• -Saccharose, Milchsäure und Natriumhydroxid (entsprechend 2.9 mg Natrium).
• +Saccharose, Milchsäure und Natriumhydroxid (entsprechend 2.9 mg Natrium).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.)
• +ZEPZELCA ist als lyophilisiertes Pulver in einer 30-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche aus Glas zur Rekonstitution erhältlich. Die lyophilisierte Zubereitung von ZEPZELCA besteht aus 4 mg lurbinectedin. Vor der Anwendung wird das Lyophilisat durch Zugabe von 8 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und die entstandene Lösung enthält 0.5 mg/ml lurbinectedin.
• -ZEPZELCA ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) indiziert, bei denen nach vorheriger platinhaltiger Therapie und einem anschliessenden chemotherapiefreien Intervall (CTFI) von ≥30 Tagen eine Progression eingetreten ist und bei denen keine Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) vorliegen.
• +ZEPZELCA ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) indiziert, bei denen nach vorheriger platinhaltiger Therapie und einem anschliessenden chemotherapiefreien Intervall (CTFI) von ≥30 Tagen eine Progression eingetreten ist und bei denen keine Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) vorliegen.
• -ZEPZELCA ist in Kombination mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium (ES-SCLC) ohne ZNS Metastasen indiziert, bei deren Krankheit nach einer Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid keine Progression vorlag (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +ZEPZELCA ist in Kombination mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium (ES-SCLC)ohne ZNS Metastasenindiziert, bei deren Krankheit nach einer Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid keine Progression vorlag(siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• +Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe "Hinweise für die Handhabung" .
• -Die empfohlene Dosis bei Monotherapie und bei Kombinationstherapie mit Atezolizumab beträgt 3.2 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• -Bei Verabreichung von ZEPZELCA am gleichen Tag ist zuerst Atezolizumab zu verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Dosierung von intravenösem oder subkutanem Atezolizumab ist der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.
• +Die empfohlene Dosis bei Monotherapie und bei Kombinationstherapie mit Atezolizumabbeträgt 3.2 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Bei Verabreichung von ZEPZELCA am gleichen Tag ist zuerst Atezolizumab zu verabreichen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die empfohlene Dosierung von intravenösem oder subkutanem Atezolizumab ist der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.
• -a)Hämoglobin ≥9.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5x109/l; Thrombozytenzahl ≥100x109/l.
• +a)Hämoglobin ≥9.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5x109/l; Thrombozytenzahl ≥100x109/l.
• -d)Albumin ≥3 g/dl.
• -e)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).
• +d)Albumin ≥3 g/dl.
• +e)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).
• -a)Hämoglobin ≥8.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt (um die Behandlung einzuleiten)
• +a)Hämoglobin ≥8.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt (um die Behandlung einzuleiten)
• -f)Albumin ≥3 g/dl.
• -g)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).
• +f)Albumin ≥3 g/dl.
• +g)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).
• -Weitere Behandlungszyklen (d. h. Zyklus 2 oder darauf folgende) erfolgen alle 21 Tage, wenn der Patient alle oben angeführten Kriterien für die Behandlung und Wiederbehandlung erfüllt.
• -Wenn ein Patient an Tag 1 eines jeden Zyklus nach Zyklus 1 die Kriterien für die Weiterbehandlung nicht erfüllt, wird die Behandlung bis zur angemessenen Erholung ausgesetzt (bis maximal 21 Tage nach dem ursprünglich vorgesehenen Behandlungstermin). Wenn nach diesen 21 Tagen Verzögerung keine Erholung eingetreten ist, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Wird Atezolizumab aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten immunologischen Ereignisses abgesetzt, kann die Behandlung mit Lurbinectedin als Monotherapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Die Evidenz für eine Fortsetzung der Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin als Monotherapie ist begrenzt (2 Patienten in der Zulassungsstudie IMforte). Falls die Immuntoxizität trotz Absetzen von Atezolizumab wieder auftritt, sollte die/der Teilnehmende auch Lurbinectedin absetzen.
• +Weitere Behandlungszyklen (d. h. Zyklus 2 oder darauf folgende) erfolgen alle 21 Tage, wenn der Patient alle oben angeführten Kriterien für die Behandlung und Wiederbehandlung erfüllt.
• +Wenn ein Patient an Tag 1 eines jeden Zyklus nach Zyklus 1 die Kriterien für die Weiterbehandlung nicht erfüllt, wird die Behandlung bis zur angemessenen Erholung ausgesetzt (bis maximal 21 Tage nach dem ursprünglich vorgesehenen Behandlungstermin). Wenn nach diesen 21 Tagen Verzögerung keine Erholung eingetreten ist, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• +Wird Atezolizumab aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten immunologischen Ereignisses abgesetzt, kann die Behandlung mit Lurbinectedin als Monotherapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Die Evidenz für eine Fortsetzungder Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin als Monotherapie ist begrenzt (2 Patienten in der Zulassungsstudie IMforte). Falls die Immuntoxizität trotz Absetzen von Atezolizumab wieder auftritt, sollte die/der Teilnehmende auch Lurbinectedin absetzen.
• -·Kortikosteroide (intravenöses Dexamethason 8 mg oder Äquivalent)
• -·Serotonin-Antagonisten (intravenöses Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
• -Bei der Anwendung von ZEPZELCA mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie bei kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium kann die Verabreichung einer Primärprophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) (sofern nicht kontraindiziert) in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer febrilen Neutropenie zu verringern. Dabei sollen die einschlägigen Leitlinien zur Anwendung der Prophylaxe mit G-CSF beachtet werden. Es liegt keine vergleichende Evidenz für eine Prophylaxe mit G-CSF gegenüber einer bedarfsgesteuerten G-CSF Therapie bei der Anwendung von ZEPZELCA + Atezolizumab vor.
• +-Kortikosteroide (intravenöses Dexamethason 8 mg oder Äquivalent)
• +-Serotonin-Antagonisten (intravenöses Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
• +Bei der Anwendung von ZEPZELCA mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie bei kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium kann die Verabreichung einer Primärprophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) (sofern nicht kontraindiziert) in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer febrilen Neutropenie zu verringern. Dabei sollen die einschlägigen Leitlinien zur Anwendung der Prophylaxe mit G-CSF beachtet werden. Es liegt keine vergleichende Evidenz für eine Prophylaxe mit G-CSF gegenüber einer bedarfsgesteuerten G-CSF Therapie beiderAnwendung vonZEPZELCA + Atezolizumab vor.
• -Verlängerte Gabe jeglicher der folgenden Antiemetika über 2 Tage nach der Infusion:
• -·Kortikosteroide (orales Dexamethason 4 mg oder Äquivalent)
• -·Serotonin-Antagonisten (orales Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
• -·Metoclopramid (10 mg oder Äquivalent intravenös oder oral alle 8 Stunden)
• +Verlängerte Gabe jeglicher der folgenden Antiemetika über 2 Tage nach der Infusion:
• +-Kortikosteroide (orales Dexamethason 4 mg oder Äquivalent)
• +-Serotonin-Antagonisten (orales Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
• +-Metoclopramid (10 mg oder Äquivalent intravenös oder oral alle 8 Stunden)
• -In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen aufgelistet. Zu den empfohlenen Massnahmen hinsichtlich der Dosierung von Atezolizumab bei unerwünschten Wirkungen ist zusätzlich die jeweiligen Fachinformation zu konsultieren.
• -Tabelle 1: Dosisverringerung von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen
• -Dosis 1. Dosisverringerung 2. Dosisverringerung 3. Dosisverringerung
• -3.2 mg/m2 2.6 mg/m2 2.0 mg/m2 Therapieabbruch
• +In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen aufgelistet. Zu den empfohlenen Massnahmen hinsichtlich der Dosierung von Atezolizumab bei unerwünschten Wirkungen ist zusätzlich die jeweiligen Fachinformation zu konsultieren.
• +Tabelle 1: Dosisverringerung von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen
• +Dosis 1. Dosisverringerung 2. Dosisverringerung 3. Dosisverringerung
• +3.2 mg/m2 2.6 mg/m2 2.0 mg/m2 Therapieabbruch
• -In Tabelle 2 sind die Dosisanpassungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
• -Tabelle 2: Dosisanpassungskriterien für ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrada Dosisanpassung
• -Neutropenieb [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Neutropenie des Grads 4 oder Febrile Neutropenie jeden Grades ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit verringerter Dosis wiederaufnehmen
• -Thrombozytopenie [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Grad 3 mit Blutungen oder Grad 4 ·ZEPZELCA aussetzen bis Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit verringerter Dosis wiederaufnehmen
• -Lebertoxizität [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Grad 2 ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben Dosis wiederaufnehmen
• -Grad ≥3 ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit verringerter Dosis wiederaufnehmen
• -Rhabdomyolyse [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Grad 2 ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben Dosis wiederaufnehmen
• -Grad ≥3 ·Behandlung endgültig abbrechen
• -Nichthämatologische Toxizität Grad 2 ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben Dosis wiederaufnehmen
• -Grad ≥3 ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit verringerter Dosis wiederaufnehmen
• -Neutropenie in Verbindung mit Infektion/Sepsis Alle Grade ·Dosis von ZEPZELCA verringern
• -Alle unerwünschten Wirkungen, die ein häufiges oder verlängertes (>2 Wochen) Aussetzen erfordern - ·Dosis von ZEPZELCA verringern oder Behandlung abbrechen
• + 
• +In Tabelle 2 sind die Dosisanpassungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
• +Tabelle 2: Dosisanpassungskriterien für ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen
• +Unerwünschte Wirkung Schweregrada Dosisanpassung
• +Neutropenieb [siehe Neutropenie des Grads 4 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad
• +"Warnhinweise und Vorsichtsma oderFebrile Neutropenie ≤1UND-Behandlung mit ZEPZELCA mit
• +ssnahmen" ] jeden Grades verringerter Dosis wiederaufnehmen
• +Thrombozytopenie [siehe Grad 3 mit BlutungenoderGrad -ZEPZELCA aussetzen bis
• +"Warnhinweise und Vorsichtsma 4 Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3UND-Beh
• +ssnahmen" ] andlung mit ZEPZELCA mit
• + verringerter Dosis wiederaufnehmen
• +Lebertoxizität[siehe Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad
• +"Warnhinweise und Vorsichtsma ≤1UND-Behandlung mit ZEPZELCA mit
• +ssnahmen" ] derselben Dosis wiederaufnehmen
• +Grad ≥3 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad
• + ≤1UND-Behandlung mit
• + ZEPZELCA mit verringerter
• + Dosis wiederaufnehmen
• +Rhabdomyolyse[siehe Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad
• +"Warnhinweise und Vorsichtsma ≤1UND-Behandlung mit ZEPZELCA mit
• +ssnahmen" ] derselben Dosis wiederaufnehmen
• +Grad ≥3 -Behandlung endgültig
• + abbrechen
• +Nichthämatologische Toxizität Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad
• + ≤1UND-Behandlung mit ZEPZELCA mit
• + derselben Dosis wiederaufnehmen
• +Grad ≥3 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad
• + ≤1UND-Behandlung mit
• + ZEPZELCA mit verringerter
• + Dosis wiederaufnehmen
• +Neutropenie in Verbindung Alle Grade -Dosis von ZEPZELCA verringern
• +mit Infektion/Sepsis
• +Alle unerwünschten - -Dosis von ZEPZELCA verringern oder
• +Wirkungen, die ein häufiges Behandlung abbrechen
• +oder verlängertes (>2
• +Wochen) Aussetzen erfordern
• -a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
• -b Patienten mit isolierter Neutropenie Grad 4 (Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3), und die G-CSF nicht als primäre Prophylaxe erhalten haben, können anstelle einer Verringerung der Lurbinectedin-Dosis eine Prophylaxe mit G-CSF erhalten.
• +a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
• +b Patienten mit isolierter Neutropenie Grad 4 (Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3), und die G-CSF nicht als primäre Prophylaxe erhalten haben,können anstelle einer Verringerung der Lurbinectedin-Dosis eine Prophylaxe mit G-CSF erhalten.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leichter (CrCl 60-89 ml/min) oder mässiger (CrCl 30-59 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für die Anwendung von lurbinectedin bei schwerer (CrCl <30 ml/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungen an einer ausreichenden Patientenzahl vor, um das Risiko abschätzen zu können. Die Anwendung sollte nur mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung erfolgen.
• -Bei Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min darf ZEPZELCA nicht angewendet werden.
• +Bei Patienten mit leichter (CrCl 60-89 ml/min) oder mässiger (CrCl 30-59 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Für die Anwendung von lurbinectedin bei schwerer (CrCl <30 ml/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungen an einer ausreichenden Patientenzahl vor, um das Risiko abschätzen zu können. Die Anwendung sollte nur mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung erfolgen.
• +Bei Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min darf ZEPZELCA nicht angewendet werden.
• --Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dem/den Wirkstoff(en) oder einem der Hilfsstoffe, die unter «Zusammensetzung» aufgeführt sind, ist die Anwendung von ZEPZELCA kontraindiziert.
• +-Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dem/den Wirkstoff(en) oder einem der Hilfsstoffe, die unter "Zusammensetzung" aufgeführt sind, ist die Anwendung von ZEPZELCA kontraindiziert.
• -ZEPZELCA ist nicht an Patienten mit Ausgangswerten von weniger als 1.5x109 Neutrophilen/l und weniger als 100x109 Thrombozyten/l zu verabreichen.
• +ZEPZELCA ist nicht an Patienten mit Ausgangswerten von weniger als 1.5x109 Neutrophilen/l und weniger als 100x109 Thrombozyten/l zu verabreichen.
• -In einer klinischen Studie an Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA als Monotherapie erhielten, trat bei 71% der Patienten Neutropenie (alle Grade bei 47% Neutropenie Grad 3/4 und bei 5% febrile Neutropenie auf).
• -Gepoolte Daten von 554 Patienten, die ZEPZELCA als Einzelsubstanz alle 21 Tage erhalten hatten, darunter Patienten mit SCLC und anderen soliden Tumoren, zeigen das Auftreten einer Neutropenie Grad 3/4 (weniger als 1‘000 Zellen/mm3) bei 41% der Patienten mit einem medianen Beginn an Tag 15 und einer Dauer von 7 Tagen. Eine febrile Neutropenie/neutropenische Sepsis trat bei 6% der Patienten auf.
• +In einer klinischen Studie an Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA als Monotherapie erhielten, trat bei 71% der Patienten Neutropenie (alle Grade bei 47% Neutropenie Grad 3/4 und bei 5% febrile Neutropenie auf).
• +Gepoolte Daten von 554 Patienten, die ZEPZELCA als Einzelsubstanz alle 21 Tage erhalten hatten, darunter Patienten mit SCLC und anderen soliden Tumoren, zeigen das Auftreten einer Neutropenie Grad 3/4 (weniger als 1‘000 Zellen/mm3) bei 41% der Patienten mit einem medianen Beginn an Tag 15 und einer Dauer von 7 Tagen. Eine febrile Neutropenie/neutropenische Sepsis trat bei 6% der Patienten auf.
• -In einer Kohorte von 105 Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA als Monotherapie erhielten, wurde eine ALT-Erhöhung bei 72% der Patienten (4% Grad ≥3) und eine AST-Erhöhung bei 45% der Patienten (2% Grad ≥3) gemeldet.
• -Von den 554 mit ZEPZELCA als Monotherapie alle 21 Tage behandelten Patienten wiesen 6% bzw. 3% eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 3 und 0.4% bzw. 0.5% der Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 4 auf. Kein Patient erfüllte die Kriterien für ein hohes Risiko einer tödlichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung, bestehend aus einer ALT/AST-Erhöhung >3× obere Normgrenze (ULN) und einer Gesamtbilirubin-Erhöhung (Total Bilirubin, TBL) >2× ULN bei fehlendem Ausgangsbefund einer Cholestase (d. h., keine Erhöhung der alkalischen Phosphatase [ALP] auf >2× ULN) oder anderer Ursachen, die die Kombination von ALT- und TBL-Erhöhung erklären.
• +In einer Kohorte von 105 Patienten mit SCLC,die ZEPZELCA als Monotherapie erhielten,wurde eine ALT-Erhöhung bei 72% der Patienten (4% Grad ≥3) und eine AST-Erhöhung bei 45% der Patienten (2% Grad ≥3) gemeldet.
• +Von den 554 mit ZEPZELCA als Monotherapie alle 21 Tagebehandelten Patienten wiesen 6% bzw. 3% eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 3 und 0.4% bzw. 0.5% der Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 4 auf. Kein Patient erfüllte die Kriterien für ein hohes Risiko einer tödlichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung, bestehend aus einer ALT/AST-Erhöhung >3× obere Normgrenze (ULN) und einer Gesamtbilirubin-Erhöhung (Total Bilirubin, TBL) >2× ULN bei fehlendem Ausgangsbefund einer Cholestase (d. h., keine Erhöhung der alkalischen Phosphatase [ALP] auf >2× ULN) oder anderer Ursachen, die die Kombination von ALT- und TBL-Erhöhung erklären.
• -Die Leberfunktionswerte einschliesslich ALT, AST und Bilirubin sind zu überwachen. Möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.
• +Die Leberfunktionswerte einschliesslich ALT, AST und Bilirubin sind zu überwachen.Möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.
• -Bei Patienten, die mit ZEPZELCA behandelt wurden, ist über Rhabdomyolyse berichtet worden. Kontrollieren Sie die Kreatinphosphokinase (CPK) vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit ZEPZELCA je nach klinischer Indikationsstellung. Je nach Schweregrad ist die Gabe auszusetzen oder die Dosis zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Falls Rhabdomyolyse auftritt, sind umgehend unterstützende Massnahmen wie parenterale Hydratation, Alkalisierung des Urins und Dialyse einzuleiten. Bei Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen mit Rhabdomyolyse assoziiert sind (z. B. Statine), gleichzeitig mit lurbinectedin ist Vorsicht angezeigt, da das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht sein kann.
• +Bei Patienten, die mit ZEPZELCA behandelt wurden, ist über Rhabdomyolyse berichtet worden. Kontrollieren Sie die Kreatinphosphokinase (CPK) vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit ZEPZELCA je nach klinischer Indikationsstellung. Je nach Schweregrad ist die Gabe auszusetzen oder die Dosis zu verringern (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Falls Rhabdomyolyse auftritt, sind umgehend unterstützende Massnahmen wie parenterale Hydratation, Alkalisierung des Urins und Dialyse einzuleiten. Bei Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen mit Rhabdomyolyse assoziiert sind (z. B. Statine), gleichzeitig mit lurbinectedin ist Vorsicht angezeigt, da das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht sein kann.
• -ZEPZELCA enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +ZEPZELCA enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Im aktualisierten populationspharmakokinetischen (PK) Modell von lurbinectedin mit Daten von 1‘174 Patienten fand sich bei 29% der Patienten eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Inhibitoren, was zu einer mässigen Abnahme der Plasma-Clearance von lurbinectedin um 15% bei mässigen und 33% bei starken Inhibitoren führte.
• +Im aktualisierten populationspharmakokinetischen (PK) Modell von lurbinectedin mit Daten von 1‘174 Patienten fand sich bei 29% der Patienten eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Inhibitoren, was zu einer mässigen Abnahme der Plasma-Clearance von lurbinectedin um 15% bei mässigen und 33% bei starken Inhibitoren führte.
• -Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren die systemische Exposition von lurbinectedin senkt und damit seine Antittumoraktivität reduziert. Deshalb ist die Verabreichung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit ZEPZELCA zu vermeiden. Die Anwendung alternativer Substanzen mit geringerer CYP3A-Induktion kann erwogen werden.
• +Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren die systemische Exposition von lurbinectedin senkt und damit seine Antittumoraktivität reduziert. Deshalb ist die Verabreichung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit ZEPZELCA zu vermeiden. Die Anwendung alternativer Substanzen mit geringerer CYP3A-Induktion kann erwogen werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 7 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 4 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Gebärfähige Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 7 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 4 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Gebärfähige Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ZEPZELCA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an trächtigen Ratten während der Organogenese haben embryofetale Letalität und maternale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Wirkungsweise des Arzneimittels kann die Anwendung von Lurbinectedin während der Schwangerschaft den Fetus schädigen. ZEPZELCA darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ZEPZELCA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an trächtigen Ratten während der Organogenese haben embryofetale Letalität und maternale Toxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Aufgrund der Wirkungsweise des Arzneimittels kann die Anwendung von Lurbinectedin während der Schwangerschaft den Fetus schädigen. ZEPZELCA darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es liegen keine Erfahrungen zum Übergang von Lurbinectedin in die Muttermilch, zur Wirkung auf das gestillte Kind oder zur Auswirkung auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von ZEPZELCA bei gestillten Kindern ist das Stillen während der Behandlung mit ZEPZELCA bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
• +Es liegen keine Erfahrungen zum Übergang von Lurbinectedin in die Muttermilch, zur Wirkung auf das gestillte Kind oder zur Auswirkung auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von ZEPZELCA bei gestillten Kindern ist das Stillen während der Behandlung mit ZEPZELCA bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Lurbinectedin auf die Fertilität von Menschen vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Lurbinectedin an Tieren durchgeführt, aber in den allgemeinen Toxizitätsstudien traten Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane auf (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten zur Wirkung von Lurbinectedin auf die Fertilität von Menschen vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Lurbinectedin an Tieren durchgeführt, aber in den allgemeinen Toxizitätsstudien traten Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane auf (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die folgenden Daten beruhen auf der Exposition von 554 Patienten, welche ZEPZELCA als Einzelsubstanz erhalten hatten. Die Sicherheit von ZEPZELCA wurde in einer offenen Phase-II-Studie zu ausgewählten soliden Tumoren (Basket [n=335]) und in einer randomisierten Phase-III-Studie zu platinresistenten Ovarialkarzinomen (CORAIL [n=219]) beurteilt. Alle Patienten erhielten ZEPZELCA im empfohlenen Dosierungsschema von 3.2 mg/m2 alle 21 Tage. Von diesen Patienten hatten 105 ein SCLC, 230 verschiedene Tumorerkrankungen (Endometriumkarzinom [n=73], neuroendokrine Tumoren [n=32], Ewing-Tumoren [n=28], Keimzelltumoren [n=23], metastasierte BRCA-1/2-assoziierte Mammakarzinome [n=21], Gallengangskarzinome [n=19], Karzinome mit unbekannter Primärlokalisation [n=19] und Kopf-Hals-Tumoren [n=15]) und 219 ein Ovarialkarzinom.
• -Bei den 554 mit ZEPZELCA als Einzelsubstanz behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer 13.3 Wochen (Spanne: 1.1-162.3) mit einer medianen kumulativen Dosis von 12.6 mg/m2 (Spanne: 3.1-167.1).
• -In Tabelle 3 und Tabelle 4 sind ausgewählte unerwünschte Wirkungen bzw. Laborwertabweichungen aus der SCLC-Kohorte der Basket-Studie und kombiniert für 554 Patienten der Basket- und CORAIL-Studie aufgeführt.
• -In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) hämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade ungeachtet des Zusammenhangs) Anämie (94%), Lymphopenie (86%), Leukopenie (79%), Neutropenie (71%) und Thrombozytopenie (44%). Hämatologische unerwünschte Wirkungen des Grads 3/4, die bei ≥5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (47%), Lymphopenie (44%), Leukopenie (29%), Anämie (10%), Thrombozytopenie (7%) und febrile Neutropenie (5%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade) Ermüdung (59%); Übelkeit (33%); verminderter Appetit (22%); anomale Leberfunktionstests mit erhöhter ALT (72%), AST (45%) und alkalischer Phosphatase (33%) sowie anomale Nierenfunktionstests einschliesslich erhöhtem Kreatinin (83%) entsprechend dem Anstieg gegenüber dem Ausgangswert und 25% entsprechend der oberen Normgrenze (ULN). Die meisten nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen des Grads 3/4 waren von der Häufigkeit gelegentlich; das häufigste Ereignis (bei ≥5% der Patienten) war Ermüdung (8%).
• +Die folgenden Daten beruhen auf der Exposition von 554 Patienten, welche ZEPZELCA als Einzelsubstanz erhalten hatten. Die Sicherheit von ZEPZELCA wurde in einer offenen Phase-II-Studie zu ausgewählten soliden Tumoren (Basket [n=335]) und in einer randomisierten Phase-III-Studie zu platinresistenten Ovarialkarzinomen (CORAIL [n=219]) beurteilt. Alle Patienten erhielten ZEPZELCA im empfohlenen Dosierungsschema von 3.2 mg/m2 alle 21 Tage. Von diesen Patienten hatten 105 ein SCLC, 230 verschiedene Tumorerkrankungen (Endometriumkarzinom [n=73], neuroendokrine Tumoren [n=32], Ewing-Tumoren [n=28], Keimzelltumoren [n=23], metastasierte BRCA-1/2-assoziierte Mammakarzinome [n=21], Gallengangskarzinome [n=19], Karzinome mit unbekannter Primärlokalisation [n=19] und Kopf-Hals-Tumoren [n=15]) und 219 ein Ovarialkarzinom.
• +Bei den 554 mit ZEPZELCA als Einzelsubstanz behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer 13.3 Wochen (Spanne: 1.1-162.3) mit einer medianen kumulativen Dosis von 12.6 mg/m2 (Spanne: 3.1-167.1).
• +In Tabelle 3 und Tabelle 4 sind ausgewählte unerwünschte Wirkungen bzw. Laborwertabweichungen aus der SCLC-Kohorte der Basket-Studie und kombiniert für 554 Patienten der Basket- und CORAIL-Studie aufgeführt.
• +In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) hämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade ungeachtet des Zusammenhangs) Anämie (94%), Lymphopenie (86%), Leukopenie (79%), Neutropenie (71%) und Thrombozytopenie (44%). Hämatologische unerwünschte Wirkungen des Grads 3/4, die bei ≥5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (47%), Lymphopenie (44%), Leukopenie (29%), Anämie (10%), Thrombozytopenie (7%) und febrile Neutropenie (5%) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade) Ermüdung (59%); Übelkeit (33%); verminderter Appetit (22%); anomale Leberfunktionstests mit erhöhter ALT (72%), AST (45%) und alkalischer Phosphatase (33%) sowie anomale Nierenfunktionstests einschliesslich erhöhtem Kreatinin (83%) entsprechend dem Anstieg gegenüber dem Ausgangswert und 25% entsprechend der oberen Normgrenze (ULN). Die meisten nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen des Grads 3/4 waren von der Häufigkeit gelegentlich; das häufigste Ereignis (bei ≥5% der Patienten) war Ermüdung (8%).
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und Laborwertabweichungen aus klinischen Studien (Lurbinectedin-Monotherapie)
• +Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und Laborwertabweichungen aus klinischen Studien(Lurbinectedin-Monotherapie)
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten auftraten
• - Prozentualer Anteil und Häufigkeitskategorie
• -Alle Patienten (n=554)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Pneumonie a Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Febrile Neutropenie/Neutropenische Sepsis Häufig
• -Leukopenie k Sehr häufig (29.6%)
• -Anämie k Sehr häufig (17.3%)
• -Thrombozytopenie k Häufig
• -Neutropenie k Sehr häufig (40.6%)
• -Lymphopenie k Sehr häufig (33.6%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Verminderter Appetit Sehr häufig (24.9%)
• -Dehydratation Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Schlaflosigkeit Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Periphere Neuropathie b Häufig
• -Kopfschmerzen Häufig
• -Geschmacksstörung Häufig
• -Schwindelgefühl Häufig
• -Gefässerkrankungen
• -Hypotonie Gelegentlich
• -Phlebitis Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Dyspnoe Häufig
• -Epistaxis Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Übelkeit Sehr häufig (57.0%)
• -Erbrechen Sehr häufig (30.3%)
• -Obstipation Sehr häufig (32.1%)
• -Diarrhoe Sehr häufig (19.0%)
• -Abdominalschmerz c Häufig
• -Stomatitis d Häufig
• -Dyspepsie Häufig
• -Gastroösophageale Refluxerkrankung Häufig
• -Mundtrockenheit Gelegentlich
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Bilirubinwert im Blut erhöht k Häufig
• -Alaninaminotransferase (ALT) erhöht k Häufig
• -Aspartataminotransferase (AST) erhöht k Häufig
• -Alkalische Phosphatase (AP) erhöht k Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Ausschlag e Häufig
• -Alopezie Häufig
• -Trockene Haut Häufig
• -Pruritus f Häufig
• -Hauthyperpigmentierung Gelegentlich
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Kreatininwert im Blut erhöht k Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems g Häufig
• -Arthralgie Häufig
• -Muskelspasmen Gelegentlich
• -Muskelschwäche Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ermüdung h Sehr häufig (63.2%)
• -Schleimhautentzündung Häufig
• -Fieber Häufig
• -Ödem i Häufig
• -Unwohlsein Häufig
• -Reaktion an der Injektionsstelle j Häufig
• -Untersuchungen
• -Gewicht erniedrigt Häufig
• -Gewicht erhöht Gelegentlich
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten auftraten
• + Prozentualer Anteil und Häufigkeitskatego
• + rie
• +Alle Patienten(n=554)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Pneumonie a Häufig
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Febrile Neutropenie/Neutropenische Sepsis Häufig
• +Leukopenie k Sehr häufig (29.6%)
• +Anämie k Sehr häufig (17.3%)
• +Thrombozytopenie k Häufig
• +Neutropenie k Sehr häufig (40.6%)
• +Lymphopenie k Sehr häufig (33.6%)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Verminderter Appetit Sehr häufig (24.9%)
• +Dehydratation Häufig
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Schlaflosigkeit Häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Periphere Neuropathie b Häufig
• +Kopfschmerzen Häufig
• +Geschmacksstörung Häufig
• +Schwindelgefühl Häufig
• +Gefässerkrankungen
• +Hypotonie Gelegentlich
• +Phlebitis Gelegentlich
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
• +Mediastinums
• +Dyspnoe Häufig
• +Epistaxis Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Übelkeit Sehr häufig (57.0%)
• +Erbrechen Sehr häufig (30.3%)
• +Obstipation Sehr häufig (32.1%)
• +Diarrhoe Sehr häufig (19.0%)
• +Abdominalschmerz c Häufig
• +Stomatitis d Häufig
• +Dyspepsie Häufig
• +Gastroösophageale Refluxerkrankung Häufig
• +Mundtrockenheit Gelegentlich
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Bilirubinwert im Blut erhöht k Häufig
• +Alaninaminotransferase (ALT) erhöht k Häufig
• +Aspartataminotransferase (AST) erhöht k Häufig
• +Alkalische Phosphatase (AP) erhöht k Häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Ausschlag e Häufig
• +Alopezie Häufig
• +Trockene Haut Häufig
• +Pruritus f Häufig
• +Hauthyperpigmentierung Gelegentlich
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Kreatininwert im Blut erhöht k Häufig
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems g Häufig
• +Arthralgie Häufig
• +Muskelspasmen Gelegentlich
• +Muskelschwäche Gelegentlich
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
• +Verabreichungsort
• +Ermüdung h Sehr häufig (63.2%)
• +Schleimhautentzündung Häufig
• +Fieber Häufig
• +Ödem i Häufig
• +Unwohlsein Häufig
• +Reaktion an der Injektionsstelle j Häufig
• +Untersuchungen
• +Gewicht erniedrigt Häufig
• +Gewicht erhöht Gelegentlich
• -a Zusammengefasst: Lungeninfektion, atypische Pneumonie und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
• -b Zusammengefasst: Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Hypästhesie, Dysästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie und Polyneuropathie
• -c Zusammengefasst: Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen Unterbauch, gastrointestinale Schmerzen und epigastrische Beschwerden
• -d Zusammengefasst: Glossitis, Mundulzeration, aphthöses Ulkus und Gingivitis
• -e Zusammengefasst: makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, erythematöser Hautausschlag, papulöser Ausschlag und Erythem
• -f Zusammengefasst: generalisierter Pruritus
• -g Zusammengefasst: Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und Nackenschmerzen
• -h Zusammengefasst: Asthenie
• -i Zusammengefasst: Ödem und Ödem peripher
• -j Zusammengefasst: Schmerzen an der Katheterstelle, Entzündung an der Katheterstelle, katheterstellenbedingte Reaktion, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Infektion an der Katheterstelle, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Phlebitis an der Infusionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle
• -k Labordaten für Grad ≥ 3 ungeachtet des Zusammenhangs
• +a Zusammengefasst: Lungeninfektion, atypische Pneumonie und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
• +b Zusammengefasst: Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Hypästhesie, Dysästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie und Polyneuropathie
• +c Zusammengefasst: Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen Unterbauch, gastrointestinale Schmerzen und epigastrische Beschwerden
• +d Zusammengefasst: Glossitis, Mundulzeration, aphthöses Ulkus und Gingivitis
• +e Zusammengefasst: makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, erythematöser Hautausschlag, papulöser Ausschlag und Erythem
• +f Zusammengefasst: generalisierter Pruritus
• +g Zusammengefasst: Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und Nackenschmerzen
• +h Zusammengefasst: Asthenie
• +i Zusammengefasst: Ödem und Ödem peripher
• +j Zusammengefasst: Schmerzen an der Katheterstelle, Entzündung an der Katheterstelle, katheterstellenbedingte Reaktion, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Infektion an der Katheterstelle, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Phlebitis an der Infusionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle
• +k Labordaten für Grad ≥ 3 ungeachtet des Zusammenhangs
• + 
• +
• -Kategorie Prozentualer Anteil
• -Alle Patienten (n=554)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämatologische Abweichungen (Grad 3/4)
• -Neutropenie *
• -<1‘000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 40.6
• -<500 Zellen/mm3 (Grad 4) 22.0
• -Lymphopenie
• -<500 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 33.6
• -Leukopenie
• -<2‘000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 29.6
• -<1‘000 Zellen/mm3 (Grad 4) 11.0
• -Anämie
• -<8 g/dl (Grad 3/4) oder Transfusionsindikation 17.3
• -Thrombozytopenie
• -<50‘000/mm3 (Grad 3/4) 9.7
• -Hepatobiliäre Erkrankungen (Grad 3/4)
• -ALT erhöht 6.4
• -AST erhöht 3.3
• -AP erhöht 4.5
• -Bilirubin erhöht 2.4
• +Kategorie Prozentualer Anteil
• +Alle Patienten(n=554)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämatologische Abweichungen
• +(Grad 3/4)
• +Neutropenie *
• +<1‘000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 40.6
• +<500 Zellen/mm3 (Grad 4) 22.0
• +Lymphopenie
• +<500 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 33.6
• +Leukopenie
• +<2‘000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 29.6
• +<1‘000 Zellen/mm3 (Grad 4) 11.0
• +Anämie
• +<8 g/dl (Grad 3/4) oder Transfusionsindikation 17.3
• +Thrombozytopenie
• +<50‘000/mm3 (Grad 3/4) 9.7
• +Hepatobiliäre Erkrankungen (Grad 3/4)
• +ALT erhöht 6.4
• +AST erhöht 3.3
• +AP erhöht 4.5
• +Bilirubin erhöht 2.4
• -* Siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -** NCI- CTCAE v 4.0 / NCI- CTCAE v 3.0
• +* Siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen im Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• +** NCI- CTCAE v 4.0 / NCI- CTCAE v 3.0
• + 
• +
• -Die Sicherheit von Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab wurde in IMforte untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie, in der 242 Patienten mit ES-SCLC ohne Progression der Erkrankung nach der Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid eine Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin 3.2 mg/m2 i.v. und Atezolizumab 1200 mg i.v. an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus bis zu einem Krankheitsfortschritt oder inakzeptabler Toxizität erhielten.
• -Bei den 242 Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, betrug die mediane Dauer der Lurbinectedinexposition 4.4 Monate.
• +Die Sicherheit von Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab wurde in IMforte untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie, in der 242 Patienten mit ES-SCLC ohne Progression der Erkrankung nach der Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid eine Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin 3.2 mg/m2 i.v. und Atezolizumab 1200 mg i.v. an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus bis zu einem Krankheitsfortschritt oder inakzeptabler Toxizität erhielten.
• +Bei den 242 Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, betrug die mediane Dauer der Lurbinectedinexposition 4.4 Monate.
• -Bei 5% der Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, traten tödliche Nebenwirkungen auf. Zu diesen zählten Herz-Kreislauf-Stillstand, Myokardinfarkt (jeweils 2 Patienten), COVID-19-Pneumonie, Pneumonie, virale Pneumonie, Sepsis, Neutropenie, Infektion des vaskulären Zugangssystems und febrile Neutropenie (jeweils 1 Patient).
• +Bei 5% der Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, traten tödliche Nebenwirkungen auf. Zu diesen zählten Herz-Kreislauf-Stillstand, Myokardinfarkt (jeweils 2 Patienten), COVID-19-Pneumonie, Pneumonie, virale Pneumonie, Sepsis, Neutropenie, Infektion des vaskulären Zugangssystems und febrile Neutropenie (jeweils 1 Patient).
• -Bei insgesamt 16.9% aller Patienten im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm (n = 242) in der IMforte-Studie kam es zu (Thrombo-) Phlebitis/vaskulären Entzündungsereignissen jeden Grades verglichen mit 0.8% im Atezolizumab-Arm von IMforte (n = 240), 2.9% im Atezolizumab-Monotherapie-Pool (n = 3178) und 5.8% im Lurbinectedin-Monotherapie-Pool (n = 554). Die Mehrzahl aller Ereignisse im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm wurde als prüfpräparatbedingt eingestuft, insbesondere in Bezug auf Lurbinectedin (absolut 9.5%/relativ 56%), und erforderte Behandlung (11.2%/66%). Die meisten Fälle im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm betrafen Phlebitis und nicht weiter bestimmte Thrombophlebitis. Die Mehrzahl aller (Thrombo-)Phlebitis-/vaskulären Entzündungsereignisse im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm war von Grad 1 bis 2 (absolut 15.7%/relativ 93%) sowie nicht schwerwiegend (15.2%/90%) und die Mehrzahl klang bis zum Datenstichtag ab (56.1%). Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten betrug etwa 3 Monate und der mediane Zeitraum vom Auftreten bis zum Abklingen betrug 79 Tage, wobei Phlebitis und Thrombophlebitis als häufigste Fälle schneller abklangen (etwa 1 bis 1.5 Monate).
• -Die in den klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit in Tabellen 5 und 6 angegeben.
• +Bei insgesamt 16.9% aller Patienten im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm (n = 242) in der IMforte-Studie kam es zu (Thrombo-)Phlebitis/vaskulären Entzündungsereignissen jeden Grades verglichen mit 0.8% im Atezolizumab-Arm von IMforte (n = 240), 2.9% im Atezolizumab-Monotherapie-Pool (n = 3178) und 5.8% im Lurbinectedin-Monotherapie-Pool (n = 554). Die Mehrzahl aller Ereignisse im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm wurde als prüfpräparatbedingt eingestuft, insbesondere in Bezug auf Lurbinectedin (absolut 9.5%/relativ 56%), und erforderte Behandlung (11.2%/66%). Die meisten Fälle im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm betrafen Phlebitis und nicht weiter bestimmte Thrombophlebitis. Die Mehrzahl aller (Thrombo-)Phlebitis-/vaskulären Entzündungsereignisse im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm war von Grad 1 bis 2 (absolut 15.7%/relativ 93%) sowie nicht schwerwiegend (15.2%/90%) und die Mehrzahl klang bis zum Datenstichtag ab (56.1%). Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten betrug etwa 3 Monate und der mediane Zeitraum vom Auftreten bis zum Abklingen betrug 79 Tage, wobei Phlebitis und Thrombophlebitis als häufigste Fälle schneller abklangen (etwa 1 bis 1.5 Monate).
• +Die in den klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit in Tabellen 5 und 6 angegeben.
• -Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und «Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)». Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in IMforte mit Lurbinectedin und Atezolizumab behandelt wurden
• -Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• +Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und "Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)" . Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in IMforte mit Lurbinectedin und Atezolizumab behandelt wurden
• +SystemorganklasseHäufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• -Sehr häufig Infektion der oberen Atemwegea;(alle Grade: 10.3%; Grad 3–4: 0)
• -Häufig COVID-19b; Atemwegsinfektionc; Pneumonie; Harnwegsinfektiond
• +Sehr häufig Infektion der
• + oberen Atemwegea;(al
• + le Grade: 10.3%;
• + Grad 3–4: 0)
• +Häufig COVID-19b; Atemwegsi
• + nfektionc; Pneumonie
• + ; Harnwegsinfektiond
• -Sehr häufig Anämiee (alle Grade: -48.5%; Grad 3–4: 12.0%); Thrombozytopeniee (alle Grade: 54.8%; Grad 3–4: 14.1%); Neutropeniee (alle Grade: 37.2%; Grad 3–4: 17.3%); Leukopeniee (alle Grade: 38.6%; Grade 3–4: 10.4%) Lymphopeniee (alle Grade: 57.3%; Grad 3–4: 18.3%)
• +Sehr häufig Anämiee (alle
• + Grade: -48.5%; Grad
• + 3–4: 12.0%); Thrombo
• + zytopeniee (alle
• + Grade: 54.8%; Grad
• + 3–4: 14.1%);Neutrope
• + niee (alle Grade:
• + 37.2%; Grad 3–4:
• + 17.3%);Leukopeniee
• + (alle Grade: 38.6%;
• + Grade 3–4: 10.4%)Lym
• + phopeniee (alle
• + Grade: 57.3%; Grad
• + 3–4: 18.3%)
• -Häufig Hypothyreose
• +Häufig Hypothyreose
• -Sehr häufig Appetitminderung (alle Grade: 18.2%; Grad 3–4: 0.8%); Hypomagnesiämiee (alle grade: 20.6%; grade 3-4: 1.3%); Hyponatriämiee (alle Grade: 28.6%; Grad 3–4: 4.1%); Hypokalzämiee (alle Grade: 26.1%; Grad 3–4: 4.2%)
• -Häufig Gewicht erniedrigt
• +Sehr häufig Appetitminderung
• + (alle Grade: 18.2%;
• + Grad 3–4: 0.8%);Hypo
• + magnesiämiee (alle
• + grade: 20.6%; grade
• + 3-4: 1.3%);Hyponatri
• + ämiee (alle Grade:
• + 28.6%; Grad 3–4:
• + 4.1%);Hypokalzämiee
• + (alle Grade: 26.1%;
• + Grad 3–4: 4.2%)
• +Häufig Gewicht erniedrigt
• -Häufig Periphere Neuropathief; Schwindel; Kopfschmerz
• +Häufig Periphere Neuropathi
• + ef; Schwindel;
• + Kopfschmerz
• -Sehr häufig Phlebitisg (alle Grade: 16.9%; Grad 3–4: 1.2%)
• +Sehr häufig Phlebitisg (alle
• + Grade: 16.9%; Grad
• + 3–4: 1.2%)
• -Sehr häufig Dyspnoe (alle Grade: 10.7%; Grad 3–4: 2.5%)
• -Häufig Husten; Pneumonitis und immunvermittelte Pneumonitis
• +Sehr häufig Dyspnoe (alle
• + Grade: 10.7%; Grad
• + 3–4: 2.5%)
• +Häufig Husten; Pneumonitis
• + und immunvermittelte
• + Pneumonitis
• -Sehr häufig Übelkeit (alle Grade: 37.6%; Grad 3–4: 2.9%); Diarrhö (alle Grade: 15.7%; Grad 3–4: 0.4%); Erbrechen (alle Grade: 14.9%; Grad 3–4: 0.8%); Obstipation (alle Grade: 12.8%; Grad 3–4: 0)
• -Häufig Abdominalschmerzh
• +Sehr häufig Übelkeit (alle
• + Grade: 37.6%; Grad
• + 3–4: 2.9%);Diarrhö
• + (alle Grade: 15.7%;
• + Grad 3–4: 0.4%);Erbr
• + echen (alle Grade:
• + 14.9%; Grad 3–4:
• + 0.8%);Obstipation
• + (alle Grade: 12.8%;
• + Grad 3–4: 0)
• +Häufig Abdominalschmerzh
• -Häufig Pruritus, Ausschlag
• +Häufig Pruritus, Ausschlag
• -Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzeni (alle Grade: 15.7%; Grad 3–4: 0.8%)
• -Häufig Arthralgie
• +Sehr häufig Muskuloskelettale
• + Schmerzeni (alle
• + Grade: 15.7%; Grad
• + 3–4: 0.8%)
• +Häufig Arthralgie
• -Sehr häufig Ermüdungj (alle Grade: 34.3%; Grad 3–4: 5.0%)
• -Häufig Ödemk; Fieber
• +Sehr häufig Ermüdungj (alle
• + Grade: 34.3%; Grad
• + 3–4: 5.0%)
• +Häufig Ödemk; Fieber
• -Sehr häufig ALT erhöhtl (alle Grade: 28.2%; Grad 3–4: 3.3%); AST erhöhtl (alle Grade: 25.8%; Grad 3–4: 2.5%); alkalische Phosphatase im Blut erhöhtl (alle Grade: 30.7%; Grad 3–4: 1.3%); immunvermittelte Hepatitis (Diagnose und Laboranomalien – alle Grade: 11.2%; Grad 3–4: 3.7%); Albumin erniedrigt (alle Grade: 20.1%; Grad 3–4: 1.3%)
• -Häufig Gamma-GT erhöht (3.3%)
• +Sehr häufig ALT erhöhtl (alle
• + Grade: 28.2%; Grad
• + 3–4: 3.3%);AST
• + erhöhtl (alle
• + Grade: 25.8%; Grad
• + 3–4: 2.5%);alkalisch
• + e Phosphatase im
• + Blut erhöhtl (alle
• + Grade: 30.7%; Grad
• + 3–4: 1.3%); immunver
• + mittelte Hepatitis
• + (Diagnose und
• + Laboranomalien –
• + alle Grade: 11.2%;
• + Grad 3–4: 3.7%);Albu
• + min erniedrigt
• + (alle Grade: 20.1%;
• + Grad 3–4: 1.3%)
• +Häufig Gamma-GT erhöht
• + (3.3%)
• -Häufig Depression
• +Häufig Depression
• -Sehr häufig Kreatinin im Blut erhöhtn (alle Grade: 22.1%; Grad 3–4: 2.5%)
• -Häufig Nierenversagen, akute Nierenschädigung, immunvermittelte Nephritis, und Nephropathie oder Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung
• -Die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen basieren auf den Häufigkeiten unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache und auf Verschlechterungen von Laborwertabweichungen gegenüber dem Ausgangswert. UE, die bei ≥ 5 % der Patienten auftraten, sowie Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei ≥ 20 % der Patienten auftraten, sind eingeschlossen. Es wurden mehrere zusätzliche bevorzugte Begriffe aufgenommen, da die Häufigkeit der Beobachtung unter der Kombination aus Atezolizumab + Lurbinectedin höher als unter der Monotherapie mit Atezolizumab war. a Einschliesslich oberer Atemwegsinfektion, Nasopharyngitis, Pharyngitis, viraler oberer Atemwegsinfektion, und Katarrh. b Einschliesslich COVID-19, COVID-19-Pneumonie. c Einschliesslich Atemwegsinfektion, Bronchitis, Grippe, positiver Respirovirus-Tests. d Einschliesslich Harnwegsinfektion, Zystitis. e Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten. f Einschliesslich Hypoästhesie, peripherer Neuropathie, Parästhesie, peripherer sensorischer Neuropathie. g Einschliesslich Phlebitis, Phlebitis an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombose, Arteriosklerose, tiefe Venenthrombose, Vena-Cava-superior-Syndrom, chemische Phlebitis, intermittierende Claudicatio, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Vena-subclavia-Thrombose. h Einschliesslich abdominaler Beschwerden, abdominaler Distension, abdominaler Schmerzen, oberer abdominaler Schmerzen. i Einschliesslich Rückenschmerzen, muskuloskelettaler Brustschmerzen, muskuloskelettaler Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in Extremitäten. j Einschliesslich Asthenie, Ermüdung. k Einschliesslich Ödem, peripheres Ödem. l Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten.
• +Sehr häufig Kreatinin im Blut
• + erhöhtn (alle
• + Grade: 22.1%; Grad
• + 3–4: 2.5%)
• +Häufig Nierenversagen,
• + akute Nierenschädigu
• + ng, immunvermittelte
• + Nephritis, und
• + Nephropathie oder
• + Nierenerkrankung
• + oder Nierenfunktions
• + beeinträchtigung
• +Die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen basieren auf den Häufigkeiten
• +unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache und auf Verschlechterungen von
• +Laborwertabweichungen gegenüber dem Ausgangswert. UE, die bei ≥ 5 % der
• +Patienten auftraten, sowie Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem
• +Ausgangswert verschlechterten und bei ≥ 20 % der Patienten auftraten, sind
• +eingeschlossen. Es wurden mehrere zusätzliche bevorzugte Begriffe
• +aufgenommen, da die Häufigkeit der Beobachtung unter der Kombination aus
• +Atezolizumab + Lurbinectedin höher als unter der Monotherapie mit
• +Atezolizumab war. a Einschliesslich oberer Atemwegsinfektion,
• +Nasopharyngitis, Pharyngitis, viraler oberer Atemwegsinfektion, und Katarrh.b
• +Einschliesslich COVID-19, COVID-19-Pneumonie.c Einschliesslich
• +Atemwegsinfektion, Bronchitis, Grippe, positiver Respirovirus-Tests.d
• +Einschliesslich Harnwegsinfektion, Zystitis.e Laborwertabweichungen, die sich
• +gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten.f Einschliesslich Hypoästhesie,
• +peripherer Neuropathie, Parästhesie, peripherer sensorischer Neuropathie.g
• +Einschliesslich Phlebitis, Phlebitis an der Injektionsstelle,
• +Thrombophlebitis, Thrombose, Arteriosklerose, tiefe Venenthrombose,
• +Vena-Cava-superior-Syndrom, chemische Phlebitis, intermittierende
• +Claudicatio, periphere arterielle Verschlusskrankheit,
• +Vena-subclavia-Thrombose.h Einschliesslich abdominaler Beschwerden,
• +abdominaler Distension, abdominaler Schmerzen, oberer abdominaler Schmerzen.i
• +Einschliesslich Rückenschmerzen, muskuloskelettaler Brustschmerzen,
• +muskuloskelettaler Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in
• +Extremitäten.j Einschliesslich Asthenie, Ermüdung.k Einschliesslich Ödem,
• +peripheres Ödem.l Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert
• +verschlechterten.
• -Tabelle 6: Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei ≥20% der Patienten mit SCLC im extensiven Stadium auftraten, die in IMforte ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten
• -Laborwertabweichung ZEPZELCA mit Atezolizumab N = 242
• -Alle Grade (%) Grad 3–4 (%)
• -Hämatologie
• -Verminderte Lymphozyten 57.3 18.3
• -Verminderte Thrombozyten 54.8 14.1
• -Vermindertes Hämoglobin 48.5 12
• -Verminderte Leukozyten 38.6 10.4
• -Verminderte Neutrophile 37.2 17.3
• -Chemie
• -Erhöhte alkalische Phosphatase 30.7 1.3
• -Vermindertes Natrium 28.6 4.1
• -Erhöhte ALT 28.2 3.3
• -Erhöhte AST 25.8 2.5
• -Vermindertes Kalzium 26.1 4.2
• -Erhöhtes Kreatinin 22.1 2.5
• -Vermindertes Magnesium 20.6 1.3
• -Vermindertes Albumin 20.1 1.3
• + 
• +Tabelle 6: Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei ≥20% der Patienten mit SCLC im extensiven Stadium auftraten, die in IMforte ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten
• +Laborwertabweichung ZEPZELCA mit AtezolizumabN = 242
• +Alle Grade(%) Grad 3–4(%)
• +Hämatologie
• +Verminderte Lymphozyten 57.3 18.3
• +Verminderte Thrombozyten 54.8 14.1
• +Vermindertes Hämoglobin 48.5 12
• +Verminderte Leukozyten 38.6 10.4
• +Verminderte Neutrophile 37.2 17.3
• +Chemie
• +Erhöhte alkalische Phosphatase 30.7 1.3
• +Vermindertes Natrium 28.6 4.1
• +Erhöhte ALT 28.2 3.3
• +Erhöhte AST 25.8 2.5
• +Vermindertes Kalzium 26.1 4.2
• +Erhöhtes Kreatinin 22.1 2.5
• +Vermindertes Magnesium 20.6 1.3
• +Vermindertes Albumin 20.1 1.3
• + 
• +
• -Knochenmarksuppression und Lebertoxizität (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Knochenmarksuppression und Lebertoxizität (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Basierend auf der pivotalen Basket-Studie traten während der Behandlung mit Lurbinectedin, die folgenden unerwünschten Wirkungen des Grads ≥3 mit einer Häufigkeit von >5% auf: Ermüdung (18.9%), febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (8.1%), periphere Neuropathie (5.4%); Dyspnoe (8.1%); Hyperglykämie (5.4%); Pneumonie (5.4%). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse des Grads ≥3, die mit einer Häufigkeit von >5% auftraten, waren: febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (5.4%), periphere Neuropathie (5.4%) und Pneumonie (5.4%).
• +Basierend auf der pivotalen Basket-Studie traten während der Behandlung mit Lurbinectedin, die folgenden unerwünschten Wirkungendes Grads ≥3 mit einer Häufigkeit von >5% auf: Ermüdung (18.9%), febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (8.1%), periphere Neuropathie (5.4%); Dyspnoe (8.1%); Hyperglykämie (5.4%); Pneumonie (5.4%). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse des Grads ≥3, die mit einer Häufigkeit von >5% auftraten, waren: febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (5.4%), periphere Neuropathie (5.4%) und Pneumonie (5.4%).
• -Tabelle 7: Vergleichende Zusammenfassung für Patienten <65 Jahren im Vergleich zu ≥65 Jahren, die Atezolizumab + Lurbinectedin erhielten
• - <65 Jahre (N = 118) ≥65 Jahre (N = 124)
• -Patienten mit ≥1 UE 112 (94.9%) 123 (99.2%)
• -UE Grad 3–4 38 (32.2%) 62 (50.0%)
• -UE Grad 5 7 (5.9%) 5 (4.0%)
• -Schwerwiegendes UE 34 (28.8%) 49 (39.5%)
• -Zum Abbruch von ZEPZELCA führendes UE 2 (1.7%) 12 (9.7%)
• -Zu Dosisveränderung/-unterbrechung von ZEPZELCA führendes UE 41 (34.7%) 49 (39.5%)
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basiert auf der Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse jeder Ursache.
• +Tabelle 7: Vergleichende Zusammenfassung für Patienten <65 Jahren im Vergleich zu ≥65 Jahren, die Atezolizumab + Lurbinectedin erhielten
• + <65 Jahre (N = 118) ≥65 Jahre (N = 124)
• +Patienten mit ≥1 UE 112 (94.9%) 123 (99.2%)
• +UE Grad 3–4 38 (32.2%) 62 (50.0%)
• +UE Grad 5 7 (5.9%) 5 (4.0%)
• +Schwerwiegendes UE 34 (28.8%) 49 (39.5%)
• +Zum Abbruch von ZEPZELCA führendes UE 2 (1.7%) 12 (9.7%)
• +Zu Dosisveränderung/-unterbrechung von ZEPZELCA 41 (34.7%) 49 (39.5%)
• +führendes UE
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basiert auf
• +der Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse jeder
• +Ursache.
• + 
• +
• -Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung unter lurbinectedin wurde bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung beurteilt. Bei einer lurbinectedin-Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage wurde keine starke Wirkung (>10 ms) auf das QTc-Intervall festgestellt.
• +Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung unter lurbinectedin wurde bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung beurteilt. Bei einer lurbinectedin-Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage wurde keine starke Wirkung (>10 ms) auf das QTc-Intervall festgestellt.
• -In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie wurden 105 SCLC-Patienten ohne ZNS-Beteiligung mit 3.2 mg/m2 ZEPZELCA behandelt, welches als 60-minütige i.v.-Infusion verabreicht wurde, die alle 21 Tage wiederholt wurde. Von den 105 behandelten Patienten waren 60% männlich, 75% kaukasischer Abstammung und 92% wiesen einen ECOG-PS von 0 oder 1 auf. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 40-83 Jahre; 35% waren ≥65 Jahre alt). Zwei der 105 behandelten Patienten (2%) hatten sich zuvor einem chirurgischen Eingriff unterzogen (kurative Resektion bei einem Patienten). 76 Patienten (72%) hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten hatten vorher im Median eine Chemotherapielinie wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten.
• -Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse fortgeführt: Tumorprogression; inakzeptable Toxizität; Behandlungsaufschub von >21 Tagen ab dem vorgesehenen Behandlungstermin (ausgenommen im Fall eines klaren klinischen Nutzens, mit Genehmigung des Sponsors); Notwendigkeit von >2 Dosisverringerungen; interkurrente Erkrankung, deren Tragweite eine sichere Fortsetzung der Studienteilnahme ausschliesst; erheblicher Prüfplanverstoss, welcher das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den teilnehmenden Patienten beeinträchtigen könnte; Entscheidung des Prüfarztes; Nichteinhalten der Studienbestimmungen; Widerspruch des Patienten.
• -Der primäre Endpunkt war die durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), welche von einer unabhängigen Prüfkommission verifiziert wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
• -Tabelle 8: Wirksamkeit von ZEPZELCA bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom laut Beurteilung durch den Prüfarzt (PA) und durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC; Independent Review Committee)
• -Parameter Gesamt (n=83)
• -Gesamtansprechrate, % (CR+PR) (95%-KI) (PA) 41.0 (30.3-52.3)
• -Gesamtansprechrate, % (CR+PR) (95%-KI) (IRC) 33.7 (23.7-44.9)b
• -Ansprechdauer, Median, Monate (95%-KI) (PA) 5.3 (3.5-5.9)
• -Ansprechdauer, Median, Monate (95%-KI) (IRC) 5.1 (4.8-5.9)
• -Krankheitskontrollrate, % (95% KI) (n=83) (PA) 69.9 (58.8-79.5)
• -Krankheitskontrollrate, % (95% KI) (n=83) (IRC) 67.5 (56.3-77.4)
• -Median PFS, Monate (95% KI) (n=83) (PA) 4.0 (2.6-4.7)
• -PFS nach 6 Monaten, % (95% KI) (PA) 36.7 (26.0-47.2)
• -Median PFS, Monate (95% KI) (n=83) (IRC) 3.7 (2.6-4.6)
• -PFS nach 6 Monaten, % (95% KI) (IRC) 32.8 (22.2-43.5)
• -Median OS, Monate (95% KI) (n=83) 10.2 (7.6-12.0)
• -OS nach 12 Monaten, % (95% KI) 39.4 (28.6-50.1)
• +In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie wurden 105 SCLC-Patienten ohne ZNS-Beteiligung mit 3.2 mg/m2 ZEPZELCA behandelt, welches als 60-minütige i.v.-Infusion verabreicht wurde, die alle 21 Tage wiederholt wurde. Von den 105 behandelten Patienten waren 60% männlich, 75% kaukasischer Abstammung und 92% wiesen einen ECOG-PS von 0 oder 1 auf. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 40-83 Jahre; 35% waren ≥65 Jahre alt). Zwei der 105 behandelten Patienten (2%) hatten sich zuvor einem chirurgischen Eingriff unterzogen (kurative Resektion bei einem Patienten). 76 Patienten (72%) hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten hatten vorher im Median eine Chemotherapielinie wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten.
• +Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse fortgeführt: Tumorprogression; inakzeptable Toxizität; Behandlungsaufschub von >21 Tagen ab dem vorgesehenen Behandlungstermin (ausgenommen im Fall eines klaren klinischen Nutzens, mit Genehmigung des Sponsors); Notwendigkeit von >2 Dosisverringerungen; interkurrente Erkrankung, deren Tragweite eine sichere Fortsetzung der Studienteilnahme ausschliesst; erheblicher Prüfplanverstoss, welcher das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den teilnehmenden Patienten beeinträchtigen könnte; Entscheidung des Prüfarztes; Nichteinhalten der Studienbestimmungen; Widerspruch des Patienten.
• +Der primäre Endpunkt war die durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), welche von einer unabhängigen Prüfkommission verifiziert wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 8: Wirksamkeit von ZEPZELCA bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom laut Beurteilung durch den Prüfarzt (PA) und durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC; Independent Review Committee)
• +Parameter Gesamt (n=83)
• +Gesamtansprechrate, % (CR+PR)(95%-KI) (PA) 41.0 (30.3-52.3)
• +Gesamtansprechrate, % (CR+PR)(95%-KI) (IRC) 33.7 (23.7-44.9)b
• +Ansprechdauer, Median, Monate(95%-KI) (PA) 5.3(3.5-5.9)
• +Ansprechdauer, Median, Monate(95%-KI) (IRC) 5.1(4.8-5.9)
• +Krankheitskontrollrate, %(95% KI) (n=83) (PA) 69.9(58.8-79.5)
• +Krankheitskontrollrate, %(95% KI) (n=83) (IRC) 67.5(56.3-77.4)
• +Median PFS, Monate(95% KI) (n=83) (PA) 4.0(2.6-4.7)
• +PFS nach 6 Monaten, %(95% KI) (PA) 36.7(26.0-47.2)
• +Median PFS, Monate(95% KI) (n=83) (IRC) 3.7(2.6-4.6)
• +PFS nach 6 Monaten, %(95% KI) (IRC) 32.8(22.2-43.5)
• +Median OS, Monate(95% KI) (n=83) 10.2(7.6-12.0)
• +OS nach 12 Monaten, %(95% KI) 39.4(28.6-50.1)
• -KI: Konfidenzintervall, CR: Komplette Remission, PR: Partielle Remission, PA: Beurteilung durch den Prüfarzt,IRC: Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee), PFS: Progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben
• +KI: Konfidenzintervall, CR: Komplette Remission, PR: Partielle Remission, PA: Beurteilung durch den Prüfarzt,IRC: Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee),PFS: Progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben
• + 
• +
• -Die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA und Atezolizumab wurde in IMforte, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie mit 483 Patienten mit ES-SCLC in der Erstlinie, untersucht. Die Teilnehmenden kamen für die Randomisierung infrage, wenn bei ihrer Erkrankung nach Abschluss von 4 Zyklen Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid keine Progression vorlag und sie einen ECOG Performance-Status von 0 oder 1 hatten. Diese Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA und Atezolizumab oder Atezolizumab allein. Sofern nicht kontraindiziert wurde die Primärprophylaxe mit G-CSF im Prüfplan für Patienten, die dem Arm mit Lurbinectedin und Atezolizumab zugewiesen wurden, insgesamt bei 84% der Patienten, verabreicht.
• -Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ECOG Performance-Status >1, ZNS-Metastasen (in der Vorgeschichte oder aktuell), einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder Erhalt von systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vor Studienbeginn, Patienten mit leptomeningealer Erkrankung, unzureichender hämatologischer und Endorganfunktion, mit geplanter konsolidierender Thoraxbestrahlung, unkontrolliertem Pleura- oder Perikarderguss/Aszites, mit Läsionen, die eine palliative Radiotherapie erforderten, sowie Patienten mit klinisch signifikanten Toxizitäten aus der Induktionstherapie von Grad >1. Die Randomisierung wurde nach ECOG Performance-Status (0 vs. 1), LDH (≤ULN vs. >ULN), Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein) und vorheriger prophylaktischer kranialer Bestrahlung (ja vs. nein) stratifiziert.
• +Die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA und Atezolizumab wurde in IMforte, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie mit 483Patienten mit ES-SCLC in der Erstlinie, untersucht. Die Teilnehmenden kamen für die Randomisierung infrage, wenn bei ihrer Erkrankung nach Abschluss von 4 Zyklen Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid keine Progression vorlag und sie einen ECOG Performance-Status von 0 oder 1 hatten. Diese Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA und Atezolizumab oder Atezolizumab allein. Sofern nicht kontraindiziert wurde die Primärprophylaxe mit G-CSF im Prüfplan für Patienten, die dem Arm mit Lurbinectedin und Atezolizumab zugewiesen wurden, insgesamt bei 84% der Patienten, verabreicht.
• +Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ECOG Performance-Status >1, ZNS-Metastasen (in der Vorgeschichte oder aktuell), einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder Erhalt von systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vor Studienbeginn, Patienten mit leptomeningealer Erkrankung,unzureichender hämatologischer und Endorganfunktion, mit geplanter konsolidierender Thoraxbestrahlung, unkontrolliertem Pleura- oder Perikarderguss/Aszites, mit Läsionen, die eine palliative Radiotherapie erforderten, sowie Patienten mit klinisch signifikanten Toxizitäten aus der Induktionstherapie von Grad >1. Die Randomisierung wurde nach ECOG Performance-Status (0 vs. 1), LDH (≤ULN vs. >ULN), Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein) und vorheriger prophylaktischer kranialer Bestrahlung (ja vs. nein) stratifiziert.
• -·ZEPZELCA 3.2 mg/m2 i.v. mit Atezolizumab 1200 mg i.v. einmal alle 3 Wochen bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• -·Atezolizumab 1200 mg i.v. einmal alle 3 Wochen bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• +-ZEPZELCA 3.2 mg/m2 i.v. mit Atezolizumab 1200 mg i.v. einmal alle 3 Wochen bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• +-Atezolizumab 1200 mg i.v. einmal alle 3 Wochen bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• -Insgesamt wurden 483 Patienten randomisiert, davon 242 in den Arm mit ZEPZELCA und Atezolizumab und 241 in den Atezolizumab-Arm. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren (Spanne: 35 bis 85 Jahre). Die Mehrzahl der Patienten war weiss (81.6%), 12.8% waren Asiaten, 6.6% waren hispanischer Abstammung und weniger als 1% waren schwarz. Die meisten Patienten waren männlich (62.5%) und 97.5% waren Raucher oder frühere Raucher. Der ECOG Performance-Status vor Therapiebeginn war 0 (42.9%) oder 1 (57.1%).
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 15 Monate. Für die Behandlung mit ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (stratifizierte HR: 0.73 [95%-KI: 0.57, 0.95]; p = 0.0174, medianes OS: 13.2 Monate gegenüber 10.6 Monaten) und des IRF-bewerteten PFS (stratifizierte HR: 0.54 [95%-KI: 0.43, 0.67]; p <0.0001, medianes PFS: 5.4 Monate gegenüber 2.1 Monaten) im Vergleich zu Atezolizumab allein nachgewiesen. Die Wirksamkeitsergebnisse zum Zeitpunkt der Primäranalyse sind in Tabelle 9 dargestellt.
• -Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse aus IMforte (Primäranalyse)
• - Lurbinectedin mit Atezolizumab N=242 Atezolizumab N=241
• -Gesamtüberleben1
• -Todesfälle (%) 113 (46.7%) 136 (56.4%)
• -Median, Monate 13.2 10.6
• -(95-%-KI) (11.9, 16.4) (9.5, 12.2)
• -Hazard Ratio2 (95-%-KI) 0.73 (0.57, 0.95)
• -p-Wert3, 6 0.0174
• -OS-Rate nach 12 Monaten 56.3% 44.1%
• -Progressionsfreies Überleben1, 4, 6
• -Anzahl der Ereignisse (%) 174 (71.9%) 202 (83.8%)
• -Median, Monate 5.4 2.1
• -(95-%-KI) (4.2, 5.8) (1.6, 2.7)
• -Hazard Ratio2 (95-%-KI) 0.54 (0.43, 0.67)
• -p-Wert3, 7 <0.0001
• -PFS-Rate nach 6 Monaten 41.2% 18.7%
• -PFS-Rate nach 12 Monaten 20.5% 12%
• -1 Gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung 2 Stratifiziert nach ECOG Performance-Status, LDH-Wert, Vorhandensein von Lebermetastasen und vorgängiger prophylaktischer kranialer Bestrahlung 3 Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test 4 Wie von der unabhängigen Beurteilungsinstanz bestimmt 5 Nach RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1) 6 Verglichen mit dem zugewiesenen Alpha von 0.0313 (zweiseitig) für diese OS-Zwischenauswertung. 7 Verglichen mit dem zugewiesenen Alpha von 0.001 (zweiseitig) für diese PFS-Endauswertung. KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben; OS = Gesamtüberleben.
• +Insgesamt wurden 483 Patienten randomisiert, davon 242 in den Arm mit ZEPZELCA und Atezolizumab und 241 in den Atezolizumab-Arm. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren (Spanne: 35 bis 85 Jahre). Die Mehrzahl der Patienten war weiss (81.6%), 12.8% waren Asiaten, 6.6% waren hispanischer Abstammung und weniger als 1% waren schwarz. Die meisten Patienten waren männlich (62.5%) und 97.5% waren Raucher oder frühere Raucher. Der ECOG Performance-Status vor Therapiebeginn war 0 (42.9%) oder 1 (57.1%).
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 15 Monate. Für die Behandlung mit ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (stratifizierte HR: 0.73 [95%-KI: 0.57, 0.95]; p = 0.0174, medianes OS: 13.2 Monate gegenüber 10.6 Monaten) und des IRF-bewerteten PFS (stratifizierte HR: 0.54 [95%-KI: 0.43, 0.67]; p <0.0001, medianes PFS: 5.4 Monate gegenüber 2.1 Monaten) im Vergleich zu Atezolizumab allein nachgewiesen.Die Wirksamkeitsergebnisse zum Zeitpunkt der Primäranalyse sind in Tabelle 9 dargestellt.
• +Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse aus IMforte (Primäranalyse)
• + Lurbinectedin mit AtezolizumabN=241
• + AtezolizumabN=242
• +Gesamtüberleben1
• +Todesfälle (%) 113 (46.7%) 136 (56.4%)
• +Median, Monate 13.2 10.6
• +(95-%-KI) (11.9, 16.4) (9.5, 12.2)
• +Hazard Ratio2 (95-%-KI) 0.73 (0.57, 0.95)
• +p-Wert3, 6 0.0174
• +OS-Rate nach 12 Monaten 56.3% 44.1%
• +Progressionsfreies Überleben1, 4, 6
• +Anzahl der Ereignisse (%) 174 (71.9%) 202 (83.8%)
• +Median, Monate 5.4 2.1
• +(95-%-KI) (4.2, 5.8) (1.6, 2.7)
• +Hazard Ratio2 (95-%-KI) 0.54 (0.43, 0.67)
• +p-Wert3, 7 <0.0001
• +PFS-Rate nach 6 Monaten 41.2% 18.7%
• +PFS-Rate nach 12 Monaten 20.5% 12%
• +1 Gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung2
• +Stratifiziert nach ECOG Performance-Status, LDH-Wert,
• +Vorhandensein von Lebermetastasen und vorgängiger
• +prophylaktischer kranialer Bestrahlung3 Basierend auf
• +dem stratifizierten Log-Rank-Test4 Wie von der
• +unabhängigen Beurteilungsinstanz bestimmt5 Nach RECIST
• +v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
• +v1.1)6 Verglichen mit dem zugewiesenen Alpha von
• +0.0313 (zweiseitig) für diese OS-Zwischenauswertung.7
• +Verglichen mit dem zugewiesenen Alpha von 0.001
• +(zweiseitig) für diese PFS-Endauswertung.KI =
• +Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben;
• +OS = Gesamtüberleben.
• -In der deskriptiven OS-Analyse, ca. 6.5 Monate nach der Primäranalyse, betrug die Hazard Ratio (95-%-KI) 0.81 (0.65, 1.01) [Todesfälle 159 (65.7%) im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm und 169 (70.1%) im Atezolizumab Arm]. Die Ergebnisse der explorativen OS-Subgruppenanalyse waren generell konsistent mit denen der Studienpopulation (N=483).
• -Die OS Hazard Ratio (95-%-KI) in der Subgruppe von Patienten mit ECOG PS 0 zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses in die Phase der Induktionsbehandlung und zum Zeitpunkt der Randomisierung in die Phase der Erhaltungsbehandlung betrug jeweils 1.21 (0.84, 1.74) und 0.99 (0.70, 1.40), und betrug 1.03 (0.73, 1.46) bei Patienten <65 Jahre [Subgruppengrössen 40 - 43% der Studienpopulation].
• -Mehr Patienten im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm der IMforte Studie hatten zum Zeitpunkt der Primäranalyse eine Erstprogression im Gehirn (16.1%) im Vergleich zum Atezolizumab Arm (7.9%). Bei Patienten mit Erstprogression im Gehirn gab es keinen Hinweis auf eine schnellere Krankheitsprogression im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm. Eine Folgeradiotherapie des Gehirns wurde bei 24.0% im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm und bei 14.5% im Atezolizumab Arm erfasst und ein operativer Folgeeingriff am Gehirn bei 2.1% vs 0% der Patienten.
• -Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.
• + 
• +In derdeskriptiven OS-Analyse, ca. 6.5 Monate nach der Primäranalyse, betrug die Hazard Ratio (95-%-KI) 0.81 (0.65, 1.01) [Todesfälle 159 (65.7%) im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm und 169 (70.1%) im Atezolizumab Arm]. Die Ergebnisse der explorativen OS-Subgruppenanalyse waren generell konsistent mit denen der Studienpopulation (N=483).
• +Die OS Hazard Ratio (95-%-KI) in der Subgruppe von Patienten mit ECOG PS 0 zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses in die Phase der Induktionsbehandlung undzum Zeitpunkt der Randomisierung in die Phase der Erhaltungsbehandlung betrug jeweils 1.21 (0.84, 1.74) und0.99 (0.70, 1.40), und betrug 1.03 (0.73, 1.46) bei Patienten <65 Jahre [Subgruppengrössen 40 - 43% der Studienpopulation].
• +Mehr Patienten im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm der IMforte Studie hatten zum Zeitpunkt der Primäranalyse eine Erstprogression im Gehirn (16.1%) im Vergleich zum Atezolizumab Arm (7.9%). Bei Patienten mit Erstprogression im Gehirngab es keinen Hinweis auf eine schnellere Krankheitsprogression im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm.Eine Folgeradiotherapie des Gehirns wurde bei 24.0%im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm und bei 14.5%im Atezolizumab Arm erfasst und ein operativerFolgeeingriff am Gehirn bei2.1% vs 0% der Patienten.
• +Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Datengezogen werden.
• -Die Pharmakokinetik von lurbinectedin ist im Dosisbereich von 0.02 bis 6.9 mg/m2 linear. Nach Verabreichung einer lurbinectedin-Dosis von 3.2 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion betrugen die geometrischen Mittel der Gesamtplasma-Cmax und -AUC∞ 107 μg/l bzw. 551 μg*h/l. Nach wiederholter Verabreichung alle 21 Tage wurde keine Akkumulation von lurbinectedin beobachtet.
• +Die Pharmakokinetik von lurbinectedin ist im Dosisbereich von 0.02 bis 6.9 mg/m2 linear. Nach Verabreichung einer lurbinectedin-Dosis von 3.2 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion betrugen die geometrischen Mittel der Gesamtplasma-Cmax und -AUC∞ 107 μg/l bzw. 551 μg*h/l. Nach wiederholter Verabreichung alle 21 Tage wurde keine Akkumulation von lurbinectedin beobachtet.
• -Das typische Distributionsvolumen von lurbinectedin im Steady State beträgt 504 l. Die Bindung an die Plasmaproteine Albumin und saures α-1-Glycoprotein beträgt 99%.
• +Das typische Distributionsvolumen von lurbinectedin im Steady State beträgt 504 l. Die Bindung an die Plasmaproteine Albumin und saures α-1-Glycoprotein beträgt 99%.
• -Die terminale Halbwertszeit von Lurbinectedin beträgt 51 Stunden. Die Gesamtclearance von lurbinectedin aus dem Plasma liegt bei 11 l/h.
• +Die terminale Halbwertszeit von Lurbinectedin beträgt 51 Stunden. Die Gesamtclearance von lurbinectedin aus dem Plasma liegt bei 11 l/h.
• -Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Gewicht (Spanne: 39-154 kg), Alter (Spanne: 18-85 Jahre) und Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition von lurbinectedin haben.
• +Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Gewicht (Spanne: 39-154 kg), Alter (Spanne: 18-85 Jahre) und Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition von lurbinectedin haben.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich bei 125 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 625 Patienten mit normaler Leberfunktion.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich bei 125 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 625 Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigten sich bei 165 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 60-89 ml/min), 73 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCl 30-59 ml/min), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 166 Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von lurbinectedin bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min oder Dialysepatienten sind nicht bekannt.
• +Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigten sich bei 165 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 60-89 ml/min), 73 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCl 30-59 ml/min), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 166 Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von lurbinectedin bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min oder Dialysepatienten sind nicht bekannt.
• -Die Hauptzielorgane für Toxizität in den präklinischen Spezies (Ratte, Hund und Affe) waren das hämatopoietische System, Gastrointestinaltrakt und Leber. Weitere Befunde betrafen Nieren, Herz (myokardiale Degeneration), Injektionsstellen und männliche Reproduktionsorgane (siehe «Reproduktionstoxizität»). Die Befunde traten bei Dosierungen unterhalb der klinischen Dosierung auf.
• +Die Hauptzielorgane für Toxizität in den präklinischen Spezies (Ratte, Hund und Affe) waren das hämatopoietische System, Gastrointestinaltrakt und Leber. Weitere Befunde betrafen Nieren, Herz (myokardiale Degeneration), Injektionsstellen und männliche Reproduktionsorgane (siehe "Reproduktionstoxizität" ). Die Befunde traten bei Dosierungen unterhalb der klinischen Dosierung auf.
• -In Studien an trächtigen Ratten, die ZEPZELCA als Einzeldosis von 0.6 mg/m2 (entspricht etwa 20% der geschätzten Dosis von 3.2 mg/m2 beim Menschen) während der Organogenese erhalten hatten, wurden eine embryofötale Letalität von 100% sowie klinische Anzeichen von maternaler Toxizität wie Gewichtsabnahme/-zunahme und verminderte Nahrungsaufnahme festgestellt.
• +In Studien an trächtigen Ratten, die ZEPZELCA als Einzeldosis von 0.6 mg/m2 (entspricht etwa 20% der geschätzten Dosis von 3.2 mg/m2 beim Menschen) während der Organogenese erhalten hatten, wurden eine embryofötale Letalität von 100% sowie klinische Anzeichen von maternaler Toxizität wie Gewichtsabnahme/-zunahme und verminderte Nahrungsaufnahme festgestellt.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Verdünnungsmitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Verdünnungsmitteln gemischt werden.
• --Leitungsfiltern aus Polyethersulfon mit Porengrössen von 0.22 Micron.
• +-Leitungsfiltern aus Polyethersulfon mit Porengrössen von 0.22 Micron.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden nach erfolgter Rekonstitution und Verdünnung (einschliesslich der Infusionsdauer) bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden, ausser wenn die Rekonstitution und Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde und die Lösung nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C gelagert wird. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Jede Restmenge soll verworfen werden.
• +Die rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden nach erfolgter Rekonstitution und Verdünnung (einschliesslich der Infusionsdauer) bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden, ausser wenn die Rekonstitution und Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde und die Lösung nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C gelagert wird. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Jede Restmenge soll verworfen werden.
• -·Injizieren Sie 8 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche, um eine Lösung mit 0.5 mg/ml lurbinectedin herzustellen. Schütteln Sie die Durchstechflasche, bis eine vollständige Auflösung vorliegt. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung und praktisch frei von sichtbaren Partikeln.
• -·Kontrollieren Sie die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung mit 9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung.
• -·Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wie folgt:
• -Volumen (ml) = Körperoberfläche (m2) x individuelle Dosis (mg/m2)
• -0.5 mg/ml
• -·Zur Verabreichung über einen Zentralvenenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und überführen Sie sie in einen Infusionsbehälter mit mindestens 100 ml Verdünnungsmittel (9-mg/ml-(0.9%)-Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung).
• -·Zur Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und überführen Sie sie in einen Infusionsbehälter mit mindestens 250 ml Verdünnungsmittel (9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung).
• +-Injizieren Sie 8 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche, um eine Lösung mit 0.5 mg/ml lurbinectedin herzustellen. Schütteln Sie die Durchstechflasche, bis eine vollständige Auflösung vorliegt. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung und praktisch frei von sichtbaren Partikeln.
• +-Kontrollieren Sie die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung mit 9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung.
• +-Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wie folgt:
• +Volumen (ml) = Körperoberfläche (m2) x individuelle Dosis (mg/m2)
• +0.5 mg/ml
• +-Zur Verabreichung über einen Zentralvenenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und überführen Sie sie in einen Infusionsbehälter mit mindestens 100 ml Verdünnungsmittel (9-mg/ml-(0.9%)-Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung).
• +-Zur Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und überführen Sie sie in einen Infusionsbehälter mit mindestens 250 ml Verdünnungsmittel (9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung).