• -Lactosemonohdydrat (116.4 mg), Glyceroldibehenat
• +Lactosemonohdydrat(116.4 mg), Glyceroldibehenat
• -Lactosemonohdydrat (113.4 mg), Glyceroldibehenat
• +Lactosemonohdydrat(113.4 mg), Glyceroldibehenat
• -Lactosemonohdydrat (108.4 mg), Glyceroldibehenat
• +Lactosemonohdydrat(108.4 mg), Glyceroldibehenat
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Tablette enthält 2 mg, 5 mg oder 10 mg Nitisinon.
• -Während der regelmässigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten betrachtet werden.
• +Während der regelmässigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton imUrin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten betrachtet werden.
• -Allerdings kann, in Ergänzung zu oben genannten Tests, eine engmaschigere Kontrolle zusätzlich verfügbarer biochemischer Parameter (insbesondere des Succinylaceton-Plasmaspiegels, des 5-Aminolaevulinat (ALA)-Urinspiegels und der Erythrozytenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität) erforderlich sein, beispielsweise während der Einleitung der Therapie, nach dem Wechsel von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreten einer Verschlechterung.
• +Allerdings kann, in Ergänzung zu oben genannten Tests,eine engmaschigere Kontrolle zusätzlich verfügbarer biochemischer Parameter (insbesonderedes Succinylaceton-Plasmaspiegels, des 5-Aminolaevulinat (ALA)-Urinspiegels und der Erythrozytenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität) erforderlich sein, beispielsweise während der Einleitung der Therapie, nach dem Wechsel von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreten einer Verschlechterung.
• -Nityr Tabletten können während dem Essen oder unabhängig vom Essen eingenommen werden.
• +Nityr Tabletten können währenddem Essen oder unabhängig vom Essen eingenommen werden.
• -1.Ca. 1 Teelöffel Apfelmus abmessen und in ein sauberes Gefäss (z. B. ein sauberes Glas) geben.
• +1.Ca. 1 Teelöffel Apfelmus abmessen und in ein sauberes Gefäss (z. B. ein sauberes Glas) geben.
• -·Okuläre Zeichen und Symptome einschliesslich Hornhautulkus, Hornhauttrübung, Keratitis, Konjunktivitis, Augenschmerzen und Photophobie wurden bei Patientinnen und Patienten, die mit Nitisinon behandelt wurden, gemeldet (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• +-Okuläre Zeichen und Symptome einschliesslich Hornhautulkus, Hornhauttrübung, Keratitis, Konjunktivitis, Augenschmerzen und Photophobie wurden bei Patientinnen und Patienten, die mit Nitisinon behandelt wurden, gemeldet (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• -·Unterschiedliche Ausprägungen von geistiger Behinderung und Entwicklungsverzögerung. Bei Patienten unter Nityr, bei denen eine abrupte Veränderung des neurologischen Status auftritt, ist eine klinische Laboruntersuchung einschliesslich Messung des Tyrosinspiegels im Plasma durchzuführen.
• -·Schmerzhafte Keratosen an Fusssohlen und Handflächen
• +-Unterschiedliche Ausprägungen von geistiger Behinderung und Entwicklungsverzögerung. Bei Patienten unter Nityr, bei denen eine abrupte Veränderung des neurologischen Status auftritt, ist eine klinische Laboruntersuchung einschliesslich Messung des Tyrosinspiegels im Plasma durchzuführen.
• +-Schmerzhafte Keratosen an Fusssohlen und Handflächen
• -In klinischen Studien traten bei Patienten, die mit einer anderen oralen Formulierung von Nitisinon sowie Ernährungseinschränkungen behandelt wurden, eine transiente Leukopenie (3%), eine Thrombozytopenie (3%) oder beides (1,5%) auf (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Bei keinem Patienten kam es infolge der Leukopenie- oder Thrombozytopenie-Episoden zu Infektionen oder Blutungen. Während der Nityr-Therapie ist die Thrombozyten- und Leukozytenkonzentration zu überwachen.
• +In klinischen Studien traten bei Patienten, die mit einer anderen oralen Formulierung von Nitisinon sowie Ernährungseinschränkungen behandelt wurden, eine transiente Leukopenie (3%), eine Thrombozytopenie (3%) oder beides (1,5%) auf (siehe Abschnitt„Unerwünschte Wirkungen“). Bei keinem Patienten kam es infolge der Leukopenie- oder Thrombozytopenie-Episoden zu Infektionen oder Blutungen. Während der Nityr-Therapie ist die Thrombozyten- und Leukozytenkonzentration zu überwachen.
• -Nitisinon ist ein schwacher Induktor von CYP 2E1 (Verringerung der AUC von Chlorzoxazon um 30 %) und ein schwacher Inhibitor von OAT1 und OAT3 (1,7-facher Anstieg der AUC von Furosemid), jedoch kein Inhibitor von CYP 2D6 (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• +Nitisinon ist ein schwacher Induktor von CYP 2E1 (Verringerung der AUC von Chlorzoxazon um 30 %) und ein schwacher Inhibitor von OAT1 und OAT3 (1,7-facher Anstieg der AUC von Furosemid), jedoch kein Inhibitor von CYP 2D6 (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Nityr hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“), können die Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, solange diese Beeinträchtigung besteht.
• +Nityr hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt„Unerwünschte Wirkungen“), können die Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, solange diese Beeinträchtigung besteht.
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die während der Nitisinon-Therapie gemeldet wurden, waren Thrombozytopenie, Leukopenie, Porphyrie und okuläre/visuelle Beschwerden in Verbindung mit erhöhten Tyrosinwerten (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Bei 14 Patienten kam es zu okulären/visuellen Ereignissen. Die Dauer der Symptome betrug zwischen 5 Tagen und 2 Jahren. 6 Patienten erlitten eine Thrombozytopenie. 3 Patienten hatten einen Wert von 30’000 Thrombozyten/µl oder weniger.
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die während der Nitisinon-Therapie gemeldet wurden, waren Thrombozytopenie, Leukopenie, Porphyrie und okuläre/visuelle Beschwerden in Verbindung mit erhöhten Tyrosinwerten(siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Bei 14 Patienten kam es zu okulären/visuellen Ereignissen. Die Dauer der Symptome betrug zwischen 5 Tagen und 2 Jahren. 6 Patienten erlitten eine Thrombozytopenie. 3 Patienten hatten einen Wert von 30’000 Thrombozyten/µl oder weniger.
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• -Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beginnen sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schliessen, dass sich das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädriatischen Population oder von jenem erwachsener Patienten unterscheidet.
• +Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beginnensollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schliessen, dass sich das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädriatischen Population oder von jenem erwachsener Patienten unterscheidet.
• -Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus. Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im Tyrosinkatabolismus der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1 werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt die Porphyrinsynthese, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
• +Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus. Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im Tyrosinkatabolismus der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1 werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt diePorphyrinsynthese, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nitisinon bei Patienten mit HT-1 wurden in einer offenen, unkontrollierten Studie an 207 Patienten mit HT-1 im Alter von 0 bis 22 Jahren bei Studienbeginn (Durchschnittsalter 9 Monate) untersucht. Bei diesen Patienten war HT-1 durch das Vorhandensein von Succinylaceton im Urin oder Plasma diagnostiziert worden. Alle Patienten erhielten Nitisinon in einer Initialdosis von 0,3 bis 0,5 mg/kg zweimal täglich. Bei einigen Patienten wurde die Dosis auf 1 mg/kg zweimal täglich gesteigert, aufgrund von Gewicht, Leber- und Nierenfunktionstests, Thrombozytenwerten, Aminosäuren im Serum, Phenolsäure im Urin, Succinylaceton in Plasma und Urin, PBG-Synthase in den Erythrozyten und 5-ALA im Urin. Die mittlere Therapiedauer betrug 22 Monate (weniger als 1 Monat bis 80 Monate). Die Wirksamkeit wurde durch einen Vergleich der Überlebensrate und der Häufigkeit von Lebertransplantationen mit historischen Kontrollen bewertet.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nitisinon bei Patienten mit HT-1 wurden in einer offenen, unkontrollierten Studie an 207 Patienten mit HT-1 im Alter von 0 bis 22 Jahren bei Studienbeginn (Durchschnittsalter 9 Monate) untersucht. Bei diesen Patienten war HT-1 durch das Vorhandensein von Succinylaceton im Urin oder Plasma diagnostiziert worden. Alle Patienten erhielten Nitisinon in einer Initialdosis von 0,3 bis 0,5 mg/kg zweimal täglich. Bei einigen Patienten wurde die Dosis auf 1 mg/kg zweimal täglich gesteigert, aufgrund von Gewicht, Leber- und Nierenfunktionstests, Thrombozytenwerten, Aminosäuren im Serum, Phenolsäure im Urin,Succinylaceton in Plasma und Urin, PBG-Synthase in den Erythrozyten und 5-ALA im Urin. Die mittlere Therapiedauer betrug 22 Monate (weniger als 1 Monat bis 80 Monate). Die Wirksamkeit wurde durch einen Vergleich der Überlebensrate und der Häufigkeit von Lebertransplantationen mit historischen Kontrollen bewertet.
• -Succinylaceton im Urin wurde bei 186 Patienten gemessen. Bei allen 186 Patienten sank der Succinylacetonspiegel im Urin auf weniger als 1 mmol/mol Kreatinin. Die mittlere Normalisierungszeit betrug 0,3 Monate. Die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens abnormaler Werte von Succinylaceton im Urin lag bei einer Nitisinon-Konzentration von 37 μmol/l bei 1% (95% Konfidenzintervall: 23,51 μmol/l). Succinylaceton im Plasma wurde bei 172 Patienten festgestellt. Bei 150 Patienten (87%) sank das Succinylaceton im Plasma auf weniger als 0,1 μmol/l. Die mittlere Normalisierungszeit betrug 3,9 Monate.
• +Succinylaceton im Urin wurde bei 186 Patienten gemessen. Bei allen 186 Patienten sank der Succinylacetonspiegel im Urin auf weniger als 1 mmol/mol Kreatinin. Die mittlere Normalisierungszeit betrug 0,3 Monate. Die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens abnormaler Werte von Succinylaceton im Urin lag bei einer Nitisinon-Konzentration von 37 μmol/l bei 1% (95% Konfidenzintervall: 23,51 μmol/l). Succinylaceton im Plasma wurde bei 172 Patienten festgestellt. Bei 150 Patienten (87%) sank das Succinylaceton im Plasma auf weniger als 0,1 μmol/l. Die mittlereNormalisierungszeit betrug 3,9 Monate.
• -Zu Studienbeginn wurde Alpha-1-Mikroglobulin im Urin, ein empfohlener Marker für eine proximale tubuläre Dysfunktion, bei 100 Patienten gemessen. Der Medianwert vor der Behandlung lag insgesamt bei 4,3 g/mol Kreatinin. Nach einjähriger Therapie sank in einer Untergruppe von Patienten (N=100) der Medianwert von Alpha-1-Mikroglobulin um 1,5 g/mol Kreatinin. Bei Patienten im Alter von 24 Monaten und jünger, bei denen mehrere Werte vorlagen (N=65), sank der mediane Alpha-1-Mikroglobulinspiegel von 5 auf 3 g/mol Kreatinin (Referenzwert für das Alter kleiner oder gleich 12 g/mol Kreatinin). Bei Patienten, die älter als 24 Monate waren und bei denen mehrere Werte vorlagen (N=35), sank der mediane Alpha-1-Mikroglobulinspiegel von 2,8 auf 2 g/mol Kreatinin (Referenzwert für das Alter kleiner oder gleich 6 g/mol Kreatinin).
• +Zu Studienbeginn wurde Alpha-1-Mikroglobulin im Urin, ein empfohlener Marker für eine proximale tubuläre Dysfunktion, bei 100 Patienten gemessen. Der Medianwert vor der Behandlung lag insgesamt bei 4,3 g/mol Kreatinin. Nach einjähriger Therapie sank in einer Untergruppe von Patienten (N=100) der Medianwert von Alpha-1-Mikroglobulin um 1,5 g/molKreatinin. Bei Patienten im Alter von 24 Monaten und jünger, bei denen mehrere Werte vorlagen (N=65), sank der mediane Alpha-1-Mikroglobulinspiegel von 5 auf 3 g/mol Kreatinin (Referenzwert für das Alter kleiner oder gleich 12 g/mol Kreatinin). Bei Patienten, die älter als 24 Monate waren und bei denen mehrere Werte vorlagen (N=35), sank der mediane Alpha-1-Mikroglobulinspiegel von 2,8 auf 2 g/mol Kreatinin (Referenzwert für das Alter kleiner oder gleich 6 g/mol Kreatinin).
• -Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien mit Nitisinon durchgeführt. Bei 23 gesunden Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von Nitisinontabletten (10 mg) 59 Stunden (zwischen 41 und 74 Stunden).
• +Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien mit Nitisinon durchgeführt.Bei 23 gesunden Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von Nitisinontabletten (10 mg) 59 Stunden (zwischen 41 und 74 Stunden).
• -Den Behälter fest verschlossen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Den Behälter fest verschlossenim Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Lichtzu schützen.
• -67970 (Swissmedic)
• +67970(Swissmedic)