• -Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor.
• +Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor
• -Ivacaftor.
• +Ivacaftor
• -Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumlaurylsulfat, Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.
• +Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumlaurylsulfat, Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat
• -Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid.
• +Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat.
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat
• -Carnaubawachs, Indigotin, Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid.
• +Carnaubawachs, Indigotin, Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid
• -Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglycol, Schellack.
• +Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglycol, Schellack
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumlaurylsulfat, Sucralose.
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumlaurylsulfat, Sucralose
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumlaurylsulfat, Sucralose.
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumlaurylsulfat, Sucralose
• -Trikafta ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 2 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Trikafta ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 2 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen oder eine Mutation im CFTR-Gen, bei der klinische Daten und/oder In-vitro-Daten ein Ansprechen zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabelle 7).
• -Trikafta sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen von mindestens einer F508del-Mutation mithilfe eines Genotypisierungsassays bestätigt werden.
• +Trikafta sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen von mindestens einer F508del-Mutation oder einer Mutation, bei der klinische Daten und/oder In-vitro-Daten ein Ansprechen zeigen, mithilfe eines Genotypisierungsassays bestätigt werden.
• -2 bis <6 Jahre Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist Trikafta mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden: ·Tag 1-3: ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Granulat jeden Tag ·Tag 4: Keine Dosis ·Tag 5-6: ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Granulat jeden Tag ·Tag 7: Keine Dosis Dieses Dosierungsschema jede Woche wiederholen. Die Abenddosis Ivacaftor Granulat soll nicht eingenommen werden. Sollte nicht angewendet werden
• -ab 6 Jahren Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist Trikafta mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden: ·Tag 1: zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten am Morgen ·Tag 2: eine Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tablette am Morgen Danach abwechselnd die Dosierung von Tag 1 und Tag 2 wiederholen. Die Abenddosis Ivacaftor Tabletten soll nicht eingenommen werden. Sollte nicht angewendet werden
• +2 bis <6 Jahre Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist Trikafta mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden: ·Tag 1-3: ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Granulat jeden Tag ·Tag 4: Keine Dosis ·Tag 5-6: ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Granulat jeden Tag ·Tag 7: Keine Dosis Dieses Dosierungsschema jede Woche wiederholen. Die Abenddosis Ivacaftor Granulat soll nicht eingenommen werden. Sollte nicht angewendet werden
• +ab 6 Jahren Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist Trikafta mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden: ·Tag 1: zwei Elexacaftor/ Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten am Morgen ·Tag 2: eine Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Tablette am Morgen Danach abwechselnd die Dosierung von Tag 1 und Tag 2 wiederholen. Die Abenddosis Ivacaftor Tabletten soll nicht eingenommen werden. Sollte nicht angewendet werden
• -2 bis <6 Jahre Jeden Tag abwechselnd: ·Ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Granulat am ersten Tag ·Ein Beutel Ivacaftor Granulat am nächsten Tag Kein Abenddosis-Beutel Ivacaftor Granulat Ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Granulat zweimal wöchentlich, im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Kein Abenddosis-Beutel Ivacaftor Granulat
• -ab 6 Jahren Jeden Tag abwechselnd: ·Zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten am ersten Tag ·Eine Ivacaftor Tablette am nächsten Tag Keine Abenddosis Ivacaftor Tabletten. Zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten zweimal wöchentlich, im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Keine Abenddosis Ivacaftor Tabletten.
• +2 bis <6 Jahre Jeden Tag abwechselnd: ·Ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Granulat am ersten Tag ·Ein Beutel Ivacaftor Granulat am nächsten Tag Kein Abenddosis-Beutel Ivacaftor Granulat Ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Granulat zweimal wöchentlich, im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Kein Abenddosis-Beutel Ivacaftor Granulat
• +ab 6 Jahren Jeden Tag abwechselnd: ·Zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten am ersten Tag ·Eine Ivacaftor Tablette am nächsten Tag Keine Abenddosis Ivacaftor Tabletten. Zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten zweimal wöchentlich, im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Keine Abenddosis Ivacaftor Tabletten.
• -Wenn bei einem Patienten klinische Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hindeuten (z.B. Gelbsucht und/oder dunkler Urin, unerklärliche Übelkeit oder Erbrechen, Schmerzen im rechten Oberbauch oder Anorexie), ist die Einnahme von Trikafta zu unterbrechen und es muss umgehend eine Messung der Serumtransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen. Im Falle von ALT- oder AST-Werten > 5 x der Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN mit einem Gesamtbilirubin > 2 x ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgegangen sind. Nach deren Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Patienten, die ihre Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, sind engmaschig zu überwachen.
• +Wenn bei einem Patienten klinische Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hindeuten (z.B. Gelbsucht und/oder dunkler Urin, unerklärliche Übelkeit oder Erbrechen, Schmerzen im rechten Oberbauch oder Anorexie), ist die Einnahme von Trikafta zu unterbrechen und es muss umgehend eine Messung der Serumtransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen. Im Falle von ALT- oder AST-Werten > 5 × der Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 × ULN mit Bilirubin > 2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgegangen sind. Nach deren Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Patienten, die ihre Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, sind engmaschig zu überwachen.
• -Itraconazol 200 mg alle 12 Std. an Tag 1, gefolgt von 200 mg 1 x tgl. TEZ 25 mg 1 x tgl. + IVA 50 mg 1 x tgl. ↑ Tezacaftor 4,02 (3,71; 4,63) 2,83 (2,62; 3,07)
• +Itraconazol 200 mg alle 12 Std. an Tag 1, gefolgt von 200 mg 1 × tgl. TEZ 25 mg 1 × tgl. + IVA 50 mg 1 × tgl. ↑ Tezacaftor 4,02 (3,71; 4,63) 2,83 (2,62; 3,07)
• -Itraconazol 200 mg 1 x tgl. ELX 20 mg + TEZ 50 mg-Einzeldosis ↑ Elexacaftor 2,83 (2,59; 3,10) 1,05 (0,977; 1,13)
• +Itraconazol 200 mg 1 × tgl. ELX 20 mg + TEZ 50 mg-Einzeldosis ↑ Elexacaftor 2,83 (2,59; 3,10) 1,05 (0,977; 1,13)
• -Ketoconazol 400 mg 1 x tgl. IVA 150 mg-Einzeldosis ↑ Ivacaftor 8,45 (7,14; 10,0) 2,65 (2,21; 3,18)
• +Ketoconazol 400 mg 1 × tgl. IVA 150 mg-Einzeldosis ↑ Ivacaftor 8,45 (7,14; 10,0) 2,65 (2,21; 3,18)
• -Rifampicin 600 mg 1 x tgl. IVA 150 mg-Einzeldosis ↓ Ivacaftor 0,114 (0,097; 0,136) 0,200 (0,168; 0,239)
• -Fluconazol 400 mg-Einzeldosis an Tag 1, gefolgt von 200 mg 1 x tgl. IVA 150 mg alle 12 Std. ↑ Ivacaftor 2,95 (2,27; 3,82) 2,47 (1,93; 3,17)
• -↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung. KI = Konfidenzintervall; ELX = Elexacaftor; TEZ = Tezacaftor; IVA = Ivacaftor; PK = Pharmakokinetik * Die Wirkung ist nicht klinisch signifikant.
• +Rifampicin 600 mg 1 × tgl. IVA 150 mg-Einzeldosis ↓ Ivacaftor 0,114 (0,097; 0,136) 0,200 (0,168; 0,239)
• +Fluconazol 400 mg-Einzeldosis an Tag 1, gefolgt von 200 mg 1 × tgl. IVA 150 mg alle 12 Std. ↑ Ivacaftor 2,95 (2,27; 3,82) 2,47 (1,93; 3,17)
• +↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung. KI = Konfidenzintervall; ELX = Elexacaftor; TEZ = Tezacaftor; IVA = Ivacaftor; PK = Pharmakokinetik. * Die Wirkung ist nicht klinisch signifikant.
• -Midazolam 2 mg-Einzeldosis oral TEZ 100 mg 1 x tgl./IVA 150 mg alle 12 Std. ↔ Midazolam 1,12 (1,01; 1,25) 1,13 (1,01; 1,25)
• -Digoxin 0,5 mg-Einzeldosis TEZ 100 mg 1 x tgl./IVA 150 mg alle 12 Std. ↑ Digoxin 1,30 (1,17; 1,45) 1,32 (1,07; 1,64)
• -Orales Kontrazeptivum Ethinylestradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg 1 x tgl. ELX 200 mg 1 x tgl./TEZ 100 mg 1 x tgl./IVA 150 mg alle 12 Std. ↑ Ethinylestradiol* 1,33 (1,20; 1,49) 1,26 (1,14; 1,39)
• +Midazolam 2 mg-Einzeldosis oral TEZ 100 mg 1 × tgl./IVA 150 mg alle 12 Std. ↔ Midazolam 1,12 (1,01; 1,25) 1,13 (1,01; 1,25)
• +Digoxin 0,5 mg-Einzeldosis TEZ 100 mg 1 × tgl./IVA 150 mg alle 12 Std. ↑ Digoxin 1,30 (1,17; 1,45) 1,32 (1,07; 1,64)
• +Orales Kontrazeptivum Ethinylestradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg 1 × tgl. ELX 200 mg 1 × tgl./TEZ 100 mg 1 × tgl./IVA 150 mg alle 12 Std. ↑ Ethinylestradiol* 1,33 (1,20; 1,49) 1,26 (1,14; 1,39)
• -↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung. KI = Konfidenzintervall; ELX = Elexacaftor; TEZ = Tezacaftor; IVA = Ivacaftor; PK = Pharmakokinetik * Die Wirkung ist nicht klinisch signifikant.
• +↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung. KI = Konfidenzintervall; ELX = Elexacaftor; TEZ = Tezacaftor; IVA = Ivacaftor; PK = Pharmakokinetik. * Die Wirkung ist nicht klinisch signifikant.
• -Einige Daten zeigen, dass Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Trikafta verzichtet werden soll/die Behandlung mit Trikafta zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Einige Daten zeigen, dass Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Trikafta verzichtet werden soll / die Behandlung mit Trikafta zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit Trikafta behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Placebo waren Hautausschlag bei 3 (1,5 %) der mit Trikafta behandelten Patienten vs. 1 (0,5 %) der mit Placebo behandelten Patienten. Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Trikafta behandelten Patienten waren Kopfschmerz (17,3%), Diarrhoe (12,9%) und Infektion der oberen Atemwege (11,9%).
• +Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit Trikafta behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Placebo waren Hautausschlag bei 3 (1,5 %) der mit Trikafta behandelten Patienten vs. 1 (0,5 %) der mit Placebo behandelten Patienten. Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Trikafta behandelten Patienten waren Kopfschmerz (17,3 %), Diarrhoe (12,9 %) und Infektion der oberen Atemwege (11,9 %).
• +·Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 445-124) bei 307 Patienten ab 6 Jahren.
• +
• -In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % resp. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % resp. 5,5 %. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen als unerwünschte Wirkungen betrug 10,9 % bei den mit Trikafta behandelten Patienten und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab.
• -In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0,0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 oder > 3 × ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % resp. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % resp. 5,5 %. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen als unerwünschte Wirkungen betrug 10,9 % bei den mit Trikafta behandelten Patienten und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab.
• +In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 0,0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studie 445-124 bei Patienten im Alter ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten 2,0 %, 2,0 % bzw. 6,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 0,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war. Ein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen als unerwünschtes Ereignis ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -·Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation bei Patienten mit und ohne vorbestehende fortgeschrittene Lebererkrankung (z.B. Leberzirrhose, portale Hypertonie) (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +·Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation bei Patienten mit und ohne vorbestehende fortgeschrittene Lebererkrankung (z.B. Leberzirrhose, portale Hypertonie) (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
• -Eine Rolle von hormonellen Kontrazeptiva beim Auftreten von Hautausschlag kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Trikafta-Therapie und der hormonellen Kontrazeptiva zu erwägen. Nach dem Abklingen des Hautausschlags ist die Wiederaufnahme der Behandlung mit Trikafta ohne hormonelle Kontrazeptiva zu erwägen. Wenn der Hautausschlag nicht wieder auftritt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden.
• +In Studie 445-124 traten bei 55 (26,8 %) der Patienten in der Trikafta-Gruppe und bei 3 (2,9 %) der Patienten in der Placebo-Gruppe Hautausschläge auf. Die meisten Hautausschläge waren leicht oder mittelschwer. Ein Patient (0,5 %) in der Trikafta-Gruppe hatte einen schwerwiegenden Hautausschlag, der zum Absetzen der Behandlung führte. Kein Patient in der Placebo-Gruppe hatte einen Hautausschlag, der zum Absetzen der Behandlung führte.
• +Eine Rolle von hormonellen Kontrazeptiva beim Auftreten von Hautausschlag kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Trikafta-Therapie und der hormonellen Kontrazeptiva zu erwägen. Nach dem Abklingen des Hautausschlags ist die Wiederaufnahme der Behandlung mit Trikafta ohne hormonelle Kontrazeptiva zu erwägen. Wenn der Hautausschlag nicht wieder auftritt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden.
• -In Studie 445-102 lag die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinase-Werten > 5 x des ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten bei 10,4 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 5,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen erhöhter Kreatinphosphokinase-Werte ab.
• +In Studie 445-102 lag die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinase-Werten > 5 × des ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten bei 10,4 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 5,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen erhöhter Kreatinphosphokinase-Werte ab.
• -ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3, > 5 und > 8 x ULN wurde bei 63 (12,5 %), 36 (7,1 %) und 11 (2,2 %) Patienten festgestellt, davon hatten 2 (0,4 %) Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3 x ULN mit gleichzeitiger neu aufgetretener Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2x ULN, wobei ein Patient schon zuvor einen Morbus Meulengracht hatte.
• -Erhöhungen der CK ≥2,5- ≤5, > 5- ≤10 und > 10 x ULN wurden bei 69 (13,6 %), 38 (7,5 %) und 47 (9,3 %) Patienten festgestellt. Eine CK-Erhöhung wurde als unerwünschtes Ereignis bei 72 (14,2 %) Patienten festgestellt. 3 (0,6 %) Patienten erlitten eine Rhabdomyolyse ohne Nierenbeteiligung oder Myoglobinurie.
• +ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3, > 5 und > 8 × ULN wurde bei 63 (12,5 %), 36 (7,1 %) und 11 (2,2 %) Patienten festgestellt, davon hatten 2 (0,4 %) Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3 × ULN mit gleichzeitiger neu aufgetretener Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2 × ULN, wobei ein Patient schon zuvor einen Morbus Meulengracht hatte.
• +Erhöhungen der CK ≥2,5- ≤5, > 5- ≤10 und > 10 × ULN wurden bei 69 (13,6 %), 38 (7,5 %) und 47 (9,3 %) Patienten festgestellt. Eine CK-Erhöhung wurde als unerwünschtes Ereignis bei 72 (14,2 %) Patienten festgestellt. 3 (0,6 %) Patienten erlitten eine Rhabdomyolyse ohne Nierenbeteiligung oder Myoglobinurie.
• -Anstiege von ALT oder AST von > 3 ×, > 5 × und > 8 × ULN traten bei 4 (6,3 %), 1 (1,6 %) bzw. 0 Patienten auf. Kein Patient zeigte Anstiege von ALT oder AST > 3 × ULN, die gleichzeitig mit einem neu aufgetretenen Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x ULN assoziiert waren.
• +Anstiege von ALT oder AST von > 3 ×, > 5 × und > 8 × ULN traten bei 4 (6,3 %), 1 (1,6 %) bzw. 0 Patienten auf. Kein Patient zeigte Anstiege von ALT oder AST > 3 × ULN, die gleichzeitig mit einem neu aufgetretenen Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 × ULN assoziiert waren.
• -Elexacaftor und Tezacaftor sind CFTR-Korrektoren, die sich an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden und eine additive Wirkung bei der Erleichterung der zellulären Verarbeitung und dem Transport von F508del-CFTR haben und somit die Menge an CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, im Vergleich zu einem der beiden Moleküle allein erhöhen. Ivacaftor erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche.
• -Die kombinierte Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des F508del-CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was zu einer Zunahme der CFTR-Aktivität führt, wie Messungen des CFTR-vermittelten Chloridtransports zeigten. Die klinischen Resultate stimmten überein mit den Ergebnissen von Invitro-Untersuchungen und zeigen, dass eine einzige F508del-Mutation ausreicht, um ein signifikantes klinisches Ansprechen zu erzielen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Elexacaftor und Tezacaftor sind CFTR-Korrektoren, die sich an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden und eine additive Wirkung bei der Erleichterung der zellulären Verarbeitung und dem Transport von CFTR haben und somit die Menge an CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, im Vergleich zu einem der beiden Moleküle allein erhöhen. Ivacaftor erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche.
• +Die kombinierte Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was zu einer Zunahme der CFTR-Aktivität führt, wie Messungen des CFTR-vermittelten Chloridtransports zeigten. Die klinischen Resultate stimmten überein mit den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen und zeigen, dass eine einzige F508del-Mutation ausreicht, um ein signifikantes klinisches Ansprechen zu erzielen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer-Rat-Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren
• +In elektrophysiologischen Studien in der Ussing Kammer wurde das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor untersucht. Dazu wurde ein Panel von FRT-Zelllinien verwendet, die mit einzelnen CFTR-Mutationen transfiziert waren. Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor erhöhten den Chloridtransport in FRT-Zellen, die ausgewählte CFTR-Mutationen exprimierten.
• +Als Schwellenwert für das Ansprechen des In-vitro-CFTR-Chloridtransports wurde eine Nettozunahme von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber Baseline festgelegt, da dies prädiktiv für einen klinischen Nutzen ist oder einen angemessenen klinischen Nutzen erwarten lässt. Bei einzelnen Mutationen korreliert die Grössenordnung der Nettoveränderung gegenüber Baseline des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro nicht mit dem Ausmass des klinischen Ansprechens.
• +Tabelle 7 zeigt die ansprechenden CFTR-Mutationen in FRT-Zellen auf der Grundlage des klinischen Ansprechens und/oder von In-vitro-Daten oder Extrapolation, die darauf hinweisen, dass Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor den Chloridtransport um mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber Baseline erhöhen. Das Vorkommen der in Tabelle 7 aufgeführten CFTR-Mutationen sollte weder anstelle einer Diagnose von zystischer Fibrose noch als alleiniger Faktor für Verschreibungszwecke verwendet werden.
• +Tabelle 7: Liste der CFTR-Genmutationen, die auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor ansprechen
• +Mutationen, die basierend auf klinischen Daten auf Trikafta ansprechen
• +2789+5G→A D1152H L997F P5L R1066H
• +3272-26A→G F508del L1077P R117C S945L
• +3849+10kbC→T G85E M1101K R347H T338I
• +A455E L206W N1303K R347P V232D
• +Mutationen, die basierend auf In-vitro-Daten auf Trikafta ansprechen
• +3141del9 E588V G970D L165S R117G S589N
• +546insCTA E822K G1061R L320V R117H S737F
• +A46D F191V G1069R L346P R117L S912L
• +A120T F311del G1244E L453S R117P S977F
• +A234D F311L G1249R L967S R170H S1159F
• +A349V F508C G1349D L1324P R258G S1159P
• +A554E F508C;S1251N † H139R L1335P R334L S1251N
• +A1006E F575Y H199Y L1480P R334Q S1255P
• +A1067T F1016S H939R M152V R347L T1036N
• +D110E F1052V H1054D M265R R352Q T1053I
• +D110H F1074L H1085P M952I R352W V201M
• +D192G F1099L H1085R M952T R553Q V456A
• +D443Y G27R H1375P P67L R668C V456F
• +D443Y;G576A; R668C † G126D I148T P205S R751L V562I
• +D579G G178E I175V P574H R792G V754M
• +D614G G178R I336K Q98R R933G V1153E
• +D836Y G194R I502T Q237E R1070Q V1240G
• +D924N G194V I601F Q237H R1070W V1293G
• +D979V G314E I618T Q359R R1162L W361R
• +D1270N G463V I807M Q1291R R1283M W1098C
• +E56K G480C I980K R31L R1283S W1282R
• +E60K G551D I1027T R74Q S13F Y109N
• +E92K G551S I1139V R74W S341P Y161D
• +E116K G576A I1269N R74W; D1270N † S364P Y161S
• +E193K G576A;R668C † I1366N R74W;V201M † S492F Y563N
• +E403D G622D K1060T R74W;V201M; D1270N † S549N Y1014C
• +E474K G628R L15P R75Q S549R Y1032C
• +Mutationen, die basierend auf Extrapolation von Studie 445-124 auf Trikafta ansprechen
• +711+3A→G E831X
• +†Komplexe/zusammengesetzte Mutationen, bei denen ein einzelnes Allel des CFTR-Gens mehrere Mutationen aufweist. Sie existieren unabhängig von Mutationen auf dem anderen Allel.
• +
• +In Studie 445-124 (Patienten ab 6 Jahren mit einer auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor ansprechenden Nicht-F508del-Mutation, durch die sie sich qualifizierten [siehe Tabelle 8]) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 im Vergleich zu Placebo -28,3 mmol/l (95 %-KI: -32,1, -24,5 mmol/l; p<0,0001).
• +
• -Die Wirksamkeit von Trikafta bei Patienten mit CF wurde in drei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 445-102, Studie 445-103 und 445-104) statistisch nachgewiesen. In diese Studien wurden jeweils CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation aufgenommen. Vier offene, unkontrollierte Phase 3-Studien (Studie 445-105, Studie 445-106 Teil B, Studie 445-111 und Studie 445-107) unterstützen die Wirksamkeit zusätzlich. Trikafta wurde als Kombinationstherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor entwickelt. Der Nutzen von Elexacaftor allein und von Tezacaftor allein im Vergleich zur Kombinationstherapie wurde in klinischen Studien nicht untersucht und diese Wirkstoffe allein sind nicht als Arzneimittel verfügbar.
• +Die Wirksamkeit von Trikafta bei Patienten mit CF wurde in vier doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 445-102, Studie 445-103, 445-104 und 445-124) statistisch nachgewiesen. In diese Studien wurden jeweils CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation oder einer der in Tabelle 8 aufgeführten Mutationen, die auf Trikafta ansprechen, aufgenommen. Vier offene, unkontrollierte Phase 3-Studien (Studie 445-105, Studie 445-106 Teil B, Studie 445-111 und Studie 445-107) unterstützen die Wirksamkeit zusätzlich. Trikafta wurde als Kombinationstherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor entwickelt. Der Nutzen von Elexacaftor allein und von Tezacaftor allein im Vergleich zur Kombinationstherapie wurde in klinischen Studien nicht untersucht und diese Wirkstoffe allein sind nicht als Arzneimittel verfügbar.
• -Studie 445-111 war eine 24-wöchige, unverblindete Studie an Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 4,1 Jahre). Patienten, die mindestens eine F508del-Mutation oder eine Mutation hatten, die bekanntlich auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor anspricht, waren für die Studie qualifiziert. Insgesamt 75 Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren, wurden aufgenommen und nach Gewicht behandelt. Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 14 kg bei Baseline erhielten 1 x täglich morgens Elexacaftor 80 mg/Tezacaftor 40 mg/Ivacaftor 60 mg und 1 x täglich abends Ivacaftor 59,5 mg. Patienten mit einem Körpergewicht von ≥14 kg bei Baseline erhielten 1 x täglich morgens Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg und 1 x täglich abends Ivacaftor 75 mg.
• -Die Patienten in Studie 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 und 445-111 setzten ihre CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) fort, setzten aber alle vorherigen CFTR-Modulator-Therapien ab, mit Ausnahme der Studienmedikamente. Die Patienten hatten eine bestätigte CF-Diagnose und mindestens eine F508del-Mutation.
• -Von den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 und 445-111 waren Patienten, die Lungeninfektionen mit Erregern aufwiesen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie u.a. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest (ALT, AST, ALP oder GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) aufwiesen, ausgeschlossen. Von der Studie 445-111 waren Patienten, die ALT- oder AST-Werte ≥2 x ULN aufwiesen, ebenfalls ausgeschlossen.
• -Patienten aus den Studien 445-102 und 445-103 waren für die Übernahme in eine 192-wöchige unverblindete Verlängerungsstudie (Studie 445-105) qualifiziert. Die Patienten in den Studien 445-104, 445-106 und 445-111 waren für die Übernahme in unverblindete Verlängerungsstudien qualifiziert.
• +Studie 445-111 war eine 24-wöchige, unverblindete Studie an Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 4,1 Jahre). Patienten, die mindestens eine F508del-Mutation oder eine Mutation hatten, die bekanntlich auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor anspricht, waren für die Studie qualifiziert. Insgesamt 75 Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren, wurden aufgenommen und nach Gewicht behandelt. Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 14 kg bei Baseline erhielten 1 × täglich morgens Elexacaftor 80 mg /Tezacaftor 40 mg / Ivacaftor 60 mg und 1 × täglich abends Ivacaftor 59,5 mg. Patienten mit einem Körpergewicht von ≥14 kg bei Baseline erhielten 1 × täglich morgens Elexacaftor 100 mg / Tezacaftor 50 mg / Ivacaftor 75 mg und 1 × täglich abends Ivacaftor 75 mg.
• +Studie 445-124 war eine 24-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie bei Patienten ab 6 Jahren. Patienten mit mindestens einer qualifizierenden Nicht-F508del-Mutation, die auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor anspricht (siehe Tabelle 8), und ohne Ausschlussmutation (eine andere auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor ansprechende Mutation) qualifizierten sich für die Studienteilnahme.
• +Insgesamt wurden 307 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten eine ihrem Alter und Körpergewicht angepasste Dosierung. Patienten im Alter von ≥6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht < 30 kg zu Studienbeginn erhielten eine Behandlung mit Elexacaftor 100 mg tgl./Tezacaftor 50 mg tgl./Ivacaftor 75 mg alle 12 Std. Patienten im Alter von ≥6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥30 kg zu Studienbeginn erhielten eine Behandlung mit Elexacaftor 200 mg tgl./Tezacaftor 100 mg tgl./Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. Patienten im Alter von ≥12 Jahren zu Studienbeginn erhielten Elexacaftor 200 mg tgl./Tezacaftor 100 mg tgl./Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. Die Patienten hatten bei der Voruntersuchung einen ppFEV1-Wert ≥40 % und ≤100 % und waren 6 Jahre oder älter. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 67,7 % (Bereich: 34,0 %, 108,7 %)].
• +Tabelle 8: Geeignete auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor ansprechende CFTR-Mutationen
• +2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I
• +3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D
• +3849+10kbC>T L1077P P5L R347P
• +A455E L206W R1066H S945L
• +
• +Die Patienten in Studie 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 und 445-124 setzten ihre CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) fort, setzten aber alle vorherigen CFTR-Modulator-Therapien ab, mit Ausnahme der Studienmedikamente. Die Patienten hatten eine bestätigte CF-Diagnose und erfüllten die Eignungskriterien für die Studie.
• +Von den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 und 445-124 waren Patienten, die Lungeninfektionen mit Erregern aufwiesen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie u.a. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest (ALT, AST, ALP oder GGT ≥3 × ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 × ULN) aufwiesen, ausgeschlossen. Von der Studie 445-111 waren Patienten, die ALT- oder AST-Werte ≥2 × ULN aufwiesen, ebenfalls ausgeschlossen.
• +Patienten aus den Studien 445-102 und 445-103 waren für die Übernahme in eine 192-wöchige unverblindete Verlängerungsstudie (Studie 445-105) qualifiziert. Die Patienten in den Studien 445-104, 445-106 Teil B, 445-111 und 445-124 waren für die Übernahme in unverblindete Verlängerungsstudien qualifiziert.
• -In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 14,3 Prozentpunkten im Vergleich zu Placebo (95 % KI: 12,7; 15,8; p<0,0001) (siehe Tabelle 7). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an (siehe Abbildung 1). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Insgesamt hatten 18 Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, ein ppFEV1 < 40 bei Baseline. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war vergleichbar mit den Ergebnissen in der Gesamtstudienpopulation. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 7 zu entnehmen.
• -Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102)
• +In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 14,3 Prozentpunkten im Vergleich zu Placebo (95 % KI: 12,7; 15,8; p<0,0001) (siehe Tabelle 9). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an (siehe Abbildung 1). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Insgesamt hatten 18 Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, ein ppFEV1 < 40 bei Baseline. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war vergleichbar mit den Ergebnissen in der Gesamtstudienpopulation. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 9 zu entnehmen.
• +Tabelle 9: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102)
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -41,8 (-44,4; -39,3)
• +Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentra-tion von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -41,8 (-44,4; -39,3)
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 4 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -41,2 (-44,0; -38,5)
• +Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentra-tion gegenüber Baseline in Woche 4 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -41,2 (-44,0; -38,5)
• -ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SE: Standardfehler; N.a.: nicht anwendbar; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body Mass Index, Körpermassenindex. ‡ Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v., inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen Zeichen/Symptomen. †† Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr.
• +ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SE: Standardfehler; N.a.: nicht anwendbar; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body Mass Index (Körpermassenindex). ‡ Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v., inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen Zeichen/Symptomen. †† Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr.
• -In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 des doppelblinden Behandlungszeitraums. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten im Vergleich zum Behandlungsschema mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor (Tezacaftor/Ivacaftor) (95 % KI: 7,4; 12,6; p<0,0001) (siehe Tabelle 8). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1 und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 8 zu entnehmen.
• -Tabelle 8: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-103)
• +In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 des doppelblinden Behandlungszeitraums. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten im Vergleich zum Behandlungsschema mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor (Tezacaftor/Ivacaftor) (95 % KI: 7,4; 12,6; p<0,0001) (siehe Tabelle 10). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1 und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 10 zu entnehmen.
• +Tabelle 10: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-103)
• -Die Studie 445-105 war eine unverblindete Verlängerungsstudie von 192 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta an Patienten, die aus den Studien 445-102 (N=399) und 445-103 (N=107) übernommen wurden. In dieser unverblindeten Verlängerungsstudie haben alle Patienten Trikafta über die gesamte Dauer der Studie erhalten. In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen von Patienten übereinstimmten, die Trikafta in den Hauptstudien erhielten. Die Patienten aus dem Kontrollarm sowie die Patienten, die in den Hauptstudien Trikafta erhielten, zeigten eine anhaltende Verbesserung des ppFEV1 (siehe Abbildung 3 und Abbildung 4) und anderer Wirksamkeitsendpunkte (siehe Tabelle 9). Der BMI und BMI-z-Score nach 96 Wochen kumulativer Behandlung (Woche 96 in Studie 445-105) waren ähnlich, wie bei Patienten mit den in Studie 445-102 untersuchten Genotypen.
• +Die Studie 445-105 war eine unverblindete Verlängerungsstudie von 192 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta an Patienten, die aus den Studien 445-102 (N=399) und 445-103 (N=107) übernommen wurden. In dieser unverblindeten Verlängerungsstudie haben alle Patienten Trikafta über die gesamte Dauer der Studie erhalten. In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen von Patienten übereinstimmten, die Trikafta in den Hauptstudien erhielten. Die Patienten aus dem Kontrollarm sowie die Patienten, die in den Hauptstudien Trikafta erhielten, zeigten eine anhaltende Verbesserung des ppFEV1 (siehe Abbildung 3 und Abbildung 4) und anderer Wirksamkeitsendpunkte (siehe Tabelle 11). Der BMI und BMI-z-Score nach 96 Wochen kumulativer Behandlung (Woche 96 in Studie 445-105) waren ähnlich, wie bei Patienten mit den in Studie 445-102 untersuchten Genotypen.
• -Tabelle 9: Studie 445-105 sekundäre unverblindete Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F Patienten)
• +Tabelle 11: Studie 445-105 sekundäre unverblindete Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F Patienten)
• -Anzahl PEx während des kumulativen TC-Wirksamkeitszeitraums† Anzahl der Ereignisse 385 71
• +Anzahl PEx während des kumulativen TC-Wirksamkeits-zeitraums† Anzahl der Ereignisse 385 71
• -Im Anschluss an eine 4wöchige Einlaufphase mit Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor zeigte der primäre Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts innerhalb der Behandlungsgruppe von Baseline bis einschliesslich Woche 8 bei der Trikafta-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung um 3,7 Prozentpunkte (95 % KI: 2,8; 4,6; p<0,0001) (siehe Tabelle 10). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Untersuchung an Tag 15 festgestellt. Die Gesamtverbesserungen des ppFEV1 waren unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppe (F/G oder F/RF) zu beobachten.
• -Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation ist Tabelle 10 zu entnehmen.
• -Tabelle 10: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-104)
• +Im Anschluss an eine 4wöchige Einlaufphase mit Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor zeigte der primäre Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts innerhalb der Behandlungsgruppe von Baseline bis einschliesslich Woche 8 bei der Trikafta-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung um 3,7 Prozentpunkte (95 % KI: 2,8; 4,6; p<0,0001) (siehe Tabelle 12). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Untersuchung an Tag 15 festgestellt. Die Gesamtverbesserungen des ppFEV1 waren unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppe (F/G oder F/RF) zu beobachten.
• +Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation ist Tabelle 12 zu entnehmen.
• +Tabelle 12: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-104)
• -In Studie 445-106 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Wirksamkeit und Pharmakokinetik einschliesslich der absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts (1. sekundärer Endpunkt) und der Schweisschloridkonzentration (2. sekundärer Endpunkt, siehe «Pharmakodynamik») gegenüber Baseline in Woche 24 und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Aufgrund der Durchführung der Studie 445-106 Teil B während der COVID-19 Pandemie konnten nicht alle Messungen wie ursprünglich geplant durchgeführt werden. Die Messungen der sekundären Endpunkte waren in unterschiedlichem Ausmass von nicht durchgeführten Messungen betroffen. Tabelle 11 zeigt die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtanalyse über 24 Wochen.
• +In Studie 445-106 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Wirksamkeit und Pharmakokinetik einschliesslich der absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts (1. sekundärer Endpunkt) und der Schweisschloridkonzentration (2. sekundärer Endpunkt, siehe «Pharmakodynamik») gegenüber Baseline in Woche 24 und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Aufgrund der Durchführung der Studie 445-106 Teil B während der COVID-19 Pandemie konnten nicht alle Messungen wie ursprünglich geplant durchgeführt werden. Die Messungen der sekundären Endpunkte waren in unterschiedlichem Ausmass von nicht durchgeführten Messungen betroffen. Tabelle 13 zeigt die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtanalyse über 24 Wochen.
• -Tabelle 11: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset über 24 Wochen (Studie 445-106, Teil B)
• +Tabelle 13: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset über 24 Wochen (Studie 445-106, Teil B)
• -Eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Verlängerungsstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta wurde bei Patienten durchgeführt, welche die Studie 445-106 abgeschlossen hatten. Die Analyse von Teil A (96 Wochen) wurde bei 64 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und älter durchgeführt und zeigte anhaltende Verbesserungen des ppFEV1-Werts und der Schweisschloridkonzentration, die mit den in der Studie 445-106 beobachteten Ergebnissen übereinstimmen. Anschliessend wurden 48 (75,0 %) Probanden in Teil B der Studie bis zur Woche 192 übernommen. 39 (60,9 %) Probanden schlossen Teil B ab und bestätigten die weiter anhaltende Wirksamkeit. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte der Interims- und der finalen Analyse sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
• -Tabelle 12: Sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (N=64) (Studie 445-107)
• -Analyse Statistik Absolute Veränderung gegenüber Baseline* in Woche 96 Absolute Veränderung gegenüber Baseline* in Woche 192
• +Eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Verlängerungsstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta wurde bei Patienten durchgeführt, welche die Studie 445-106 abgeschlossen hatten. Die Analyse von Teil A (96 Wochen) wurde bei 64 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und älter durchgeführt und zeigte anhaltende Verbesserungen des ppFEV1-Werts und der Schweisschloridkonzentration, die mit den in der Studie 445-106 beobachteten Ergebnissen übereinstimmen. Anschliessend wurden 48 (75,0 %) Probanden in Teil B der Studie bis zur Woche 192 übernommen. 39 (60,9 %) Probanden schlossen Teil B ab und bestätigten die weiter anhaltende Wirksamkeit. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte der Interims- und der finalen Analyse sind in Tabelle 14 zusammengefasst.
• +Tabelle 14: Sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (N=64) (Studie 445-107)
• +Analyse Statistik Absolute Veränderung gegenüber Baseline* in Woche 96 Absolute Veränderung gegenüber Baseline* in Woche 192
• - LS-Mittelwert 11,2 9,6
• - 95 %-KI (8,3; 14,2) (5,4; 13,7)
• +LS-Mittelwert 11,2 9,6
• +95 %-KI (8,3; 14,2) (5,4; 13,7)
• - LS-Mittelwert -62,3 -57,9
• - 95 %-KI (-65,9; -58,8) (-63,3; -52,5)
• +LS-Mittelwert -62,3 -57,9
• +95 %-KI (-65,9; -58,8) (-63,3; -52,5)
• - Beobachtete Ereignisrate pro Jahr 0,04 0,045
• +Beobachtete Ereignisrate pro Jahr 0,04 0,045
• -In Studie 445-111 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die Wirksamkeitsendpunkte der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration (siehe «Pharmakodynamik») und des LCI2.5 von der Baseline bis einschliesslich Woche 24. Tabelle 13 enthält eine Zusammenfassung der sekundären Wirksamkeitsergebnisse.
• -Tabelle 13: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-111)
• +In Studie 445-111 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die Wirksamkeitsendpunkte der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration (siehe «Pharmakodynamik») und des LCI2.5 von der Baseline bis einschliesslich Woche 24. Tabelle 15 enthält eine Zusammenfassung der sekundären Wirksamkeitsergebnisse.
• +Tabelle 15: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-111)
• -KI: Konfidenzintervall; LCI: Lung Clearance Index. * N ist die Anzahl der Patienten im entsprechenden vollständigen Analyseset ‡ Der LCI wurde nur bei Patienten bewertet, die beim Screening 3 Jahre oder älter waren ** Alterspezifische Definitionen von PEx werden für Patienten von 2 bis einschliesslich 5 Jahren und ab 6 Jahren verwendet. †† Anzahl der Ereignisse und geschätzte Ereignisrate pro Jahr auf der Grundlage von 48 Wochen pro Jahr.
• +KI: Konfidenzintervall; LCI: Lung Clearance Index. * N ist die Anzahl der Patienten im entsprechenden vollständigen Analyseset ‡ Der LCI wurde nur bei Patienten bewertet, die beim Screening 3 Jahre oder älter waren ** Altersspezifische Definitionen von PEx werden für Patienten von 2 bis einschliesslich 5 Jahren und ab 6 Jahren verwendet. †† Anzahl der Ereignisse und geschätzte Ereignisrate pro Jahr auf der Grundlage von 48 Wochen pro Jahr.
• +
• +Studie 445-124
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trikafta wurde bei Patienten ab 6 Jahren mit CF ohne F508del-Mutation untersucht (Studie 445-124).
• +In Studie 445-124 war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit das ppFEV1. Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration, der Score der respiratorischen Domäne des CFQ-R, Wachstumsparameter (BMI, Körpergewicht) und die Anzahl von PEx. Tabelle 16 enthält eine Zusammenfassung der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte.
• +Tabelle 16: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-124)
• +Analyse Statistik Placebo N = 102 ELX/TEZ/IVA N = 205
• +Primäre Analyse
• +Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 %-KI) NA 9,2 (7,2; 11,3)
• +p-Wert NA p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,4 (0,8) 8,9 (0,6)
• +Sekundäre Analyse
• +Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 %-KI) NA -28,3 (-32,1, -24,5)
• +p-Wert NA p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,5 (1,6) -27,8 (1,1)
• +Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 %-KI) NA 19,5 (15,5; 23,5)
• +p-Wert NA p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -2,0 (1,6) 17,5 (1,2)
• +Absolute Veränderung des BMI gegenüber Baseline in Woche 24 (kg/m2) Behandlungsunterschied (95 %-KI) NA 0,47 (0,24; 0,69)
• +p-Wert NA p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,35 (0,09) 0,81 (0,07)
• +Absolute Veränderung des Körpergewichts gegenüber Baseline in Woche 24 (kg) Behandlungsunterschied (95 %-KI) NA 1,3 (0,6; 1,9)
• +p-Wert NA p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 1,2 (0,3) 2,4 (0,2)
• +Anzahl der PEx bis einschliesslich Woche 24 Rate Ratio (95 %-KI) NA 0,28 (0,15; 0,51)
• +p-Wert NA p<0,0001
• +Anzahl der Ereignisse 40 21
• +Geschätzte Rate pro Jahr 0,63 0,17
• +BMI: Body Mass Index (Körpermassenindex); CFQ-R RD: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised Respiratory Domain (überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose, respiratorische Domäne); ELX: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; N: Grösse der Gesamtstichprobe; p: Wahrscheinlichkeit; PEx: pulmonale Exazerbation; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SE: Standardfehler; TEZ: Tezacaftor.
• +Studie CFD-016
• +Die Wirksamkeit von Trikafta bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren wurde auch in einer retrospektiven Studie zur Bewertung der klinischen Ergebnisse anhand von Real World Data bei CF-Patienten ohne F508del-Mutation untersucht. Dazu wurden Daten des Patientenregisters der US Cystic Fibrosis Foundation herangezogen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Studie CFD-016 war das ppFEV1. Die mittlere Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert betrug 4,53 Prozentpunkte (n = 422; 95 %-KI: 3,50; 5,56).
• +
• -Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 14 gezeigt.
• -Tabelle 14: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• +Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 17 gezeigt.
• +Tabelle 17: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• -Primärer Ausscheidungsweg ·Fäzes: 87,3 % (vorwiegend als Metabolite) ·Urin: 0,23 % ·Fäzes: 72 % (unverändert oder als M2-TEZ) ·Urin: 14 % (0,79 % unverändert) ·Fäzes: 87,8 % ·Urin: 6,6 %
• +Primärer Ausscheidungsweg • Fäzes: 87,3 % (vorwiegend als Metabolite) • Urin: 0,23 % • Fäzes: 72 % (unverändert oder als M2-TEZ) • Urin: 14 % (0,79 % unverändert) • Fäzes: 87,8 % • Urin: 6,6 %
• -Siehe Tabelle 14 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 17 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 14 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 17 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 14 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 17 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 14 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 17 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 15 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
• -Tabelle 15. Mittlere (SD) AUC0-24h,ss von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -Alters-/Gewichtsgruppe Dosis Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M23-Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M1-Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)
• +Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 18 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
• +Tabelle 18. Mittlere (SD) AUC0-24h,ss von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Alters-/ Gewichtsgruppe Dosis Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M23-Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M1-Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)
• -Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, <30 kg (N=36) Elexacaftor 100 mg 1 x tgl./Tezacaftor 50 mg 1 x tgl./Ivacaftor 75 mg alle 12 Std. 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• -Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, ≥30 kg (N=30) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• -Jugendliche Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren (N=72) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
• -Erwachsene Patienten im Alter von ≥18 Jahren (N=179) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
• +Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, <30 kg (N=36) Elexacaftor 100 mg 1 × tgl./ Tezacaftor 50 mg 1 × tgl./Ivacaftor 75 mg alle 12 Std. 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• +Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, ≥30 kg (N=30) Elexacaftor 200 mg 1 × tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 × tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• +Jugendliche Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren (N=72) Elexacaftor 200 mg 1 × tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 × tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
• +Erwachsene Patienten im Alter von ≥18 Jahren (N=179) Elexacaftor 200 mg 1 × tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 × tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
• -·Packungsgrösse mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 7 Beuteln Elexacaftor 80 mg/Tezacaftor 40 mg/Ivacaftor 60 mg Granulat und 7 Beuteln Ivacaftor 59,5 mg Granulat). [A]
• +·Packungsgrösse mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 7 Beuteln Elexacaftor 80 mg/Tezacaftor 40 mg/Ivacaftor 60 mg Granulat und 7 Beuteln Ivacaftor 59,5 mg Granulat) [A]
• -·Packungsgrösse mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 7 Beuteln Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Granulat und 7 Beuteln Ivacaftor 75 mg Granulat). [A]
• +·Packungsgrösse mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 7 Beuteln Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Granulat und 7 Beuteln Ivacaftor 75 mg Granulat) [A]
• -Mai 2025
• +Juli 2025