• -Hypromellose, Lactose(2.5 mg Tablette: 68.00 mg, 5 mg Tablette: 136.00 mg, 10 mg Tablette: 272.00 mg), Lactose-Monohydrat (2.5 mg Tablette: 6.25 mg, 5 mg Tablette: 12.50 mg, 10 mg Tablette: 25.00 mg), Crospovidon, Butylhydroxytoluol (E321), Magnesiumstearat.
• +Hypromellose, Lactose (2.5 mg Tablette: 68.00 mg, 5 mg Tablette: 136.00 mg, 10 mg Tablette: 272.00 mg), Lactose-Monohydrat (2.5 mg Tablette: 6.25 mg, 5 mg Tablette: 12.50 mg, 10 mg Tablette: 25.00 mg), Crospovidon, Butylhydroxytoluol (E321), Magnesiumstearat.
• -Behandlung vonPatienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib.
• +Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib.
• -Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus Zentiva (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurde bei 12% der Patienten unter Everolimus beschrieben (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystisjiroveciipneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. "Infektionen" ).
• +Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus Zentiva (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurde bei 12% der Patienten unter Everolimus beschrieben (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. "Infektionen" ).
• -Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung kann danach mit einer Tagesdosis von 5 mgEverolimus wieder begonnen werden.
• +Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung kann danach mit einer Tagesdosis von 5 mg Everolimus wieder begonnen werden.
• -Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystisjiroveciipneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.
• -Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, mykotische, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystisjiroveciipneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (bis hin zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich. Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Everolimus informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen.
• +Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, mykotische, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (bis hin zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich. Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Everolimus informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen.
• -Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sind Fälle einer Infektion mit Pneumocystisjiroveciipneumonia (PJP) aufgetreten, die zum Teil tödlich verliefen. Die PJP steht unter Umständen in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist, sollte daher eine PJP-Prophylaxe erwogen werden.
• +Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sind Fälle einer Infektion mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) aufgetreten, die zum Teil tödlich verliefen. Die PJP steht unter Umständen in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist, sollte daher eine PJP-Prophylaxe erwogen werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/P-Glykoprotein (PgP)-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie zu drastischen Erhöhungen der Plasmakonzentration von Everolimus führt und gegenwärtig keine Daten vorliegen, um die nötige Dosisanpassung zu definieren (s. "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/P-Glykoprotein (PgP)-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie zu drastischen Erhöhungen der Plasmakonzentration von Everolimus führt und gegenwärtig keine Daten vorliegen, um die nötige Dosisanpassung zu definieren (s. "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden (s. "Interaktionen" ). Wenn Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Everolimus in Betracht gezogen werden (s. "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden (s. "Interaktionen" ). Wenn Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Everolimus in Betracht gezogen werden (s. "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• -In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die der mittlere Cmax von Everolimus im steadystate (Cmax,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.
• +In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die der mittlere Cmax von Everolimus im steady state (Cmax,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (z.B.Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden.
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (z.B. Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und Pgp-Inhibitoren (z.B. Cannabidiol)bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Everolimus-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/Pgp-Inhibitoren (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und Pgp-Inhibitoren (z.B. Cannabidiol) bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Everolimus-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/Pgp-Inhibitoren (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.
• -Andere starke CYP3A4/PgP Induktoren können erwartungsgemäss den Metabolismus von Everolimus erhöhen und die Blutspiegel von Everolimus senken, u.a. Johanniskraut (Hypericum perforatum),Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin). Deren Effekte wurden aber nicht im Einzelnen untersucht.
• +Andere starke CYP3A4/PgP Induktoren können erwartungsgemäss den Metabolismus von Everolimus erhöhen und die Blutspiegel von Everolimus senken, u.a. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin). Deren Effekte wurden aber nicht im Einzelnen untersucht.
• -IndikationStudiennameAktiver BehandlungsarmVergleichs- oder KontrollarmFortgeschrittenes
• -NierenzellkarzinomRECORD-1 (C2240)Everolimus, N=274Placebo, N=137Neuroendokrine Tumore –
• -PankreasRADIANT-3 (C2324)Everolimus, N=204Placebo, N=203Funktionelle Neuroendokrine Tumore –
• -Gastrointestinal, LungeRADIANT-2 (C2325)Everolimus+Octreotid, N=215Placebo+Octreotid, N=211ER+
• -BrustkrebsBOLERO-2 (Y2301)Everolimus+Exemestan,N=482Placebo+Exemestan, N=238Nicht Funktionelle
• -Neuroendokrine Tumore –Gastrointestinal, LungeRADIANT-4 (T2302)Everolimus, N=202Placebo, N=98
• +Indikation Studienname Aktiver Behandlungsarm Vergleichs- oder Kontrollarm Fortgeschrittenes
• +Nierenzellkarzinom RECORD-1 (C2240) Everolimus, N=274 Placebo, N=137 Neuroendokrine Tumore –
• +Pankreas RADIANT-3 (C2324) Everolimus, N=204 Placebo, N=203 Funktionelle Neuroendokrine Tumore
• +– Gastrointestinal, Lunge RADIANT-2 (C2325) Everolimus+Octreotid, N=215 Placebo+Octreotid, N=211
• + ER+ Brustkrebs BOLERO-2 (Y2301) Everolimus+Exemestan, N=482 Placebo+Exemestan, N=238 Nicht
• +Funktionelle Neuroendokrine Tumore –Gastrointestinal, Lunge RADIANT-4 (T2302) Everolimus, N=202
• +Placebo, N=98
• -Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000),nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig:Anämie (17%).
• +Sehr häufig: Anämie (17%).
• -Gelegentlich: Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure RedCellAplasia, PRCA).
• +Gelegentlich: Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
• -Häufig:Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hypokaliämie, Dehydratation.
• +Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hypokaliämie, Dehydratation.
• -Häufig:Schlaflosigkeit.
• +Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Sehr häufig:Geschmacksstörung (16%), Kopfschmerzen (11%).
• -Gelegentlich:Ageusie.
• +Sehr häufig: Geschmacksstörung (16%), Kopfschmerzen (11%).
• +Gelegentlich: Ageusie.
• -Häufig:Augenlidödem.
• -Gelegentlich:Konjunktivitis.
• +Häufig: Augenlidödem.
• +Gelegentlich: Konjunktivitis.
• -Gelegentlich:Herzinsuffizienz.
• +Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
• -Häufig:Blutungenb,Hypertonie, Lymphödemg.
• -Gelegentlich:Tiefe Venenthrombose.
• +Häufig: Blutungenb, Hypertonie, Lymphödemg.
• +Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose.
• -Sehr häufig:Pneumonitisc (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (17%), Husten (12%), Epistaxis (11%), Dyspnoe (10%).
• -Gelegentlich:Hämoptoe (Bluthusten), Lungenembolie, akutes progressives Lungenversagen (AcuteRespiratoryDistress Syndrome, ARDS).
• +Sehr häufig: Pneumonitisc (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (17%), Husten (12%), Epistaxis (11%), Dyspnoe (10%).
• +Gelegentlich: Hämoptoe (Bluthusten), Lungenembolie, akutes progressives Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).
• -Sehr häufig:Stomatitisd (63%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (19%), Erbrechen (11%).
• -Häufig:Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Mundschmerzen, Dysphagie.
• +Sehr häufig: Stomatitisd (63%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (19%), Erbrechen (11%).
• +Häufig: Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Mundschmerzen, Dysphagie.
• -Sehr häufig:Ausschlag (35%), Pruritus (12%).
• -Häufig:trockene Haut, Nagelerkrankung, Erythem, Akne, Hand-Fuss-Syndrome.
• +Sehr häufig: Ausschlag (35%), Pruritus (12%).
• +Häufig: trockene Haut, Nagelerkrankung, Erythem, Akne, Hand-Fuss-Syndrome.
• -Häufig:Arthralgie.
• +Häufig: Arthralgie.
• -Häufig:Proteinurie, Nierenversagen.
• -Gelegentlich:Häufigeres Wasserlassen während des Tages, akutes Nierenversagen.
• +Häufig: Proteinurie, Nierenversagen.
• +Gelegentlich: Häufigeres Wasserlassen während des Tages, akutes Nierenversagen.
• -Häufig:Menstruation unregelmässigf.
• -Gelegentlich:sekundäre Amenorrhoef und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierenden Hormons (FSH) wurden bei Frauen beobachtet.
• +Häufig: Menstruation unregelmässigf.
• +Gelegentlich: sekundäre Amenorrhoef und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierenden Hormons (FSH) wurden bei Frauen beobachtet.
• -Sehr häufig:Ermüdung (28%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (13%).
• -Häufig:Fieber, Schleimhautentzündung.
• -Gelegentlich:Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, verzögerte Wundheilung.
• +Sehr häufig: Ermüdung (28%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (13%).
• +Häufig: Fieber, Schleimhautentzündung.
• +Gelegentlich: Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, verzögerte Wundheilung.
• -Sehr häufig:Gewicht erniedrigt (12%).
• +Sehr häufig: Gewicht erniedrigt (12%).
• -In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystisjiroveciipneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Everolimus wirkt über eine hoch-affine Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Die mTORC1 Signaltransduktion wirkt über Modulation der Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren, von denen die am besten charakterisierten die Translationsregulatoren S6 ribosomale Proteinkinase (S6K1) und das eukaryontische Initiationsfaktor-4E-Bindungsprotein (4E-BP) sind. Die Funktionsstörung von S6K1 und 4E-BP1 als Konsequenz der mTORC1-Hemmung beeinträchtigt die mRNS-Translation von Schlüsselproteinen, die an der Zellzyklusregulation, Glykolyse und Anpassung an hypoxische Bedingungen beteiligt sind. Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (z.B. HIF-1 Transkriptionsfaktor). Letzterer führt zur verminderten Expression von Faktoren, die an der Verstärkung der Wirkung von Tumorangiogeneseprozessen beteiligt sind (z.B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor VEGF). Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefässassoziierten glatten Muskelzellen. Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralenStromakompartiments.
• -Everolimus in Kombination mit dem AromataseinhibitorExemestan in vitro in einer Aromatase-überexprimierendenMammakarzinomzelllinie zeigte eine verstärkte Hemmung der Zellproliferation im Vergleich zu beiden Wirkstoffen allein. In vitro Studien zeigen, dass Estrogen-abhängige- und HER2+ Brustkrebszellen empfindlich sind auf die inhibitorischen Effekte von Everolimus, und dass die Kombinationsbehandlung mit Everolimus und Akt-, HER2- oder Aromatasehemmer, die anti-tumoröse Aktivität von Everolimus auf synergistische Weise verstärkt.
• +Everolimus wirkt über eine hoch-affine Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Die mTORC1 Signaltransduktion wirkt über Modulation der Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren, von denen die am besten charakterisierten die Translationsregulatoren S6 ribosomale Proteinkinase (S6K1) und das eukaryontische Initiationsfaktor-4E-Bindungsprotein (4E-BP) sind. Die Funktionsstörung von S6K1 und 4E-BP1 als Konsequenz der mTORC1-Hemmung beeinträchtigt die mRNS-Translation von Schlüsselproteinen, die an der Zellzyklusregulation, Glykolyse und Anpassung an hypoxische Bedingungen beteiligt sind. Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (z.B. HIF-1 Transkriptionsfaktor). Letzterer führt zur verminderten Expression von Faktoren, die an der Verstärkung der Wirkung von Tumorangiogeneseprozessen beteiligt sind (z.B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor VEGF). Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefässassoziierten glatten Muskelzellen. Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
• +Everolimus in Kombination mit dem Aromataseinhibitor Exemestan in vitro in einer Aromatase-überexprimierenden Mammakarzinomzelllinie zeigte eine verstärkte Hemmung der Zellproliferation im Vergleich zu beiden Wirkstoffen allein. In vitro Studien zeigen, dass Estrogen-abhängige- und HER2+ Brustkrebszellen empfindlich sind auf die inhibitorischen Effekte von Everolimus, und dass die Kombinationsbehandlung mit Everolimus und Akt-, HER2- oder Aromatasehemmer, die anti-tumoröse Aktivität von Everolimus auf synergistische Weise verstärkt.
• -Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (overallsurvival, OS), Gesamtansprechrate (overallresponse rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (clinicalbenefit rate, CBR), Sicherheit, Veränderungen der Lebensqualität (quality of life, QOL) und Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-PS. Zusätzliche Endpunkte umfassten Veränderungen der Marker des Knochen-Turnovers nach 6 und 12 Wochen.
• +Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (overall survival, OS), Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (clinical benefit rate, CBR), Sicherheit, Veränderungen der Lebensqualität (quality of life, QOL) und Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-PS. Zusätzliche Endpunkte umfassten Veränderungen der Marker des Knochen-Turnovers nach 6 und 12 Wochen.
• -RADIANT-3 (Studie CRAD001C2324), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Everolimus plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care, BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil von Everolimus gegenüber Placebo mit einer 2.4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (progression-freesurvival, PFS) (11.04 Monate im Vergleich zu 4.6 Monaten); dies erbrachte eine Risikoreduzierung bezogen auf das PFS von 65% (HR 0.35; 95%-KI: 0.27-0.45; p<0.0001) (siehe Tabelle 2).
• +RADIANT-3 (Studie CRAD001C2324), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Everolimus plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care, BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil von Everolimus gegenüber Placebo mit einer 2.4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) (11.04 Monate im Vergleich zu 4.6 Monaten); dies erbrachte eine Risikoreduzierung bezogen auf das PFS von 65% (HR 0.35; 95%-KI: 0.27-0.45; p<0.0001) (siehe Tabelle 2).
• -Die sekundären Endpunkte umfassten die Sicherheit, die objektive Ansprechrate ORR (vollständiges Ansprechen (completeresponse, CR) oder teilweises Ansprechen (partial response, PR)), die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben.
• +Die sekundären Endpunkte umfassten die Sicherheit, die objektive Ansprechrate ORR (vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder teilweises Ansprechen (partial response, PR)), die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben.
• -Die mediane Länge des Gesamtüberlebens für den Everolimus-Arm war 44.0 Monate im Vergleich zu 37.7 Monaten für den Placebo-Arm (HR=0.94 (95% KI 0.73-1.20) p-Wert = 0.300). In der Folge des Fortschreitens der Erkrankung sind 172 der ursprünglich 203 Placebo randomisierten Patienten (84.7%) (blindedstudy) entblindet neu auf die Therapie mit Everolimus (open-label study) umgestellt worden. Dies hat die Analyse der behandlungsbedingten Unterschiede des Gesamtüberlebens beeinflusst.
• +Die mediane Länge des Gesamtüberlebens für den Everolimus-Arm war 44.0 Monate im Vergleich zu 37.7 Monaten für den Placebo-Arm (HR=0.94 (95% KI 0.73-1.20) p-Wert = 0.300). In der Folge des Fortschreitens der Erkrankung sind 172 der ursprünglich 203 Placebo randomisierten Patienten (84.7%) (blinded study) entblindet neu auf die Therapie mit Everolimus (open-label study) umgestellt worden. Dies hat die Analyse der behandlungsbedingten Unterschiede des Gesamtüberlebens beeinflusst.
• -Primärer Endpunkt für die Studie war der progressionsfreie Überlebenszeitraum (progression-freesurvival, PFS), beurteilt nach denBeurteilungskriterien für das Ansprechen von soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, modifizierte RECIST Version 1.0), basierend auf unabhängigen radiologischen Untersuchungen.
• -Sekundärer Endpunkt für die Studie war die Gesamtüberlebenszeit (overallsurvival, OS).
• +Primärer Endpunkt für die Studie war der progressionsfreie Überlebenszeitraum (progression-free survival, PFS), beurteilt nach den Beurteilungskriterien für das Ansprechen von soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, modifizierte RECIST Version 1.0), basierend auf unabhängigen radiologischen Untersuchungen.
• +Sekundärer Endpunkt für die Studie war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS).
• -Tabelle3: RADIANT-4 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben
• +Tabelle 3: RADIANT-4 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben
• -Finale Resultate zum Gesamtüberleben brachten einen Trend zugunsten von Everolimus hervor; der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch nicht signifikant (hazardratio 0.90; CI: 0.71-1.14; p=0.183). Der Wechsel vom Placeboarm zur offenen Behandlung mit Everolimus von Patienten nach Krankheitsprogression wurde bei 111 von 139 Patienten (79.9%) vorgenommen und könnte verhindert haben, dass ein behandlungsabhängiger Unterschied im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.
• +Finale Resultate zum Gesamtüberleben brachten einen Trend zugunsten von Everolimus hervor; der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch nicht signifikant (hazard ratio 0.90; CI: 0.71-1.14; p=0.183). Der Wechsel vom Placeboarm zur offenen Behandlung mit Everolimus von Patienten nach Krankheitsprogression wurde bei 111 von 139 Patienten (79.9%) vorgenommen und könnte verhindert haben, dass ein behandlungsabhängiger Unterschied im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.
• -Nach Verabreichung von Everolimus Tabletten an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State AUC0-τ dosisproportional im Bereich von 5 bis 10 mg bei täglicher Dosierung. Der Steady-State wurde innerhalb von zwei Wochen erreicht. Cmaxist dosisproportional zwischen 5 und 10 mg/Tag tmax wird 1-2 Stunden nach Gabe erreicht. Es gab bei täglicher Dosierung im Steady-State eine signifikante Wechselbeziehung zwischen AUC0-τ und der Talspiegel vor der Gabe. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt ungefähr 30 Stunden.
• +Nach Verabreichung von Everolimus Tabletten an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State AUC0-τ dosisproportional im Bereich von 5 bis 10 mg bei täglicher Dosierung. Der Steady-State wurde innerhalb von zwei Wochen erreicht. Cmax ist dosisproportional zwischen 5 und 10 mg/Tag tmax wird 1-2 Stunden nach Gabe erreicht. Es gab bei täglicher Dosierung im Steady-State eine signifikante Wechselbeziehung zwischen AUC0-τ und der Talspiegel vor der Gabe. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt ungefähr 30 Stunden.
• -68000(Swissmedic).
• +68000 (Swissmedic).