• -Natriumhydrogensulfit (E 222) 20 mg/100 ml, L-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Phosphorsäure und Wasser für Injektionszwecke.
• -Gesamtnatriumgehalt 340.8 mg/100 ml.
• +Natriumhydrogensulfit (E 222) 20 mg/100 ml, L-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Phosphorsäure und Wasser für Injektionszwecke.
• +Gesamtnatriumgehalt 340.8 mg/100 ml.
• -Natriumhydrogensulfit (E 222) 5 mg/5 ml, L-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat, Natriumhydroxid, Phosphorsäure, Poly(vinylalkohol), Xanthangummi, Sorbitol (E420) 400 mg/ml, Simeticon-Emulsion und gereinigtes Wasser.
• -Gesamtnatriumgehalt pro Dosis: 1.10 mg/5 ml.
• -
• +Natriumhydrogensulfit (E 222) 5 mg/5 ml, L-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat, Natriumhydroxid, Phosphorsäure, Poly(vinylalkohol), Xanthangummi, Sorbitol (E420) 400 mg/ml, Simeticon-Emulsion und gereinigtes Wasser.
• +Gesamtnatriumgehalt pro Dosis: 1.10 mg/5 ml.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Infusionslösung
• +1 Infusionsbeutel zu 100 ml enthält 30 mg Edaravone;
• +1 ml Infusionslösung enthält 0.3 mg Edaravone.
• +Suspension zum Einnehmen
• +5 ml Suspension zum Einnehmen enthalten 105 mg Edaravone (entspricht 21 mg/ml)
• -Die Behandlung mit RADICAVA darf nur initiiert werden, wenn eine klinisch gesicherte, eine klinisch wahrscheinliche oder eine «wahrscheinliche Labor/EMG-unterstützte ALS» vorliegt.
• -Die Wirksamkeit von RADICAVA wurde bisher nur bei Initiierung der Therapie in einer frühen Phase (Patienten können entweder noch arbeiten oder benötigen zumindest keine Hilfe bei der Bewältigung der Dinge des täglichen Lebens) gezeigt. Es gibt zwar Hinweise für die Wirksamkeit von RADICAVA bei Einleitung einer Therapie mit RADICAVA bei Patienten in einem fortgeschrittenerem Stadium der Erkrankung, diesbezügliche Daten sind jedoch insgesamt sehr limitiert.
• +Die Behandlung mit RADICAVA darf nur initiiert werden, wenn eine klinisch gesicherte, eine klinisch wahrscheinliche oder eine "wahrscheinliche Labor/EMG-unterstützte ALS" vorliegt.
• +Die Wirksamkeit von RADICAVA wurde bisher nur bei Initiierung der Therapie in einer frühen Phase (Patienten können entweder noch arbeiten oder benötigen zumindest keine Hilfe bei der Bewältigung der Dinge des täglichen Lebens) gezeigt. Es gibt zwar Hinweise für die Wirksamkeit von RADICAVA bei Einleitung einer Therapie mit RADICAVA bei Patienten in einem fortgeschrittenerem Stadium der Erkrankung, diesbezügliche Daten sind jedoch insgesamt sehr limitiert.
• -Die empfohlene Dosis RADICAVA beträgt 60 mg und wird als intravenöse Infusion über einen 60-minütigen Zeitraum nach dem folgenden Schema verabreicht:
• -·Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen.
• -·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen
• -Die Verabreichung der 60 mg-Dosis der RADICAVA-Infusionslösung erfolgt durch die aufeinanderfolgende intravenöse Infusion von zwei Infusionsbeuteln à 30 mg/100 ml über insgesamt 60 Minuten (die Infusionsrate beträgt ca. 1 mg pro Minute [3,33 ml pro Minute]).
• +Die empfohlene Dosis RADICAVA beträgt 60 mg und wird als intravenöse Infusion über einen 60-minütigen Zeitraum nach dem folgenden Schema verabreicht:
• +-Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen.
• +-Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen
• +Die Verabreichung der 60 mg-Dosis der RADICAVA-Infusionslösung erfolgt durch die aufeinanderfolgende intravenöse Infusion von zwei Infusionsbeuteln à 30 mg/100 ml über insgesamt 60 Minuten (die Infusionsrate beträgt ca. 1 mg pro Minute [3.33 ml pro Minute]).
• -Die empfohlene Dosis RADICAVA, Suspension zum Einnehmen beträgt 5 ml (105 mg) und wird oral eingenommen oder per Ernährungssonde [transnasale Magensonde oder perkutane endoskopische Gastrostomie- (PEG-)Sonde] nach dem folgenden Schema verabreicht:
• -·Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen. Hierzu ist die Starterpackung zu verwenden.
• -·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen.
• +Die empfohlene Dosis RADICAVA, Suspension zum Einnehmen beträgt 5 ml (105 mg) und wird oral eingenommen oder per Ernährungssonde [transnasale Magensonde oder perkutane endoskopische Gastrostomie- (PEG-)Sonde] nach dem folgenden Schema verabreicht:
• +-Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen. Hierzu ist die Starterpackung zu verwenden.
• +-Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen.
• -Wenn es dem Patienten nicht möglich ist, über Nacht nüchtern zu bleiben, stehen andere Optionen zur Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen zur Wahl, in Abhängigkeit von der Einnahme von Mahlzeiten (siehe Pharmakokinetik). Siehe Tabelle 1 für spezifische Nüchternbedingungen.
• -Tabelle 1: Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen in Abhängigkeit von der Art der aufgenommenen Nahrung
• -Art der aufgenommenen Nahrung/kalorischen Nahrungsergänzung Dauer der Nüchternheit vor und nach Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen in Abhängigkeit von der Art der Mahlzeit
• -Fettreiche Mahlzeit (800-1.000 Kalorien, 50% Fett) 8 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• -Fettarme Mahlzeit (400-500 Kalorien, 25% Fett) 4 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• -Kalorische Nahrungsergänzung (250 Kalorien, bspw. Proteindrink) 2 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• +Wenn es dem Patienten nicht möglich ist, über Nacht nüchtern zu bleiben, stehen andere Optionen zur Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen zur Wahl, in Abhängigkeit von der Einnahme von Mahlzeiten (siehe Pharmakokinetik). Siehe Tabelle 1 für spezifische Nüchternbedingungen.
• +Tabelle 1: Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen in Abhängigkeit von der Art der aufgenommenen Nahrung
• +Art der aufgenommenen Dauer der Nüchternheit vor und nach Einnahme von RADICAVA,
• +Nahrung/kalorischen Nahrungsergän Suspension zum Einnehmen in Abhängigkeit von der Art der
• +zung Mahlzeit
• +Fettreiche Mahlzeit (800-1.000 8 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• +Kalorien, 50% Fett)
• +Fettarme Mahlzeit (400-500 4 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• +Kalorien, 25% Fett)
• +Kalorische Nahrungsergänzung 2 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• +(250 Kalorien, bspw.
• +Proteindrink)
• +
• -Vor jeder Dosisgabe wird die Flasche RADICAVA, Suspension zum Einnehmen mindestens 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt.
• + 
• +Vor jeder Dosisgabe wird die Flasche RADICAVA, Suspension zum Einnehmen mindestens 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt.
• -Patienten, die mit der 60-mg-Dosis der RADICAVA Infusionslösung behandelt werden, können bei gleicher Dosierungshäufigkeit auf 5 ml (105 mg) RADICAVA, Suspension zum Einnehmen umgestellt werden. Nach der Umstellung auf RADICAVA, Suspension zum Einnehmen müssen die Patienten die Dosierungsempfehlungen für RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bezüglich der Nahrungsaufnahme befolgen.
• +Patienten, die mit der 60-mg-Dosis der RADICAVA Infusionslösung behandelt werden, können bei gleicher Dosierungshäufigkeit auf 5 ml (105 mg) RADICAVA, Suspension zum Einnehmen umgestellt werden. Nach der Umstellung auf RADICAVA, Suspension zum Einnehmen müssen die Patienten die Dosierungsempfehlungen für RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bezüglich der Nahrungsaufnahme befolgen.
• -Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden nicht untersucht; allerdings wird nicht erwartet, dass die Edaravone-Exposition bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, welche keine Nierenersatztherapie benötigen, nennenswert beeinflusst wird. Bei Patienten, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, wurde die Pharmakokinetik von RADICAVA nicht untersucht, und die Anwendung von RADICAVA in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden nicht untersucht; allerdings wird nicht erwartet, dass die Edaravone-Exposition bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1.73 m2, welche keine Nierenersatztherapie benötigen, nennenswert beeinflusst wird. Bei Patienten, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, wurde die Pharmakokinetik von RADICAVA nicht untersucht, und die Anwendung von RADICAVA in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• -Von den 184 ALS-Patienten, denen in 3 Placebo-kontrollierten klinischen Studien RADICAVA Infusionslösung verabreicht wurde, waren insgesamt 53 Patienten 65 Jahre und älter, davon waren 2 Patienten 75 Jahre und älter. Von den 185 ALS-Patienten, die in einer unverblindeten klinischen Studie RADICAVA, Suspension zum Einnehmen erhielten, waren insgesamt 65 Patienten 65 Jahre und älter, davon waren 6 Patienten 75 Jahre und älter.
• +Von den 184 ALS-Patienten, denen in 3 Placebo-kontrollierten klinischen Studien RADICAVA Infusionslösung verabreicht wurde, waren insgesamt 53 Patienten 65 Jahre und älter, davon waren 2 Patienten 75 Jahre und älter. Von den 185 ALS-Patienten, die in einer unverblindeten klinischen Studie RADICAVA, Suspension zum Einnehmen erhielten, waren insgesamt 65 Patienten 65 Jahre und älter, davon waren 6 Patienten 75 Jahre und älter.
• -Natrium.
• -RADICAVA Infusionslösung enthält 340,8 mg Natrium pro 100 ml entsprechend 17% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• +Natrium
• +RADICAVA Infusionslösung enthält 340.8 mg Natrium pro 100 ml entsprechend 17% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen enthält 1.104 mg Natrium pro 5 ml und somit weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen enthält 1.104 mg Natrium pro 5 ml und somit weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen enthält 2 g Sorbitol pro 5-ml-Dosiseinheit, entsprechend 400 mg/ml.
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen enthält 2 g Sorbitol pro 5-ml-Dosiseinheit, entsprechend 400 mg/ml.
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -In einer unverblindeten Studie mit ALS-Patienten (n = 185), die 6 Monate lang mit RADICAVA, Suspension zum Einnehmen behandelt wurden, traten bei 7,6% der Patienten Erschöpfung, bei 3,8% der Patienten Schwindelgefühl, bei 3,2% der Patienten Übelkeit, bei 2,7% der Patienten verminderter Appetit und bei 2,2% der Patienten trockene Haut auf.
• +In einer unverblindeten Studie mit ALS-Patienten (n = 185), die 6 Monate lang mit RADICAVA, Suspension zum Einnehmen behandelt wurden, traten bei 7.6% der Patienten Erschöpfung, bei 3.8% der Patienten Schwindelgefühl, bei 3.2% der Patienten Übelkeit, bei 2.7% der Patienten verminderter Appetit und bei 2.2% der Patienten trockene Haut auf.
• -Dabei erhielten 27 gesunde männliche Probanden über 60 Minuten unter Nüchternbedingungen jeweils eine einzige i.v. Infusion von 60 mg (therapeutische Dosis), 300 mg (supratherapeutische Dosis) oder 0,9%ige (w/v) Kochsalzlösung (Placebo).
• +Dabei erhielten 27 gesunde männliche Probanden über 60 Minuten unter Nüchternbedingungen jeweils eine einzige i.v. Infusion von 60 mg (therapeutische Dosis), 300 mg (supratherapeutische Dosis) oder 0.9%ige (w/v) Kochsalzlösung (Placebo).
• -1.Die Funktionsfähigkeit für die meisten Aktivitäten war noch erhalten (definiert als Punktzahl von 2 Punkten oder mehr bei jeder einzelnen Frage auf der ALS-Schweregradskala [ALSFRS-R])
• +1.Die Funktionsfähigkeit für die meisten Aktivitäten war noch erhalten (definiert als Punktzahl von 2 Punkten oder mehr bei jeder einzelnen Frage auf der ALS-Schweregradskala [ALSFRS-R])
• -4.Krankheitsdauer von ≤2 Jahren
• -In die Studie wurden 69 Patienten im Edaravone-Arm und 68 im Placebo-Arm eingeschlossen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar und in jeder Gruppe wurden über 90% der Patienten mit Riluzol behandelt.
• -Edaravone wurde nach dem folgenden Plan als intravenöse Infusion von 60 mg über einen 60-minütigen Zeitraum verabreicht:
• -·Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (Zyklus 1)
• -·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (Zyklen 2 – 6)
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im Vergleich der Behandlungsarme in Bezug auf die Veränderungen der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangswert und Woche 24. Der Rückgang der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) gegenüber dem Ausgangwert war signifikant geringer bei den mit RADICAVA behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Die Verteilung der Veränderung der Punktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangwert und Woche 24 bezogen auf den jeweiligen Patientenanteil ist in Abbildung 1 dargestellt.
• -Tabelle 2: Analyse der Veränderung bei den Punktzahlen auf der ALSFRS-R zwischen dem Ausgangwert und Woche 24
• -Behandlung Veränderung gegenüber dem Ausgangswert KQ-Mittelwert ± SE (95-%-CI) Behandlungsunterschied (RADICAVA – Placebo [95-%-CI]) p-Wert
• -RADICAVA 60 mg -5,01±0,64 2,49 (0,99, 3,98) 0,0013
• -Placebo -7,50±0,66
• +4.Krankheitsdauer von ≤2 Jahren
• +In die Studie wurden 69 Patienten im Edaravone-Arm und 68 im Placebo-Arm eingeschlossen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar und in jeder Gruppe wurden über 90% der Patienten mit Riluzol behandelt.
• +Edaravone wurde nach dem folgenden Plan als intravenöse Infusion von 60 mg über einen 60-minütigen Zeitraum verabreicht:
• +-Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (Zyklus 1)
• +-Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (Zyklen 2 – 6)
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im Vergleich der Behandlungsarme in Bezug auf die Veränderungen der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangswert und Woche 24. Der Rückgang der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) gegenüber dem Ausgangwert war signifikant geringer bei den mit RADICAVA behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Die Verteilung der Veränderung der Punktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangwert und Woche 24 bezogen auf den jeweiligen Patientenanteil ist in Abbildung 1 dargestellt.
• +Tabelle 2: Analyse der Veränderung bei den Punktzahlen auf der ALSFRS-R zwischen dem Ausgangwert und Woche 24
• +Behandlung Veränderung gegenüber dem Behandlungsunterschied p-Wert
• + AusgangswertKQ-Mittelwert (RADICAVA – Placebo
• + ± SE (95-%-CI) [95-%-CI])
• +RADICAVA 60 mg -5.01±0.64 2.49 (0.99, 3.98) 0.0013
• +Placebo -7.50±0.66
• -Abbildung 1: Verteilung der Veränderung der Punktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangwert und Woche 24
• + 
• +Abbildung 1: Verteilung der Veränderung der Punktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangwert und Woche 24
• -Die Veränderungen der %FVC zwischen Baseline und Woche 24 betrugen -15,6% unter RADICAVA und -20,4% unter Placebo (abnehmende Prozentwerte bedeuten eine Verschlechterung der FVC).
• +Die Veränderungen der %FVC zwischen Baseline und Woche 24 betrugen -15.6% unter RADICAVA und -20.4% unter Placebo (abnehmende Prozentwerte bedeuten eine Verschlechterung der FVC).
• -RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der ALSAQ-40-Skala gemessenen Lebensqualität (QoL). Die Punktzahl veränderte sich von Baseline bis Woche 24 um 17,3 Punkte unter RADICAVA und um 26,0 Punkte unter Placebo (ansteigende Punktzahlen bedeuten eine Verschlechterung der QoL).
• +RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der ALSAQ-40-Skala gemessenen Lebensqualität (QoL). Die Punktzahl veränderte sich von Baseline bis Woche 24 um 17.3 Punkte unter RADICAVA und um 26.0 Punkte unter Placebo (ansteigende Punktzahlen bedeuten eine Verschlechterung der QoL).
• -RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der modifizierten Norris-Skala gemessenen Funktionen von Baseline bis Woche 24, wobei die Veränderung unter RADICAVA -15,9 Punkte und unter Placebo -20,8 Punkte betrug (abnehmende Punktzahlen bedeuten eine Funktionsverschlechterung).
• +RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der modifizierten Norris-Skala gemessenen Funktionen von Baseline bis Woche 24, wobei die Veränderung unter RADICAVA -15.9 Punkte und unter Placebo -20.8 Punkte betrug (abnehmende Punktzahlen bedeuten eine Funktionsverschlechterung).
• -Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Edaravone wurde am Ende der Infusion erreicht (60 mg Edaravone über 60 min). Eine Tendenz zu einem überproportional höheren Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und Cmax von Edaravone war zu erkennen. Bei der Verabreichung von Mehrfachdosen kumuliert Edaravone nicht im Plasma.
• +Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Edaravone wurde am Ende der Infusion erreicht (60 mg Edaravone über 60 min). Eine Tendenz zu einem überproportional höheren Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und Cmax von Edaravone war zu erkennen. Bei der Verabreichung von Mehrfachdosen kumuliert Edaravone nicht im Plasma.
• -Es wurde gezeigt, dass RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 105 mg unter Nüchternbedingungen eine gleichwertige AUC wie RADICAVA Infusionslösung (60 mg, intravenös über 60 Minuten verabreicht) aufweist und die Cmax nicht niedriger ist als die von RADICAVA Infusionslösung.
• -Edaravone wird schnell resorbiert; die Spitzenkonzentration wird im Median nach rund 0,5 Stunden (Spannweite: 0,25–0,75 Stunden) bei oraler Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Die Gesamtabsorptionsrate von Edaravone beträgt mindestens 77% und die absolute orale Bioverfügbarkeit rund 57% (infolge des First-Pass-Effekts), wenn man 105 mg Edaravone Suspension zum Einnehmen mit 60 mg Edaravone in der intravenösen Formulierung vergleicht. Bei einmal täglicher Verabreichung an gesunde Probanden zeigte RADICAVA, Suspension zum Einnehmen keine Akkumulation, und die Cmax sowie die AUC von Edaravone waren über dem Bereich von 30 bis 300 mg mehr als dosisproportional.
• -Eine Einzeldosis von 105 mg Edaravone, oral oder über eine PEG-Sonde verabreicht, zeigte bei ALS-Patienten eine vergleichbare Pharmakokinetik wie bei gesunden Probanden, und zwischen oraler Einnahme und Verabreichung über PEG-Sonde war kein Unterschied zu erkennen. Eine pharmakokinetische Studie bei gesunden Erwachsenen, die Edaravone Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von 105 mg erhielten, ergab eine vergleichbare Pharmakokinetik nach intragastrischer Verabreichung über Ernährungssonden wie nach oraler Einnahme.
• +Es wurde gezeigt, dass RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 105 mg unter Nüchternbedingungen eine gleichwertige AUC wie RADICAVA Infusionslösung (60 mg, intravenös über 60 Minuten verabreicht) aufweist und die Cmax nicht niedriger ist als die von RADICAVA Infusionslösung.
• +Edaravone wird schnell resorbiert; die Spitzenkonzentration wird im Median nach rund 0.5 Stunden (Spannweite: 0.25–0.75 Stunden) bei oraler Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Die Gesamtabsorptionsrate von Edaravone beträgt mindestens 77% und die absolute orale Bioverfügbarkeit rund 57% (infolge des First-Pass-Effekts), wenn man 105 mg Edaravone Suspension zum Einnehmen mit 60 mg Edaravone in der intravenösen Formulierung vergleicht. Bei einmal täglicher Verabreichung an gesunde Probanden zeigte RADICAVA, Suspension zum Einnehmen keine Akkumulation, und die Cmax sowie die AUC von Edaravone waren über dem Bereich von 30 bis 300 mg mehr als dosisproportional.
• +Eine Einzeldosis von 105 mg Edaravone, oral oder über eine PEG-Sonde verabreicht, zeigte bei ALS-Patienten eine vergleichbare Pharmakokinetik wie bei gesunden Probanden, und zwischen oraler Einnahme und Verabreichung über PEG-Sonde war kein Unterschied zu erkennen. Eine pharmakokinetische Studie bei gesunden Erwachsenen, die Edaravone Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von 105 mg erhielten, ergab eine vergleichbare Pharmakokinetik nach intragastrischer Verabreichung über Ernährungssonden wie nach oraler Einnahme.
• -Nach oraler Verabreichung von Edaravone an gesunde Probanden war die Cmax um 82% und die AUC um 61% niedriger, wenn die Einnahme zu einer fettreichen Mahlzeit (8001000 Kalorien, 50% Fett) erfolgte, verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand. Nach oraler Verabreichung von Edaravone 4 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax um 44% und die AUC um 24% niedriger. Nach oraler Verabreichung von Edaravone 2 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit (400–500 Kalorien, 25% Fett) war die Cmax um 45% und die AUC um 21% niedriger.
• -Nach oraler Verabreichung von Edaravone an gesunde Probanden 1 Stunde vor oder 8 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit, 4 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit oder 2 Stunden nach einer kalorischen Nahrungsergänzung (250 Kalorien, bspw. Proteindrink) waren die Cmax und AUC nicht signifikant niedriger (weniger als 20% bzw. 10% Veränderung der Cmax und AUC).
• +Nach oraler Verabreichung von Edaravone an gesunde Probanden war die Cmax um 82% und die AUC um 61% niedriger, wenn die Einnahme zu einer fettreichen Mahlzeit (8001000 Kalorien, 50% Fett) erfolgte, verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand. Nach oraler Verabreichung von Edaravone 4 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax um 44% und die AUC um 24% niedriger. Nach oraler Verabreichung von Edaravone 2 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit (400–500 Kalorien, 25% Fett) war die Cmax um 45% und die AUC um 21% niedriger.
• +Nach oraler Verabreichung von Edaravone an gesunde Probanden 1 Stunde vor oder 8 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit, 4 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit oder 2 Stunden nach einer kalorischen Nahrungsergänzung (250 Kalorien, bspw. Proteindrink) waren die Cmax und AUC nicht signifikant niedriger (weniger als 20% bzw. 10% Veränderung der Cmax und AUC).
• -Edaravone bindet an humane Serumproteine (92%), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 µmol/l.
• +Edaravone bindet an humane Serumproteine (92%), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0.1 bis 50 µmol/l.
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen führt im Vergleich zu RADICAVA Infusionslösung aufgrund des First-Pass-Metabolismus zu 1,3- und 1,7-fach höheren Expositionen für Sulfat- bzw. Glucuronid-Metaboliten.
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen führt im Vergleich zu RADICAVA Infusionslösung aufgrund des First-Pass-Metabolismus zu 1.3- und 1.7-fach höheren Expositionen für Sulfat- bzw. Glucuronid-Metaboliten.
• -Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt etwa 9 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen 3–6 Stunden. Die totale Clearance von Edaravone wird auf 35,9 l/h nach intravenöser Gabe geschätzt. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (60–80% der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Etwa 6-8 % wurden im Urin als Sulfat-Konjugat wiederaufgefunden und lediglich < 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfat-Konjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolysiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• +Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt etwa 9 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen 3–6 Stunden. Die totale Clearance von Edaravone wird auf 35.9 l/h nach intravenöser Gabe geschätzt. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (60–80% der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Etwa 6-8 % wurden im Urin als Sulfat-Konjugat wiederaufgefunden und lediglich < 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfat-Konjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolysiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• -In beiden Studien gab es lediglich geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemische Exposition von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 30 mg über 60 Minuten verabreicht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Die geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS-Mittelwert) der Cmax und der AUC von Null bis unendlich mit Extrapolation der terminalen Phase (AUC0-∞) nach Verabreichung von unverändertem Edaravone waren bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,07-fach grösser, bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung 1,24 und 1,14-fach grösser und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,19-fach grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Die geometrischen LS-Mittelwerte von Cmax und AUC0-∞ von inaktiven Sulfat-Konjugaten waren 1,16 und 1,26-mal grösser bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung und 0,96 und 1,31-mal grösser bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung und 0,99 und 1,58-mal grösser bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +In beiden Studien gab es lediglich geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemische Exposition von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 30 mg über 60 Minuten verabreicht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +Die geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS-Mittelwert) der Cmax und der AUC von Null bis unendlich mit Extrapolation der terminalen Phase (AUC0-∞) nach Verabreichung von unverändertem Edaravone waren bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung 1.20 und 1.07-fach grösser, bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung 1.24 und 1.14-fach grösser und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung 1.20 und 1.19-fach grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +Die geometrischen LS-Mittelwerte von Cmax und AUC0-∞ von inaktiven Sulfat-Konjugaten waren 1.16 und 1.26-mal grösser bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung und 0.96 und 1.31-mal grösser bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung und 0.99 und 1.58-mal grösser bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einmaligen 30 mg i.v.-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1,73 m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t½ des unveränderten Edaravones eine Tendenz zur Prolongation.
• -Nach einmaliger i.v.-Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,15 bzw. 1,20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,25 bzw. 1,29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
• -Die mittlere Cmax und AUC0-∞ des Sulfat-Konjugats waren bei den Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,50 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,97 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Zunahme der Sulfat-Konjugat-Exposition wurde als gering und klinisch nicht relevant eingestuft.
• +Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einmaligen 30 mg i.v.-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1.73 m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t½ des unveränderten Edaravones eine Tendenz zur Prolongation.
• +Nach einmaliger i.v.-Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1.15 bzw. 1.20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1.25 bzw. 1.29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
• +Die mittlere Cmax und AUC0-∞ des Sulfat-Konjugats waren bei den Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1.41 bzw. 1.50 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1.41 bzw. 1.97 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Zunahme der Sulfat-Konjugat-Exposition wurde als gering und klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Studien zur Toxizität bei i.v.-Bolus-Mehrfachdosierung mit Ratten und Hunden von einer Dauer von bis zu 26 Wochen offenbarten das ZNS (Sedierung, Hypoaktivitäten) und das Hämatopoetischen System (regenerative Anämie) als Zielorgan. Die Befunde waren vorübergehend bzw. reversibel nach einer Regenerationsperiode. Die Exposition mit Edaravone bei Tieren in Toxizitätsstudien war im Allgemeinen höher verglichen mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die RADICAVA in der empfohlenen Dosierung/Anwendung erhielten.
• -Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 2,8-fache für die AUC24h und das 32-fache für die C0 bei Ratten sowie das 66-fache für die AUC24h und das 277-fache für die C0 bei Hunden.
• -Neurotoxizität wurde nach 24-stündiger i.v.-Dauerinfusion bei Hunden und Affen beobachtet, hingegen nicht bei Ratten. Neurotoxikologische Befunde wurden bei Hunden, welche eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Edaravone aufweisen als Affen, nicht beobachtet, wenn Edaravone intermittierend verabreicht wurde (Bolusinjektion und 2-stündige kontinuierliche i.v.-Infusion), was der Art der Anwendung beim Menschen vergleichbar ist (60 mg/60 min i.v.-Verabreichung). In der 28-tägigen Studie an Hunden, denen Edaravone als 24-stündige i.v.-Dauerinfusion verabreicht wurde ‒ also eine Art der Anwendung, die sich von der bei ALS vorgesehenen klinischen Anwendung unterscheidet ‒ bestand für die AUC24h eine 12-fache und für die Css eine 0,6-fache Sicherheitsmarge.
• +Studien zur Toxizität bei i.v.-Bolus-Mehrfachdosierung mit Ratten und Hunden von einer Dauer von bis zu 26 Wochen offenbarten das ZNS (Sedierung, Hypoaktivitäten) und das Hämatopoetischen System (regenerative Anämie) als Zielorgan. Die Befunde waren vorübergehend bzw. reversibel nach einer Regenerationsperiode. Die Exposition mit Edaravone bei Tieren in Toxizitätsstudien war im Allgemeinen höher verglichen mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die RADICAVA in der empfohlenen Dosierung/Anwendung erhielten.
• +Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 2.8-fache für die AUC24h und das 32-fache für die C0 bei Ratten sowie das 66-fache für die AUC24h und das 277-fache für die C0 bei Hunden.
• +Neurotoxizität wurde nach 24-stündiger i.v.-Dauerinfusion bei Hunden und Affen beobachtet, hingegen nicht bei Ratten. Neurotoxikologische Befunde wurden bei Hunden, welche eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Edaravone aufweisen als Affen, nicht beobachtet, wenn Edaravone intermittierend verabreicht wurde (Bolusinjektion und 2-stündige kontinuierliche i.v.-Infusion), was der Art der Anwendung beim Menschen vergleichbar ist (60 mg/60 min i.v.-Verabreichung). In der 28-tägigen Studie an Hunden, denen Edaravone als 24-stündige i.v.-Dauerinfusion verabreicht wurde - also eine Art der Anwendung, die sich von der bei ALS vorgesehenen klinischen Anwendung unterscheidet - bestand für die AUC24h eine 12-fache und für die Css eine 0.6-fache Sicherheitsmarge.
• -Studien zur Toxizität bei oraler Mehrfachdosierung von einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Ratten und bis zu 39 Wochen bei Hunden wurden durchgeführt. Die Ergebnisse der Studien zur Toxizität bei oraler Mehrfachdosierung waren vergleichbar mit den Studien zur Toxizität der i.v.-Bolusgabe bei Ratten und Hunden sowie der i.v.-Infusionsgabe bei Hunden. Die Sicherheitsmargen betrugen etwa das 14-fache für die AUC24h und das 21-fache für die Cmax bei Ratten sowie das 13-fache für die AUC24h und das 10-fache für die Cmax bei Hunden. Neurotoxizität wurde nur in der Studie bei Hunden zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung über 39 Wochen beobachtet. Die Sicherheitsmargen für Neurotoxizität betrugen etwa das 13-fache für die AUC24h und das 10-fache für die Cmax.
• +Studien zur Toxizität bei oraler Mehrfachdosierung von einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Ratten und bis zu 39 Wochen bei Hunden wurden durchgeführt. Die Ergebnisse der Studien zur Toxizität bei oraler Mehrfachdosierung waren vergleichbar mit den Studien zur Toxizität der i.v.-Bolusgabe bei Ratten und Hunden sowie der i.v.-Infusionsgabe bei Hunden. Die Sicherheitsmargen betrugen etwa das 14-fache für die AUC24h und das 21-fache für die Cmax bei Ratten sowie das 13-fache für die AUC24h und das 10-fache für die Cmax bei Hunden. Neurotoxizität wurde nur in der Studie bei Hunden zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung über 39 Wochen beobachtet. Die Sicherheitsmargen für Neurotoxizität betrugen etwa das 13-fache für die AUC24h und das 10-fache für die Cmax.
• -Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an männliche und weibliche Ratten bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die etwa dem 2- bis 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 105 mg oder 60 mg auf Basis der Körperoberfläche entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
• +Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an männliche und weibliche Ratten bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die etwa dem 2- bis 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 105 mg oder 60 mg auf Basis der Körperoberfläche entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
• -Bei Ratten führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 30 oder 300 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese in allen Dosierungen zu einem verringerten Fetalgewicht. Das Gewicht der Jungtiere, die auf natürliche Weise geboren wurden, war bei der an das Muttertier verabreichten höchsten untersuchten Dosis reduziert. Auch maternale Toxizität wurde bei der mittleren und höchsten untersuchten Dosis beobachtet. Bei den Jungtieren wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion nachgewiesen. Es wurde keine Dosis ermittelt, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat. Die niedrige Dosis (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2) liegt unterhalb der beim Menschen empfohlenen Dosis auf Basis der Körperoberfläche.
• -Bei Kaninchen führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 20 oder 100 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese bei der höchsten untersuchten Dosis zu embryofetalem Tod, der mit maternaler Toxizität assoziiert war. Die höhere Dosis, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat, beträgt ungefähr das 4- bis 6-fache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 105 mg oder 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2).
• +Bei Ratten führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 30 oder 300 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese in allen Dosierungen zu einem verringerten Fetalgewicht. Das Gewicht der Jungtiere, die auf natürliche Weise geboren wurden, war bei der an das Muttertier verabreichten höchsten untersuchten Dosis reduziert. Auch maternale Toxizität wurde bei der mittleren und höchsten untersuchten Dosis beobachtet. Bei den Jungtieren wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion nachgewiesen. Es wurde keine Dosis ermittelt, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat. Die niedrige Dosis (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2) liegt unterhalb der beim Menschen empfohlenen Dosis auf Basis der Körperoberfläche.
• +Bei Kaninchen führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 20 oder 100 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese bei der höchsten untersuchten Dosis zu embryofetalem Tod, der mit maternaler Toxizität assoziiert war. Die höhere Dosis, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat, beträgt ungefähr das 4- bis 6-fache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 105 mg oder 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2).
• -Die Wirkung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg/Tag) auf Jungtiere wurde durch intravenöse Injektion an Ratten zwischen dem 17. Gestationstag und Laktation in zwei Studien beurteilt. In der ersten Studie wurde bei der höchsten Dosis eine Mortalität der Jungtiere beobachtet und bei der mittleren und höchsten Dosis wurde eine erhöhte Aktivität beobachtet. In der zweiten Studie gab es bei der höchsten untersuchten Dosis eine Zunahme an Totgeburten, Mortalität bei Jungtieren und verzögerter körperlicher Entwicklung (Vaginalöffnung).
• -Die Reproduktionsfunktion der Jungtiere wurde in keiner der beiden Studien beeinflusst. Maternale Toxizität war in beiden Studien bei allen ausser der niedrigsten untersuchten Dosis zu beobachten. Die Dosis, bei der keine Entwicklungstoxizität auftritt (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2), ist geringer als die beim Menschen empfohlene Dosis auf Basis der Körperoberfläche.
• +Die Wirkung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg/Tag) auf Jungtiere wurde durch intravenöse Injektion an Ratten zwischen dem 17. Gestationstag und Laktation in zwei Studien beurteilt. In der ersten Studie wurde bei der höchsten Dosis eine Mortalität der Jungtiere beobachtet und bei der mittleren und höchsten Dosis wurde eine erhöhte Aktivität beobachtet. In der zweiten Studie gab es bei der höchsten untersuchten Dosis eine Zunahme an Totgeburten, Mortalität bei Jungtieren und verzögerter körperlicher Entwicklung (Vaginalöffnung).
• +Die Reproduktionsfunktion der Jungtiere wurde in keiner der beiden Studien beeinflusst. Maternale Toxizität war in beiden Studien bei allen ausser der niedrigsten untersuchten Dosis zu beobachten. Die Dosis, bei der keine Entwicklungstoxizität auftritt (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2), ist geringer als die beim Menschen empfohlene Dosis auf Basis der Körperoberfläche.
• -Vor und nach der Verabreichung mittels Ernährungssonde ist die Sonde mit Hilfe einer Katheterspitzen-Spritze mit etwa 30 ml Wasser zu spülen.
• +Vor und nach der Verabreichung mittels Ernährungssonde ist die Sonde mit Hilfe einer Katheterspitzen-Spritze mit etwa 30 ml Wasser zu spülen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Unter 25 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Unter 25 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Apotheke: Im Kühlschrank lagern (2 – 8°C). Nicht einfrieren.
• -Nach Entnahme aus dem Kühlschrank das Apotheken-Abgabedatum auf dem Umkarton notieren. Bei Raumtemperatur lagern (15 – 25 °C). Nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht erneut kühlen. Nicht einfrieren. Ungeöffnete Flasche nach 30 Tagen entsorgen.
• -Patienten: Bei Raumtemperatur lagern (15 – 25 °C). Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Ungeöffnete Flasche 30 Tage nach dem Apotheken-Abgabedatum, das auf dem Umkarton notiert ist, entsorgen.
• -Nach Anbruch 15 Tage stabil. Das Datum der Erstöffnung ist auf der Flaschenetikette zu notieren.
• -Dies ist ein Mehrfachdosis-Produkt. 15 Tage nach Anbruch einer Flasche ist der nicht verbrauchte Inhalt der Flasche fachgerecht zu entsorgen. Flasche fest verschlossen halten. .
• +Apotheke: Im Kühlschrank lagern (2 – 8°C). Nicht einfrieren.
• +Nach Entnahme aus dem Kühlschrank das Apotheken-Abgabedatum auf dem Umkarton notieren. Bei Raumtemperatur lagern (15 – 25 °C). Nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht erneut kühlen. Nicht einfrieren. Ungeöffnete Flasche nach 30 Tagen entsorgen.
• +Patienten: Bei Raumtemperatur lagern (15 – 25 °C). Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Ungeöffnete Flasche 30 Tage nach dem Apotheken-Abgabedatum, das auf dem Umkarton notiert ist, entsorgen.
• +Nach Anbruch 15 Tage stabil. Das Datum der Erstöffnung ist auf der Flaschenetikette zu notieren.
• +Dies ist ein Mehrfachdosis-Produkt. 15 Tage nach Anbruch einer Flasche ist der nicht verbrauchte Inhalt der Flasche fachgerecht zu entsorgen. Flasche fest verschlossen halten.
• -30 mg/100 ml (0,3 mg/ml) Infusionsbeutel; 2 Beutel pro Karton [B]
• +30 mg/100 ml (0.3 mg/ml) Infusionsbeutel; 2 Beutel pro Karton [B]
• -Packung mit 1 Mehrdosenflasche zu 50 ml (10 Dosen zu 5 ml). Enthält ausserdem 1 Flaschenadapter und 1 orale Dosierspritze (5 ml). [B]
• -Starterpackung mit 2 Mehrdosenflaschen zu 35 ml (2 × 7 Dosen zu 5 ml). Enthält ausserdem 2 Flaschenadapter und 2 orale Dosierspritzen (5 ml). [B]
• +Packung mit 1 Mehrdosenflasche zu 50 ml (10 Dosen zu 5 ml). Enthält ausserdem 1 Flaschenadapter und 1 orale Dosierspritze (5 ml). [B]
• +Starterpackung mit 2 Mehrdosenflaschen zu 35 ml (2 × 7 Dosen zu 5 ml). Enthält ausserdem 2 Flaschenadapter und 2 orale Dosierspritzen (5 ml). [B]
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zürich
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Lenzburg, 5600 Lenzburg.