• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung.
• +Klare, farblose bis gelbe Lösung (pH ca. 7,0; Osmolalität: 275–295 mOsm/kg).
• +Jeder ml Lösung enthält Givosiran-Natrium, entsprechend 189 mg Givosiran.Jede Durchstechflasche enthält 189 mg Givosiran.
• + 
• -Givlaari ist indiziert für die Behandlung einer akuten hepatischen Porphyrie (AHP) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
• +Givlaari ist indiziert für die Behandlung einer akuten hepatischen Porphyrie (AHP) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
• + 
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosis von Givlaari beträgt 2,5 mg/kg einmal monatlich, verabreicht als subkutane Injektion. Die Dosierung richtet sich nach dem tatsächlichen Körpergewicht.
• +Die empfohlene Dosis von Givlaari beträgt 2,5 mg/kg einmal monatlich, verabreicht als subkutane Injektion. Die Dosierung richtet sich nach dem tatsächlichen Körpergewicht.
• -Körpergewicht des Patienten (kg) × Dosis (2,5 mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) des Arzneimittels.
• -Gesamtmenge (mg) geteilt durch die Konzentration der Durchstechflasche (189 mg/ml) = zu injizierendes Gesamtvolumen des Arzneimittels (ml).
• +Körpergewicht des Patienten (kg) × Dosis (2,5 mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) des Arzneimittels.
• +Gesamtmenge (mg) geteilt durch die Konzentration der Durchstechflasche (189 mg/ml) = zu injizierendes Gesamtvolumen des Arzneimittels (ml).
• + 
• +
• -Bei Patienten mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Transaminasen, bei denen eine Unterbrechung der Behandlung und eine darauf folgende Verbesserung der Transaminasespiegel stattgefunden hat, kann eine Wiederaufnahme der Dosierung mit 1,25 mg/kg einmal monatlich in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -
• +Bei Patienten mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Transaminasen, bei denen eine Unterbrechung der Behandlung und eine darauf folgende Verbesserung der Transaminasespiegel stattgefunden hat, kann eine Wiederaufnahme der Dosierung mit 1,25 mg/kg einmal monatlich in Betracht gezogen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤1× der oberen Normgrenze (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) >1×ULN oder Bilirubin >1×ULN bis 1,5×ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Givlaari wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerwiegender Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤1× der oberen Normgrenze (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) >1×ULN oder Bilirubin >1×ULN bis 1,5×ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Givlaari wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerwiegender Leberfunktionsstörung untersucht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥15 bis <90 ml/min/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Givlaari wurde nicht bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oder bei Dialysepatienten untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥15 bis <90 ml/min/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Givlaari wurde nicht bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oder bei Dialysepatienten untersucht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -
• +Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• + 
• +
• -Bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Givlaari bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Givlaari bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• + 
• + 
• +
• -•Das benötigte Volumen von Givlaari wird anhand der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis berechnet.
• -•Das maximal zulässige Volumen für eine Einzelinjektion beträgt 1,5 ml. Wenn die Dosis 1 ml übersteigt, wird mehr als eine Durchstechflasche benötigt.
• -•Dosierungen, bei denen mehr als 1,5 ml benötigt werden, sollten als Mehrfachinjektionen verabreicht werden (die monatliche Gesamtdosis sollte gleichmässig auf mehrere Spritzen verteilt werden, sodass jede Injektion in etwa dasselbe Volumen enthält), um potenzielle Beschwerden an der Injektionsstelle aufgrund des Injektionsvolumens zu vermeiden.
• -•Dieses Arzneimittel sollte subkutan in den Bauch injiziert werden; als alternative Injektionsstellen kommen Oberschenkel oder Oberarm in Betracht.
• -•Bei nachfolgenden Injektionen oder Dosen wird ein Wechsel der Injektionsstelle empfohlen.
• -•Dieses Arzneimittel sollte nicht in Narbengewebe oder Hautareale verabreicht werden, die gerötet, entzündet oder geschwollen sind.
• +-Das benötigte Volumen von Givlaari wird anhand der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis berechnet.
• +-Das maximal zulässige Volumen für eine Einzelinjektion beträgt 1,5 ml. Wenn die Dosis 1 ml übersteigt, wird mehr als eine Durchstechflasche benötigt.
• +-Dosierungen, bei denen mehr als 1,5 ml benötigt werden, sollten als Mehrfachinjektionen verabreicht werden (die monatliche Gesamtdosis sollte gleichmässig auf mehrere Spritzen verteilt werden, sodass jede Injektion in etwa dasselbe Volumen enthält), um potenzielle Beschwerden an der Injektionsstelle aufgrund des Injektionsvolumens zu vermeiden.
• +-Dieses Arzneimittel sollte subkutan in den Bauch injiziert werden; als alternative Injektionsstellen kommen Oberschenkel oder Oberarm in Betracht.
• +-Bei nachfolgenden Injektionen oder Dosen wird ein Wechsel der Injektionsstelle empfohlen.
• +-Dieses Arzneimittel sollte nicht in Narbengewebe oder Hautareale verabreicht werden, die gerötet, entzündet oder geschwollen sind.
• + 
• +
• -Schwere Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• +Schwere Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der unter "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
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• -Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit AHP-Subtypen, mit Ausnahme der AIP, (hereditäre Koproporphyrie (HCP), Porphyria variegata (PV) und ALA-Dehydratase-Mangel-Porphyrie (ADP)) liegen nur in begrenztem Umfang vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies sollte bei der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung bei diesen seltenen AHP-Subtypen berücksichtigt werden.
• +Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit AHP-Subtypen, mit Ausnahme der AIP, (hereditäre Koproporphyrie (HCP), Porphyria variegata (PV) und ALA-Dehydratase-Mangel-Porphyrie (ADP)) liegen nur in begrenztem Umfang vor (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Dies sollte bei der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung bei diesen seltenen AHP-Subtypen berücksichtigt werden.
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• +
• -In klinischen Studien trat bei einem Patienten mit allergischem Asthma und Atopie in der Anamnese eine Anaphylaxie auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie geachtet werden. Beim Auftreten einer Anaphylaxie muss die Verabreichung dieses Arzneimittels sofort abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• +In klinischen Studien trat bei einem Patienten mit allergischem Asthma und Atopie in der Anamnese eine Anaphylaxie auf (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es sollte auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie geachtet werden. Beim Auftreten einer Anaphylaxie muss die Verabreichung dieses Arzneimittels sofort abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
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• +
• -Bei mit Givosiran behandelten Patienten wurden erhöhte Transaminasewerte beobachtet. Diese traten vorwiegend 3 bis 5 Monate nach Beginn der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Beginn der Behandlung sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Diese Tests sollten während der ersten 6 Behandlungsmonate monatlich erfolgen und danach je nach klinischer Indikation. Bei klinisch relevanten Transaminaseerhöhungen sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei einer anschliessenden Normalisierung der Transaminasespiegel kann nach einer Unterbrechung eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosis von 1,25 mg/kg erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zur niedrigeren Dosierung liegen jedoch nur begrenzte Daten in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit vor, insbesondere für Patienten, bei denen zuvor erhöhte Transaminasewerte beobachtet wurden. Es liegen keine Daten zur sequenziellen Steigerung der Dosis von 1,25 mg/kg auf 2,5 mg/kg nach einer Behandlungsunterbrechung aufgrund eines erhöhten Transaminasespiegels vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -
• +Bei mit Givosiran behandelten Patienten wurden erhöhte Transaminasewerte beobachtet. Diese traten vorwiegend 3 bis 5 Monate nach Beginn der Behandlung auf (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Vor Beginn der Behandlung sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Diese Tests sollten während der ersten 6 Behandlungsmonate monatlich erfolgen und danach je nach klinischer Indikation. Bei klinisch relevanten Transaminaseerhöhungen sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei einer anschliessenden Normalisierung der Transaminasespiegel kann nach einer Unterbrechung eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosis von 1,25 mg/kg erwogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Zur niedrigeren Dosierung liegen jedoch nur begrenzte Daten in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit vor, insbesondere für Patienten, bei denen zuvor erhöhte Transaminasewerte beobachtet wurden. Es liegen keine Daten zur sequenziellen Steigerung der Dosis von 1,25 mg/kg auf 2,5 mg/kg nach einer Behandlungsunterbrechung aufgrund eines erhöhten Transaminasespiegels vor (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• +
• -Während der Behandlung mit Givosiran wurde über erhöhte Serumkreatinin- und verringerte eGFR-Werte berichtet. In der placebokontrollierten Studie betrug der mediane Anstieg des Kreatinins in Monat 3 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl). Der Wert normalisierte oder stabilisierte sich bis Monat 6 bei einer fortgesetzten monatlichen Behandlung mit 2,5 mg/kg Givosiran.
• +Während der Behandlung mit Givosiran wurde über erhöhte Serumkreatinin- und verringerte eGFR-Werte berichtet. In der placebokontrollierten Studie betrug der mediane Anstieg des Kreatinins in Monat 3 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl). Der Wert normalisierte oder stabilisierte sich bis Monat 6 bei einer fortgesetzten monatlichen Behandlung mit 2,5 mg/kg Givosiran.
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• -Der Homocysteinspiegel im Blut kann bei Patienten mit AHP, Vitaminmangel oder einer chronischen Nierenerkrankung erhöht sein. Es wurde beobachtet, dass der Homocysteinspiegel im Blut während der Behandlung mit Givosiran im Vergleich zum Zeitpunkt vor der Behandlung anstieg (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die klinische Relevanz eines erhöhten Homocysteinspiegels im Blut während der Behandlung mit Givosiran ist nicht bekannt. Erhöhungen des Homocysteins wurden jedoch in der Vergangenheit mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert.
• -Es wird empfohlen, den Homocysteinspiegel im Blut vor der Einleitung der Behandlung mit Givosiran zu messen und während der Behandlung auf Veränderungen zu überwachen. Bei Patienten mit erhöhtem Homocysteinspiegel sollte eine Ergänzung mit Vitamin B6 in Erwägung gezogen werden.
• +Der Homocysteinspiegel im Blut kann bei Patienten mit AHP, Vitaminmangel oder einer chronischen Nierenerkrankung erhöht sein. Es wurde beobachtet, dass der Homocysteinspiegel im Blut während der Behandlung mit Givosiran im Vergleich zum Zeitpunkt vor der Behandlung anstieg (siehe Unerwünschte Wirkungen).Die klinische Relevanz eines erhöhten Homocysteinspiegels im Blut während der Behandlung mit Givosiran ist nicht bekannt. Erhöhungen des Homocysteins wurden jedoch in der Vergangenheit mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert.
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• +Es wird empfohlen, den Homocysteinspiegel im Blut vor der Einleitung der Behandlung mit Givosiran zu messen und während der Behandlung auf Veränderungen zu überwachen. Bei Patienten mit erhöhtem Homocysteinspiegel sollte eine Ergänzung mit Vitamin B6 in Erwägung gezogen werden.
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• -Bei Anzeichen/Symptomen einer akuten Pankreatitis, einschließlich akuter Oberbauchschmerzen, klinisch signifikanter Erhöhung der Pankreasenzyme und/oder bildgebender Befunde einer akuten Bauchspeicheldrüsenentzündung, sollte bei Patienten, die mit Givosiran behandelt wurden, als mögliche Diagnose Pankreatitis in Betracht gezogen werden, um eine angemessene Behandlung sicherzustellen. In schweren Fällen sollte eine Unterbrechung und/oder ein Abbruch der Behandlung mit Givosiran in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Anzeichen/Symptomen einer akuten Pankreatitis,einschließlich akuter Oberbauchschmerzen, klinisch signifikanter Erhöhung der Pankreasenzyme und/oder bildgebender Befunde einer akuten Bauchspeicheldrüsenentzündung, sollte bei Patienten, die mit Givosiran behandelt wurden,als mögliche Diagnose Pankreatitis in Betracht gezogen werden, um eine angemessene Behandlung sicherzustellen. In schweren Fällen sollte eine Unterbrechung und/oder ein Abbruch der Behandlung mit Givosiranin Erwägung gezogen werden.
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• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
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• -•CYP1A2: 1,3facher Anstieg der Cmax und 3,1facher Anstieg des AUC0–∞ von Koffein
• -•CYP2D6: 2,0facher Anstieg der Cmax und 2,4facher Anstieg des AUC0–∞ von Dextromethorphan
• -•CYP2C19: 1,1facher Anstieg der Cmax und 1,6facher Anstieg des AUC0–∞ von Omeprazol
• -•CYP3A4: 1,2facher Anstieg der Cmax und 1,5facher Anstieg des AUC0–∞ von Midazolam
• -•CYP2C9: keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Losartan
• +-CYP1A2: 1,3facher Anstieg der Cmax und 3,1facher Anstieg des AUC0–∞ von Koffein
• +-CYP2D6: 2,0facher Anstieg der Cmax und 2,4facher Anstieg des AUC0–∞ von Dextromethorphan
• +-CYP2C19: 1,1facher Anstieg der Cmax und 1,6facher Anstieg des AUC0–∞ von Omeprazol
• +-CYP3A4: 1,2facher Anstieg der Cmax und 1,5facher Anstieg des AUC0–∞ von Midazolam
• +-CYP2C9: keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Losartan
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• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Givosiran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Vorliegen einer maternalen Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Wird eine Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft in Betracht gezogen, sollten der erwartete gesundheitliche Nutzen für die Frau und die potenziellen Risiken für den Fötus berücksichtigt werden.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Givosiran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Vorliegen einer maternalen Toxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Wird eine Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft in Betracht gezogen, sollten der erwartete gesundheitliche Nutzen für die Frau und die potenziellen Risiken für den Fötus berücksichtigt werden.
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• -Es ist nicht bekannt, ob Givosiran in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Givosiran in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Givlaari unterbrochen bzw. darauf verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Givosiran in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Givosiran in die Milch ausgeschieden wird (siehe "Präklinische Daten" ). Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Givlaari unterbrochen bzw. darauf verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
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• -Bisher liegen keine Daten über die Auswirkung von Givosiran auf die menschliche Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
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• +Bisher liegen keine Daten über die Auswirkung von Givosiran auf die menschliche Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe "Präklinische Daten" ).
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• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei mit Givosiran behandelten Patienten sind Reaktionen an der Injektionsstelle (36 %), Übelkeit (32,4 %), und Erschöpfung (22,5 %). Die zu einem Abbruch der Behandlung führenden Nebenwirkungen waren erhöhte Transaminasen (0,9 %) und anaphylaktische Reaktion (0,9 %).
• -Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10‘000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000).
• +Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei mit Givosiran behandelten Patienten sind Reaktionen an der Injektionsstelle (36 %), Übelkeit (32,4 %), und Erschöpfung (22,5 %). Die zu einem Abbruch der Behandlung führenden Nebenwirkungen waren erhöhte Transaminasen (0,9 %) und anaphylaktische Reaktion (0,9 %).
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• +Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 bis <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000 bis <1/100), "selten" (≥1/10‘000 bis <1/1000), "sehr selten" (<1/10‘000).
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• -Häufig: Homocystein im Blut erhöht
• +Häufig: Homocysteinim Blut erhöht
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• -Sehr häufig: Übelkeit (32,4 %).
• +Sehr häufig: Übelkeit (32,4 %).
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• -Sehr häufig: Erhöhte Transaminasewerte (11,7 %).
• +Sehr häufig: Erhöhte Transaminasewerte (11,7 %).
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• -Sehr häufig: Ausschlag (einschliesslich Pruritus, Ekzem, Erythem, Ausschlag, juckender Ausschlag, Urtikaria) (15,3 %).
• +Sehr häufig: Ausschlag (einschliesslich Pruritus, Ekzem, Erythem, Ausschlag, juckender Ausschlag, Urtikaria) (15,3 %).
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• -Sehr häufig: Verringerte glomeruläre Filtrationsrate (einschliesslich erhöhter Blutkreatininwert, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, chronische Nierenerkrankung (verringerte eGFR), Nierenfunktionsstörung) (12,6 %).
• +Sehr häufig: Verringerte glomeruläre Filtrationsrate (einschliesslich erhöhter Blutkreatininwert, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, chronische Nierenerkrankung (verringerte eGFR), Nierenfunktionsstörung) (12,6 %).
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• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (36 %), Erschöpfung (22,5 %).
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (36 %), Erschöpfung (22,5 %).
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• -In der placebokontrollierten Studie zeigten 7 (14,6 %) der mit Givosiran behandelten Patienten und einer (2,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten eine erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN). Bei 5 mit Givosiran behandelten Patienten normalisierte sich die Transaminaseerhöhung bei fortlaufender Behandlung mit 2,5 mg/kg. Gemäss Prüfplan brach ein Patient (mit Porphyria variegata) mit einem ALT-Wert über dem 8-Fachen der ULN die Behandlung ab und ein Patient mit einem ALT-Wert über dem 5-Fachen der ULN unterbrach die Behandlung und setzte sie mit einer Dosis von 1,25 mg/kg wieder fort. Die ALT-Erhöhungen beider Patienten normalisierten sich wieder.
• +In der placebokontrollierten Studie zeigten 7 (14,6 %) der mit Givosiran behandelten Patienten und einer (2,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten eine erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN). Bei 5 mit Givosiran behandelten Patienten normalisierte sich die Transaminaseerhöhung bei fortlaufender Behandlung mit 2,5 mg/kg. Gemäss Prüfplan brach ein Patient (mit Porphyria variegata) mit einem ALT-Wert über dem 8-Fachen der ULN die Behandlung ab und ein Patient mit einem ALT-Wert über dem 5-Fachen der ULN unterbrach die Behandlung und setzte sie mit einer Dosis von 1,25 mg/kg wieder fort. Die ALT-Erhöhungen beider Patienten normalisierten sich wieder.
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• -In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien wurden bei 36 % der Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle mit in der Regel leichtem oder mittlerem Schweregrad gemeldet, die meist vorübergehend waren und ohne Behandlung wieder abheilten. Die am häufigsten gemeldeten Symptome waren unter anderem Erythem, Schmerzen und Juckreiz. Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 7,8 % der Injektionen auf und führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung. Drei Patienten (2,7 %) zeigten an einer früheren Injektionsstelle einzelne, vorübergehende Recall-Reaktionen in Form eines Erythems bei einer nachfolgenden Dosisverabreichung.
• +In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien wurden bei 36 % der Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle mit in der Regel leichtem oder mittlerem Schweregrad gemeldet, die meist vorübergehend waren und ohne Behandlung wieder abheilten. Die am häufigsten gemeldeten Symptome waren unter anderem Erythem, Schmerzen und Juckreiz. Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 7,8 % der Injektionen auf und führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung. Drei Patienten (2,7 %) zeigten an einer früheren Injektionsstelle einzelne, vorübergehende Recall-Reaktionen in Form eines Erythems bei einer nachfolgenden Dosisverabreichung.
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• -In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien entwickelte 1 von 111 Patienten mit AHP (0,9 %) während der Behandlung mit Givosiran therapiebedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die ADA-Titer waren niedrig und traten nur vorübergehend auf, ohne nachgewiesene Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, die Sicherheit oder das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil des Arzneimittels.
• +In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien entwickelte 1 von 111 Patienten mit AHP (0,9 %) während der Behandlung mit Givosiran therapiebedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die ADA-Titer waren niedrig und traten nur vorübergehend auf, ohne nachgewiesene Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, die Sicherheit oder das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil des Arzneimittels.
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• -In der placebokontrollierten Studie an Patienten mit AHP, die einmal monatlich 2,5 mg/kg Givosiran erhielten (ENVISION), wurde 14 Tage nach der ersten Dosis eine mediane Reduktion von 83,7 % ALA bzw. 75,1 % PBG im Urin im Vergleich zur Baseline beobachtet. Die maximale Reduktion der ALA- und PBG-Werte wurde etwa in Monat 3 mit einer medianen Reduktion von 93,8 % bei ALA und von 94,5 % bei PBG im Vergleich zur Baseline erreicht. Bei der weiteren Verabreichung einmal pro Monat blieben die Werte konstant.
• -Die beobachteten Daten und Modellierungen zeigten, dass die Gabe von 2,5 mg/kg Givosiran einmal monatlich zu einer stärkeren Reduktion und geringeren Schwankungen der ALA-Werte führten als Dosierungen von weniger als 2,5 mg/kg oder Verabreichungen alle 3 Monate.
• +In der placebokontrollierten Studie an Patienten mit AHP, die einmal monatlich 2,5 mg/kg Givosiran erhielten (ENVISION), wurde 14 Tage nach der ersten Dosis eine mediane Reduktion von 83,7 % ALA bzw. 75,1 % PBG im Urin im Vergleich zur Baseline beobachtet. Die maximale Reduktion der ALA- und PBG-Werte wurde etwa in Monat 3 mit einer medianen Reduktion von 93,8 % bei ALA und von 94,5 % bei PBG im Vergleich zur Baseline erreicht. Bei der weiteren Verabreichung einmal pro Monat blieben die Werte konstant.
• +Die beobachteten Daten und Modellierungen zeigten, dass die Gabe von 2,5 mg/kg Givosiran einmal monatlich zu einer stärkeren Reduktion und geringeren Schwankungen der ALA-Werte führten als Dosierungen von weniger als 2,5 mg/kg oder Verabreichungen alle 3 Monate.
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• -Insgesamt 94 Patienten mit AHP (89 Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie (AIP), 2 Patienten mit Porphyria variegata (PV), 1 Patient mit hereditärer Koproporphyrie (HCP) und 2 Patienten ohne identifizierte Mutation in einem Porphyrie-Gen) wurden 1:1 randomisiert und erhielten während der 6monatigen Doppelblind-Phase einmal monatlich subkutane Injektionen mit Givosiran 2,5 mg/kg oder Placebo. Unter den für Givosiran randomisierten Patienten befanden sich 46 Patienten mit AIP, 1 Patient mit PV und 1 Patient mit HCP. Als Einschlusskriterium für diese Studie galt das Auftreten von mindestens 2 Porphyrie-Attacken in den 6 Monaten vor Studienteilnahme, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder die intravenöse (i.v.) Gabe von Hämin zu Hause notwendig machten. Während der Studie war die Anwendung von Hämin zur Behandlung akuter Porphyrie-Attacken erlaubt. Das mediane Alter der Patienten in der ENVISION-Studie betrug 37,5 Jahre (Bereich von 19 bis 65 Jahren); 89,4 % der Patienten waren weiblich und 77,7 % waren weiss. Die Behandlungsarme waren im Hinblick auf die annualisierte Porphyrie-Attackenrate bezüglich der Anamnese (mediane Gesamt-Baseline-Rate: 8 pro Jahr), der vorherigen Hämin-Prophylaxe, der Anwendung von Opioid-Arzneimitteln und der Patienteneinschätzung der chronischen Symptome zwischen den Attacken ausgeglichen.
• -Das wichtigste Mass für die Wirksamkeit war die annualisierte Attackenrate (AAR; annualised attack rate) der kombinierten Porphyrie-Attacken während der 6monatigen Doppelblind-Phase und bestand aus 3 Komponenten: Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder eine intravenöse Hämin-Verabreichung zu Hause erforderten. Dieses kombinierte Wirksamkeitsmass wurde als primärer Endpunkt bei Patienten mit AIP und als sekundärer Endpunkt in der Gesamtpopulation der AHP-Patienten bewertet. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel führte bei Patienten mit AIP zu einer signifikanten Verringerung der AAR der kombinierten Porphyrie-Attacken von 74 % im Vergleich zum Placebo (Tabelle 1). Vergleichbare Ergebnisse konnten bei Patienten mit AHP beobachtet werden, bei denen die AAR um 73 % zurückging. Übereinstimmende Ergebnisse wurden für alle drei Einzelkomponenten des kombinierten Endpunkts „kombinierte Porphyrie-Attacken“ beobachtet.
• -Die über einen Zeitraum von 6 Monaten beobachteten Ergebnisse blieben bis einschliesslich Monat 12 bestehen, mit einer medianen AAR (Q1, Q3) von 0,0 (0,0; 3,5) bei Patienten, mit fortgesetzter Gabe des Arzneimittels während der offenen Verlängerungsphase.
• +Insgesamt 94 Patienten mit AHP (89 Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie (AIP), 2 Patienten mit Porphyria variegata (PV), 1 Patient mit hereditärer Koproporphyrie (HCP) und 2 Patienten ohne identifizierte Mutation in einem Porphyrie-Gen) wurden 1:1 randomisiert und erhielten während der 6monatigen Doppelblind-Phase einmal monatlich subkutane Injektionen mit Givosiran 2,5 mg/kg oder Placebo. Unter den für Givosiran randomisierten Patienten befanden sich 46 Patienten mit AIP, 1 Patient mit PV und 1 Patient mit HCP. Als Einschlusskriterium für diese Studie galt das Auftreten von mindestens 2 Porphyrie-Attacken in den 6 Monaten vor Studienteilnahme, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder die intravenöse (i.v.) Gabe von Hämin zu Hause notwendig machten. Während der Studie war die Anwendung von Hämin zur Behandlung akuter Porphyrie-Attacken erlaubt. Das mediane Alter der Patienten in der ENVISION-Studie betrug 37,5 Jahre (Bereich von 19 bis 65 Jahren); 89,4 % der Patienten waren weiblich und 77,7 % waren weiss. Die Behandlungsarme waren im Hinblick auf die annualisierte Porphyrie-Attackenrate bezüglich der Anamnese (mediane Gesamt-Baseline-Rate: 8 pro Jahr), der vorherigen Hämin-Prophylaxe, der Anwendung von Opioid-Arzneimitteln und der Patienteneinschätzung der chronischen Symptome zwischen den Attacken ausgeglichen.
• +Das wichtigste Mass für die Wirksamkeit war die annualisierte Attackenrate (AAR; annualised attack rate) der kombinierten Porphyrie-Attacken während der 6monatigen Doppelblind-Phase und bestand aus 3 Komponenten: Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder eine intravenöse Hämin-Verabreichung zu Hause erforderten. Dieses kombinierte Wirksamkeitsmass wurde als primärer Endpunkt bei Patienten mit AIP und als sekundärer Endpunkt in der Gesamtpopulation der AHP-Patienten bewertet. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel führte bei Patienten mit AIP zu einer signifikanten Verringerung der AAR der kombinierten Porphyrie-Attacken von 74 % im Vergleich zum Placebo (Tabelle 1). Vergleichbare Ergebnisse konnten bei Patienten mit AHP beobachtet werden, bei denen die AAR um 73 % zurückging. Übereinstimmende Ergebnisse wurden für alle drei Einzelkomponenten des kombinierten Endpunkts „kombinierte Porphyrie-Attacken“ beobachtet.
• +Die über einen Zeitraum von 6 Monaten beobachteten Ergebnisse blieben bis einschliesslich Monat 12 bestehen, mit einer medianen AAR (Q1, Q3) von 0,0 (0,0; 3,5) bei Patienten, mit fortgesetzter Gabe des Arzneimittels während der offenen Verlängerungsphase.
• -Weitere Endpunkte der klinischen Wirksamkeit wurden bei AIP-Patienten untersucht und in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1: Ergebnisse für die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit AIP während der 6monatigen Doppelblind-Phase der ENVISION-Studie
• -Endpunkt Placebo Givosiran
• -(N = 43) (N = 46)
• +Weitere Endpunkte der klinischen Wirksamkeit wurden bei AIP-Patienten untersucht und in Tabelle 1 zusammengefasst.
• + 
• +Tabelle 1:  Ergebnisse für die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit AIP während der 6monatigen Doppelblind-Phase der ENVISION-Studie
• +Endpunkt Placebo Givosiran
• +(N = 43) (N = 46)
• -Mittlere AAR (95 % KI)b 12,5 (9,4; 16,8) 3,2 (2,3; 4,6)
• -Verhältnis der Raten (95 % KI)b (Givosiran/Placebo) 0,26 (0,16; 0,41)
• -P-Wertb <0,001
• -Mediane AAR, (Q1, Q3) 10,7 (2,2; 26,1) 1,0 (0,0; 6,2)
• -Anzahl der Patienten mit 0 Attacken (%) 7 (16,3) 23 (50,0)
• +Mittlere AAR (95 % KI)b 12,5 (9,4; 16,8) 3,2 (2,3; 4,6)
• +Verhältnis der Raten (95 % KI)b (Givosiran/Placebo) 0,26 (0,16; 0,41)
• +P-Wertb <0,001
• +Mediane AAR, (Q1, Q3) 10,7 (2,2; 26,1) 1,0 (0,0; 6,2)
• +Anzahl der Patienten mit 0 Attacken (%) 7 (16,3) 23 (50,0)
• -Mittelwert (95 % KI)b 29,7 (18,4; 47,9) 6,8 (4,2; 10,9)
• -Verhältnis (95 % KI)b (Givosiran/Placebo) 0,23 (0,11; 0,45)
• -P-Wertb <0,001
• +Mittelwert (95 % KI)b 29,7 (18,4; 47,9) 6,8 (4,2; 10,9)
• +Verhältnis (95 % KI)b (Givosiran/Placebo) 0,23 (0,11; 0,45)
• +P-Wertb <0,001
• -Baseline, median (Q1, Q3) 3,3 (1,9; 5,6) 2,2 (1,2; 4,5)
• -Median der Behandlungsdifferenz (95 %) (Givosiran-Placebo) −10,1 (−22,8; 0,9)
• -P-Wert <0,05
• +Baseline, median (Q1, Q3) 3,3 (1,9; 5,6) 2,2 (1,2; 4,5)
• +Median der Behandlungsdifferenz (95 %) (Givosiran-Placebo) −10,1 (−22,8; 0,9)
• +P-Wert <0,05
• -Baseline, Mittelwert (SA) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6)
• -Änderung von der Baseline in Monat 6, LS-Mittelwert (95 % KI) 1,4 (−1,0; 3,9) 5,4 (3,0; 7,7)
• -Differenz der LS-Mittelwerte (95 % KI) (Givosiran-Placebo) 3,9 (0,6; 7,3)
• -Nominaler P-Wert <0,05
• +Baseline, Mittelwert (SA) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6)
• +Änderung von der Baseline in Monat 6, LS-Mittelwert (95 % KI) 1,4 (−1,0; 3,9) 5,4 (3,0; 7,7)
• +Differenz der LS-Mittelwerte (95 % KI) (Givosiran-Placebo) 3,9 (0,6; 7,3)
• +Nominaler P-Wert <0,05
• -a Die kombinierten Porphyrie-Attacken umfassen drei Komponenten: Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder eine intravenöse Hämin-Gabe zu Hause erfordern.
• -b Basierend auf einem negativen binomialen Regressionsmodell. Ein Ratenverhältnis <1 stellt ein positives Ergebnis für Givosiran dar.
• -c Die Patienten nahmen auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 eine tägliche Selbsteinschätzung ihrer schlimmsten Schmerzen vor. Eine niedrige Bewertung bedeutet weniger Symptome. Der Median der Behandlungsdifferenz und das KI wurden anhand der Hodges-Lehmann-Methode berechnet; der p-Wert basiert auf dem Wilcoxon-Rangsummentest, der nachträglich durchgeführt wurde, nachdem die Daten eine signifikante Abweichung von der Normalverteilung aufwiesen.
• -d Ein höherer Wert bedeutet eine höhere gesundheitsbezogene Lebensqualität; analysiert mit der MMRM-Methode (mixed-effect model repeated measures method). Der Endpunkt wurde nicht formell auf statistische Signifikanz getestet; ein nominaler P-Wert wurde berichtet.
• -Neben der deutlicheren Verbesserung des SF-12 PCS Scores gegenüber der Baseline im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten in Monat 6 gab es konsistente Wirksamkeitsbelege für dieses Arzneimittel, in den Bereichen körperliche Schmerzen, körperliche Rollenfunktion und soziale Funktionsfähigkeit. Dies galt jedoch nicht für die Bereiche allgemeine Gesundheitswahrnehmung, körperliche Funktionsfähigkeit, emotionale Rollenfunktion, Vitalität und psychisches Wohlbefinden (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Veränderung der Bewertungen der SF-12-Bereiche von der Baseline bis Monat 6 bei Patienten mit AIP
• -SF-12-Bereich Givosiran – Placebo Pbo (n) Givo (n) Differenz der LS-Mittelwerte 95% Kl
• -Zusammenfassung der physischen Komponenten (PCS) (image) 42 45 3,9 (0,6; 7,3)
• -Zusammenfassung der psychischen Komponenten (MCS) 42 45 2,1 (−1,7; 5,8)
• -Körperliche Funktionsfähigkeit 43 46 1,4 (−2,0; 4,7)
• -Körperliche Rollenfunktion 43 46 4,4 (1,3; 7,5)
• -Körperliche Schmerzen 43 46 7,2 (3,2; 11,2)
• -Allgemeine Gesundheitswahrnehmung 42 46 3,3 (−0,7; 7,2)
• -Vitalität 42 45 1,7 (−2,0; 5,5)
• -Soziale Funktionsfähigkeit 42 45 5,1 (1,6; 8,7)
• -Emotionale Rollenfunktion 43 46 1,4 (−2,5; 5,2)
• -Psychisches Wohlbefinden 42 45 2,8 (−0,9; 6,4)
• -
• - Spricht für Placebo Spricht für Givosiran
• +a Die kombinierten Porphyrie-Attacken umfassen drei Komponenten: Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder eine intravenöse Hämin-Gabe zu Hause erfordern.
• +b Basierend auf einem negativen binomialen Regressionsmodell. Ein Ratenverhältnis <1 stellt ein positives Ergebnis für Givosiran dar.
• +c Die Patienten nahmen auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 eine tägliche Selbsteinschätzung ihrer schlimmsten Schmerzen vor. Eine niedrige Bewertung bedeutet weniger Symptome. Der Median der Behandlungsdifferenz und das KI wurden anhand der Hodges-Lehmann-Methode berechnet; der p-Wert basiert auf dem Wilcoxon-Rangsummentest, der nachträglich durchgeführt wurde, nachdem die Daten eine signifikante Abweichung von der Normalverteilung aufwiesen.
• +d Ein höherer Wert bedeutet eine höhere gesundheitsbezogene Lebensqualität; analysiert mit der MMRM-Methode (mixed-effect model repeated measures method). Der Endpunkt wurde nicht formell auf statistische Signifikanz getestet; ein nominaler P-Wert wurde berichtet.
• + 
• +Neben der deutlicheren Verbesserung des SF-12 PCS Scores gegenüber der Baseline im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten in Monat 6 gab es konsistente Wirksamkeitsbelege für dieses Arzneimittel, in den Bereichen körperliche Schmerzen, körperliche Rollenfunktion und soziale Funktionsfähigkeit. Dies galt jedoch nicht für die Bereiche allgemeine Gesundheitswahrnehmung, körperliche Funktionsfähigkeit, emotionale Rollenfunktion, Vitalität und psychisches Wohlbefinden (Abbildung 1).
• + 
• +Abbildung 1:  Veränderung der Bewertungen der SF-12-Bereiche von der Baseline bis Monat 6 beiPatienten mit AIP
• +SF-12-Bereich Givosiran – Placebo Pbo (n) Givo (n) Differenz der 95% Kl
• + LS-Mittelwerte
• +Zusammenfassung der 42 45 3,9 (0,6; 7,3)
• +physischen Komponent
• +en (PCS)
• +Zusammenfassung der 42 45 2,1 (−1,7; 5,8)
• +psychischen Komponen
• +ten (MCS)
• +Körperliche Funktion 43 46 1,4 (−2,0; 4,7)
• +sfähigkeit
• +Körperliche Rollenfu 43 46 4,4 (1,3; 7,5)
• +nktion
• +Körperliche Schmerze 43 46 7,2 (3,2; 11,2)
• +n
• +Allgemeine Gesundhei 42 46 3,3 (−0,7; 7,2)
• +tswahrnehmung
• +Vitalität 42 45 1,7 (−2,0; 5,5)
• +Soziale Funktionsfäh 42 45 5,1 (1,6; 8,7)
• +igkeit
• +Emotionale Rollenfun 43 46 1,4 (−2,5; 5,2)
• +ktion
• +Psychisches Wohlbefi 42 45 2,8 (−0,9; 6,4)
• +nden
• +
• + Spricht für Placebo Spricht für Givosira
• + n
• -AIP, Acute Intermittent Porphyria (akute intermittierende Porphyrie); KI, Konfidenzintervall; Givo, Givosiran; Pbo, Placebo; LS, Least Square (kleinste Quadrate); MCS, Mental Component Summary (Zusammenfassung der psychischen Komponenten); PCS, Physical Component Summary (Zusammenfassung der körperlichen Komponenten); SF-12, Version 2 der aus 12 Fragen bestehenden Kurzform des Gesundheitsfragebogens.
• -In einer Gesamteinschätzung durch die Patienten (Patient Global Impression of Change – PGIC) bewertete ein grösserer Anteil der Patienten mit AIP, die mit Givosiran (61,1 %) behandelt wurden ihren Gesamtstatus seit Studienbeginn als „sehr viel besser“ oder „viel besser“ als die mit Placebo behandelten Patienten (20 %).
• +AIP, Acute Intermittent Porphyria (akute intermittierende Porphyrie); KI, Konfidenzintervall; Givo, Givosiran; Pbo, Placebo; LS, Least Square (kleinste Quadrate); MCS, Mental Component Summary (Zusammenfassung der psychischen Komponenten); PCS, Physical Component Summary (Zusammenfassung der körperlichen Komponenten); SF-12, Version 2 der aus 12 Fragen bestehenden Kurzform des Gesundheitsfragebogens.
• + 
• +In einer Gesamteinschätzung durch die Patienten (Patient Global Impression of Change – PGIC) bewertete ein grösserer Anteil der Patienten mit AIP, die mit Givosiran (61,1 %) behandelt wurden ihren Gesamtstatus seit Studienbeginn als „sehr viel besser“ oder „viel besser“ als die mit Placebo behandelten Patienten (20 %).
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• +
• -Swissmedic hat für dieses Arzneimittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von AHP anerkannt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• +Swissmedic hat für dieses Arzneimittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von AHP anerkannt (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• + 
• +
• -Nach der subkutanen Gabe wird Givosiran schnell resorbiert, mit einem Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) nach 0,5 bis 2 Stunden. Bei einer Dosis von 2,5 mg/kg einmal monatlich lagen die maximalen Plasmakonzentrationen von Givosiran im Steady-State (Cmax) und die Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt der Dosierung bis zu 24 Stunden nach der Dosierung (AUC24) bei 321 ±163 ng/ml bzw. 4130 ±1780 ng·h/ml und die entsprechenden Werte für den aktiven Metaboliten bei 123 ±79,0 ng/ml bzw. 1930 ±1210 ng·h/ml.
• +Nach der subkutanen Gabe wird Givosiran schnell resorbiert, mit einem Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) nach 0,5 bis 2 Stunden. Bei einer Dosis von 2,5 mg/kg einmal monatlich lagen die maximalen Plasmakonzentrationen von Givosiran im Steady-State (Cmax) und die Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt der Dosierung bis zu 24 Stunden nach der Dosierung (AUC24) bei 321 ±163 ng/ml bzw. 4130 ±1780 ng·h/ml und die entsprechenden Werte für den aktiven Metaboliten bei 123 ±79,0 ng/ml bzw. 1930 ±1210 ng·h/ml.
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• +
• -Givosiran ist im bei Menschen beobachteten Konzentrationsbereich mit einer Dosis von 2,5 mg/kg einmal monatlich zu mehr als 90 % an Plasmaproteine gebunden. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen der Population im Steady-State (Vd/F) für Givosiran und für den aktiven Metaboliten betrug 10,4 l. Givosiran und sein aktiver Metabolit verteilen sich nach der subkutanen Verabreichung vorrangig auf die Leber.
• +Givosiran ist im bei Menschen beobachteten Konzentrationsbereich mit einer Dosis von 2,5 mg/kg einmal monatlich zu mehr als 90 % an Plasmaproteine gebunden. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen der Population im Steady-State (Vd/F) für Givosiran und für den aktiven Metaboliten betrug 10,4 l. Givosiran und sein aktiver Metabolit verteilen sich nach der subkutanen Verabreichung vorrangig auf die Leber.
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• -Givosiran wird von Nukleasen zu Oligonukleotiden kürzerer Länge verstoffwechselt. Der aktive Metabolit AS(N-1)3’ Givosiran (mit gleicher Wirksamkeit wie Givosiran) war bei der einmal monatlich verabreichten Dosis von 2,5 mg/kg ein Hauptmetabolit im Plasma mit einer Exposition von 45 % (AUC0–24) im Verhältnis zu Givosiran. In-vitro-Studien zeigen, dass Givosiran keiner Verstoffwechslung durch CYP450-Enzyme unterliegt.
• +Givosiran wird von Nukleasen zu Oligonukleotiden kürzerer Länge verstoffwechselt. Der aktive Metabolit AS(N-1)3’ Givosiran (mit gleicher Wirksamkeit wie Givosiran) war bei der einmal monatlich verabreichten Dosis von 2,5 mg/kg ein Hauptmetabolit im Plasma mit einer Exposition von 45 % (AUC0–24) im Verhältnis zu Givosiran. In-vitro-Studien zeigen, dass Givosiran keiner Verstoffwechslung durch CYP450-Enzyme unterliegt.
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• -Givosiran und sein aktiver Metabolit werden primär durch Verstoffwechslung mit einer geschätzten terminalen Halbwertszeit von ca. 5 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Der Schätzer der scheinbaren Plasma-Clearance der Population lag bei 36,6 l/h für Givosiran und bei 23,4 l/h für AS(N-1)3’ Givosiran. Nach der subkutanen Gabe wurden bis zu 14 % bzw. 13 % der verabreichten Givosiran-Dosis als Givosiran bzw. als sein aktiver Metabolit über einen Zeitraum von 24 Stunden im Urin nachgewiesen. Die renale Clearance betrug 1,22 bis 9,19 l/h bei Givosiran und 1,40 bis 12,34 l/h beim aktiven Metaboliten.
• +Givosiran und sein aktiver Metabolit werden primär durch Verstoffwechslung mit einer geschätzten terminalen Halbwertszeit von ca. 5 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Der Schätzer der scheinbaren Plasma-Clearance der Population lag bei 36,6 l/h für Givosiran und bei 23,4 l/h für AS(N-1)3’ Givosiran. Nach der subkutanen Gabe wurden bis zu 14 % bzw. 13 % der verabreichten Givosiran-Dosis als Givosiran bzw. als sein aktiver Metabolit über einen Zeitraum von 24 Stunden im Urin nachgewiesen. Die renale Clearance betrug 1,22 bis 9,19 l/h bei Givosiran und 1,40 bis 12,34 l/h beim aktiven Metaboliten.
• + 
• +
• -Givosiran und sein aktiver Metabolit wiesen im Dosisbereich von 0,35 bis 2,5 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik im Plasma auf. Bei einer Dosierung über 2,5 mg/kg stieg die Plasmaexposition leicht überproportional zur Dosis an. Bei der Langzeitanwendung wies Givosiran im empfohlenen Dosierungsschema von 2,5 mg/kg einmal monatlich eine zeitunabhängige Pharmakokinetik auf. Es gab keine Akkumulation von Givosiran oder des aktiven Metaboliten im Plasma nach der wiederholten einmal monatlichen Gabe.
• +Givosiran und sein aktiver Metabolit wiesen im Dosisbereich von 0,35 bis 2,5 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik im Plasma auf. Bei einer Dosierung über 2,5 mg/kg stieg die Plasmaexposition leicht überproportional zur Dosis an. Bei der Langzeitanwendung wies Givosiran im empfohlenen Dosierungsschema von 2,5 mg/kg einmal monatlich eine zeitunabhängige Pharmakokinetik auf. Es gab keine Akkumulation von Givosiran oder des aktiven Metaboliten im Plasma nach der wiederholten einmal monatlichen Gabe.
• + 
• + 
• +
• -Erwachsene Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤1×ULN und AST >1×ULN oder Bilirubin >1×ULN bis 1,5×ULN) wiesen eine vergleichbare Plasmaexposition von Givosiran und seines aktiven Metaboliten und eine ähnliche Pharmakodynamik (prozentualer Rückgang von ALA und PBG im Urin) wie Patienten mit normaler Leberfunktion auf. Untersuchungen bei Patienten mit mässiger bis schwerwiegender Leberfunktionsstörung liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Erwachsene Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤1×ULN und AST >1×ULN oder Bilirubin >1×ULN bis 1,5×ULN) wiesen eine vergleichbare Plasmaexposition von Givosiran und seines aktiven Metaboliten und eine ähnliche Pharmakodynamik (prozentualer Rückgang von ALA und PBG im Urin) wie Patienten mit normaler Leberfunktion auf. Untersuchungen bei Patienten mit mässiger bis schwerwiegender Leberfunktionsstörung liegen nicht vor (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +
• -Erwachsene Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 bis <90 ml/min/1,73 m2), mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m2) oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 bis <30 ml/min/1,73 m2) wiesen eine vergleichbare Plasmaexposition von Givosiran und seines aktiven Metaboliten und eine ähnliche Pharmakodynamik (prozentualer Rückgang von ALA und PBG im Urin) wie Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) auf. Untersuchungen bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oder bei Dialysepatienten liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Erwachsene Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 bis <90 ml/min/1,73 m2), mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m2) oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 bis <30 ml/min/1,73 m2) wiesen eine vergleichbare Plasmaexposition von Givosiran und seines aktiven Metaboliten und eine ähnliche Pharmakodynamik (prozentualer Rückgang von ALA und PBG im Urin) wie Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) auf. Untersuchungen bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oder bei Dialysepatienten liegen nicht vor (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +
• -Untersuchungen bei Patienten > 65 Jahren fanden nicht statt. Das Alter stellte in der Pharmakokinetik von Givosiran keine signifikante Kovariable dar.
• +Untersuchungen bei Patienten > 65 Jahren fanden nicht statt. Das Alter stellte in der Pharmakokinetik von Givosiran keine signifikante Kovariable dar.
• + 
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• -Die verfügbaren Daten legen nahe, dass das Körpergewicht im Gegensatz zum Alter einen signifikanten kovariablen Einflussfaktor in der Pharmakokinetik von Givosiran darstellt. Bei einer Dosis von 2,5 mg/kg wird bei Jugendlichen ab 12 Jahren eine ähnliche Exposition erwartet wie bei Erwachsenen mit demselben Körpergewicht.
• +Die verfügbaren Daten legen nahe, dass das Körpergewicht im Gegensatz zum Alter einen signifikanten kovariablen Einflussfaktor in der Pharmakokinetik von Givosiran darstellt. Bei einer Dosis von 2,5 mg/kg wird bei Jugendlichen ab 12 Jahren eine ähnliche Exposition erwartet wie bei Erwachsenen mit demselben Körpergewicht.
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• -Givosiran zeigte weder in vitro noch in vivo ein genotoxisches Potenzial.
• -Karzinogenitätsstudien wurden an Tg-rasH2-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. Die Untersuchung von Givosiran in einer 26-Wochen-Karzinogenitätsstudie an Tg-rasH2-Mäusen ergab bei Dosierungen bis zu 1500 mg/kg/Monat keine Hinweise auf eine Karzinogenität. In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neoplastische Effekte beobachtet, die auf eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen bei männlichen Tieren bei einer Dosis von 100 mg/kg/Monat (dem 42-Fachen der Plasmakonzentration, die, basierend auf der AUC, bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen (MRHD) erreicht wird) begrenzt waren. Zudem wurden proliferative präneoplastische Läsionen in der Leber von weiblichen Tieren bei Dosen von 50 mg/kg/Monat beobachtet (dem 15-Fachen der Plasmakonzentration, die, basierend auf der AUC, bei der MRHD erreicht wird). Die Bedeutung dieses Ergebnisses für die beabsichtigte Zielpopulation ist nicht bekannt.
• +Givosiran zeigte weder in vitro noch in vivo ein genotoxisches Potenzial.
• +Karzinogenitätsstudien wurden an Tg-rasH2-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. Die Untersuchung von Givosiran in einer 26-Wochen-Karzinogenitätsstudie an Tg-rasH2-Mäusen ergab bei Dosierungen bis zu 1500 mg/kg/Monat keine Hinweise auf eine Karzinogenität. In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neoplastische Effekte beobachtet, die auf eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen bei männlichen Tieren bei einer Dosis von 100 mg/kg/Monat (dem 42-Fachen der Plasmakonzentration, die, basierend auf der AUC, bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen (MRHD) erreicht wird) begrenzt waren. Zudem wurden proliferative präneoplastische Läsionen in der Leber von weiblichen Tieren bei Dosen von 50 mg/kg/Monat beobachtet (dem 15-Fachen der Plasmakonzentration, die, basierend auf der AUC, bei der MRHD erreicht wird). Die Bedeutung dieses Ergebnisses für die beabsichtigte Zielpopulation ist nicht bekannt.
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• -Nicht über 25 °C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
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• -Jede Packung enthält eine Glasdurchstechflasche (mit einem Fluoropolymer-beschichteten Gummi-Verschluss und einer Flip-off-Versiegelung aus Aluminium) mit 1 ml Injektionslösung. (B)
• +Jede Packung enthält eine Glasdurchstechflasche (mit einem Fluoropolymer-beschichteten Gummi-Verschluss und einer Flip-off-Versiegelung aus Aluminium) mit 1 ml Injektionslösung. (B)
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