• -ZEPZELCA ist als lyophilisiertes Pulver in einer 30-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche aus Glas zur Rekonstitution erhältlich. Die lyophilisierte Zubereitung von ZEPZELCA besteht aus 4 mg lurbinectedin. Vor der Anwendung wird das Lyophilisat durch Zugabe von 8 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und die entstandene Lösung enthält 0.5 mg/ml lurbinectedin.
• +ZEPZELCA ist als lyophilisiertes Pulver in einer 30-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche aus Glas zur Rekonstitution erhältlich. Die lyophilisierte Zubereitung von ZEPZELCA besteht aus 4 mg Lurbinectedin. Vor der Anwendung wird das Lyophilisat durch Zugabe von 8 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und die entstandene Lösung enthält 0.5 mg/ml Lurbinectedin.
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrada Dosisanpassung
• -Neutropenieb [siehe Neutropenie des Grads 4 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
• -"Warnhinweise und Vorsichtsma oderFebrile Neutropenie jeden -Behandlung mit ZEPZELCA mit
• -ssnahmen" ] Grades verringerter Dosis wiederaufnehmen
• -Thrombozytopenie [siehe Grad 3 mit Blutungen oder -ZEPZELCA aussetzen bis
• -"Warnhinweise und Vorsichtsma Grad 4 Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 UND
• -ssnahmen" ] -Behandlung mit ZEPZELCA mit
• - verringerter Dosis wiederaufnehmen
• -Lebertoxizität [siehe Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
• -"Warnhinweise und Vorsichtsma -Behandlung mit ZEPZELCA mit
• -ssnahmen" ] derselben Dosis wiederaufnehmen
• -Grad ≥3 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad
• - ≤1 UND -Behandlung mit
• - ZEPZELCA mit verringerter
• - Dosis wiederaufnehmen
• -Rhabdomyolyse [siehe Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
• -"Warnhinweise und Vorsichtsma -Behandlung mit ZEPZELCA mit
• -ssnahmen" ] derselben Dosis wiederaufnehmen
• -Grad ≥3 -Behandlung endgültig
• - abbrechen
• -Nichthämatologische Toxizität Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
• - -Behandlung mit ZEPZELCA mit
• - derselben Dosis wiederaufnehmen
• -Grad ≥3 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad
• - ≤1 UND -Behandlung mit
• - ZEPZELCA mit verringerter
• - Dosis wiederaufnehmen
• -Neutropenie in Verbindung Alle Grade -Dosis von ZEPZELCA verringern
• -mit Infektion/Sepsis
• -Alle unerwünschten - -Dosis von ZEPZELCA verringern oder
• -Wirkungen, die ein häufiges Behandlung abbrechen
• -oder verlängertes (>2
• -Wochen) Aussetzen erfordern
• +Unerwünschte Wirkung Schweregrada Dosisanpassung
• +Neutropenieb [siehe Neutropenie des Grads 4 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
• +"Warnhinweise und oderFebrile Neutropenie -Behandlung mit ZEPZELCA mit
• +Vorsichtsmassnahmen" ] jeden Grades verringerter Dosis wiederaufnehmen
• +Thrombozytopenie [siehe Grad 3 mit Blutungen oder -ZEPZELCA aussetzen bis Thrombozytenzah
• +"Warnhinweise und Grad 4 l ≥100'000/mm3 UND -Behandlung mit
• +Vorsichtsmassnahmen" ] ZEPZELCA mit verringerter Dosis
• + wiederaufnehmen
• +Lebertoxizität [siehe Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
• +"Warnhinweise und -Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben
• +Vorsichtsmassnahmen" ] Dosis wiederaufnehmen
• +Grad ≥3 -ZEPZELCA aussetzen bis
• + Grad ≤1 UND -Behandlung mit
• + ZEPZELCA mit verringerter
• + Dosis wiederaufnehmen
• +Rhabdomyolyse [siehe Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
• +"Warnhinweise und -Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben
• +Vorsichtsmassnahmen" ] Dosis wiederaufnehmen
• +Grad ≥3 -Behandlung endgültig
• + abbrechen
• +Nichthämatologische Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
• +Toxizität -Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben
• + Dosis wiederaufnehmen
• +Grad ≥3 -ZEPZELCA aussetzen bis
• + Grad ≤1 UND -Behandlung mit
• + ZEPZELCA mit verringerter
• + Dosis wiederaufnehmen
• +Neutropenie in Verbindung Alle Grade -ZEPZELCA aussetzen, bis Grad ≤1
• +mit Infektion/Sepsis erreicht ist und jede damit verbundene
• + Infektion/Sepsis abgeklungen ist.
• + -Dosis von ZEPZELCA verringern
• +Alle unerwünschten - -Dosis von ZEPZELCA verringern oder
• +Wirkungen, die ein Behandlung abbrechen
• +häufiges oder verlängertes
• +(>2 Wochen) Aussetzen
• +erfordern
• +Überempfindlichkeitsreaktio Grad ≥3 -ZEPZELCA endgültig absetzen
• +nen
• + 
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von lurbinectedin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Daher darf dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lurbinectedin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Daher darf dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• -Für die Anwendung von lurbinectedin bei schwerer (CrCl <30 ml/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungen an einer ausreichenden Patientenzahl vor, um das Risiko abschätzen zu können. Die Anwendung sollte nur mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung erfolgen.
• -Bei Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min darf ZEPZELCA nicht angewendet werden.
• +Für die Anwendung von Lurbinectedin bei schwerer (CrCl <30 ml/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungen an einer ausreichenden Patientenzahl vor, um das Risiko abschätzen zu können, daher darf es diesen Patienten nicht verabreicht werden.
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von lurbinectedin bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >1.5×ULN und beliebiger AST-Wert) wurde nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit einem AST- oder ALT-Wert über 3×ULN und/oder Bilirubinwert über 1.5×ULN darf ZEPZELCA nicht angewendet werden.
• -
• +Leichte Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Mässige Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >1.5 bis ≤3×ULN und AST = beliebig) wird eine Dosisreduktion der Anfangsdosis um 50 % empfohlen. Eine Erhöhung auf die volle Dosis von 3.2 mg/m2 in Abhängigkeit der Verträglichkeit kann in den nachfolgenden Zyklen in Betracht gezogen werden (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• +Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >3xULN) ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• + 
• +
• --Mässige oder schwere Leberinsuffizienz
• +-Schwere Leberinsuffizienz
• -In einer Kohorte von 105 Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA als Monotherapie erhielten, wurde eine ALT-Erhöhung bei 72% der Patienten (4% Grad ≥3) und eine AST-Erhöhung bei 45% der Patienten (2% Grad ≥3) gemeldet.
• -Von den 554 mit ZEPZELCA als Monotherapie alle 21 Tage behandelten Patienten wiesen 6% bzw. 3% eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 3 und 0.4% bzw. 0.5% der Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 4 auf. Kein Patient erfüllte die Kriterien für ein hohes Risiko einer tödlichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung, bestehend aus einer ALT/AST-Erhöhung >3× obere Normgrenze (ULN) und einer Gesamtbilirubin-Erhöhung (Total Bilirubin, TBL) >2× ULN bei fehlendem Ausgangsbefund einer Cholestase (d. h., keine Erhöhung der alkalischen Phosphatase [ALP] auf >2× ULN) oder anderer Ursachen, die die Kombination von ALT- und TBL-Erhöhung erklären.
• +Unter der Therapie von ZEPZELCA wurde eine Lebertoxizität mit Anstieg von AST und ALT bis einschliesslich Grad 4 beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Kein Patient erfüllte die Kriterien für ein hohes Risiko einer tödlichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung, bestehend aus einer ALT/AST-Erhöhung >3× obere Normgrenze (ULN) und einer Gesamtbilirubin-Erhöhung (Total Bilirubin, TBL) >2× ULN bei fehlendem Ausgangsbefund einer Cholestase (d. h., keine Erhöhung der alkalischen Phosphatase [ALP] auf >2× ULN) oder anderer Ursachen, die die Kombination von ALT- und TBL-Erhöhung erklären.
• -Die Anwendung von ZEPZELCA bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Patienten mit AST >3×ULN und/oder Bilirubin >1.5×ULN durften an den klinischen Studien zu ZEPZELCA nicht teilnehmen.
• -Falls Rhabdomyolyse auftritt, sind umgehend unterstützende Massnahmen wie parenterale Hydratation, Alkalisierung des Urins und Dialyse einzuleiten. Bei Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen mit Rhabdomyolyse assoziiert sind (z. B. Statine), gleichzeitig mit lurbinectedin ist Vorsicht angezeigt, da das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht sein kann.
• +Falls Rhabdomyolyse auftritt, sind umgehend unterstützende Massnahmen wie parenterale Hydratation, Alkalisierung des Urins und Dialyse einzuleiten. Bei Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen mit Rhabdomyolyse assoziiert sind (z. B. Statine), gleichzeitig mit Lurbinectedin ist Vorsicht angezeigt, da das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht sein kann.
• -Starke oder mässige CYP3A-Inhibitoren
• -In einer Phase-I Studie zu lurbinectedin war die Plasma-Clearance von lurbinectedin bei Patienten, die den schwachen bis mässigen CYP3A-Inhibitor Aprepitant als Antiemetikum erhielten, gegenüber Patienten, die kein Aprepitant erhalten hatten, um 33% verringert.
• -Im aktualisierten populationspharmakokinetischen (PK) Modell von lurbinectedin mit Daten von 1‘174 Patienten fand sich bei 29% der Patienten eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Inhibitoren, was zu einer mässigen Abnahme der Plasma-Clearance von lurbinectedin um 15% bei mässigen und 33% bei starken Inhibitoren führte.
• -Deshalb ist die Verabreichung von mässigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Aprepitant, Ciprofloxacin, Erythromycin, Cyclosporin, Fluconazol, Grapefruitsaft, Diltiazem, Verapamil) zusammen mit ZEPZELCA zu vermeiden. Wenn eine Verabreichung zusammen mit mässigen CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sind die Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen sorgfältig zu überwachen.
• -Bei Patienten, die ZEPZELCA in Kombination mit einem starken CYP3A4-Inhibitor erhalten (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir, Ritonavir, Atazanavir), beträgt die empfohlene Dosis 1.2 mg/m2 Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (n=8) mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, war die systemische Lurbinectedin-Gesamtexposition etwa um das 2.7-Fache (AUC0-∞) erhöht und die Gesamt-Plasmaclearance um 63% vermindert, wenn Lurbinectedin gleichzeitig mit Itraconazol verabreicht wurde (Gesamttagesdosis von 200 mg über 12 Tage; 4 Tage vor und bis 8 Tage nach der Lurbinectedin-Verabreichung).
• -Starke oder mässige CYP3A-Induktoren
• -Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren die systemische Exposition von lurbinectedin senkt und damit seine Antittumoraktivität reduziert. Deshalb ist die Verabreichung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit ZEPZELCA zu vermeiden. Die Anwendung alternativer Substanzen mit geringerer CYP3A-Induktion kann erwogen werden.
• -In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (n=8) mit Bosentan, einem mässigen CYP3A4-Induktor, waren die systemische Lurbinectedin-Gesamtexposition um etwa 20% (AUC0-∞) vermindert und die Gesamt-Plasmaclearance um 25% erhöht, wenn Lurbinectedin gleichzeitig mit Bosentan (2-mal täglich 125 mg über 5 Tage) verabreicht wurde. Angesichts des Ausmasses dieser Veränderungen ist keine klinisch bedeutsame Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von mässigen CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Phenobarbital, Primidon, Sotorasib) auf die Lurbinectedin-Exposition zu erwarten, und es war keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren
• +Auswirkungen von CYP3A-Inhibitoren auf Lurbinectedin
• +Starke CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol (200 mg einmal täglich über 12 Tage) mit Lurbinectedin führt zu einem Verhältnis von 2.68 für die AUC und 1.02 für die Cmax im Vergleich zur Verabreichung von Lurbinectedin allein.
• +Moderate CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil (80 mg alle 8 Stunden) und Erythromycin (500 mg alle 6 Stunden) mit Lurbinectedin führt voraussichtlich zu einem Verhältis von 2.25 bzw. 2.13 für die AUC und 1.02 für die Cmax im Vergleich zur Verabreichung von Lurbinectedin allein.
• +Schwache CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvoxamin (150 mg alle 12 Stunden) mit Lurbinectedin führt voraussichtlich zu einem Verhältnis von 1.08 für die AUC und 1.00 für die Cmax im Vergleich zur Verabreichung von Lurbinectedin allein.
• +Dosierungsempfehlungen für ZEPZELCA bei gleichzeitiger Anwendung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor
• +Die gleichzeitige Verabreichung von ZEPZELCA mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor erhöht die systemische Lurbinectedin-Exposition, was die Häufigkeit und den Schweregrad von Nebenwirkungen von ZEPZELCA erhöhen kann.
• +Vermeiden Sie während der Behandlung mit ZEPZELCA Grapefruits und Bitterorangen, da diese starke oder moderate Inhibitoren von CYP3A enthalten.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von ZEPZELCA mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren muss vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von ZEPZELCA mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, ist die ZEPZELCA-Dosis um 50% zu reduzieren. Nach Absetzen eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors für 5 Halbwertszeiten des Inhibitors ist die ZEPZELCA-Dosis auf die vor Beginn des Inhibitors verwendete Dosis zu erhöhen (siehe Abschnitt "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• + 
• +Starke oder moderate CYP3A-Induktoren
• +Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren die systemische Exposition von Lurbinectedin senkt und damit seine Antittumoraktivität reduziert. Deshalb ist die Verabreichung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit ZEPZELCA zu vermeiden. Die Anwendung alternativer Substanzen mit geringerer CYP3A-Induktion kann erwogen werden.
• +In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (n=8) mit Bosentan, einem moderaten CYP3A4-Induktor, waren die systemische Lurbinectedin-Gesamtexposition um etwa 20% (AUC0-∞) vermindert und die Gesamt-Plasmaclearance um 25% erhöht, wenn Lurbinectedin gleichzeitig mit Bosentan (2-mal täglich 125 mg über 5 Tage) verabreicht wurde. Angesichts des Ausmasses dieser Veränderungen ist keine klinisch bedeutsame Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von moderaten CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Phenobarbital, Primidon, Sotorasib) auf die Lurbinectedin-Exposition zu erwarten, und es war keine Dosisanpassung erforderlich.
• -In vitro besitzt lurbinectedin ein begrenztes Inhibitions- oder Induktionspotenzial in Bezug auf wichtige CYP-Enzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4). Deshalb ist das Potenzial für ZEPZELCA, CYP3A4-Substrate zu beeinflussen, eingeschränkt.
• +In vitro besitzt Lurbinectedin ein begrenztes Inhibitions- oder Induktionspotenzial in Bezug auf wichtige CYP-Enzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4). Deshalb ist das Potenzial für ZEPZELCA, CYP3A4-Substrate zu beeinflussen, eingeschränkt.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 7 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 4 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Gebärfähige Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 7 Monate danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 4 Monate danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Gebärfähige Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.
• -Knochenmarksuppression und Lebertoxizität (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Knochenmarksuppression (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Lebertoxizität
• +In einer Kohorte von 105 Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA als Monotherapie erhielten, wurde eine ALT-Erhöhung bei 72% der Patienten (4% Grad ≥3) und eine AST-Erhöhung bei 45% der Patienten (2% Grad ≥3) gemeldet.
• +Von den 554 mit ZEPZELCA als Monotherapie alle 21 Tage behandelten Patienten wiesen 6% bzw. 3% eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 3 und 0.4% bzw. 0.5% der Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 4 auf (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• + 
• +
• -Eine Hämodialyse führt voraussichtlich nicht zu einer vermehrten Elimination von ZEPZELCA, da lurbinectedin in hohem Mass (99%) an Plasmaproteine gebunden und die renale Exkretion vernachlässigbar ist.
• +Eine Hämodialyse führt voraussichtlich nicht zu einer vermehrten Elimination von ZEPZELCA, da Lurbinectedin in hohem Mass (99%) an Plasmaproteine gebunden und die renale Exkretion vernachlässigbar ist.
• -Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung unter lurbinectedin wurde bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung beurteilt. Bei einer lurbinectedin-Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage wurde keine starke Wirkung (>10 ms) auf das QTc-Intervall festgestellt.
• +Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung unter Lurbinectedin wurde bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung beurteilt. Bei einer Lurbinectedin-Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage wurde keine starke Wirkung (>10 ms) auf das QTc-Intervall festgestellt.
• -Die Pharmakokinetik von lurbinectedin ist im Dosisbereich von 0.02 bis 6.9 mg/m2 linear. Nach Verabreichung einer lurbinectedin-Dosis von 3.2 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion betrugen die geometrischen Mittel der Gesamtplasma-Cmax und -AUC∞ 107 μg/l bzw. 551 μg*h/l. Nach wiederholter Verabreichung alle 21 Tage wurde keine Akkumulation von lurbinectedin beobachtet.
• +Die Pharmakokinetik von Lurbinectedin ist im Dosisbereich von 0.02 bis 6.9 mg/m2 linear. Nach Verabreichung einer Lurbinectedin-Dosis von 3.2 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion betrugen die geometrischen Mittel der Gesamtplasma-Cmax und -AUC∞ 107 μg/l bzw. 551 μg*h/l. Nach wiederholter Verabreichung alle 21 Tage wurde keine Akkumulation von Lurbinectedin beobachtet.
• -Das typische Distributionsvolumen von lurbinectedin im Steady State beträgt 504 l. Die Bindung an die Plasmaproteine Albumin und saures α-1-Glycoprotein beträgt 99%.
• +Das typische Distributionsvolumen von Lurbinectedin im Steady State beträgt 504 l. Die Bindung an die Plasmaproteine Albumin und saures α-1-Glycoprotein beträgt 99%.
• -In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und Supersomen deuten darauf hin, dass CYP3A4 als wichtigstes CYP-Enzym für die hepatische Metabolisierung von lurbinectedin verantwortlich ist.
• +In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und Supersomen deuten darauf hin, dass CYP3A4 als wichtigstes CYP-Enzym für die hepatische Metabolisierung von Lurbinectedin verantwortlich ist.
• -Die terminale Halbwertszeit von Lurbinectedin beträgt 51 Stunden. Die Gesamtclearance von lurbinectedin aus dem Plasma liegt bei 11 l/h.
• +Die terminale Halbwertszeit von Lurbinectedin beträgt 51 Stunden. Die Gesamtclearance von Lurbinectedin aus dem Plasma liegt bei 11 l/h.
• -Radioaktiv markiertes lurbinectedin wurde vorwiegend (89% der Dosis) über die Fäzes ausgeschieden. Der Anteil des am häufigsten in den Fäzes gefundenen Metaboliten betrug 1% der Dosis und es wurden nur Spuren von unverändertem lurbinectedin (<0.2% der Dosis) in den Fäzes festgestellt. Die Ausscheidung über den Urin, hauptsächlich in Form der unveränderten Substanz (1% der Dosis) und eines Metaboliten (bis zu 1% der Dosis), spielte eine untergeordnete Rolle (6% der Dosis).
• +Radioaktiv markiertes Lurbinectedin wurde vorwiegend (89% der Dosis) über die Fäzes ausgeschieden. Der Anteil des am häufigsten in den Fäzes gefundenen Metaboliten betrug 1% der Dosis und es wurden nur Spuren von unverändertem Lurbinectedin (<0.2% der Dosis) in den Fäzes festgestellt. Die Ausscheidung über den Urin, hauptsächlich in Form der unveränderten Substanz (1% der Dosis) und eines Metaboliten (bis zu 1% der Dosis), spielte eine untergeordnete Rolle (6% der Dosis).
• -Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Gewicht (Spanne: 39-154 kg), Alter (Spanne: 18-85 Jahre) und Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition von lurbinectedin haben.
• +Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Gewicht (Spanne: 39-154 kg), Alter (Spanne: 18-85 Jahre) und Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition von Lurbinectedin haben.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich bei 125 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 625 Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von lurbinectedin bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >1.5×ULN) sind nicht bekannt.
• +Leichte Leberinsuffizienz
• +Nach Verabreichung von 3.2 mg/m2 bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=9, Gesamtbilirubin ≤1×ULN und AST >1×ULN oder Gesamtbilirubin >1 bis ≤1.5×ULN und AST = beliebig) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lurbinectedin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz festgestellt.
• +Mässige Leberinsuffizienz
• +Im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz wurde bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (n=8, Gesamtbilirubin >1.5 bis ≤3×ULN und AST = beliebig), die eine um 50% reduzierte Dosis von ZEPZELCA erhielten, eine Abnahme (23%) der dosisnormalisierten AUC beobachtet (Quotient: 0.77, 90% KI: 0.47-1.28).
• +Schwere Leberinsuffizienz
• +Im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (n=6, Gesamtbilirubin >3×ULN), die eine um 50% reduzierte Dosis von ZEPZELCA erhielten, ein Anstieg (16%) der dosisnormalisierten AUC beobachtet (Quotient: 1.16, 90% KI: 0.67-2.00).
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigten sich bei 165 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 60-89 ml/min), 73 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCl 30-59 ml/min), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 166 Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von lurbinectedin bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min oder Dialysepatienten sind nicht bekannt.
• +Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigten sich bei 165 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 60-89 ml/min), 73 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCl 30-59 ml/min), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 166 Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lurbinectedin bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min oder Dialysepatienten sind nicht bekannt.
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien mit lurbinectedin durchgeführt. In den allgemeinen Toxizitätsstudien traten bei Ratten und Hunden bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosierung Hodenatrophie und Hypospermie auf.
• +Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Lurbinectedin durchgeführt. In den allgemeinen Toxizitätsstudien traten bei Ratten und Hunden bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosierung Hodenatrophie und Hypospermie auf.
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Verdünnungsmitteln gemischt werden.
• +ZEPZELCA kann mit oder ohne Inline-Filter verabreicht werden. Bei Verwendung von Infusionsleitungen mit Inline-Filtern werden Polyethersulfon(PES)-Filter mit einer Porengrösse von 0.22 μm empfohlen.
• +Verwenden Sie keine Inline-Nylonmembranfilter, wenn die rekonstituierte ZEPZELCA-Lösung mit 0.9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wird. Die Adsorption von ZEPZELCA an den Nylonmembranfiltern wurde beobachtet, wenn 0.9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung als Verdünnungsmittel verwendet wurde.
• --Leitungsfiltern aus Polyethersulfon mit Porengrössen von 0.22 Micron.
• +-Leitungsfiltern aus Polyethersulfon mit Porengrössen von 0.22 µm.
• -Infusionsleitungen mit Nylon-Membranfiltern sind nicht zu verwenden, wenn die rekonstituierte ZEPZELCA-Lösung mit 9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wurde.
• +Inkompatibilitäten
• +-Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Verdünnungsmitteln gemischt werden.
• +-Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• --Injizieren Sie 8 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche, um eine Lösung mit 0.5 mg/ml lurbinectedin herzustellen. Schütteln Sie die Durchstechflasche, bis eine vollständige Auflösung vorliegt. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung und praktisch frei von sichtbaren Partikeln.
• +-Injizieren Sie 8 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche, um eine Lösung mit 0.5 mg/ml Lurbinectedin herzustellen. Schütteln Sie die Durchstechflasche, bis eine vollständige Auflösung vorliegt. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung und praktisch frei von sichtbaren Partikeln.
• -September 2025
• +November 2025