• -Celecoxib axapharm 100mg und 200mg Hartkapseln enthalten folgende Hilfsstoffe:
• +Celecoxib axapharm 100 mg und 200 mg Hartkapseln enthalten folgende Hilfsstoffe:
• -Jede 100mg Hartkapsel enthält 100mg Celecoxib.
• -Jede 200mg Hartkapsel enthält 200mg Celecoxib.
• +Jede 100 mg Hartkapsel enthält 100 mg Celecoxib.
• +Jede 200 mg Hartkapsel enthält 200 mg Celecoxib.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 200mg Celecoxib oder zweimal täglich 100mg Celecoxib. Bei einigen Patienten mit unzureichender Wirksamkeit kann eine Dosis von 200mg zweimal täglich die Wirkung steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 200 mg Celecoxib oder zweimal täglich 100 mg Celecoxib. Bei einigen Patienten mit unzureichender Wirksamkeit kann eine Dosis von 200 mg zweimal täglich die Wirkung steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200mg Celecoxib täglich, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200mg zweimal täglich erhöht werden. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb vonzwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 mg Celecoxib täglich, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200mg, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Dosen. Bei Patienten mit ungenügender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosierung von 400mg, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Dosen, die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis für alle Anwendungsgebiete 400mg.
• +Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Dosen. Bei Patienten mit ungenügender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosierung von 400 mg, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Dosen, die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis für alle Anwendungsgebiete 400 mg.
• -Die Behandlung von Patienten mit klinisch manifesten, mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25-35g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Erfahrungen bei solchen Patienten sind auf Patienten mit Leberzirrhose beschränkt (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Die Behandlung von Patienten mit klinisch manifesten, mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25-35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Erfahrungen bei solchen Patienten sind auf Patienten mit Leberzirrhose beschränkt (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die Erfahrung bei der Anwendung von Celecoxib bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandeltwerden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Ältere Patienten (>65Jahre)
• -Wie bei jüngeren Patienten sollte die Anfangsdosis 200mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 2× 200mg täglich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit einem Körpergewicht unter 50kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Die Erfahrung bei der Anwendung von Celecoxib bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Ältere Patienten (>65 Jahre)
• +Wie bei jüngeren Patienten sollte die Anfangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 2× 200 mg täglich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht >25kg beträgt die Dosierung 100mg zweimal täglich.
• -Für Jugendliche mit einem Körpergewicht >50kg beträgt die empfohlene Initialdosis 100mg zweimal täglich. Falls die Initialdosis gut toleriert wird, kann bei diesen Jugendlichen bei einer ungenügenden Linderung der Symptome eine höhere Dosierung von 200mg zweimal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Kinder mit einem Körpergewicht ≤25kg sollten Celecoxib nicht einnehmen.
• +Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht >25 kg beträgt die Dosierung 100 mg zweimal täglich.
• +Für Jugendliche mit einem Körpergewicht >50 kg beträgt die empfohlene Initialdosis 100 mg zweimal täglich. Falls die Initialdosis gut toleriert wird, kann bei diesen Jugendlichen bei einer ungenügenden Linderung der Symptome eine höhere Dosierung von 200 mg zweimal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• +Kinder mit einem Körpergewicht ≤25 kg sollten Celecoxib nicht einnehmen.
• -Art derAnwendung
• +Art der Anwendung
• -Patienten, welche keine Mühe haben, eine Hartkapsel zu schlucken, sollten die Celecoxib axapharmHartkapseln ganz mit einem Schluck Wasser einnehmen.
• +Patienten, welche keine Mühe haben, eine Hartkapsel zu schlucken, sollten die Celecoxib axapharm Hartkapseln ganz mit einem Schluck Wasser einnehmen.
• -Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min).
• +Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• -Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohneWarnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten.
• +Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten.
• -Wirkungenauf Herz-Kreislauf
• +Wirkungen auf Herz-Kreislauf
• -In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit einer Dosierung von 2× 200mg bzw. 2× 400mg Celecoxib täglich, welche Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypenuntersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herzinfarkt, beobachtet.
• +In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit einer Dosierung von 2× 200 mg bzw. 2× 400 mg Celecoxib täglich, welche Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herzinfarkt, beobachtet.
• --Wasserretention/Ödeme:Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Celecoxib axapharm nur mit Vorsicht angewendet werden, da die Prostaglandinsynthesehemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten,die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.
• --Hypertonie:Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden. Beides kann zueiner erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen (siehe auch "Wirkungen auf Herz/Kreislauf" ). Daher sind NSAR, einschliesslich Celecoxib, bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht zu verwenden. Zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik" ).
• --Nierentoxizität:NSAR einschliesslich Celecoxib können nierentoxisch wirken. Das höchste Risiko für das Auftreten einer Nierentoxizität besteht für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen sowie bei älteren Menschen. Diese Patienten sind während der Behandlung mit Celecoxib sorgfältig zu überwachen.
• +-Wasserretention/Ödeme: Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Celecoxib axapharm nur mit Vorsicht angewendet werden, da die Prostaglandinsynthesehemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.
• +-Hypertonie: Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden. Beides kann zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen (siehe auch "Wirkungen auf Herz/Kreislauf" ). Daher sind NSAR, einschliesslich Celecoxib, bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht zu verwenden. Zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik" ).
• +-Nierentoxizität: NSAR einschliesslich Celecoxib können nierentoxisch wirken. Das höchste Risiko für das Auftreten einer Nierentoxizität besteht für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen sowie bei älteren Menschen. Diese Patienten sind während der Behandlung mit Celecoxib sorgfältig zu überwachen.
• -In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende, Hautreaktionen einschliesslicharzneimittelbedingtem Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Zusammenhang mit der Einnahme von Celecoxib wurde auch über ein fixes Arzneimittelexanthem (FDE) berichtet, das als schwerere Variante unter der Bezeichnung generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem (GBFDE) auftreten kann (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie undAngioödeme) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe "Kontraindikationen" ). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten.Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.
• +In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende, Hautreaktionen einschliesslich arzneimittelbedingtem Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Zusammenhang mit der Einnahme von Celecoxib wurde auch über ein fixes Arzneimittelexanthem (FDE) berichtet, das als schwerere Variante unter der Bezeichnung generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem (GBFDE) auftreten kann (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödeme) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe "Kontraindikationen" ). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.
• -Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über die CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eineindividuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe "Interaktionen" ). Patienten, die bekanntermassen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über die CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe "Interaktionen" ). Patienten, die bekanntermassen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und oralen Antikoagulanzien erhöht das Risiko von Blutungen und sollte vorsichtig erfolgen. Zu den oralen Antikoagulanzien zählen Warfarin vom Cumarintyp und neue orale Antikoagulanzien (z.B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin oder ähnlichen Wirkstoffen behandelt werden, wurde über schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Daüber einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR) berichtet wurde, sollte die Antikoagulation/INR bei Patienten, die Warfarin vom Cumarintyp erhalten, nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib überwacht werden (siehe "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und oralen Antikoagulanzien erhöht das Risiko von Blutungen und sollte vorsichtig erfolgen. Zu den oralen Antikoagulanzien zählen Warfarin vom Cumarintyp und neue orale Antikoagulanzien (z.B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin oder ähnlichen Wirkstoffen behandelt werden, wurde über schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Da über einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR) berichtet wurde, sollte die Antikoagulation/INR bei Patienten, die Warfarin vom Cumarintyp erhalten, nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib überwacht werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Celecoxib axapharm 100mg und 200mg Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption solltendieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Celecoxib axapharm 100 mg und 200 mg Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Diegleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einer 2.6-fachen bzw. 1.5-fachen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP2D6-Substrate). Diese Erhöhungen waren darin begründet, dass Celecoxib durch CYP2D6 den Metabolismus des CYP2D6-Substrats hemmt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einer 2.6-fachen bzw. 1.5-fachen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP2D6-Substrate). Diese Erhöhungen waren darin begründet, dass Celecoxib durch CYP2D6 den Metabolismus des CYP2D6-Substrats hemmt.
• -In einer Interaktionsstudie hatte Celecoxib keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (1mg Norethisteron/35µg Ethinylestradiol).
• +In einer Interaktionsstudie hatte Celecoxib keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (1 mg Norethisteron/35 µg Ethinylestradiol).
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib mit zweimal täglich 450mg Lithium zu einem mittleren Anstieg der maximalen Lithium-Plasmakonzentration (Cmax) um 16% und der Lithium-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 18%. Deshalb sollen Patienten, die mit Lithium behandelt werden, eng überwacht werden, wenn die Behandlung mit Celecoxib begonnen oder beendet wird.
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib mit zweimal täglich 450 mg Lithium zu einem mittleren Anstieg der maximalen Lithium-Plasmakonzentration (Cmax) um 16% und der Lithium-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 18%. Deshalb sollen Patienten, die mit Lithium behandelt werden, eng überwacht werden, wenn die Behandlung mit Celecoxib begonnen oder beendet wird.
• -Da Celecoxib überwiegend über CYP2C9 metabolisiert wird, soll bei Patienten, die Fluconazol, Fluvastatin oder andere CYP2C9-Inhibitoren erhalten, die Hälfte der empfohlenen Celecoxib-Dosis angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200mg Celecoxib und einmal täglich 200mg Fluconazol, einem potenten CYP2C9-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der maximalen Celecoxib-Plasmakonzentration (Cmax) um 60% und der Celecoxib-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 130%.
• +Da Celecoxib überwiegend über CYP2C9 metabolisiert wird, soll bei Patienten, die Fluconazol, Fluvastatin oder andere CYP2C9-Inhibitoren erhalten, die Hälfte der empfohlenen Celecoxib-Dosis angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Celecoxib und einmal täglich 200 mg Fluconazol, einem potenten CYP2C9-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der maximalen Celecoxib-Plasmakonzentration (Cmax) um 60% und der Celecoxib-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 130%.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blutgerinnung überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Celecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen besteht. Patienten,die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher engmaschig auf ihre Thromboplastinzeit (INR) überwacht werden, vor allem in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer verlängerten Thromboplastinzeit beschrieben.
• -Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten,Diuretika und Betablocker
• -NSAR können die Wirkung von Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablocker verringern. Wie bei NSAR kann auch beiCelecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessendin periodischen Abständen sollte erwogen werden.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blutgerinnung überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Celecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen besteht. Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher engmaschig auf ihre Thromboplastinzeit (INR) überwacht werden, vor allem in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer verlängerten Thromboplastinzeit beschrieben.
• +Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablocker
• +NSAR können die Wirkung von Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablocker verringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.
• -In einer 28-tägigen klinischen Studie mit Patienten mit einer Lisinopril-kontrollierten Hypertonie Stadium I und II führte die Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo entsprechend der ambulanten 24-Stunden-Blutdrucküberwachung zu keiner klinisch signifikantenErhöhung des mittleren täglichen systolischen oder diastolischen Blutdrucks. Von den Patienten, die gleichzeitig zweimal täglich 200 mg Celecoxib erhalten hatten, wurden 48% beim letzten Klinikbesuch als nicht auf Lisinopril ansprechend beurteilt (definiert als ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >90 mmHg oder ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >10% im Vergleich zu Studienbeginn), im Vergleich zu 27% der Patienten, die gleichzeitig Placebo erhalten hatten; dieser Unterschied war statistisch signifikant.
• +In einer 28-tägigen klinischen Studie mit Patienten mit einer Lisinopril-kontrollierten Hypertonie Stadium I und II führte die Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo entsprechend der ambulanten 24-Stunden-Blutdrucküberwachung zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung des mittleren täglichen systolischen oder diastolischen Blutdrucks. Von den Patienten, die gleichzeitig zweimal täglich 200 mg Celecoxib erhalten hatten, wurden 48% beim letzten Klinikbesuch als nicht auf Lisinopril ansprechend beurteilt (definiert als ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >90 mmHg oder ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >10% im Vergleich zu Studienbeginn), im Vergleich zu 27% der Patienten, die gleichzeitig Placebo erhalten hatten; dieser Unterschied war statistisch signifikant.
• -Cyclosporin und Tacrolimus:Wegen ihrer Wirkung auf die renalen Prostaglandine können NSAR in Kombination mit Cyclosporin das Risiko einer Nephrotoxizität erhöhen. Es wird vermutet, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus die nephrotoxische Wirkung von Cyclosporin und Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Celecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.
• -Acetylsalicylsäure:Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Cyclosporin und Tacrolimus: Wegen ihrer Wirkung auf die renalen Prostaglandine können NSAR in Kombination mit Cyclosporin das Risiko einer Nephrotoxizität erhöhen. Es wird vermutet, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus die nephrotoxische Wirkung von Cyclosporin und Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Celecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.
• +Acetylsalicylsäure: Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Datenaus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit derDosis und der Dauer der Therapie steigt.
• +Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.
• -2. und 3. Trimenon: NSAR können eine fetale Nierenfunktionsstörung verursachen, die in schweren Fällen zu einer Verminderung des Fruchtwasservolumens bzw. Oligohydramnion führen kann. Darüber hinaus wurde über eine Verengung des Ductus arteriosus nach der Behandlung im zweiten Trimester berichtet.Solche Effekte können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Bei schwangeren Frauen, die versehentlich mit Celecoxib behandelt wurden, soll das Fruchtwasservolumen und Fötusherz eng überwacht werden.
• +2. und 3. Trimenon: NSAR können eine fetale Nierenfunktionsstörung verursachen, die in schweren Fällen zu einer Verminderung des Fruchtwasservolumens bzw. Oligohydramnion führen kann. Darüber hinaus wurde über eine Verengung des Ductus arteriosus nach der Behandlung im zweiten Trimester berichtet. Solche Effekte können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Bei schwangeren Frauen, die versehentlich mit Celecoxib behandelt wurden, soll das Fruchtwasservolumen und Fötusherz eng überwacht werden.
• --Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagenmit Oligohydramnion fortschreiten kann.
• +-Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten kann.
• --Hemmung von Uteruskontraktionen,mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorgangs.
• +-Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorgangs.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind untenstehendnach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus den folgenden Quellen reflektieren:
• --Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0.01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 placebo- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7400Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800mg täglich behandelt. Ungefähr 2300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den untenaufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• --Unerwünschte Wirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400mg Celecoxib häufigerals unter Placebo berichtet wurden (APC- und PreSAP-Studie, siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik, Kardiovaskuläre Sicherheit, Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen" ).1,2
• --Unerwünschte Wirkungen aus der Beobachtung nach Markteinführung, also aus Spontanberichten während eines Zeitraums, in dem schätzungsweise mehr als 70Millionen Patienten mit Celecoxib behandelt wurden (mit verschiedenen Dosierungen, verschiedener Behandlungsdauer und verschiedenen Indikationen). Obwohl diese aus Berichten nach Markteinführung stammen, wurden Studiendaten zur Abschätzung der Häufigkeit herangezogen. Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind untenstehend nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus den folgenden Quellen reflektieren:
• +-Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0.01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 placebo- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• +-Unerwünschte Wirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC- und PreSAP-Studie, siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik, Kardiovaskuläre Sicherheit, Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen" ).1,2
• +-Unerwünschte Wirkungen aus der Beobachtung nach Markteinführung, also aus Spontanberichten während eines Zeitraums, in dem schätzungsweise mehr als 70 Millionen Patienten mit Celecoxib behandelt wurden (mit verschiedenen Dosierungen, verschiedener Behandlungsdauer und verschiedenen Indikationen). Obwohl diese aus Berichten nach Markteinführung stammen, wurden Studiendaten zur Abschätzung der Häufigkeit herangezogen. Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• -1) Unerwünschte Wirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In zwei klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind oben nur diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien.
• -2) Die folgenden zuvorunbekanntenunerwünschten Wirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhielten die Teilnehmer in zwei klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3Jahren 400mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP-Studie):
• -Häufig:Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich:Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfektion, Lipom, Glaskörperflocken, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremität, Natrium im Blut erhöht.
• -3)Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmässig,die Häufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren.
• -4)Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• -Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3Jahre mit 400mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik" zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7.6 pro 1000Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.
• +1) Unerwünschte Wirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In zwei klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind oben nur diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien.
• +2) Die folgenden zuvor unbekannten unerwünschten Wirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhielten die Teilnehmer in zwei klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP-Studie):
• +Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Gewichtszunahme.
• +Gelegentlich: Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfektion, Lipom, Glaskörperflocken, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremität, Natrium im Blut erhöht.
• +3) Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmässig, die Häufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren.
• +4) Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• +Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik" zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7.6 pro 1000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.
• -In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik" ) wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Kopfschmerz (11.3%, sehr häufig), Exacerbation einer Hämaturie (0.6%, gelegentlich) sowie von Asthma (1 Patient mit kontrolliertem Asthma bei Studienbeginn) (0.6%, gelegentlich). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.
• +In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik" ) wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Kopfschmerz (11.3%, sehr häufig), Exacerbation einer Hämaturie (0.6%, gelegentlich) sowie von Asthma (1 Patient mit kontrolliertem Asthma bei Studienbeginn) (0.6%, gelegentlich). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6 mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.
• -In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Non-Inferiority-Studie im Parallelgruppendesign erhielten 242 JIA-Patienten im Alter von 2-17 Jahren mit JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) Verlauf und mit systemischer JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) die folgenden Behandlungen: zweimal täglich 3 mg/kg (bis zu maximal 150 mg) Celecoxib; zweimal täglich 6 mg/kg (bis zu maximal 300 mg) Celecoxib; zweimal täglich 7.5 mg/kg (bis zu maximal 500 mg) Naproxen. Die Ansprechraten wurden anhand des American College ofRheumatology (ACR) Pediatric 30-Kriterium gemessen, das sich aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Parametern der JIA zusammensetzt. In Woche 12 betrugen die ACR Pediatric 30-Ansprechraten 69%, 80% bzw. 67% unter Gabe von 3 mg/kg Celecoxib, 6 mg/kg Celecoxib bzw. Naproxen und belegten damit die Nichtunterlegenheit (Noninferiority) beider Dosen gegenüber Naproxen. Ein anhaltender Behandlungseffekt wurde während der 12-wöchigen offenen Verlängerung der 12-wöchigen Doppelblindstudie beobachtet, in der 202 Patienten zweimal täglich 6 mg/kg bis zu maximal 300 mg Celecoxib erhielten.
• +In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Non-Inferiority-Studie im Parallelgruppendesign erhielten 242 JIA-Patienten im Alter von 2-17 Jahren mit JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) Verlauf und mit systemischer JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) die folgenden Behandlungen: zweimal täglich 3 mg/kg (bis zu maximal 150 mg) Celecoxib; zweimal täglich 6 mg/kg (bis zu maximal 300 mg) Celecoxib; zweimal täglich 7.5 mg/kg (bis zu maximal 500 mg) Naproxen. Die Ansprechraten wurden anhand des American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30-Kriterium gemessen, das sich aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Parametern der JIA zusammensetzt. In Woche 12 betrugen die ACR Pediatric 30-Ansprechraten 69%, 80% bzw. 67% unter Gabe von 3 mg/kg Celecoxib, 6 mg/kg Celecoxib bzw. Naproxen und belegten damit die Nichtunterlegenheit (Noninferiority) beider Dosen gegenüber Naproxen. Ein anhaltender Behandlungseffekt wurde während der 12-wöchigen offenen Verlängerung der 12-wöchigen Doppelblindstudie beobachtet, in der 202 Patienten zweimal täglich 6 mg/kg bis zu maximal 300 mg Celecoxib erhielten.
• -Bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen wurden zwei Studien mit Celecoxib durchgeführt: die APC-Studie (Adenoma Preventionwith Celecoxib) und die PreSAP-Studie (PreventionofSporadicAdenomatousPolyps). Im Behandlungszeitraum von drei Jahren kam es unter Celecoxib in der APC-Studie zu einer dosisabhängig erhöhten Häufigkeit des kombinierten Endpunktes (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo. In der PreSAP-Studie zeigte sich kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für den gleichen kombinierten Endpunkt.
• +Bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen wurden zwei Studien mit Celecoxib durchgeführt: die APC-Studie (Adenoma Prevention with Celecoxib) und die PreSAP-Studie (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Im Behandlungszeitraum von drei Jahren kam es unter Celecoxib in der APC-Studie zu einer dosisabhängig erhöhten Häufigkeit des kombinierten Endpunktes (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo. In der PreSAP-Studie zeigte sich kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für den gleichen kombinierten Endpunkt.
• -Daten einer anderen Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer’s Disease AntiinflammatoryPrevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1.14 (95% CI 0.61-2.15) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.
• +Daten einer anderen Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1.14 (95% CI 0.61-2.15) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.
• -Bei der PRECISION-Studie handelte es sich um eine Doppelblindstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit Arthrose (OA) oder rheumatoider Arthritis (RA) und einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko dafür. In der Studie wurde Celecoxib (200-400 mg/Tag) mit Naproxen (750-1000 mg/Tag) und Ibuprofen (1800-2400 mg/Tag) verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war ein unabhängig bewerteter, kombinierter Endpunkt gemäss AntiplateletTrialistsCollaboration (APTC) aus kardiovaskulärer Mortalität (inkl. hämorrhagischer Tod), nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Die mittlere Dauer der Behandlung betrug 20.3 ± 16.0 Monate und der Nachverfolgung 34.1 ± 13.4 Monate.
• +Bei der PRECISION-Studie handelte es sich um eine Doppelblindstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit Arthrose (OA) oder rheumatoider Arthritis (RA) und einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko dafür. In der Studie wurde Celecoxib (200-400 mg/Tag) mit Naproxen (750-1000 mg/Tag) und Ibuprofen (1800-2400 mg/Tag) verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war ein unabhängig bewerteter, kombinierter Endpunkt gemäss Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) aus kardiovaskulärer Mortalität (inkl. hämorrhagischer Tod), nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Die mittlere Dauer der Behandlung betrug 20.3 ± 16.0 Monate und der Nachverfolgung 34.1 ± 13.4 Monate.
• -Analysesatz Celecoxib100-200 Ibuprofen600-800 mg Naproxen375-500 mg Gesamt
• - mg, 2×/Tag 3×/Tag 2×/Tag
• +Analysesatz Celecoxib 100-200 Ibuprofen 600-800 Naproxen 375-500 mg Gesamt
• + mg, 2×/Tag mg 3×/Tag 2×/Tag
• -hmerN/A – not
• +hmer N/A – not
• - Celecoxib100-200 mg Ibuprofen600-800 mg Naproxen375-500 mg
• - 2×/Tag 3×/Tag 2×/Tag
• -N 8072 8040 7969
• -Patienten mit Ereignissen, n (%) 188 (2.3%) 218 (2.7%) 201 (2.5%)
• -Paarweiser Vergleich Celecoxib vs. Celecoxib vs. Ibuprofen vs.
• - Naproxen Ibuprofen Naproxen
• -HR (95% CI)P value 0.93 (0.76, 1.13)0.4 0.86 (0.70, 1.04)0.1 1.08 (0.89, 1.31)
• - 5 2
• + Celecoxib 100-200 Ibuprofen 600-800 Naproxen 375-500 mg
• + mg 2×/Tag mg 3×/Tag 2×/Tag
• +N 8072 8040 7969
• +Patienten mit Ereignissen, n (%) 188 (2.3%) 218 (2.7%) 201 (2.5%)
• +Paarweiser Vergleich Celecoxib vs. Celecoxib vs. Ibuprofen vs.
• + Naproxen Ibuprofen Naproxen
• +HR (95% CI) P value 0.93 (0.76, 1.13) 0.86 (0.70, 1.04) 1.08 (0.89, 1.31)
• + 0.45 0.12
• - Celecoxib100-200 mg Ibuprofen600-800 mg Naproxen375-500 mg
• - 2×/Tag 3×/Tag 2×/Tag
• + Celecoxib 100-200 Ibuprofen 600-800 Naproxen 375-500 mg
• + mg 2×/Tag mg 3×/Tag 2×/Tag
• -HR (95% CI)P value 0.97 (0.83-1.12)0.64 0.87 (0.75-1.01)0.06
• +HR (95% CI) P value 0.97 (0.83-1.12) 0.87 (0.75-1.01)
• + 0.64 0.06
• -HR (95% CI)P value 0.71 (0.54-0.93)0.01 0.65 (0.50-0.85)0.00
• - 2
• +HR (95% CI) P value 0.71 (0.54-0.93) 0.65 (0.50-0.85)
• + 0.01 0.002
• -HR (95% CI)P value 0.79 (0.56-1.12)0.19 0.61 (0.44-0.85)0.00
• - 4
• +HR (95% CI) P value 0.79 (0.56-1.12) 0.61 (0.44-0.85)
• + 0.19 0.004
• -HR (95% CI)P value 0.80 (0.63-1.00)0.05 0.92 (0.73-1.17)0.49
• - 2
• +HR (95% CI) P value 0.80 (0.63-1.00) 0.92 (0.73-1.17)
• + 0.052 0.49
• - eventsCSGE: Composite of serious
• -gastrointestinal events.
• + events CSGE: Composite of
• +serious gastrointestinal events.
• -Bei Anwendung im nüchternen Zustand und Dosen von bis zu 200mg zweimal täglich sind sowohl die Cmaxwie die AUC annähernd dosisproportional. Bei höheren Dosen steigen Cmaxund AUC unterproportional zur Dosis an. Vermutlich hängt dies mit der schlechten Löslichkeit vom Celecoxib in wässrigem Medium zusammen.
• +Bei Anwendung im nüchternen Zustand und Dosen von bis zu 200 mg zweimal täglich sind sowohl die Cmax wie die AUC annähernd dosisproportional. Bei höheren Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosis an. Vermutlich hängt dies mit der schlechten Löslichkeit vom Celecoxib in wässrigem Medium zusammen.
• -Tabelle4 zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden.
• -Tabelle 4:Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden1nach Einzeldosen von 200mg als Mittelwerte (%CV)
• -Cmax[ng/ml] Tmax[h] effektive T½[h] Vss/F[l] CL/F[l/h]
• -705(38) 2.8(37) 11.2(31) 429(34) 27.7(28)
• +Tabelle 4 zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden.
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden1 nach Einzeldosen von 200 mg als Mittelwerte (%CV)
• +Cmax [ng/ml] Tmax [h] effektive T½ [h] Vss/F [l] CL/F [l/h]
• +705 (38) 2.8 (37) 11.2 (31) 429 (34) 27.7 (28)
• -1Probanden im nüchternen Zustand (n=36, Alter: 19-52 Jahre).
• -Bei gesunden Erwachsenen entsprach die AUC nach Gabe von Celecoxib als intakte Hartkapsel derjenigen, welche nach Verabreichung des Hartkapselinhalts auf Apfelmus gemessen wurde. Signifikante Änderungen bei Cmax, Tmaxoder T½wurden nach Verabreichung des Hartkapselinhalts auf Apfelmus nicht beobachtet.
• +1 Probanden im nüchternen Zustand (n = 36, Alter: 19-52 Jahre).
• +Bei gesunden Erwachsenen entsprach die AUC nach Gabe von Celecoxib als intakte Hartkapsel derjenigen, welche nach Verabreichung des Hartkapselinhalts auf Apfelmus gemessen wurde. Signifikante Änderungen bei Cmax, Tmax oder T½ wurden nach Verabreichung des Hartkapselinhalts auf Apfelmus nicht beobachtet.
• -Die Aktivität von CYP2C9 ist bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus, der zu verminderter Enzymaktivität führt (z.B.homozygote Träger des CYP2C9*3 Polymorphismus), verringert.
• -In einer Pharmakokinetik-Studie erhielten gesunde Probanden, die entweder als CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder CYP2C9*3/*3 genotypisiert wurden, einmal täglich 200mg Celecoxib. Bei den als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen betrugen die mediane Cmaxund die AUC0-24 von Celecoxib am siebten Tag etwa das 4-Fache bzw. das 7-Fache der anderen Genotypen. In drei unterschiedlichen Einzeldosis-Studien bei insgesamt 5 als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen erhöhte sich die AUC0-24im Vergleich zu Personen mit normaler Metabolisierung um etwa das 3-Fache.
• +Die Aktivität von CYP2C9 ist bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus, der zu verminderter Enzymaktivität führt (z.B. homozygote Träger des CYP2C9*3 Polymorphismus), verringert.
• +In einer Pharmakokinetik-Studie erhielten gesunde Probanden, die entweder als CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder CYP2C9*3/*3 genotypisiert wurden, einmal täglich 200 mg Celecoxib. Bei den als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen betrugen die mediane Cmax und die AUC0-24 von Celecoxib am siebten Tag etwa das 4-Fache bzw. das 7-Fache der anderen Genotypen. In drei unterschiedlichen Einzeldosis-Studien bei insgesamt 5 als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen erhöhte sich die AUC0-24 im Vergleich zu Personen mit normaler Metabolisierung um etwa das 3-Fache.
• -Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der Cmaxvon Celecoxib um 53% und der AUC um 26%. Die entsprechenden Werte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung waren 41% resp. 146%. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mässigen Funktionseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25-35g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin <25g/l) wurden nicht untersucht. Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• +Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der Cmax von Celecoxib um 53% und der AUC um 26%. Die entsprechenden Werte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung waren 41% resp. 146%. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mässigen Funktionseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25-35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin <25 g/l) wurden nicht untersucht. Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• -Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde nach Gabe von Celecoxib gemessen, welches im Rahmen einer klinischen Prüfung als orale Suspension an 152 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) im Alter von 2 bis 17 Jahren und einem Körpergewicht ≥10kg verabreicht wurde. Diese Patienten wiesen eine JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem Verlauf (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) oder eine systemische JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) auf. Die pharmakokinetische Analyse dieses Kollektivs zeigte, dass die orale Clearance (nicht nach Körpergewicht angepasst) von Celecoxib unterproportional zum zunehmenden Körpergewicht ansteigt; für Kinder mit einem Körpergewicht von 10kg bzw. 25kg wurde eine um 40% bzw. 24% niedrigere Elimination als für erwachsene RA-Patienten mit einem Körpergewichtvon 70kg prognostiziert.
• -Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Hartkapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nicht-Unterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5mg/kg Naproxen (siehe "Dosierung/Anwendung" ) belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10kg, oder über eine Dauer von 24Wochenhinaus liegen nicht vor. Die 100mg Hartkapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25kg bestimmt.
• +Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde nach Gabe von Celecoxib gemessen, welches im Rahmen einer klinischen Prüfung als orale Suspension an 152 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) im Alter von 2 bis 17 Jahren und einem Körpergewicht ≥10 kg verabreicht wurde. Diese Patienten wiesen eine JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem Verlauf (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) oder eine systemische JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) auf. Die pharmakokinetische Analyse dieses Kollektivs zeigte, dass die orale Clearance (nicht nach Körpergewicht angepasst) von Celecoxib unterproportional zum zunehmenden Körpergewicht ansteigt; für Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg bzw. 25 kg wurde eine um 40% bzw. 24% niedrigere Elimination als für erwachsene RA-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg prognostiziert.
• +Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Hartkapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nicht-Unterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5 mg/kg Naproxen (siehe "Dosierung/Anwendung" ) belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg, oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Hartkapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
• -Nicht-klinische Daten zur Sicherheit auf der Grundlage konventioneller Studien zu Mutagenität oder Karzinogenität ergaben keine spezifischen Gefahren für den Menschen. In einer zweijährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosierungeneine dosisabhängige Zunahme nicht-adrenaler Thrombosen beobachtet.
• -Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥150mg/kg/Tag (in etwa das 2-Fache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200mg entsprechend AUC0-24) führte zu einer vermehrten Häufigkeit von Ventrikelseptumdefekten, einem seltenen Ereignis, und zu fetalen Veränderungen wie fusionierte Rippen sowie fusionierte und missgebildete Sternebrae, wenn Kaninchen während der gesamten Organogenese behandelt worden waren. Eine dosisabhängige Erhöhung von Diaphragmahernien wurde beobachtet, wenn Ratten während der Organogenese Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥30mg/kg/Tag (in etwa das 6-Fache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200mg entsprechend AUC0-24) erhalten hatten. Diese Effekte werden nach der Inhibition der Prostaglandinsynthese erwartet. Bei Ratten führte die Exposition gegenüber Celecoxib während der frühen embryonalen Entwicklung zu einem Prä- und Postimplantationsverlust und zu einem verminderten Überleben des Embryos/Fetus.
• -Bei juvenilen Ratten wurde ein Anstieg der Inzidenz von Spermatozelen mit oder ohne Sekundärveränderungen, wie z.B. der epididymalenHypospermie sowie eine minimale bis geringe Dilatation der Hodenkanälchen festgestellt. Obwohl diese Reproduktionsergebnisse offenbar mit der Behandlung in Zusammenhang standen, kam es zu keiner dosisabhängigen Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads. In Tiermodellen mit juvenilen oder adulten Hunden oder adulten Ratten wurden keine vergleichbaren Reproduktionsergebnisse nach Gabe von Celecoxib beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• +Nicht-klinische Daten zur Sicherheit auf der Grundlage konventioneller Studien zu Mutagenität oder Karzinogenität ergaben keine spezifischen Gefahren für den Menschen. In einer zweijährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme nicht-adrenaler Thrombosen beobachtet.
• +Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥150 mg/kg/Tag (in etwa das 2-Fache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) führte zu einer vermehrten Häufigkeit von Ventrikelseptumdefekten, einem seltenen Ereignis, und zu fetalen Veränderungen wie fusionierte Rippen sowie fusionierte und missgebildete Sternebrae, wenn Kaninchen während der gesamten Organogenese behandelt worden waren. Eine dosisabhängige Erhöhung von Diaphragmahernien wurde beobachtet, wenn Ratten während der Organogenese Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥30 mg/kg/Tag (in etwa das 6-Fache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) erhalten hatten. Diese Effekte werden nach der Inhibition der Prostaglandinsynthese erwartet. Bei Ratten führte die Exposition gegenüber Celecoxib während der frühen embryonalen Entwicklung zu einem Prä- und Postimplantationsverlust und zu einem verminderten Überleben des Embryos/Fetus.
• +Bei juvenilen Ratten wurde ein Anstieg der Inzidenz von Spermatozelen mit oder ohne Sekundärveränderungen, wie z.B. der epididymalen Hypospermie sowie eine minimale bis geringe Dilatation der Hodenkanälchen festgestellt. Obwohl diese Reproduktionsergebnisse offenbar mit der Behandlung in Zusammenhang standen, kam es zu keiner dosisabhängigen Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads. In Tiermodellen mit juvenilen oder adulten Hunden oder adulten Ratten wurden keine vergleichbaren Reproduktionsergebnisse nach Gabe von Celecoxib beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• -Hartkapseln zu 100mg: 30. [B]
• -Hartkapseln zu 200mg: 30 und 100. [B]
• +Hartkapseln zu 100 mg: 30. [B]
• +Hartkapseln zu 200 mg: 30 und 100. [B]