverhalten, Polyurie, verminderter Harnfluss.
• -Selten: abnormaler Uringeruch.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörungen, verzögerte Ejakulation.
• -Gelegentlich: sexuelle Funktionsstörungen, Hodenschmerzen, gynäkologische Blutungen, Menstruationsstörung.
• -Selten: menopausale Symptome, Galaktorrhoe, Hyperprolaktinämie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit, Stürze (häufiger bei älteren Patienten ≥65 Jahre).
• -Gelegentlich: Brustschmerzen2, Hitzegefühl, Kältegefühl, Unwohlsein, Durst, Schüttelfrost, Unbehagen.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Blutkreatinphosphokinase-Anstieg, Anstieg des Kaliumplasmaspiegels.
• -Selten: erhöhter Blutcholesterinspiegel.
• -1 Geschätzte Häufigkeit der nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen; in klinischen placebokontrollierten Studien nicht beobachtet.
• -2 Statistisch nicht signifikant unterschiedlich versus Placebo.
• -Nach Beenden der Einnahme von Duloxetin wurde über Absetzsymptome berichtet. Zu den häufigen Symptomen, besonders nach abruptem Absetzen, zählen Schwindel, Hyperhidrose, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit, Albträume und intensive Träume), Müdigkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, sensorische Störungen (einschliesslich Parästhesien oder Elektroschock-ähnliche Empfindungen), Reizbarkeit und Angst (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In drei klinischen Studien mit Duloxetin zur Behandlung der Schmerzen einer diabetischen Neuropathie bestand der Diabetes im Durchschnitt seit rund zwölf Jahren, der durchschnittliche Nüchternblutzuckerspiegel bei Studienaufnahme betrug 176 mg/dl und der durchschnittliche HbA1C-Wert belief sich auf 7.81%. In diesen Studien wurden bei den mit Duloxetin behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe in Woche 12 und bei der Routineuntersuchung nach 52 Wochen, geringfügige Erhöhungen des Nüchternblutzuckerspiegels beobachtet und bei 52 Wochen eine Erhöhung der HbA1C-Werte mit einer Differenz zu Placebo um 0.3%.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Seit der Markteinführung sind Todesfälle aufgrund einer akuten Überdosierung aufgetreten, überwiegend bei Überdosierung in Kombination mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin allein bei einer Dosierung von ungefähr 1000 mg.
• -Anzeichen und Symptome
• -Anzeichen und Symptome der Überdosierung (Duloxetin allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, Tachykardie, Erbrechen und zerebralen Krampfanfällen.
• -Behandlung
• -Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxetin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syndrom auftreten, kann eine entsprechende Behandlung (mit z.B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in Erwägung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung muss sichergestellt werden. Die Überwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Massnahmen empfohlen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu begrenzen. Duloxetin hat ein grosses Verteilungsvolumen, so dass eine forcierte Diurese, Hämoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) wahrscheinlich wenig hilfreich sind.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -N06AX21
• -Wirkungsmechanismus
• -Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5-HT)- und Noradrenalin (NA)-Wiederaufnahmehemmer. Es hemmt schwach die Wiederaufnahme von Dopamin ohne signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren. In verschiedenen Hirnbereichen von Tieren erhöht Duloxetin dosisabhängig die extrazellulären Serotonin- und Noradrenalinspiegel.
• -Pharmakodynamik
• -Neurochemische und Verhaltensstudien an Labortieren zeigten eine Erhöhung sowohl der Serotonin- als auch der Noradrenalin-Neurotransmission im ZNS auf. Ausserdem normalisierte Duloxetin die Schmerzschwelle in mehreren präklinischen Modellen neuropathischer und entzündlicher Schmerzen und verminderte das Schmerzverhalten in einem Modell anhaltender Schmerzen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Behandlung einer Depression
• -Es wird angenommen, dass der Wirkmechanismus von Duloxetin bei der Behandlung der emotionalen und somatischen Symptome der Depression auf der Hemmung der neuronalen Aufnahme von Serotonin und Noradrenalin beruht, wodurch es zu einer Verstärkung der serotonergen und noradrenergen Neurotransmission im ZNS kommt.
• -Duloxetin wurde in klinischen Studien mit insgesamt 2951 Patienten (1259 Patientenjahre Exposition), die die Diagnosekriterien einer Depression nach DSM-IV erfüllten, untersucht.
• -Die Wirksamkeit von Duloxetin in der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich wurde in zwei von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.
• -Insgesamt wurde die Wirksamkeit von Duloxetin in Tagesdosen von 60-120 mg in vier von sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.
• -Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben an Hand der Verbesserung des Gesamtwertes der 17 Punkte umfassenden Hamilton Depression Rating Scale (HAMD17) (beinhaltet die emotionalen und somatischen Symptome der Depression).
• -Die Ansprech- und die Remissionsraten waren mit Duloxetin im Vergleich mit Placebo ebenfalls statistisch signifikant höher. Nur ein geringer Teil der Patienten, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien eingeschlossen waren, hatten eine schwere Depression (HAM-D-Wert >25) zu Beginn der Behandlung.
• -In einer Studie zur Rückfallprävention wurden die Patienten, die auf eine 12-wöchige Akuttherapie mit Duloxetin 60 mg einmal täglich ansprachen, für weitere 6 Monate entweder auf Duloxetin 60 mg einmal täglich oder auf Placebo randomisiert. Bezogen auf das primäre Endziel, die Prävention eines Rückfalls – gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls – zeigte Duloxetin 60 mg einmal täglich gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p= 0.004). Die Inzidenz von Rückfällen während der 6-monatigen doppelblinden Follow-up-Phase betrug 17% für die Duloxetin-Gruppe und 29% für die Placebo-Gruppe.
• -In einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie zur Rezidivprophylaxe hatten Patienten mit rezidivierender (≥3 depressive Episoden) unipolarer Depression ohne psychotische Symptome, die mit Duloxetin behandelt wurden, eine signifikant längere symptomfreie Zeit (p<0.001) als Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden.
• -Alle Patienten hatten zuvor in einer offenen Behandlung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich angesprochen. Während der 52-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Behandlungsphase erfuhren 14.4% der mit Duloxetin behandelten Patienten und 33.1% der mit Placebo behandelten Patienten eine Wiederkehr ihrer depressiven Symptome (p<0.001).
• -Generalisierte Angststörung
• -In fünf von insgesamt fünf Studien, zu denen vier randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Akutstudien und eine Studie zur Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit generalisierter Angststörung zählten, zeigte Duloxetin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Dabei wurden in den Studien verschiedene Dosierungen getestet. Die niedrigste wirksame Dosis war 20 mg, die höchste Dosis 120 mg, d.h. in Dosierungen von 20 mg bis 120 mg einmal täglich war Duloxetin Placebo statistisch signifikant überlegen, wie anhand der Besserung des Gesamtscores der Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) und des Gesamtscores für funktionelle Beeinträchtigung der Sheehan Disability Scale (SDS) gemessen wurde. Bezüglich Wirksamkeit zeigte sich in den Studien zwischen den Dosierungen von 60 mg und 120 mg kein Unterschied.
• -Auch die Ansprech- und Remissionsraten waren unter Duloxetin höher als unter Placebo. Duloxetin zeigte Wirksamkeitsergebnisse, die im Sinne der Besserungen des HAM-A-Gesamtscores mit Venlafaxin vergleichbar sind.
• -In einer Langzeitstudie wurden die Patienten, die auf die sechsmonatige offene Akutbehandlung mit Duloxetin ansprachen, für weitere sechs Monate randomisiert der Behandlung mit entweder Duloxetin oder Placebo zugeteilt. Duloxetin 60 mg bis 120 mg einmal täglich war Placebo statistisch signifikant überlegen (p<0.001), wie anhand der Zeit bis zur Verschlechterung (gemessen mit HAM-A Skala) erfasst wurde. Während der sechsmonatigen, doppelblinden Follow-up-Periode belief sich die Inzidenz einer Verschlechterung unter Duloxetin auf 14% und unter Placebo auf 42%.
• -Behandlung von durch eine diabetische Neuropathie verursachten Schmerzen
• -Es wird angenommen, dass die schmerzhemmende Wirkung von Duloxetin das Ergebnis der Potenzierung absteigender inhibitorischer Schmerzbahnen innerhalb des zentralen Nervensystems ist.
• -Die Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung der Schmerzen einer diabetischen Neuropathie wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudien mit fester Dosis bei Erwachsenen (22 bis 88 Jahre) nachgewiesen, welche seit mindestens 6 Monaten eine diabetische Neuropathie hatten. In Studie 1 wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Duloxetin 20 mg einmal täglich, Duloxetin 60 mg einmal täglich, Duloxetin 60 mg zweimal täglich oder Placebo zugeteilt. In Studie 2 wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Duloxetin 60 mg einmal täglich, Duloxetin 60 mg zweimal täglich oder Placebo zugeteilt. Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Behandlung nach 12 Wochen ausschleichend abgesetzt. Patienten, welche die diagnostischen Kriterien für eine schwerere depressive Erkrankung erfüllten, wurden aus dieser Studie ausgeschlossen. In beiden Studien war die primäre Ergebnismessung der wöchentliche Mittelwert der durchschnittlichen Schmerzen pro 24 Stunden, der von den Patienten in einem Tagebuch auf einer 11 Punkte umfassenden Likert-Skala notiert wurde.
• -In beiden Studien reduzierten sowohl Duloxetin 60 mg einmal täglich als auch 60 mg zweimal täglich die Schmerzen signifikant im Vergleich zu Placebo. Die Besserung der Patienten ging während der gesamten Studiendauer weiter und die Wirkung auf die Schmerzen war bereits bei der ersten wöchentlichen Visite sichtbar. Die mittlere Verbesserung zwischen den zwei Behandlungsarmen war nicht signifikant unterschiedlich. Im Vergleich zu ca. 26% der Patienten, die das Placebo erhielten, teilten 50% der mit Duloxetin behandelten Patienten eine Verminderung der Schmerzen um mindestens 50% mit.
• -In einer offenen, nicht-kontrollierten Langzeitstudie bei Patienten, die auf eine 8-wöchige Akuttherapie mit Duloxetin 60 mg einmal täglich ansprachen, blieb die Schmerzreduktion über weitere 6 Monate erhalten, gemessen anhand der Veränderung des mit dem Schmerzfragebogen «Brief Pain Inventory» (BPI) erfassten durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden).
• -Pharmakokinetik
• -Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer verabreicht. Duloxetin wird extensiv durch oxidative Enzyme (CYP1A2 und das polymorphe CYP2D6) metabolisiert und anschliessend konjugiert. Die Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine grosse interindividuelle Variabilität (im Allgemeinen 50-60%), die zum Teil durch Geschlecht, Alter, Rauchgewohnheiten und den CYP2D6-Metabolisierungsstatus bedingt ist.
• -Absorption
• -Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, Cmax wird nach 6 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwischen 32% und 80% (im Mittel 50%; n = 8 Probanden). Nahrungsaufnahme verlängert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 6 auf 10 Stunden und vermindert geringfügig das Ausmass der Resorption (etwa 11%). Diese Veränderungen haben keine klinische Bedeutung.
• -Distribution
• -Duloxetin wird beim Menschen zu >90% an Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an saures alpha1-Glykoprotein. Die Proteinbindung wird durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt.
• -Metabolismus
• -Duloxetin wird extensiv metabolisiert und die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die Cytochrome P450-CYP2D6 und P450-CYP1A2 katalysieren die Bildung der zwei Hauptmetaboliten, das heisst des Glucuronidkonjugats von 4-Hydroxyduloxetin und des Sulfatkonjugats von 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetin. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass die zirkulierenden Metaboliten von Duloxetin als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Patienten mit geringem CYP2D6-Metabolismus ist nicht spezifisch untersucht worden. Eine begrenzte Anzahl von Daten deutet darauf hin, dass die Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher sind.
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach oraler Gabe beträgt die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/h).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht
• -Obwohl geringe pharmakodynamische Unterschiede zwischen Männern und Frauen identifiziert worden sind (die Plasma-Clearance ist bei Frauen rund 50% geringer), ist die Grösse dieses Unterschiedes nicht ausreichend, um eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechtes zu rechtfertigen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine mittelschwere Lebererkrankung (Child-Pugh Klasse B) beeinflusste die Pharmakokinetik von Duloxetin. Im Vergleich zu gesunden Probanden waren bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin 79% geringer, die apparente terminale Halbwertszeit 2.3-mal länger und die AUC 3.7-mal höher. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten ist bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht worden. Somit bilden Lebererkrankungen, die zu einer Leberfunktionsstörung führen, eine Kontraindikation.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 2-fach höhere Cmax und AUC. Die pharmakokinetischen Daten zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung sind begrenzt. Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) bilden eine Kontraindikation.
• -Ältere Patienten
• -Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren Frauen (≥65 Jahre) festgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25% grösser und die Halbwertszeit ca. 25% länger), dennoch reicht das Ausmass dieser Veränderungen nicht aus, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung und erwies sich bei Ratten als nicht karzinogen. In der Karzinogenitätsstudie bei Ratten wurden in der Leber multinukleäre Zellen ohne weitere histopathologische Veränderungen gefunden. Der zugrundeliegende Mechanismus und die klinische Relevanz sind unbekannt.
• -Bei weiblichen Mäusen, die 2 Jahre lang Duloxetin erhielten, kam es nur unter der hohen Dosis (144 mg/kg/Tag) zu einer erhöhten Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome, die jedoch als Folge einer mikrosomalen Leberenzyminduktion angesehen wurden. Die Relevanz dieser bei Mäusen erhobenen Daten für den Menschen ist unbekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei weiblichen Ratten, die Duloxetin vor und während der Paarung und in der Frühphase der Trächtigkeit erhielten, wurden bei systemischen Expositionsniveaus, die schätzungsweise höchstens der maximalen klinischen Exposition (AUC) entsprachen, eine Verminderung des Nahrungskonsums und des Körpergewichts, eine Unterbrechung des Estrogenzyklus, eine Abnahme der Zahl der Lebendgeburten und der überlebenden Nachkommen sowie eine Wachstumsverzögerung der Jungen beobachtet.
• -In einer Embryotoxizitätsstudie an Kaninchen wurde eine höhere Inzidenz kardiovaskulärer und das Skelett betreffender Missbildungen bei systemischen Expositionsniveaus beobachtet, die unter der maximalen klinischen Exposition (AUC) lagen. In einer anderen Studie mit einer höheren Dosis eines anderen Duloxetin-Salzes wurden keine Missbildungen festgestellt. In einer prä-/postnatalen Toxizitätsstudie an Ratten induzierte Duloxetin bei systemischen Expositionsniveaus unterhalb der maximalen klinischen Exposition (AUC) Verhaltensanomalien bei den Nachkommen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C, in der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -67645 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Duloxetin NOBEL 30 mg: Blisterpackungen mit 14, 28 und 84 Kapseln. [B]
• -Duloxetin NOBEL 30 mg: Kunststoffflaschen mit 80 Kapseln (für Blisterzentren resp. Apotheken, welche selbst verblistern, bestimmt). [B]
• -Duloxetin NOBEL 60 mg: Blisterpackungen mit 14, 28 und 84 Kapseln. [B]
• -Duloxetin NOBEL 60 mg: Kunststoffflaschen mit 100 Kapseln (für Blisterzentren resp. Apotheken welche selbst verblistern, bestimmt). [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch.
• -Stand der Information
• -Dezember 2024.
• +Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschliesslich schwerwiegender Erhöhung von Leberenzymwerten (>10