• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.Zur intravenösen Infusion.
• +Weisses bis leicht gelbliches lyophilisiertes Pulver.
• +Eine Durchstechflasche enthält 105 mg Cipaglucosidase alfa.
• +Nach der Rekonstitution der Durchstechflasche (siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" ) enthält die konzentrierte Lösung 15 mg Cipaglucosidase alfa pro ml.
• -Cipaglucosidase alfa muss in Kombination mit Miglustat 65 mg Hartkapseln angewendet werden. Aus diesem Grund sind vor der Gabe von Cipaglucosidase alfa der Fachinformation für Miglustat 65 mg Hartkapseln die Anzahl der Kapseln (auf Basis des Körpergewichts), die Einnahmezeit und Anforderungen bezüglich Nüchternzustand zu entnehmen.
• +Cipaglucosidase alfa muss in Kombination mit Miglustat 65 mg Hartkapseln angewendet werden. Aus diesem Grund sind vor der Gabe von Cipaglucosidase alfa der Fachinformation für Miglustat 65 mg Hartkapseln die Anzahl der Kapseln (auf Basis des Körpergewichts), die Einnahmezeit und Anforderungen bezüglich Nüchternzustand zu entnehmen.
• -Die empfohlene Dosis Cipaglucosidase alfa beträgt 20 mg/kg Körpergewicht jede zweite Woche. Die Pombiliti-Infusion beginnt 1 Stunde nach der Einnahme der Miglustat-Kapseln. Kommt es bei der Infusion zu einer Verzögerung, darf der Beginn der Infusion nicht mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Miglustat liegen.
• +Die empfohlene Dosis Cipaglucosidase alfa beträgt 20 mg/kg Körpergewicht jede zweite Woche. Die Pombiliti-Infusion beginnt 1 Stunde nach der Einnahme der Miglustat-Kapseln. Kommt es bei der Infusion zu einer Verzögerung, darf der Beginn der Infusion nicht mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Miglustat liegen.
• -* Die Cipaglucosidase alfa-Infusion beginnt 1 Stunde nach der Einnahme der Miglustat-Kapseln. Kommt es bei der Infusion zu einer Verzögerung, darf der Beginn der Infusion nicht mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Miglustat liegen.
• -Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sollte regelmässig basierend auf einer umfassenden Beurteilung aller klinischen Manifestationen der Erkrankung untersucht werden. Bei unzureichendem Ansprechen oder nicht tolerierbaren Sicherheitsrisiken ist ein Abbruch der Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat zu erwägen, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Es sind beide Arzneimittel entweder weiter zu verabreichen oder abzusetzen.
• +* Die Cipaglucosidase alfa-Infusion beginnt 1 Stunde nach der Einnahme der Miglustat-Kapseln. Kommt es bei der Infusion zu einer Verzögerung, darf der Beginn der Infusion nicht mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Miglustat liegen.
• +Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sollte regelmässig basierend auf einer umfassenden Beurteilung aller klinischen Manifestationen der Erkrankung untersucht werden. Bei unzureichendem Ansprechen oder nicht tolerierbaren Sicherheitsrisiken ist ein Abbruch der Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat zu erwägen, siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" . Es sind beide Arzneimittel entweder weiter zu verabreichen oder abzusetzen.
• -Wenn der Patient von einer anderen ERT auf eine Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat umgestellt wird, kann die Cipaglucosidase-alfa-Miglustat-Therapie zum nächsten geplanten Dosierungszeitpunkt (d. h. etwa 2 Wochen nach der letzten ERT-Verabreichung) begonnen werden.
• -Patienten, die von einer anderen ERT auf eine Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat umgestellt worden sind, sind anzuweisen, alle Prämedikationen, die bei der vorherigen ERT-Therapie angewendet wurden, weiterhin einzunehmen, um infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) zu minimieren. Je nach Verträglichkeit kann die Prämedikation angepasst werden, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Wenn der Patient von einer anderen ERT auf eine Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat umgestellt wird, kann die Cipaglucosidase-alfa-Miglustat-Therapie zum nächsten geplanten Dosierungszeitpunkt (d. h. etwa 2 Wochen nach der letzten ERT-Verabreichung) begonnen werden.
• +Patienten, die von einer anderen ERT auf eine Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat umgestellt worden sind, sind anzuweisen, alle Prämedikationen, die bei der vorherigen ERT-Therapie angewendet wurden, weiterhin einzunehmen, um infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) zu minimieren. Je nach Verträglichkeit kann die Prämedikation angepasst werden, siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Wenn die Cipaglucosidase-alfa-Infusion nicht innerhalb von 3 Stunden nach der oralen Einnahme von Miglustat begonnen werden kann, ist die Behandlung mit Cipaglucosidase alfa und Miglustat um mindestens 24 Stunden nach der Einnahme von Miglustat zu verschieben. Wenn sowohl Cipaglucosidase alfa als auch Miglustat versäumt wurden, sollte die Behandlung so bald wie möglich erfolgen.
• +Wenn die Cipaglucosidase-alfa-Infusion nicht innerhalb von 3 Stunden nach der oralen Einnahme von Miglustat begonnen werden kann, ist die Behandlung mit Cipaglucosidase alfa und Miglustat um mindestens 24 Stunden nach der Einnahme von Miglustat zu verschieben. Wenn sowohl Cipaglucosidase alfa als auch Miglustat versäumt wurden, sollte die Behandlung so bald wie möglich erfolgen.
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat bei Patienten über 65 Jahren. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat bei Patienten über 65 Jahren. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Die Infusion der Dosis von 20 mg/kg erfolgt üblicherweise über einen Zeitraum von 4 Stunden, wenn vertragen. Die Infusion sollte schrittweise verabreicht werden. Es wird eine anfängliche Cipaglucosidase-alfa-Infusionsrate von 1 mg/kg/Std. empfohlen. Die Infusionsrate kann schrittweise um 2 mg/kg/Std. etwa alle 30 Minuten erhöht werden, wenn keine Anzeichen von IARs vorliegen, bis eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Std. erreicht ist. Die Infusionsrate sollte sich nach den vorherigen Erfahrungen des Patienten während der Infusion richten. Die Infusionsrate kann verlangsamt werden oder die Infusion kann vorübergehend gestoppt werden, wenn leichte bis mittelschwere IARs auftreten. Bei schweren allergischen Reaktionen, Anaphylaxie, schwerwiegenden oder schweren IARs ist die Verabreichung sofort abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten, siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Infusion der Dosis von 20 mg/kg erfolgt üblicherweise über einen Zeitraum von 4 Stunden, wenn vertragen. Die Infusion sollte schrittweise verabreicht werden. Es wird eine anfängliche Cipaglucosidase-alfa-Infusionsrate von 1 mg/kg/Std. empfohlen. Die Infusionsrate kann schrittweise um 2 mg/kg/Std. etwa alle 30 Minuten erhöht werden, wenn keine Anzeichen von IARs vorliegen, bis eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Std. erreicht ist. Die Infusionsrate sollte sich nach den vorherigen Erfahrungen des Patienten während der Infusion richten. Die Infusionsrate kann verlangsamt werden oder die Infusion kann vorübergehend gestoppt werden, wenn leichte bis mittelschwere IARs auftreten. Bei schweren allergischen Reaktionen, Anaphylaxie, schwerwiegenden oder schweren IARs ist die Verabreichung sofort abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten, siehe Abschnitte "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -·Der Patient darf keine gleichzeitige Erkrankung haben, die nach Ansicht des Arztes die Verträglichkeit der Infusion beeinträchtigen könnte.
• -·Der Patient gilt als medizinisch stabil. Vor Beginn der Heiminfusion muss eine umfassende Beurteilung durchgeführt werden.
• -·Der Patient muss einige Monate lang Cipaglucosidase-alfa-Infusionen unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Pompe-Patienten erhalten haben, etwa in einem Krankenhaus oder in einer anderen geeigneten ambulanten Einrichtung. Der Nachweis von regelmässig gut vertragenen Infusionen ist eine Voraussetzung für den Umstieg auf Heiminfusion.
• -·Der Patient muss bereit und in der Lage sein, die Verfahren für die Heiminfusion einzuhalten.
• -·Infrastruktur, Ressourcen und Verfahren, einschliesslich Schulung für die Heiminfusion müssen vorhanden sein und der medizinischen Fachkraft zur Verfügung stehen. Die medizinische Fachkraft muss während der Heiminfusion und, abhängig von der Toleranz des Patienten vor Beginn der Heiminfusion, für eine bestimmte Zeit nach der Infusion stets verfügbar sein.
• -Wenn der Patient während der Heiminfusion Nebenwirkungen verzeichnet, sollte der Infusionsvorgang sofort abgebrochen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nachfolgende Infusionen müssen möglicherweise in einem Krankenhaus oder in einer geeigneten ambulanten Einrichtung stattfinden, bis keine derartigen Nebenwirkungen mehr auftreten. Dosis und Infusionsrate dürfen ohne Rücksprache mit dem verantwortlichen Arzt nicht verändert werden.
• -Das rekonstituierte Arzneimittel vor der Verdünnung ist eine klare bis opaleszente, farblose bis leicht gelbe Lösung. Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• +-Der Patient darf keine gleichzeitige Erkrankung haben, die nach Ansicht des Arztes die Verträglichkeit der Infusion beeinträchtigen könnte.
• +-Der Patient gilt als medizinisch stabil. Vor Beginn der Heiminfusion muss eine umfassende Beurteilung durchgeführt werden.
• +-Der Patient muss einige Monate lang Cipaglucosidase-alfa-Infusionen unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Pompe-Patienten erhalten haben, etwa in einem Krankenhaus oder in einer anderen geeigneten ambulanten Einrichtung. Der Nachweis von regelmässig gut vertragenen Infusionen ist eine Voraussetzung für den Umstieg auf Heiminfusion.
• +-Der Patient muss bereit und in der Lage sein, die Verfahren für die Heiminfusion einzuhalten.
• +-Infrastruktur, Ressourcen und Verfahren, einschliesslich Schulung für die Heiminfusion müssen vorhanden sein und der medizinischen Fachkraft zur Verfügung stehen. Die medizinische Fachkraft muss während der Heiminfusion und, abhängig von der Toleranz des Patienten vor Beginn der Heiminfusion, für eine bestimmte Zeit nach der Infusion stets verfügbar sein.
• +Wenn der Patient während der Heiminfusion Nebenwirkungen verzeichnet, sollte der Infusionsvorgang sofort abgebrochen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).Nachfolgende Infusionen müssen möglicherweise in einem Krankenhaus oder in einer geeigneten ambulanten Einrichtung stattfinden, bis keine derartigen Nebenwirkungen mehr auftreten. Dosis und Infusionsrate dürfen ohne Rücksprache mit dem verantwortlichen Arzt nicht verändert werden.
• +Das rekonstituierte Arzneimittel vor der Verdünnung ist eine klare bis opaleszente, farblose bis leicht gelbe Lösung. Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" .
• -·Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Hilfsstoffe, wenn eine Reexposition nicht erfolgreich war, siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• -·Kontraindikation für Miglustat.
• +-Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Hilfsstoffe, wenn eine Reexposition nicht erfolgreich war, siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" .
• +-Kontraindikation für Miglustat.
• -Schwerwiegende Anaphylaxie und IARs traten bei einigen Patienten während der Infusion und nach der Infusion von Cipaglucosidase alfa auf, siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen». Eine Prämedikation mit oralen Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden kann zur Linderung von Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit IARs verabreicht werden, die bei einer früheren ERT-Behandlung aufgetreten sind. Für den Umgang mit schweren IARs sind eine Verringerung der Infusionsrate, eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion, eine symptomatische Behandlung mit oralen Antihistaminika oder Antipyretika sowie entsprechende Wiederbelebungsmassnahmen in Betracht zu ziehen. Leichte bis mittelschwere und vorübergehende IARs können durch Verringerung der Infusionsrate oder Unterbrechung der Infusion angemessen behandelt werden; eine medizinische Behandlung oder ein Absetzen von Cipaglucosidase alfa ist eventuell nicht erforderlich.
• +Schwerwiegende Anaphylaxie und IARs traten bei einigen Patienten während der Infusion und nach der Infusion von Cipaglucosidase alfa auf, siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" . Eine Prämedikation mit oralen Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden kann zur Linderung von Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit IARs verabreicht werden, die bei einer früheren ERT-Behandlung aufgetreten sind. Für den Umgang mit schweren IARs sind eine Verringerung der Infusionsrate, eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion, eine symptomatische Behandlung mit oralen Antihistaminika oder Antipyretika sowie entsprechende Wiederbelebungsmassnahmen in Betracht zu ziehen. Leichte bis mittelschwere und vorübergehende IARs können durch Verringerung der Infusionsrate oder Unterbrechung der Infusion angemessen behandelt werden; eine medizinische Behandlung oder ein Absetzen von Cipaglucosidase alfa ist eventuell nicht erforderlich.
• -Bei Patienten mit einer akuten respiratorischen Erkrankung oder einer eingeschränkten Herzund/oder Atemfunktion besteht die Gefahr einer schwerwiegenden Exazerbation ihrer kardialen oder respiratorischen Beeinträchtigung während der Infusionen. Während der Cipaglucosidasealfa-Infusion müssen jederzeit geeignete medizinische Unterstützungs- und Überwachungsmassnahmen verfügbar sein.
• +Bei Patienten mit einer akuten respiratorischen Erkrankung oder einer eingeschränkten Herz- und/oder Atemfunktion besteht die Gefahr einer schwerwiegenden Exazerbation ihrer kardialen oder respiratorischen Beeinträchtigung während der Infusionen. Während der Cipaglucosidasealfa-Infusion müssen jederzeit geeignete medizinische Unterstützungs- und Überwachungsmassnahmen verfügbar sein.
• -Dieses Arzneimittel enthält 10,5 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,52% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält 10,5 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,52% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, siehe «Präklinische Daten». Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird die Anwendung des Arzneimittels nicht empfohlen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, siehe "Präklinische Daten" . Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird die Anwendung des Arzneimittels nicht empfohlen.
• -Es liegen keine klinischen Daten aus der Anwendung von Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat sowie mit Miglustat allein haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten aus der Anwendung von Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat sowie mit Miglustat allein haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es ist nicht bekannt, ob Cipaglucosidase alfa und Miglustat in die Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Daten weisen auf die Sekretion von Miglustat und die Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Milch hin, siehe «Präklinische Daten». Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzubrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Cipaglucosidase alfa und Miglustat in die Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Daten weisen auf die Sekretion von Miglustat und die Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Milch hin, siehe "Präklinische Daten" . Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzubrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Präklinische Daten zeigten keine signifikanten schädlichen Befunde im Zusammenhang mit Cipaglucosidase alfa allein. Bei Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat als auch bei Miglustat allein wurde bei weiblichen Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Präklinische Daten zeigten keine signifikanten schädlichen Befunde im Zusammenhang mit Cipaglucosidase alfa allein. Bei Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat als auch bei Miglustat allein wurde bei weiblichen Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die der Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat zuzuschreiben waren, waren Kopfschmerzen (8,6%), Ermüdung (4,6%), Abdominalschmerz (4,0%), Übelkeit (4,0%), Diarrhö (3,3%), Muskelkrämpfe (3,3%), Erbrechen (2,6%), Bauch aufgetrieben (2,0%), Myalgie (2,0%), Fieber (2,0%), Tachykardie (2,0%), Hyperhidrosis (2,0%), Arthralgie (1,3%), Schüttelfrost (1,3%), Dysgeusie (1,3%), Dyspnoe (1,3%), Flatulenz (1,3%), Hypotonie (1,3%), muskuläre Schwäche (1,3%), Pruritus (1,3%), Ausschlag (1,3%), Tremor (1,3%) und Urtikaria (1,3%).Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die nur auf Cipaglucosidase alfa zurückzuführen waren, waren Kopfschmerzen (7,3%), Fieber (4,6%), Schüttelfrost (4,0%), Ermüdung (4,0%), Übelkeit (4,0%), Urtikaria (4,0%), Dyspnoe (3,3%), Pruritus (3,3%), Ausschlag (3,3%), Schwindelgefühl (2,6%), Hautrötung mit Hitzegefühl (2,0%), Somnolenz (2,0%), Abdominalschmerz (1,3%), Blutdruck erhöht (1,3%), Brustkorbbeschwerden (1,3%), Husten (1,3%), Myalgie (1,3%), Schmerzen (1,3%) und Schwellung an der Infusionsstelle (1,3%).Die am häufigsten berichteten nur Miglustat 65 mg zuzuschreibenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (5,3%), Übelkeit (3,3%), Abdominalschmerz (2,0%), Bauch aufgetrieben (1,3%), Obstipation (1,3%), Flatulenz (1,3%), Muskelkrämpfe (1,3%) und Tremor (1,3%).
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, dieder Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat zuzuschreiben waren, waren Kopfschmerzen (8,6%), Ermüdung (4,6%), Abdominalschmerz (4,0%), Übelkeit (4,0%), Diarrhö (3,3%), Muskelkrämpfe (3,3%), Erbrechen (2,6%), Bauch aufgetrieben (2,0%), Myalgie (2,0%), Fieber (2,0%), Tachykardie (2,0%), Hyperhidrosis (2,0%), Arthralgie (1,3%), Schüttelfrost (1,3%), Dysgeusie (1,3%), Dyspnoe (1,3%), Flatulenz (1,3%), Hypotonie (1,3%), muskuläre Schwäche (1,3%), Pruritus (1,3%), Ausschlag (1,3%), Tremor (1,3%) und Urtikaria (1,3%).Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die nur auf Cipaglucosidase alfa zurückzuführen waren, waren Kopfschmerzen (7,3%), Fieber (4,6%), Schüttelfrost (4,0%), Ermüdung (4,0%), Übelkeit (4,0%), Urtikaria (4,0%), Dyspnoe (3,3%), Pruritus (3,3%), Ausschlag (3,3%), Schwindelgefühl (2,6%), Hautrötung mit Hitzegefühl (2,0%), Somnolenz (2,0%), Abdominalschmerz (1,3%), Blutdruck erhöht (1,3%), Brustkorbbeschwerden (1,3%), Husten (1,3%), Myalgie (1,3%), Schmerzen (1,3%) und Schwellung an der Infusionsstelle (1,3%).Die am häufigsten berichteten nur Miglustat 65 mg zuzuschreibenden Nebenwirkungen warenDiarrhö (5,3%), Übelkeit (3,3%), Abdominalschmerz (2,0%), Bauch aufgetrieben (1,3%), Obstipation (1,3%), Flatulenz (1,3%), Muskelkrämpfe (1,3%) und Tremor (1,3%).
• -Die Beurteilung von Nebenwirkungen geht auf Teilnehmer der gepoolten Sicherheitsanalyse der 3 klinischen Studien zurück, die Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat erhielten. Die gesamte mittlere Expositionsdauer betrug 28,0 Monate.
• -Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse gemäss MedDRA aufgelistet. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1 000, <1/100).
• +Die Beurteilung von Nebenwirkungen geht auf Teilnehmer der gepoolten Sicherheitsanalyse der 3 klinischen Studien zurück, die Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat erhielten. Die gesamte mittlere Expositionsdauer betrug 28,0 Monate.
• +Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse gemäss MedDRA aufgelistet. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1 000, <1/100).
• -Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkung (bevorzugte Bezeichnung)
• -Erkrankungen des Immunsystems Häufig Anaphylaktische Reaktion‡1
• -Gelegentlich Überempfindlichkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen (13,9%)
• -Häufig Schwindelgefühl*, Tremor, Somnolenz*, Dysgeusie, Parästhesie
• -Gelegentlich Gleichgewichtsstörung, Brennen*, Migräne4, Präsynkope*
• -Herzerkrankungen Häufig Tachykardie5
• -Gefässerkrankungen Häufig Hautrötung mit Hitzegefühl*, Hypertonie, Hypotonie
• -Gelegentlich Blässe
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Dyspnoe, Husten*
• -Gelegentlich Asthma, oropharyngeale Beschwerden*, pharyngeales Ödem*, Giemen*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerz6, Flatulenz, Bauch aufgetrieben, Erbrechen, Obstipation†
• -Gelegentlich Abdominale Beschwerden†, Dyspepsie*, ösophageale Schmerzen*, Ösophagusspasmus, orale Beschwerden*, orale Schmerzen, geschwollene Zunge*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Urtikaria3, Ausschlag2, Pruritus, Hyperhidrosis
• -Gelegentlich Hautverfärbung, Hautödem*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie, muskuläre Schwäche
• -Gelegentlich Flankenschmerz, Muskelermüdung, muskuloskelettale Steifigkeit
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung, Fieber, Schüttelfrost, Brustkorbbeschwerden*, Schwellung an der Infusionsstelle*, Schmerz*, periphere Schwellung
• -Gelegentlich Asthenie, Gesichtsschmerzen, Gefühl der Zerfahrenheit†, Schmerzen an der Infusionsstelle*, Unwohlsein*, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Gesichtsschwellung*, Fluktuation der Körpertemperatur*
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Gelegentlich Lymphozytenzahl erniedrigt, Thrombozytenzahl erniedrigt†
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich Hautabschürfung*
• +Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung (bevorzugte
• +(SOC) Bezeichnung)
• +Erkrankungen des Häufig Anaphylaktische Reaktion‡1
• +Immunsystems
• +Gelegentlich Überempfindlichkeit
• +Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen (13,9%)
• +Nervensystems
• +Häufig Schwindelgefühl*, Tremor, Somnolenz*,
• + Dysgeusie, Parästhesie
• +Gelegentlich Gleichgewichtsstörung, Brennen*, Migräne4,
• + Präsynkope*
• +Herzerkrankungen Häufig Tachykardie5
• +Gefässerkrankungen Häufig Hautrötung mit Hitzegefühl*,
• + Hypertonie, Hypotonie
• +Gelegentlich Blässe
• +Erkrankungen der Häufig Dyspnoe, Husten*
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Gelegentlich Asthma, oropharyngeale Beschwerden*,
• + pharyngeales Ödem*, Giemen*
• +Erkrankungen des Häufig Diarrhö, Übelkeit, Abdominalsc
• +Gastrointestinaltrak hmerz6, Flatulenz, Bauch
• +ts aufgetrieben, Erbrechen,
• + Obstipation†
• +Gelegentlich Abdominale Beschwerden†, Dyspepsie*,
• + ösophageale Schmerzen*, Ösophagusspasmus,
• + orale Beschwerden*, orale Schmerzen,
• + geschwollene Zunge*
• +Erkrankungen der Häufig Urtikaria3, Ausschlag2,
• +Haut und des Unterha Pruritus, Hyperhidrosis
• +utgewebes
• +Gelegentlich Hautverfärbung, Hautödem*
• +Skelettmuskulatur-, Häufig Muskelkrämpfe, Myalgie,
• +Bindegewebs- und Arthralgie, muskuläre Schwäche
• +Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich Flankenschmerz, Muskelermüdung,
• + muskuloskelettale Steifigkeit
• +Allgemeine Erkrankun Häufig Ermüdung, Fieber, Schüttelfros
• +gen und Beschwerden t, Brustkorbbeschwerden*,
• +am Verabreichungsort Schwellung an der Infusionsste
• + lle*, Schmerz*, periphere
• + Schwellung
• +Gelegentlich Asthenie, Gesichtsschmerzen, Gefühl der
• + Zerfahrenheit†, Schmerzen an der
• + Infusionsstelle*, Unwohlsein*, Thoraxschmerz
• + nicht kardialen Ursprungs, Gesichtsschwellung*
• + , Fluktuation der Körpertemperatur*
• +Erkrankungen des Gelegentlich Lymphozytenzahl erniedrigt,
• +Blut- und Lymphsyste Thrombozytenzahl erniedrigt†
• +ms
• +Verletzung, Vergiftu Gelegentlich Hautabschürfung*
• +ng und durch Eingrif
• +fe bedingte Komplika
• +tionen
• -‡ Siehe „infusionsassoziierte Reaktionen“ unten.
• -1 Anaphylaxie, anaphylaktische Reaktion und anaphylaktoide Reaktion sind unter anaphylaktische Reaktionen zusammengefasst.
• +‡Siehe „infusionsassoziierte Reaktionen“ unten.
• +1 Anaphylaxie, anaphylaktische Reaktion und anaphylaktoide Reaktion sind unter anaphylaktische Reaktionenzusammengefasst.
• -Alles in allem gab es keinen offensichtlichen Zusammenhang zwischen Immunogenität und Sicherheit, Pharmakokinetik oder pharmakodynamischen Wirkungen. Patienten sollten jedoch auf Anzeichen und Symptome von systemischen Immunkomplex-vermittelten Reaktionen überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Alles in allem gab es keinen offensichtlichen Zusammenhang zwischen Immunogenität und Sicherheit, Pharmakokinetik oder pharmakodynamischen Wirkungen. Patienten sollten jedoch auf Anzeichen und Symptome von systemischen Immunkomplex-vermittelten Reaktionen überwacht werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wurden keine Cipaglucosidase-alfa-Dosen von mehr als 20 mg/kg Körpergewicht untersucht, und es liegen keine Erfahrungen mit einer versehentlichen Überdosierung vor, die für die Behandlung von Überdosierungen herangezogen werden können. Zur Behandlung von Nebenwirkungen siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• +Es wurden keine Cipaglucosidase-alfa-Dosen von mehr als 20 mg/kg Körpergewicht untersucht, und es liegen keine Erfahrungen mit einer versehentlichen Überdosierung vor, die für die Behandlung von Überdosierungen herangezogen werden können. Zur Behandlung von Nebenwirkungensiehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" .
• -Eine 52-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, internationale, multizentrische klinische Studie der Phase III wurde mit Erwachsenen (≥18 Jahre) durchgeführt, bei denen Morbus Pompe diagnostiziert worden war. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit 195 mg beziehungsweise 260 mg Miglustat auf Basis des Körpergewichts des Teilnehmers oder 20 mg/kg Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo alle zwei Wochen für 52 Wochen. Die Wirksamkeitspopulation umfasste insgesamt 122 Teilnehmer, von denen 95 zuvor eine ERT mit Alglucosidase alfa erhalten hatten (ERTvorbehandelt) und 27 noch keine ERT erhalten hatten (ERT-naiv).
• -Demografische Daten, 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) bei Baseline und Prozent der vorhergesagten forcierten Vitalkapazität (FVC) im Sitzen waren in den beiden Behandlungsarmen im Allgemeinen vergleichbar (siehe Tabelle 2). Mehr als zwei Drittel (67%) der ERT-vorbehandelten Teilnehmer hatten vor Beginn der Phase-III-Studie mehr als 5 Jahre lang eine ERT-Behandlung erhalten (Mittelwert 7,4 Jahre).
• +Eine 52-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, internationale, multizentrische klinische Studie der Phase III wurde mit Erwachsenen (≥18 Jahre) durchgeführt, bei denen Morbus Pompe diagnostiziert worden war. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit 195 mg beziehungsweise 260 mg Miglustat auf Basis des Körpergewichts des Teilnehmers oder 20 mg/kg Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo alle zwei Wochen für 52 Wochen. Die Wirksamkeitspopulation umfasste insgesamt 122 Teilnehmer, von denen 95 zuvor eine ERT mit Alglucosidase alfa erhalten hatten (ERTvorbehandelt) und 27 noch keine ERT erhalten hatten (ERT-naiv).
• +Demografische Daten, 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) bei Baseline und Prozent der vorhergesagten forcierten Vitalkapazität (FVC) im Sitzen waren in den beiden Behandlungsarmen im Allgemeinen vergleichbar (siehe Tabelle 2). Mehr als zwei Drittel (67%) der ERT-vorbehandelten Teilnehmer hatten vor Beginn der Phase-III-Studie mehr als 5 Jahre lang eine ERT-Behandlung erhalten (Mittelwert 7,4 Jahre).
• -Baseline-Merkmale Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat n = 85 Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo n = 37
• -Alter bei Einwilligungserklärung (Jahre), Mittelwert (SD) 47,6 (13,3) 45,4 (13,4)
• -Männliches Geschlecht, n % 36 (42,4) 19 (51,4)
• -Gewicht (kg), Mittelwert (SD) 72,8 (14,7) 79,4 (25,0)
• -ERT-vorbehandelt, n (%) 65 (76,5) 30 (81,1)
• -Alter bei erster ERT-Dosis (Jahre), Mittelwert (SD) 40,8 (12,7) 38,7 (15,1)
• -6MWD (m), Mittelwert (SD) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3)
• -FVC% im Sitzen, Mittelwert (SD) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5)
• +Baseline-Merkmale Cipaglucosidase alfa in Alglucosidase alfa in
• + Kombination mit Miglustatn = 85 Kombination mit Placebon = 37
• +Alter bei Einwilligungserklärung 47,6 (13,3) 45,4 (13,4)
• +(Jahre), Mittelwert (SD)
• +Männliches Geschlecht, n % 36 (42,4) 19 (51,4)
• +Gewicht (kg), Mittelwert (SD) 72,8 (14,7) 79,4 (25,0)
• +ERT-vorbehandelt, n (%) 65 (76,5) 30 (81,1)
• +Alter bei erster ERT-Dosis 40,8 (12,7) 38,7 (15,1)
• +(Jahre), Mittelwert (SD)
• +6MWD (m), Mittelwert (SD) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3)
• +FVC% im Sitzen, Mittelwert (SD) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5)
• -6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) nach 52 Wochen
• -Alle Teilnehmer (ERT-vorbehandelte und ERT-naive), die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden, wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 20,0 Metern gegenüber der Baseline im Vergleich zu denjenigen, die mit Alglucosidase alfa und Placebo behandelt wurden mit durchschnittlich 8,3 Metern auf, was für Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat einem Behandlungseffekt von 11,7 Metern entspricht (95%-KI [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (Tabelle 3).
• -ERT-vorbehandelte Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 65), wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 15,8 Metern gegenüber der Baseline im Vergleich zu einem Mittelwert von 0,9 Metern bei Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo (n = 30) auf, was einem Behandlungseffekt von 14,9 Metern für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [1,2; 28,6]).
• -ERT-naive Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 20), wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 28,5 Metern gegenüber der Baseline im Vergleich zu 52,7 Metern bei Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo (n = 7) auf, was einem Behandlungseffekt von -24,2 Metern für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht 95%-KI (-60,0; 11,7).
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der 6MWD bei allen Patienten nach 52 Wochen
• -6MWD (Meter) Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo
• -Baseline
• -n n = 85 n = 37
• -Mittelwert (SD) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3)
• -Median 359,5 365,5
• -Veränderung zu Woche 52 gegenüber Baseline
• -n n = 85 n = 37
• -Mittelwert (SD) 20,0 (3,5) 8,3 (5,3)
• -(95%-KI) (13,1; 26,9) (-2,2; 18,8)
• -Veränderung bis Woche 52
• -Diff. der Mittelwerte (SE) 11,7 (6,4)
• -(95%-KI) (-1,0; 24,4)
• -zweiseitiger p-Wert p = 0,07*
• +6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) nach 52 Wochen
• +Alle Teilnehmer (ERT-vorbehandelte und ERT-naive), die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden, wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 20,0 Meterngegenüber der Baseline im Vergleich zu denjenigen, die mit Alglucosidase alfa und Placebo behandelt wurden mit durchschnittlich 8,3 Metern auf, was für Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat einem Behandlungseffekt von 11,7 Meternentspricht (95%-KI [-1,0; 24,4]; p = 0,07)(Tabelle 3).
• +ERT-vorbehandelte Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 65), wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 15,8 Metern gegenüber der Baseline im Vergleich zu einem Mittelwert von 0,9 Metern bei Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo (n = 30) auf, was einem Behandlungseffekt von 14,9 Metern für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [1,2; 28,6]).
• +ERT-naive Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 20), wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 28,5 Metern gegenüber der Baseline im Vergleich zu 52,7 Metern bei Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo (n = 7) auf, was einem Behandlungseffekt von -24,2 Metern für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht 95%-KI (-60,0; 11,7).
• +Tabelle 3: Zusammenfassung der 6MWD bei allen Patienten nach 52 Wochen
• +6MWD (Meter) Cipaglucosidase alfa in Alglucosidase alfa in
• + Kombination mit Miglustat Kombination mit Placebo
• +Baseline
• +n n = 85 n = 37
• +Mittelwert (SD) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3)
• +Median 359,5 365,5
• +Veränderung zu Woche 52
• +gegenüber Baseline
• +n n = 85 n = 37
• +Mittelwert (SD) 20,0 (3,5) 8,3 (5,3)
• +(95%-KI) (13,1; 26,9) (-2,2; 18,8)
• +Veränderung bis Woche 52
• +Diff. der Mittelwerte (SE) 11,7 (6,4)
• +(95%-KI) (-1,0; 24,4)
• +zweiseitiger p-Wert p = 0,07*
• -Prozent der vorhergesagten FVC im Sitzen nach 52 Wochen
• -Alle Teilnehmer (ERT-vorbehandelt und ERT-naiv), die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden, wiesen eine durchschnittliche Veränderung der FVC% von -1,4% gegenüber Baseline auf, im Vergleich zu -3,7% bei Teilnehmern, die mit Alglucosidase alfa/Placebo behandelt wurden, was einem Behandlungseffekt von 2,3% für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [0,2; 4,4]) (Tabelle 4).
• -ERT-vorbehandelte Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 65), wiesen eine durchschnittliche Veränderung der FVC% von -0,2% gegenüber Baseline auf im Vergleich zu -3,8% bei Teilnehmern, die mit Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo behandelt wurden (n = 30), was einem Behandlungseffekt von 3,6% für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [1,3; 5,9]).
• -ERT-naive Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 20), wiesen eine durchschnittliche Veränderung der FVC% von -5,2% gegenüber Baseline auf, im Vergleich zu -2,4% bei Teilnehmern, die mit Alglucosidase alfa/Placebo behandelt wurden (n = 7), was vergleichbaren Rückgangsraten mit einer Differenz von -2,8% entspricht (95%-KI [-7,8; 2,3]).
• -Tabelle 4: Zusammenfassung Prozent der vorhergesagten FVC bei allen Teilnehmern nach 52 Wochen
• -Prozent der vorhergesagten FVC im Sitzen Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo
• -Baseline
• -n n = 85 n = 37
• -Mittelwert (SD) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5)
• -Median 70,0 71,0
• -Veränderung in Woche 52 gegenüber Baseline
• -n n = 85 n = 37
• -Mean (SD) -1,4 (0,6) -3,7 (0,9)
• -(95% CI) (-2,5; -0,3) (-5,4; -2,0)
• -Veränderung bis Woche 52
• -Diff. der Mittelwerte (SE) 2,3 (1,1)
• -(95%-KI) (0,2; 4,4)
• +Prozent der vorhergesagten FVC im Sitzen nach 52 Wochen
• +Alle Teilnehmer (ERT-vorbehandelt und ERT-naiv), die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden, wiesen eine durchschnittliche Veränderung der FVC% von -1,4%gegenüber Baseline auf, im Vergleich zu -3,7% bei Teilnehmern, die mit Alglucosidase alfa/Placebo behandelt wurden, was einem Behandlungseffekt von 2,3%für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [0,2; 4,4])(Tabelle 4).
• +ERT-vorbehandelte Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 65), wiesen eine durchschnittliche Veränderung der FVC% von -0,2% gegenüber Baseline auf im Vergleich zu -3,8% bei Teilnehmern, die mit Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo behandelt wurden (n = 30), was einem Behandlungseffekt von 3,6% für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [1,3; 5,9]).
• +ERT-naive Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 20), wiesen eine durchschnittliche Veränderung der FVC% von -5,2% gegenüber Baseline auf, im Vergleich zu -2,4% bei Teilnehmern, die mit Alglucosidase alfa/Placebo behandelt wurden (n = 7), was vergleichbaren Rückgangsraten mit einer Differenz von -2,8% entspricht (95%-KI [-7,8; 2,3]).
• +Tabelle 4: Zusammenfassung Prozent der vorhergesagten FVC bei allen Teilnehmern nach 52 Wochen
• +Prozent der vorhergesagten Cipaglucosidase alfa in Alglucosidase alfa in
• +FVC im Sitzen Kombination mit Miglustat Kombination mit Placebo
• +Baseline
• +n n = 85 n = 37
• +Mittelwert (SD) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5)
• +Median 70,0 71,0
• +Veränderung in Woche 52
• +gegenüber Baseline
• +n n = 85 n = 37
• +Mean (SD) -1,4 (0,6) -3,7 (0,9)
• +(95% CI) (-2,5; -0,3) (-5,4; -2,0)
• +Veränderung bis Woche 52
• +Diff. der Mittelwerte (SE) 2,3 (1,1)
• +(95%-KI) (0,2; 4,4)
• -Patienten, die jede zweite Woche mit 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit dem Enzymstabilisator Miglustat behandelt wurden, wiesen nach 52 Wochen eine durchschnittliche Reduktion der CK um -22,4% im Vergleich zu einem durchschnittlichen Anstieg von +15,6% bei den mit Alglucosidase alfa und Placebo behandelten Teilnehmern auf, und eine durchschnittliche Reduktion von -31,5% bei Hex-4 im Vergleich zu einem durchschnittlichen Anstieg von +11,0% bei den mit Alglucosidase alfa und Placebo behandelten Teilnehmern.
• +Patienten, die jede zweite Woche mit 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit dem Enzymstabilisator Miglustat behandelt wurden, wiesen nach 52 Wochen eine durchschnittliche Reduktion der CK um -22,4% im Vergleich zu einem durchschnittlichen Anstieg von +15,6% bei den mit Alglucosidase alfa und Placebo behandelten Teilnehmern auf, und eine durchschnittliche Reduktion von -31,5% bei Hex-4 im Vergleich zu einem durchschnittlichen Anstieg von +11,0% bei den mit Alglucosidase alfa und Placebo behandelten Teilnehmern.
• -Cipaglucosidase alfa wurde mit und ohne Miglustat bei 11 ambulanten ERT-vorbehandelten Patienten mit LOPD untersucht . Die Spitzenkonzentrationen waren etwa am Ende der 4-stündigen i.v. Infusion erreicht und der Spiegel sank biphasisch bis 24 Stunden nach Beginn der Infusion ab.
• +Cipaglucosidase alfa wurde mit und ohne Miglustat bei 11 ambulanten ERT-vorbehandelten Patienten mit LOPD untersucht. Die Spitzenkonzentrationen waren etwa am Ende der 4-stündigen i.v. Infusion erreicht und der Spiegel sank biphasisch bis 24 Stunden nach Beginn der Infusion ab.
• -PK Parameter Cipaglucosidase alfa 20 mg/kg in Kombination mit Miglustat 260 mg Cipaglucosidase alfa 20mg/kg
• -Cmax (µg/ml) 345 (18,5) 325 (13,5)
• -AUC0-∞ (µg*h/ml) 1812 (20,8) 1410 (15,9)
• +PK Parameter Cipaglucosidase alfa 20 mg/kg in Kombination mit Cipaglucosidase alfa
• + Miglustat 260 mg 20mg/kg
• +Cmax (µg/ml) 345 (18,5) 325 (13,5)
• +AUC0-∞ (µg*h/ml) 1812 (20,8) 1410 (15,9)
• -Es ist nicht zu erwarten, dass Cipaglucosidase alfa an Plasmaproteine bindet. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Cipaglucosidase alfa lag zwischen 2,0 und 4,7 l. Die Verteilungshalbwertszeit war nach der gemeinsamen Anwendung von Cipaglucosidase alfa und Miglustat um 48% erhöht. Dementsprechend sank die Plasma-Clearance um 27%.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Miglustat 260 mg in Kombination mit Cipaglucosidase alfa 20 mg/kg bei nüchternen Erwachsenen mit Morbus Pompe in einer Phase-I/II-Studie stieg die partielle AUCtmax-24h (Zeit der maximalen Konzentration am Ende der Infusion bis 24 Stunden nach Beginn der Infusion) im Vergleich zu Cipaglucosidase alfa 20 mg/kg allein um 44% an.
• +Es ist nicht zu erwarten, dass Cipaglucosidase alfa an Plasmaproteine bindet. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Cipaglucosidase alfa lag zwischen 2,0 und 4,7 l. Die Verteilungshalbwertszeit war nach der gemeinsamen Anwendung von Cipaglucosidase alfa und Miglustat um 48% erhöht. Dementsprechend sank die Plasma-Clearance um 27%.
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Miglustat 260 mg in Kombination mit Cipaglucosidase alfa 20 mg/kg bei nüchternen Erwachsenen mit Morbus Pompe in einer Phase-I/II-Studie stieg die partielle AUCtmax-24h (Zeit der maximalen Konzentration am Ende der Infusion bis 24 Stunden nach Beginn der Infusion) im Vergleich zu Cipaglucosidase alfa 20 mg/kg allein um 44% an.
• -Cipaglucosidase alfa wird hauptsächlich in der Leber durch proteolytische Hydrolyse eliminiert. Die mittlere terminale Halbwertszeit für Cipaglucosidase alfa lag zwischen 1,6 und 2,6 Stunden.
• +Cipaglucosidase alfa wird hauptsächlich in der Leber durch proteolytische Hydrolyse eliminiert.Die mittlere terminale Halbwertszeit für Cipaglucosidase alfa lag zwischen 1,6 und 2,6 Stunden.
• -Auf Basis einer gepoolten populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Alter (18 bis 74 Jahre) und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Exposition gegenüber Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat. Von der Gesamtzahl der Patienten, die in klinischen Studien zur Behandlung von Morbus Pompe der späten Verlaufsform (LOPD) mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden, waren 17 (11%) 65 bis 74 Jahre alt und keiner war 75 Jahre oder älter.
• +Auf Basis einer gepoolten populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Alter (18 bis 74 Jahre) und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Exposition gegenüber Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat. Von der Gesamtzahl der Patienten, die in klinischen Studien zur Behandlung von Morbus Pompe der späten Verlaufsform (LOPD) mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden, waren 17 (11%) 65 bis 74 Jahre alt und keiner war 75 Jahre oder älter.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten zu Cipaglucosidase alfa keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Gentoxizität und Kanzerogenität mit Cipaglucosidase alfa durchgeführt.
• +Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabelassen die präklinischen Daten zu Cipaglucosidase alfa keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Gentoxizität und Kanzerogenität mit Cipaglucosidase alfa durchgeführt.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Muttertiere oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet, die sich direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückführen liessen. Bei Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte sich eine Sekretion von Miglustat und eine Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch. 2,5 Stunden nach der Dosisgabe betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Milch der Ratten zum Plasma 0,038.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Muttertiere oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet, die sich direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückführen liessen. Bei Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte sich eine Sekretion von Miglustat und eine Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch. 2,5 Stunden nach der Dosisgabe betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Milch der Ratten zum Plasma 0,038.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nach der Rekonstitution wurde eine chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität über 24 Stunden bei 2°C bis 8°C belegt.
• -Aus mikrobiologischer Sicht ist das rekonstituierte Arzneimittel sofort zu verwenden. Wird es nicht sofort zur Verdünnung verwendet, liegen die Zeiträume und Bedingungen der Gebrauchsaufbewahrung vor der Verdünnung in der Verantwortung des Anwenders. Das rekonstituierte Arzneimittel ist in der Regel höchstens 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.
• +Nach der Rekonstitution wurde eine chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität über 24 Stunden bei 2°C bis 8°C belegt.
• +Aus mikrobiologischer Sicht ist das rekonstituierte Arzneimittel sofort zu verwenden. Wird es nicht sofort zur Verdünnung verwendet, liegen die Zeiträume und Bedingungen der Gebrauchsaufbewahrung vor der Verdünnung in der Verantwortung des Anwenders. Das rekonstituierte Arzneimittel ist in der Regel höchstens 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.
• -Nach der Verdünnung im Anschluss an die Rekonstitution wurde eine chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml über 24 Stunden bei 2°C bis 8°C belegt, gefolgt von einer Standzeit von 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) für die Infusion.
• +Nach der Verdünnung im Anschluss an die Rekonstitution wurde eine chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml über 24 Stunden bei 2°C bis 8°C belegt, gefolgt von einer Standzeit von 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) für die Infusion.
• -Im Kühlschrank (2–8°C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2–8°C)lagern.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch».
• +Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt "Haltbarkeit nach Anbruch" .
• -CH-8008 Zürich
• +CH-8008Zürich
• -Mai 2025
• +Mai2025
• -·Ergibt die Berechnung keine ganze Zahl, runden Sie die Anzahl der Durchstechflaschen auf die nächste ganze Zahl auf.
• -Beispiel: bei einem 65 kg schweren Patienten und einer Dosis von 20 mg/kg.
• -·Patientendosis (mg): 65 kg x 20 mg/kg = 1300 mg Gesamtdosis
• -·Anzahl der Durchstechflaschen zur Rekonstitution: 1300 geteilt durch 105 mg pro Durchstechflasche = 12,38 Durchstechflaschen, aufrunden auf 13 Durchstechflaschen.
• -·Entnehmen Sie aus den ersten 12 Durchstechflaschen jeweils 7,0 ml; 0,38 Durchstechflaschen x 7,0 ml = 2,66 ml, gerundet auf 2,7 ml, aus der 13. Durchstechflasche.
• +-Ergibt die Berechnung keine ganze Zahl, runden Sie die Anzahl der Durchstechflaschen auf die nächste ganze Zahl auf.
• +Beispiel: bei einem 65 kg schweren Patienten und einer Dosis von 20 mg/kg.
• +-Patientendosis (mg): 65 kg x 20 mg/kg = 1300 mg Gesamtdosis
• +-Anzahl der Durchstechflaschen zur Rekonstitution: 1300 geteilt durch 105mg pro Durchstechflasche = 12,38 Durchstechflaschen, aufrunden auf 13 Durchstechflaschen.
• +-Entnehmen Sie aus den ersten 12 Durchstechflaschen jeweils 7,0 ml; 0,38 Durchstechflaschen x 7,0 ml = 2,66 ml, gerundet auf 2,7 ml, aus der 13. Durchstechflasche.
• -·Pombiliti 105 mg Durchstechflaschen
• -·Steriles Wasser für Injektionszwecke mit Raumtemperatur von 20°C bis 25°C
• -·9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung mit Raumtemperatur von 20°C bis 25°CHinweis: Wählen Sie eine Beutelgrösse auf Basis des Körpergewichts des Patienten.
• -·Eine Nadel mit 18 Gauge oder weniger Durchmesser
• +-Pombiliti 105 mg Durchstechflaschen
• +-Steriles Wasser für Injektionszwecke mit Raumtemperatur von 20°C bis 25°C
• +-9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung mit Raumtemperatur von 20°C bis 25°CHinweis: Wählen Sie eine Beutelgrösse auf Basis des Körpergewichts des Patienten.
• +-Eine Nadel mit 18 Gauge oder weniger Durchmesser
• -·Pombiliti Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank (2–8°C) nehmen und Raumtemperatur annehmen lassen (in etwa 30 Minuten bei 20°C bis 25°C).
• -·Nicht verwenden, wenn das lyophilisierte Pulver verfärbt ist, der Verschluss beschädigt ist oder die Kunststoffscheibe von der Überbördelung entfernt wurde.
• +-Pombiliti Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank (2–8°C) nehmen und Raumtemperatur annehmen lassen (in etwa 30 Minuten bei 20°C bis 25°C).
• +-Nicht verwenden, wenn das lyophilisierte Pulver verfärbt ist, der Verschluss beschädigt ist oder die Kunststoffscheibe von der Überbördelung entfernt wurde.
• -1.Rekonstituieren Sie jedes Fläschchen durch langsame tropfenweise Zugabe von 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke an der Innenseite der Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver. Vermeiden Sie ein Aufprallen des sterilen Wassers für Injektionszwecke auf das lyophilisierte Pulver sowie Schaumbildung.
• -2.Kippen und drehen Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, um das Pulver aufzulösen. Nicht umdrehen, schwenken oder schütteln. Die Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers dauert normalerweise 2 Minuten.
• -3.Prüfen Sie die rekonstituierten Durchstechflaschen auf Partikel und Verfärbung. Die rekonstituierte Menge erscheint als klare bis opaleszente, farblose bis leicht gelbliche Lösung, frei von Fremdpartikeln und praktisch frei von weissen bis durchscheinenden Partikeln. Sie darf nicht verwendet werden, wenn bei der unmittelbaren Inspektion Fremdpartikel gefunden werden oder wenn die Lösung verfärbt ist. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt etwa 6,0.
• +1.Rekonstituieren Sie jedes Fläschchen durch langsame tropfenweise Zugabe von 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke an der Innenseite der Durchstechflasche und nicht direkt auf daslyophilisierte Pulver. Vermeiden Sie ein Aufprallen des sterilen Wassers für Injektionszwecke auf das lyophilisierte Pulver sowie Schaumbildung.
• +2.Kippen und drehen Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, um das Pulver aufzulösen. Nicht umdrehen, schwenken oder schütteln. Die Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers dauert normalerweise 2 Minuten.
• +3.Prüfen Sie die rekonstituierten Durchstechflaschen auf Partikel und Verfärbung. Die rekonstituierte Menge erscheint als klare bis opaleszente, farblose bis leicht gelbliche Lösung, frei von Fremdpartikeln und praktisch frei von weissen bis durchscheinenden Partikeln. Sie darf nicht verwendet werden, wenn bei der unmittelbaren Inspektion Fremdpartikel gefunden werden oder wenn die Lösung verfärbt ist.Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt etwa 6,0.
• -1.Wählen Sie einen intravenösen (i.v.) Beutel mit ausreichendem Volumen für eine Endkonzentration im Bereich von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml für die verdünnte Cipaglucosidasealfa-Lösung zur i.v. Infusion.
• -2.Entfernen Sie Luft aus dem Infusionsbeutel. Entnehmen Sie so viel 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung, wie das Gesamtvolumen (ml) von rekonstituiertem Cipaglucosidase alfa ausmacht.
• +1.Wählen Sie einen intravenösen (i.v.) Beutel mit ausreichendem Volumen für eine Endkonzentration im Bereich von 0,5mg/ml bis 4 mg/ml für die verdünnte Cipaglucosidasealfa-Lösung zur i.v. Infusion.
• +2.Entfernen Sie Luft aus dem Infusionsbeutel. Entnehmen Sie so viel 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung, wie das Gesamtvolumen (ml) von rekonstituiertem Cipaglucosidase alfa ausmacht.
• -4.Injizieren Sie langsam die rekonstituierte Cipaglucosidase-alfa-Lösung direkt in den Beutel mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung. Nicht direkt in die eventuell im Infusionsbeutel verbliebene Luft spritzen.
• +4.Injizieren Sie langsam die rekonstituierte Cipaglucosidase-alfa-Lösung direkt in den Beutel mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung. Nicht direkt in die eventuell im Infusionsbeutel verbliebene Luft spritzen.
• -Die Infusionslösung sollte so bald wie möglich nach der Zubereitung der Verdünnung bei Raumtemperatur verabreicht werden, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +Die Infusionslösung sollte so bald wie möglich nach der Zubereitung der Verdünnung bei Raumtemperatur verabreicht werden, siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" .
• -Wenn die Infusion nicht nach der Verdünnung begonnen werden kann, ist die verdünnte Lösung bis zu 24 Stunden bei 2°C bis 8°C gekühlt stabil. Eine Lagerung bei Raumtemperatur wird nicht empfohlen, siehe Aufbewahrungsbedingungen für die Gebrauchsstabilität. Nicht einfrieren oder schütteln.
• -Der verdünnte Cipaglucosidase alfa enthaltende Beutel mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung wird mittels Infusionspumpe verabreicht.
• +Wenn die Infusion nicht nach der Verdünnung begonnen werden kann, ist die verdünnte Lösung bis zu 24 Stunden bei 2°C bis 8°C gekühlt stabil. Eine Lagerung bei Raumtemperatur wird nicht empfohlen, siehe Aufbewahrungsbedingungen für die Gebrauchsstabilität. Nicht einfrieren oder schütteln.
• +Der verdünnte Cipaglucosidase alfa enthaltende Beutel mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung wird mittels Infusionspumpe verabreicht.
• -Die Pombiliti-Infusion beginnt 1 Stunde nach der Einnahme von Miglustat-Kapseln. Kommt es bei der Infusion zu einer Verzögerung, darf der Beginn der Infusion nicht mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Miglustat liegen.
• -Die empfohlene Pombiliti-Dosis beträgt 20 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion.
• -Die Infusionen sind mit ansteigender Rate zu verabreichen. Es wird empfohlen, die Infusion mit einer anfänglichen Rate von 1 mg/kg/Std. zu beginnen und schrittweise um 2 mg/kg/Std. alle 30 Minuten zu erhöhen, wenn keine Anzeichen von IARs (infusionsassoziierten Reaktionen) vorliegen, bis eine maximale Rate von 7 mg/kg/Std. erreicht ist.
• +Die Pombiliti-Infusion beginnt 1 Stunde nach der Einnahme von Miglustat-Kapseln. Kommt es bei der Infusion zu einer Verzögerung, darf der Beginn der Infusion nicht mehr als 3 Stunden nach der Einnahme von Miglustat liegen.
• +Die empfohlene Pombiliti-Dosis beträgt 20 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion.
• +Die Infusionen sind mit ansteigender Rate zu verabreichen. Es wird empfohlen, die Infusion mit einer anfänglichen Rate von 1 mg/kg/Std. zu beginnen und schrittweise um 2 mg/kg/Std. alle 30 Minuten zu erhöhen, wenn keine Anzeichen von IARs (infusionsassoziierten Reaktionen) vorliegen, bis eine maximale Rate von 7 mg/kg/Std. erreicht ist.