• -DonepezilihydrochloridumutDonepezilihydrochloridummonohydricum.
• +Donepezili hydrochloridum ut Donepezili hydrochloridum monohydricum.
• -Mannitolum (E421), Sorbitolum (E420) (max. 10 mg bzw. max. 20 mg proSchmelztablette), Crospovidonum (E1202), Silica colloidalishydrica, Cellulosummicrocristallinum (E460i), Silica colloidalisanhydrica (E551), Natriimetabisulfis (E223) (0.5 mg bzw. 1 mg pro Schmelztablette), Aspartamum (E951) (1.5 mg bzw. 3 mg pro Schmelztablette), Natriistearylisfumaras, Magnesiistearas (E470b).
• +Mannitolum (E421), Sorbitolum (E420) (max. 10 mg bzw. max. 20 mg pro Schmelztablette), Crospovidonum (E1202), Silica colloidalis hydrica, Cellulosum microcristallinum (E460i), Silica colloidalis anhydrica (E551), Natrii metabisulfis (E223) (0.5 mg bzw. 1 mg pro Schmelztablette), Aspartamum (E951) (1.5 mg bzw. 3 mg pro Schmelztablette), Natrii stearylis fumaras, Magnesii stearas (E470b).
• -Schmelztabletten zu 5 mg und 10 mg Donepezilhydrochloridals Donepezilhydrochlorid Monohydrat (corresp. 4.56 mg bzw. 9.12 mg Donepezil).
• +Schmelztabletten zu 5 mg und 10 mg Donepezilhydrochlorid als Donepezilhydrochlorid Monohydrat (corresp. 4.56 mg bzw. 9.12 mg Donepezil).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Donepezil NOBELlingual wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Die Verabreichung von Donepezil NOBELlingual an Kinder und Jugendliche wird daher nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Donepezil NOBEL lingual wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Die Verabreichung von Donepezil NOBEL lingual an Kinder und Jugendliche wird daher nicht empfohlen.
• -Donepezil NOBELlingual sollte einmal täglich abends - unmittelbar vor dem Schlafengehen - eingenommen werden. Beim Auftreten von Schlafstörungen kann die Schmelztabletteneinnahme auf den Morgen verschoben werden, sofern dies nicht durch die cholinergen Nebenwirkungen limitiert ist.
• +Donepezil NOBEL lingual sollte einmal täglich abends - unmittelbar vor dem Schlafengehen - eingenommen werden. Beim Auftreten von Schlafstörungen kann die Schmelztabletteneinnahme auf den Morgen verschoben werden, sofern dies nicht durch die cholinergen Nebenwirkungen limitiert ist.
• -Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil NOBELlingual therapiert werden.
• +Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil NOBEL lingual therapiert werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält1.5 mg bzw. 3 mg Aspartam pro Schmelztablette. Aspartam wird nach oraler Aufnahme im Gastrointestinaltrakt hydrolysiert. Eines der Haupthydrolyseprodukte ist Phenylalanin.Dies kann bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) schädlich sein.
• +Dieses Arzneimittel enthält 1.5 mg bzw. 3 mg Aspartam pro Schmelztablette. Aspartam wird nach oraler Aufnahme im Gastrointestinaltrakt hydrolysiert. Eines der Haupthydrolyseprodukte ist Phenylalanin. Dies kann bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) schädlich sein.
• -Anhand von Studien mit Cytochrom P450, welches aus menschlichen Hepatozyten gewonnen wurde, konnte gezeigt werden, dass CYP2D6 und CYP3A4 für den Metabolismus von Donepezilin vitro die wichtigsten Isoenzyme sind.
• -Der Metabolismus von Donepezil ist langsam und scheint bei therapeutischen Dosen nicht sättigbar zu sein. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, dass Donepezil und/oder irgendeiner seiner Metaboliten den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin, Digoxin, Risperidon, Sertralin oder Ketoconazol beim Menschen nicht hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Donepezil NOBELlingual mit Digoxin, Cimetidin, Thioridazin, Risperidon, Carbidopa/Levodopa oder Sertralin wird der Metabolismus von Donepezil NOBELlingual nicht beeinflusst. In einer Studie mit Parkinsonpatienten, welche optimal mit Carbidopa/Levodopa eingestellt waren, wurden durch die Verabreichung von Donepezil über 21 Tage die Blutspiegel von Levodopa oder Carbidopa erhöht. Bei Levodopa betrug die Erhöhung 20-30%, sie war jedoch klinisch nicht relevant. In dieser Studie wurden keine Effekte auf die motorische Aktivität beobachtet.
• +Anhand von Studien mit Cytochrom P450, welches aus menschlichen Hepatozyten gewonnen wurde, konnte gezeigt werden, dass CYP2D6 und CYP3A4 für den Metabolismus von Donepezil in vitro die wichtigsten Isoenzyme sind.
• +Der Metabolismus von Donepezil ist langsam und scheint bei therapeutischen Dosen nicht sättigbar zu sein. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, dass Donepezil und/oder irgendeiner seiner Metaboliten den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin, Digoxin, Risperidon, Sertralin oder Ketoconazol beim Menschen nicht hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Donepezil NOBEL lingual mit Digoxin, Cimetidin, Thioridazin, Risperidon, Carbidopa/Levodopa oder Sertralin wird der Metabolismus von Donepezil NOBEL lingual nicht beeinflusst. In einer Studie mit Parkinsonpatienten, welche optimal mit Carbidopa/Levodopa eingestellt waren, wurden durch die Verabreichung von Donepezil über 21 Tage die Blutspiegel von Levodopa oder Carbidopa erhöht. Bei Levodopa betrug die Erhöhung 20-30%, sie war jedoch klinisch nicht relevant. In dieser Studie wurden keine Effekte auf die motorische Aktivität beobachtet.
• -Donepezil NOBELlingual sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig notwendig.
• +Donepezil NOBEL lingual sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig notwendig.
• -Es ist nicht bekannt, ob Donepezil in die Muttermilch übergeht. Während der Anwendung von Donepezil NOBELlingual soll nicht gestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Donepezil in die Muttermilch übergeht. Während der Anwendung von Donepezil NOBEL lingual soll nicht gestillt werden.
• -Die häufigsten mit der Behandlung mit Donepezil NOBELlingual in Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen sind Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit. Diese unerwünschten Wirkungen waren meist leichter und vorübergehender Natur und verschwanden bei fortgesetzter Therapie ohne Dosisanpassung.
• +Die häufigsten mit der Behandlung mit Donepezil NOBEL lingual in Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen sind Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit. Diese unerwünschten Wirkungen waren meist leichter und vorübergehender Natur und verschwanden bei fortgesetzter Therapie ohne Dosisanpassung.
• -Selten:Sinoatrialer Block, atrioventrikulärer Block.
• +Selten: Sinoatrialer Block, atrioventrikulärer Block.
• -In Fällen unerklärter Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezil NOBELlingual erwogen werden.
• +In Fällen unerklärter Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezil NOBEL lingual erwogen werden.
• -In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme von Donepezil im Steady-State zu einer Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität von 63.5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77.3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivität wurde dabei nach der Verabreichung von Donepezil in den Erythrozytenmembranen gemessen. Die durch Donepezil hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Donepezil Plasmaspiegeln, der AChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAScog Skala (Alzheimer Disease Assessment Scale, CognitiveSubscale) gezeigt werden. Das ADAScog Testverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 und 10 mg 1× täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden "Untersuchungsverfahren der primären Wirkung" (ADAScog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der "Funktionsfähigkeit" der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sumoftheboxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• +In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme von Donepezil im Steady-State zu einer Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität von 63.5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77.3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivität wurde dabei nach der Verabreichung von Donepezil in den Erythrozytenmembranen gemessen. Die durch Donepezil hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Donepezil Plasmaspiegeln, der AChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAScog Skala (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) gezeigt werden. Das ADAScog Testverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 und 10 mg 1× täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden "Untersuchungsverfahren der primären Wirkung" (ADAScog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der "Funktionsfähigkeit" der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• -Die orale Verabreichung von Donepezil führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1× täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der "steady-state" Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des "steadystates" schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.
• +Die orale Verabreichung von Donepezil führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1× täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der "steady-state" Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des "steady states" schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.
• -Donepezil wird gut absorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Donepezil NOBELlingual ist jedoch nicht bekannt.
• +Donepezil wird gut absorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Donepezil NOBEL lingual ist jedoch nicht bekannt.
• -Das Verteilungsvolumen im "steadystate" beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2-1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• +Das Verteilungsvolumen im "steady state" beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2-1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• -Donepezil wird hepatisch metabolisiert und die Elimination sowohl der Ausgangssubstanz als auch ihrer Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal, da 79% derwiedererhaltenen Dosis im Urin gefunden wurden und die übrigen 21% im Fäzes. Ausserdem ist die Ausgangssubstanz, Donepezil, das hauptsächliche Eliminationsprodukt im Urin. Bei den wichtigsten Metaboliten von Donepezil handelt es sich um M1 und M2 (über O-Dealkylierung und Hydroxylierung), M11 und M12 (über Glucuronidierung von M1 bzw. M2), M4 (über Hydrolyse) und M6 (über N-Oxidierung).
• +Donepezil wird hepatisch metabolisiert und die Elimination sowohl der Ausgangssubstanz als auch ihrer Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal, da 79% der wiedererhaltenen Dosis im Urin gefunden wurden und die übrigen 21% im Fäzes. Ausserdem ist die Ausgangssubstanz, Donepezil, das hauptsächliche Eliminationsprodukt im Urin. Bei den wichtigsten Metaboliten von Donepezil handelt es sich um M1 und M2 (über O-Dealkylierung und Hydroxylierung), M11 und M12 (über Glucuronidierung von M1 bzw. M2), M4 (über Hydrolyse) und M6 (über N-Oxidierung).
• -Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT,SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe "Dosierung/Anwendung" ) erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil NOBEL lingual behandelt werden.
• +Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT, SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe "Dosierung/Anwendung" ) erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil NOBEL lingual behandelt werden.
• -Donepezil NOBELlingual kann bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Donepezil NOBEL lingual kann bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Donepezil NOBELlingual 5 mg: 28 und 98 Schmelztabletten (B)
• -Donepezil NOBELlingual 10 mg: 28 und 98 Schmelztabletten (B)
• +Donepezil NOBEL lingual 5 mg: 28 und 98 Schmelztabletten (B)
• +Donepezil NOBEL lingual 10 mg: 28 und 98 Schmelztabletten (B)