• -Überzug: Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171), Macrogol 3350,Sojalecithin und 0,0423 mg Allurarot AC (E129).
• +Überzug: Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Sojalecithin und 0,0423 mg Allurarot AC (E129).
• -Überzug: Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171), Macrogol 3350,Sojalecithin und 0,354 mg Allurarot AC (E129).
• +Überzug: Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Sojalecithin und 0,354 mg Allurarot AC (E129).
• -Ambrisentan Devatisist zur Verbesserung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklassen II bis III indiziert (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die Wirksamkeit wurde bei idiopathischer PAH (IPAH) und PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung nachgewiesen.
• +Ambrisentan Devatis ist zur Verbesserung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklassen II bis III indiziert (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die Wirksamkeit wurde bei idiopathischer PAH (IPAH) und PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung nachgewiesen.
• -Unter Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERAs) wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik" ). Daher sollte vor Einleitung einer Behandlung mit Ambrisentan Devatisdie Leberfunktion (Aminotransferasen) beurteilt werden und eine Überwachung der Leberfunktion erfolgen, sofern klinisch angezeigt.
• +Unter Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERAs) wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik" ). Daher sollte vor Einleitung einer Behandlung mit Ambrisentan Devatis die Leberfunktion (Aminotransferasen) beurteilt werden und eine Überwachung der Leberfunktion erfolgen, sofern klinisch angezeigt.
• -Ambrisentan Devatis enthält den Azofarbstoff Allurarot AC (E129), der allergische Reaktionenhervorrufen kann.
• +Ambrisentan Devatis enthält den Azofarbstoff Allurarot AC (E129), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.
• -Invitro hat Ambrisentan keine hemmende Wirkung auf den P-Glykoprotein-(Pgp)vermittelten Efflux von Digoxin und die wiederholte Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Digoxin (Zunahme von Cmax und AUC0-∞ im geometrischen Mittel um 28,5% resp. 9,3%).
• +In vitro hat Ambrisentan keine hemmende Wirkung auf den P-Glykoprotein-(Pgp)vermittelten Efflux von Digoxin und die wiederholte Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Digoxin (Zunahme von Cmax und AUC0-∞ im geometrischen Mittel um 28,5% resp. 9,3%).
• -In Tierstudien beiRatten und Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von Fötusmissbildungen und -auffälligkeiten nach der Verabreichung von ERAs, u.a. Ambrisentan, während der Trächtigkeit gemeldet. Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Ambrisentan Devatis kontraindiziert. Bei gebärfähigen Frauen muss vor Einleitung einer Behandlung mit Ambrisentan Devatis das Vorliegen einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden und im weiteren Verlauf das Auftreten einer Schwangerschaft durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden. Während der Behandlung mit Ambrisentan Devatis werden nach klinischer Indikation Schwangerschaftstests empfohlen. Frauen, die während der Behandlung mit Ambrisentan Devatis schwanger werden, sollten auf das Risiko der Schädigung des ungeborenen Kindes hingewiesen werden, und bei Fortführung der Schwangerschaft sollte eine Alternativtherapie verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).
• +In Tierstudien bei Ratten und Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von Fötusmissbildungen und -auffälligkeiten nach der Verabreichung von ERAs, u.a. Ambrisentan, während der Trächtigkeit gemeldet. Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Ambrisentan Devatis kontraindiziert. Bei gebärfähigen Frauen muss vor Einleitung einer Behandlung mit Ambrisentan Devatis das Vorliegen einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden und im weiteren Verlauf das Auftreten einer Schwangerschaft durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden. Während der Behandlung mit Ambrisentan Devatis werden nach klinischer Indikation Schwangerschaftstests empfohlen. Frauen, die während der Behandlung mit Ambrisentan Devatis schwanger werden, sollten auf das Risiko der Schädigung des ungeborenen Kindes hingewiesen werden, und bei Fortführung der Schwangerschaft sollte eine Alternativtherapie verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).
• -Die in den klinischen Studiendaten belegten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemässfolgenderKonventiongeordnet: sehr häufig: (≥1/10), häufig: (≥1/100, <1/10), gelegentlich: (≥1/1'000, <1/100), selten: (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten: (<1/10'000). Die Sicherheit von Ambrisentan wurde bei über 480 Patienten mit PAH evaluiert (siehe "Klinische Erfahrung" ). Um den durch Ambrisentan bedingten Anteil der unerwünschten Reaktionen abschätzen zu können, wurden die Häufigkeitskategorien basierend auf der Differenz der Häufigkeiten unter Behandlung und Placebo bestimmt. Bei dosisabhängigen unerwünschten Reaktionen gilt die Häufigkeitskategorie für die höhere Dosis Ambrisentan Devatis. Die auf Grundlage der Erfahrungen aus den klinischen Studien zugewiesenen Häufigkeitskategorien für die Nebenwirkungen geben unter Umständen nicht die Häufigkeit in der klinischen Routinepraxis wieder.
• +Die in den klinischen Studiendaten belegten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig: (≥1/10), häufig: (≥1/100, <1/10), gelegentlich: (≥1/1'000, <1/100), selten: (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten: (<1/10'000). Die Sicherheit von Ambrisentan wurde bei über 480 Patienten mit PAH evaluiert (siehe "Klinische Erfahrung" ). Um den durch Ambrisentan bedingten Anteil der unerwünschten Reaktionen abschätzen zu können, wurden die Häufigkeitskategorien basierend auf der Differenz der Häufigkeiten unter Behandlung und Placebo bestimmt. Bei dosisabhängigen unerwünschten Reaktionen gilt die Häufigkeitskategorie für die höhere Dosis Ambrisentan Devatis. Die auf Grundlage der Erfahrungen aus den klinischen Studien zugewiesenen Häufigkeitskategorien für die Nebenwirkungen geben unter Umständen nicht die Häufigkeit in der klinischen Routinepraxis wieder.
• -* Die Häufigkeit dieser unerwünschten Reaktionen schien unter 10 mg Ambrisentangrösser zu sein.
• +* Die Häufigkeit dieser unerwünschten Reaktionen schien unter 10 mg Ambrisentan grösser zu sein.
• -Die Langzeitsicherheit (>3 Monate) von Ambrisentan wurde in mehr als 500 PAH-Patienten untersucht. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von nicht-placebokontrollierten klinischen Studien sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig: (≥1/10) und häufig: (≥1/100, <1/10).
• +Die Langzeitsicherheit (>3 Monate) von Ambrisentan wurde in mehr als 500 PAH-Patienten untersucht. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von nicht-placebo kontrollierten klinischen Studien sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig: (≥1/10) und häufig: (≥1/100, <1/10).
• -Die Sicherheit von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil wurde bei 302 PAH-Patienten in einer doppelblinden, aktivkontrollierten klinischen Studie (>3 Monate, mittlere Exposition 551 Tage) untersucht. Die beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren im Allgemeinen konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Ambrisentan als Monotherapie. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden häufiger in der Kombination von Ambrisentan mit Tadalafil gesehen als bei den jeweiligen Monotherapien.
• +Die Sicherheit von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil wurde bei 302 PAH-Patienten in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie (>3 Monate, mittlere Exposition 551 Tage) untersucht. Die beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren im Allgemeinen konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Ambrisentan als Monotherapie. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden häufiger in der Kombination von Ambrisentan mit Tadalafil gesehen als bei den jeweiligen Monotherapien.
• -Bei gesunden Probanden traten nach einmaliger Gabe von 50 und 100 mg Ambrisentan(das 5- bis 10-Fache der maximalen empfohlenen Dosis) Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit und Fälle von verstopfter Nase auf.
• -In Anbetracht des Wirkmechanismus könnte eine Überdosis Ambrisentanmöglicherweise auch zu Hypotonie führen. Bei ausgeprägter Hypotonie könnte eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich sein. Es steht kein spezielles Antidot zur Verfügung.
• +Bei gesunden Probanden traten nach einmaliger Gabe von 50 und 100 mg Ambrisentan (das 5- bis 10-Fache der maximalen empfohlenen Dosis) Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit und Fälle von verstopfter Nase auf.
• +In Anbetracht des Wirkmechanismus könnte eine Überdosis Ambrisentan möglicherweise auch zu Hypotonie führen. Bei ausgeprägter Hypotonie könnte eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich sein. Es steht kein spezielles Antidot zur Verfügung.
• - Ambrisentan2,5 mg Ambrisentan 5 mg Ambrisentan 10 mg
• -Placebo-adjustierte Verbesserung +31,2 m(+5,6 bis +44,6 m(+24,3 bis +52,5 m(+28,8 bis
• -der mittleren 6MWD,(95% KI) +56,7 m)p=0,022 +64,9 m)p <0,001) +76,2 m)p <0,001
• + Ambrisentan2,5 mg Ambrisentan 5 mg Ambrisentan 10 mg
• +Placebo-adjustierte Verbesserung +31,2 m (+5,6 bis +44,6 m (+24,3 bis +52,5 m (+28,8 bis
• +der mittleren 6MWD, (95% KI) +56,7 m) p=0,022 +64,9 m) p <0,001) +76,2 m) p <0,001
• -Für die kombinierte Ambrisentan-Gruppe verbesserten sich der Borg Dyspnoe Index (BDI; -0,85 Einheiten, 95%-KI: -1,30 bis -0,39, p<0,001) und die funktionelle Klasse gemäss WHO-Klassifikation nach 12 Wochen im Vergleich zum Placebo (p=0,009). Die Repeated-Measures-Analyse zeigte, dass die in der kombinierten Ambrisentan-Gruppe beobachtete Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit signifikant stärker war als unter Placebo (p=0,003). Die Behandlung mit Ambrisentan verzögerte zudem in den 12-wöchigen Phase-III-Studien die Zeit bis zur klinischen Verschlimmerung. Die Hazard Ratios zeigten eine 71%ige Reduktion (95%-KI: 41% bis 86%) der Wahrscheinlichkeit für eine klinische Verschlimmerungzu beliebigem Zeitpunkt für Patienten unter Ambrisentan im Vergleich zum Placebo. Die Messgrösse zeigte einen Nutzen sowohl für Tod als auch für die stationäre Einweisung wegen PAH.
• +Für die kombinierte Ambrisentan-Gruppe verbesserten sich der Borg Dyspnoe Index (BDI; -0,85 Einheiten, 95%-KI: -1,30 bis -0,39, p<0,001) und die funktionelle Klasse gemäss WHO-Klassifikation nach 12 Wochen im Vergleich zum Placebo (p=0,009). Die Repeated-Measures-Analyse zeigte, dass die in der kombinierten Ambrisentan-Gruppe beobachtete Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit signifikant stärker war als unter Placebo (p=0,003). Die Behandlung mit Ambrisentan verzögerte zudem in den 12-wöchigen Phase-III-Studien die Zeit bis zur klinischen Verschlimmerung. Die Hazard Ratios zeigten eine 71%ige Reduktion (95%-KI: 41% bis 86%) der Wahrscheinlichkeit für eine klinische Verschlimmerung zu beliebigem Zeitpunkt für Patienten unter Ambrisentan im Vergleich zum Placebo. Die Messgrösse zeigte einen Nutzen sowohl für Tod als auch für die stationäre Einweisung wegen PAH.
• - Ambrisentan2,5 Ambrisentan5 mg(n=40 Ambrisentan10
• - mg(n=19) ) mg(n=22)
• -Placebo-adjustierte Verbesserung -1,3 m(-4,7 bis +23,5 m(-8,0 bis +28,5 m(-9,7 bis
• -der mittleren 6MWD,(95% KI) +46,1 m)p=0,875 +54,9 m)p=0,071 +66,8 m)p=0,067
• + Ambrisentan 2,5 mg Ambrisentan 5 mg Ambrisentan 10 mg
• + (n=19) (n=40) (n=22)
• +Placebo-adjustierte Verbesserung -1,3 m (-4,7 bis +23,5 m (-8,0 bis +28,5 m (-9,7 bis
• +der mittleren 6MWD, (95% KI) +46,1 m) p=0,875 +54,9 m) p=0,071 +66,8 m) p=0,067
• -Um für die Aufnahme in die Phase-II- und Phase-III-Studien in Frage zu kommen, mussten die Patienten Ausgangswerte der Aminotransferasen <1,5faches der oberen Normgrenze (ULN) haben. Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm betrug die Inzidenz von Aminotransferase-Werten >3x ULN 13/483 (2,7%) bei Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Ambrisentan erhielten, verglichen mit 3/132 (2,3%) derPatienten, die Placebo für 12 Wochen erhielten. In einer offenen Studie erhielten 36 Patienten, die zuvor eine ERA-Therapie aufgrund von Serumaminotransferase-Anomalien abgebrochen hatten, 2,5 mg Ambrisentan täglich für 4 Wochen und anschliessend 5 mg täglich für einen Zeitraum von bis zu 54 Wochen. Bei keinem der Patienten kam es zu bestätigten Serumaminotransferase-Anomalien >3x ULN im Zusammenhang mit Ambrisentan, die das dauerhafte Absetzen des Arzneimittels erfordert hätten.
• +Um für die Aufnahme in die Phase-II- und Phase-III-Studien in Frage zu kommen, mussten die Patienten Ausgangswerte der Aminotransferasen <1,5faches der oberen Normgrenze (ULN) haben. Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm betrug die Inzidenz von Aminotransferase-Werten >3x ULN 13/483 (2,7%) bei Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Ambrisentan erhielten, verglichen mit 3/132 (2,3%) der Patienten, die Placebo für 12 Wochen erhielten. In einer offenen Studie erhielten 36 Patienten, die zuvor eine ERA-Therapie aufgrund von Serumaminotransferase-Anomalien abgebrochen hatten, 2,5 mg Ambrisentan täglich für 4 Wochen und anschliessend 5 mg täglich für einen Zeitraum von bis zu 54 Wochen. Bei keinem der Patienten kam es zu bestätigten Serumaminotransferase-Anomalien >3x ULN im Zusammenhang mit Ambrisentan, die das dauerhafte Absetzen des Arzneimittels erfordert hätten.
• -Ambrisentan und seine Stoffwechselprodukte werden nach der hepatischen und/oder extrahepatischen Verstoffwechselung hauptsächlich über die Galle eliminiert. In den Fäzes sind 40% einer Dosis als unverändertes Ambrisentan wiederzufinden und 21% als 4-Hydroxymethylambrisentan. Ungefähr 22% einer peroral verabreichten Dosis sind im Harn wiederzufinden, davon 3,3% unmodifiziertesAmbrisentan. Die Halbwertszeit der Plasmaelimination beim Menschen liegt im Bereich von 13,6 bis 16,5 Stunden.
• +Ambrisentan und seine Stoffwechselprodukte werden nach der hepatischen und/oder extrahepatischen Verstoffwechselung hauptsächlich über die Galle eliminiert. In den Fäzes sind 40% einer Dosis als unverändertes Ambrisentan wiederzufinden und 21% als 4-Hydroxymethylambrisentan. Ungefähr 22% einer peroral verabreichten Dosis sind im Harn wiederzufinden, davon 3,3% unmodifiziertes Ambrisentan. Die Halbwertszeit der Plasmaelimination beim Menschen liegt im Bereich von 13,6 bis 16,5 Stunden.
• -Die Pharmakokinetik von Ambrisentan bei Patientenstark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen ist nicht spezifisch untersucht worden. Da die Hauptstoffwechselwege für Ambrisentan aus der Kopplung an Glukuronsäure und Oxidation mit anschliessender Elimination in die Galle bestehen, wäre zu erwarten, dass eine Einschränkung der Leberfunktion die Ambrisentan-Exposition erhöht (Cmax und AUC), doch wurden weder das Ausmass dieses Effekts noch mögliche andere Effekte auf die Sicherheit und die Wirksamkeit evaluiert.
• +Die Pharmakokinetik von Ambrisentan bei Patienten stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen ist nicht spezifisch untersucht worden. Da die Hauptstoffwechselwege für Ambrisentan aus der Kopplung an Glukuronsäure und Oxidation mit anschliessender Elimination in die Galle bestehen, wäre zu erwarten, dass eine Einschränkung der Leberfunktion die Ambrisentan-Exposition erhöht (Cmax und AUC), doch wurden weder das Ausmass dieses Effekts noch mögliche andere Effekte auf die Sicherheit und die Wirksamkeit evaluiert.
• -Die Gentoxizität von Ambrisentan wurde mit einer umfassenden Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien beurteilt. Ambrisentan erwies sich in hohen Konzentrationen als klastogen bei der Prüfung an Säugetierzellen unter In-vitro-Bedingungen. BeiBakterien war Ambrisentan nicht mutagen, und beizwei Nagetierstudien unter In-vivo-Bedingungen ergaben sich keine Hinweise auf das Vorliegen einer Gentoxizität.
• -Bei Studien mit täglicher oraler Verabreichung an Ratten und Mäuse für eine Dauer von 2 Jahren ergaben sich keine Hinweise für ein karzinogenes Potential. Es gabeine geringe Erhöhung der Inzidenz von Fibroadenomen der Brustdrüse, einem gutartigen Tumor, in männlichen Ratten. Diese traten nur bei der höchsten Dosierung auf.
• +Die Gentoxizität von Ambrisentan wurde mit einer umfassenden Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien beurteilt. Ambrisentan erwies sich in hohen Konzentrationen als klastogen bei der Prüfung an Säugetierzellen unter In-vitro-Bedingungen. Bei Bakterien war Ambrisentan nicht mutagen, und bei zwei Nagetierstudien unter In-vivo-Bedingungen ergaben sich keine Hinweise auf das Vorliegen einer Gentoxizität.
• +Bei Studien mit täglicher oraler Verabreichung an Ratten und Mäuse für eine Dauer von 2 Jahren ergaben sich keine Hinweise für ein karzinogenes Potential. Es gab eine geringe Erhöhung der Inzidenz von Fibroadenomen der Brustdrüse, einem gutartigen Tumor, in männlichen Ratten. Diese traten nur bei der höchsten Dosierung auf.
• -Bei jungen Ratten, die postnatal an den Tagen 7 bis 26, 36 bzw. 62 Ambrisentan einmal täglich oral erhielten, trat eine Verminderung des Hirngewichts (-3% bis -8%im Vergleich zu den Kontrollen) ohne morphologische, neurologische oder Verhaltensänderungen und eine Verringerung der Ellenlänge auf, nachdem Atemgeräusche, Apnoe und Hypoxie beobachtet wurden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für die pädiatrische Population ist nicht umfassend geklärt; allerdings war die Hypoxie mit einer mechanisch induzierten Apnoe assoziiert, die angesichts der altersabhängigen Entwicklung des menschlichen Oropharynx bei Kindern unter 4 Jahren als mögliches Risiko eingestuft werden kann (siehe "Dosierung/Anwendung" ; "Spezielle Dosierungsanweisungen: Kinder und Jugendliche" ). Es wurde auch eine erhöhte Inzidenz von persistierender Pupillarmembran festgestellt. Es wird jedoch von keinem Risiko für Neugeborene und Kinder ausgegangen, da sich die entsprechenden Strukturen im Auge normalerweise bereits in utero zurückbilden.
• +Bei jungen Ratten, die postnatal an den Tagen 7 bis 26, 36 bzw. 62 Ambrisentan einmal täglich oral erhielten, trat eine Verminderung des Hirngewichts (-3% bis -8% im Vergleich zu den Kontrollen) ohne morphologische, neurologische oder Verhaltensänderungen und eine Verringerung der Ellenlänge auf, nachdem Atemgeräusche, Apnoe und Hypoxie beobachtet wurden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für die pädiatrische Population ist nicht umfassend geklärt; allerdings war die Hypoxie mit einer mechanisch induzierten Apnoe assoziiert, die angesichts der altersabhängigen Entwicklung des menschlichen Oropharynx bei Kindern unter 4 Jahren als mögliches Risiko eingestuft werden kann (siehe "Dosierung/Anwendung" ; "Spezielle Dosierungsanweisungen: Kinder und Jugendliche" ). Es wurde auch eine erhöhte Inzidenz von persistierender Pupillarmembran festgestellt. Es wird jedoch von keinem Risiko für Neugeborene und Kinder ausgegangen, da sich die entsprechenden Strukturen im Auge normalerweise bereits in utero zurückbilden.
• -67799(Swissmedic).
• +67799 (Swissmedic).