• -Melphalanum ut Melphalani hydrochloricum
• +Melphalanum ut Melphalanihydrochloricum
• -Injektions-/Infusionspräparat: Pulver: Acidum hydrochloricum und Povidonum.
• -Solvens: Natrii citras dihydricus (entspricht 53.4 mg Natrium), Propylenglycolum (E 1520) 6214.8 mg, Ethanolum (96 %) 424.3 mg und Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 10 ml.
• +Injektions-/Infusionspräparat:Pulver: Acidum hydrochloricum undPovidonum.
• +Solvens: Natrii citras dihydricus (entspricht 53.4 mg Natrium), Propylenglycolum(E 1520) 6214.8 mg, Ethanolum (96 %)424.3 mg und Aqua ad iniectabileq.s. ad solutionem pro 10 ml.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung (i.v.):Durchstechflasche mit Pulver zu 50 mg Melphalan.
• +Solvens:Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel.
• -Melphalan Ideogen ist ein zytotoxisches Medikament, das zur Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es sollte daher nur von Spezialisten verwendet werden.
• +MelphalanIdeogen ist ein zytotoxisches Medikament, das zur Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es sollte daher nur von Spezialisten verwendet werden.
• -Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) und Prednison oder Dexamethason ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert. Mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung soll insbesondere bei Patienten mit weiteren thrombogenen Risikofaktoren eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Die Entscheidung, Massnahmen zur Thromboseprophylaxe zu ergreifen, soll bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) und Prednison oder Dexamethason ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert. Mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung soll insbesondere bei Patienten mit weiteren thrombogenen Risikofaktoren eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Die Entscheidung, Massnahmen zur Thromboseprophylaxe zu ergreifen, soll bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Melphalan Ideogen wurde im Intervall von 2–6 Wochen entweder allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika in einer Dosierung zwischen 8 und 30 mg/m² Körperoberfläche resp. 0,2–0,75 mg/kg KG i.v. verabreicht. Zusätzlich wurde in einigen Therapieschemen Prednison miteingeschlossen – dazu sollte die Literatur konsultiert werden.
• -Wird Melphalan Ideogen als Monotherapie verwendet, ist die übliche Dosierung 0,4 mg/kg (16 mg/m²) i.v. Die Behandlung wird in entsprechenden Intervallen, z.B. alle 4 Wochen wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.
• +MelphalanIdeogen wurde im Intervall von 2–6 Wochen entweder allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika in einer Dosierung zwischen 8 und 30 mg/m² Körperoberfläche resp. 0,2–0,75 mg/kg KG i.v. verabreicht. Zusätzlich wurde in einigen Therapieschemen Prednison miteingeschlossen – dazu sollte die Literatur konsultiert werden.
• +Wird MelphalanIdeogen als Monotherapie verwendet, ist die übliche Dosierung 0,4 mg/kg (16 mg/m²) i.v. Die Behandlung wird in entsprechenden Intervallen, z.B. alle 4 Wochen wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.
• -Wird Melphalan Ideogen in Monotherapie verwendet, ist eine übliche Dosierung 1 mg/kg (ca. 40 mg/m²) i.v, verabreicht im Intervall von 4 Wochen. In einer Kombinationstherapie werden hingegen 0,3 oder 0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) i.v. im Intervall von 4–6 Wochen verwendet.
• +Wird MelphalanIdeogen in Monotherapie verwendet, ist eine übliche Dosierung 1 mg/kg (ca. 40 mg/m²) i.v, verabreicht im Intervall von 4 Wochen. In einer Kombinationstherapie werden hingegen 0,3 oder 0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) i.v. im Intervall von 4–6 Wochen verwendet.
• -Die hochdosierte Melphalan -Behandlung mit hämopoetischer Stammzell-Transplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der spezifischen Fachliteratur zu entnehmen.
• +Die hochdosierte Melphalan -Behandlung mit hämopoetischer Stammzell-Transplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der spezifischen Fachliteratur zu entnehmen. 
• -Nach erfolgter Auflösung der Melphalan-Trockensubstanz kann die Verabreichung der Lösung als intravenöse Injektion oder Infusion sowie mittels regionalem Perfusionsverfahren erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise» - «Hinweise für die Handhabung»).
• +Nach erfolgter Auflösung der Melphalan-Trockensubstanz kann die Verabreichung der Lösung als intravenöse Injektion oder Infusion sowie mittels regionalem Perfusionsverfahren erfolgen (siehe "Sonstige Hinweise" - "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Schwangerschaft bei gebärfähigen Frauen und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Schwangerschaft bei gebärfähigen Frauen und Stillzeit (siehe Abschnitt "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Melphalan Ideogen sollte nur von einem in der zytostatischen Therapie erfahrenen Arzt angewendet werden.
• +MelphalanIdeogen sollte nur von einem in der zytostatischen Therapie erfahrenen Arzt angewendet werden.
• -Bei der Handhabung von Melphalan-Formulierungen sind die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Präparaten gemäss den geltenden lokalen Empfehlungen und/oder Vorschriften zu beachten.
• +Bei der Handhabung von Melphalan-Formulierungen sinddie Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischenPräparaten gemäss den geltenden lokalen Empfehlungenund/oder Vorschriften zu beachten.
• -Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
• -Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen, besonders bei Patienten im höheren Lebensalter nach längerer Kombinationstherapie und Radiotherapie. Nach längerer Melphalan-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben bei Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen, besonders bei Patienten im höheren Lebensalter nach längerer Kombinationstherapie und Radiotherapie. Nach längerer Melphalan-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben bei Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
• -Melphalan kann die Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit Melphalan Ideogen behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Melphalan beim Geschlechtsverkehr Kondome zu benutzen und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Zeugungsunfähigkeit als Folge der Behandlung mit Melphalan wird vor Beginn einer Behandlung eine Beratung zur Spermienkonservierung empfohlen. (siehe Abschnitte, «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Es wird empfohlen, dass Frauen bis zum Ende der jeweiligen systemischen Exposition oder bis 6 Monate danach Kontrazeptiva anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit», «Fertilität»).
• +Melphalan kann die Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit MelphalanIdeogen behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Melphalan beimGeschlechtsverkehr Kondome zu benutzen und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Zeugungsunfähigkeit als Folge der Behandlung mit Melphalan wird vor Beginn einer Behandlung eine Beratung zur Spermienkonservierung empfohlen. (siehe Abschnitte, "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Präklinische Daten" ).
• +Es wird empfohlen, dass Frauen bis zum Ende der jeweiligen systemischen Exposition oder bis 6 Monate danach Kontrazeptiva anwenden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" , "Fertilität" ).
• -Die Melphalan-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung – «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).
• -Die Anwendung von hochdosiertem Melphalan kann bei Patienten potenziell akute Nierenschädigung verursachen, insbesondere bei zugrunde liegender Niereninsuffizienz.
• +Die Melphalan-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung – "Dosierung bei Niereninsuffizienz" ).
• +Die Anwendung von hochdosiertem Melphalan kann beiPatienten potenziell akute Nierenschädigungverursachen, insbesondere bei zugrunde liegenderNiereninsuffizienz.
• -Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel ist bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit, Epilepsie oder Leberproblemen zu berücksichtigen. Zudem kann der Alkoholgehalt die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• +Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel ist bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit, Epilepsie oder Leberproblemen zu berücksichtigen.Zudem kann der Alkoholgehalt die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Die maximal verabreichte Menge an Natrium pro Tag beträgt 462mg, entsprechend 23% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Diemaximal verabreichte Menge anNatrium pro Tag beträgt 462mg, entsprechend 23% der von der WHO für einen Erwachsenenempfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmemit der Nahrung von 2 g.
• -Von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei immunsupprimierten Patienten wird abgeraten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei immunsupprimierten Patienten wird abgeraten (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nach Knochenmarkstransplantationen bei Patienten, die mit hochdosiertem Melphalan vorbehandelt wurden, ist Nierenversagen beobachtet worden, wenn Ciclosporin zur Verhütung der «graft versus host» Reaktion gegeben wurde.
• +Nach Knochenmarkstransplantationen bei Patienten, die mit hochdosiertem Melphalan vorbehandelt wurden, ist Nierenversagen beobachtet worden, wenn Ciclosporin zur Verhütung der "graft versus host" Reaktion gegeben wurde.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten angeraten werden, vor Beginn der Behandlung mit Melphalan ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
• -Empfängnisverhütung bei Frauen und Verhütung bei Männern
• -Wie bei allen zytotoxischen Behandlungen sollten männliche und weibliche Patienten, die Melphalan erhalten, für einen Zeitraum von sechs Monaten nach Beendigung der Behandlung wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft
• -Für Melphalan liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor: Aufgrund der Ergebnisse in tierexperimentelle Studien sowie der Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potenzial ist das Risiko von Missbildungen beim Menschen nicht auszuschliessen. Melphalan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikation»). Weitere tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Reproduktionstoxizität ergeben (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Während der Therapie mit Melphalan darf nicht gestillt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikation»).
• -Fertilität
• -Tierexperimentelle Studien haben einen Effekt auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie werden kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner mit Melphalan behandelt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen hängt von der Indikation, der gewählten Dosierung und der Komedikation ab.
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Nicht bekannt: Sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kanzerogenität»).
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Leukopenie (≥10%), Thrombozytopenie (≥10%) und Anämie (≥10%).
• -Selten: Hämolytische Anämie.
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen – Haut und Unterhautzellgewebe») mit Symptomen wie Urtikaria, Ödemen, Hautexanthemen und anaphylaktischem Schock nach Verabreichung von Initial- oder Erhaltungsdosis, insbesondere nach intravenöser Applikation.
• -Selten wurde in diesem Zusammenhang auch von einem Herzstillstand berichtet.
• -Atmungsorgane
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose (einschliesslich tödlich verlaufender Fälle).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (je 30% bei konventioneller Dosis), Durchfall (≥10%), Stomatitis bei hoher Dosierung (≥10%).
• -Selten: Stomatitis bei konventioneller Dosierung.
• -Bei Patienten, die hochdosiert Melphalan in Verbindung mit einer autologen Knochenmarkstransplantation erhalten, ist die erhöhte Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis der Dosis limitierende Faktor. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die gastrointestinalen Störungen bei hochdosiertem Melphalan mildern (Details sind der Literatur zu entnehmen).
• -Leber und Galle
• -Selten: Leberfunktionsstörungen verschiedenster Natur von abnormen Werten bei Leberfunktionstests bis zu klinischen Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus; Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) unter hohen parenteralen Dosen.
• -Haut und Unterhautzellgewebe
• -Sehr häufig: Alopezie bei hoher Dosierung (≥10%).
• -Häufig: Alopezie bei konventioneller Dosierung.
• -Selten: Makulopapulöses Exanthem, Pruritus (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen – «Immunsystem»).
• -Muskel- und Skelettsystem
• -Bei regionaler arterieller Perfusion
• -Sehr häufig: Muskelatrophie (≥10%), Muskelfibrose (≥10%), Myalgie (≥10%), erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut (≥10%).
• -Häufig: Kompartmentsyndrom.
• -Sehr selten: Muskelnekrose, Rhabdomyolyse.
• -Nieren und Harnwege
• -Häufig: Vorübergehender signifikanter Anstieg der Harnstoff-Werte im Blut zu Beginn einer Melphalan-Therapie bei Myelom-Patienten mit vorbestehendem Nierenschaden.
• -Nicht bekannt: Akute Nierenschädigung
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Sehr selten: Hemmung der Ovarialfunktion, was bei der Mehrzahl der in der Prämenopause behandelten Patientinnen zu einer Amenorrhö führt, Azoospermie.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr selten: Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.
• -Die klinisch relevanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason und in geringerem Ausmass bei Melphalan mit Lenalidomid und Prednison umfassen: tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Subjektives und vorübergehendes Wärmegefühl und/oder leichtes Brennen an der Injektionsstelle (66%).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Zeichen einer akuten Überdosierung sind
• -Die unmittelbaren Nebenwirkungen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Nausea und Erbrechen.
• -Es kann auch zu einer gastrointestinalen Mukosa-Schädigung kommen und zu einer manchmal hämorrhagischen Diarrhö.
• -Die Hauptnebenwirkung ist jedoch eine Knochenmark-Suppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
• -Behandlung der akuten Überdosierung
• -Unterstützende Allgemeinmassnahmen und wenn nötig Blut- und Thrombozyten-Transfusionen sind einzuleiten. Es sollen weiter eine Hospitalisation, Antibiotika-Schutz und die Anwendung hämatologischer Wachstumsfaktoren in Erwägung gezogen werden.
• -Ein spezifisches Antidot gibt es nicht. Bis zur Erholung sollte das Blutbild sorgfältig kontrolliert werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -L01AA03
• -Melphalan ist ein Stickstoff-Lost Derivat und gehört zu den bifunktionellen Alkylanzien.
• -Wirkungsmechanismus
• -Durch Aktivierung der beiden 2-Chloroäthylgruppen kommt eine kovalente Bindung zwischen N7 des DNS-Guanins zustande. Die Vernetzung zweier DNS-Stränge blockiert die Zellreplikation.
• -Pharmakodynamik
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische und immunmodulierende Agentien, alkylierende Mittel, Stickstoff-Lost-Analoga.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Keine Daten vorhanden.
• -Pharmakokinetik
• -Absorption
• -Nicht zutreffend.
• -Distribution
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State schwankt erheblich je nach Dosierung und beträgt ca. 40 ± 18 l. Der Übertritt in den Liquor ist gering. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 69–78% und erfolgt hauptsächlich an Albumin (55–60%) und weniger an α1-saures Glykoprotein (20%). Ca. 30% der Substanz ist irreversibel an Plasmaproteine gebunden (Alkylierung) bei Standarddosierung ist die Plasmaproteinbindung konzentrationsunabhängig. Bei Hochdosistherapie kann sie konzentrationsabhängig sein. Es ist nicht bekannt, ob Melphalan plazentagängig ist oder ob es in die Muttermilch übertritt.
• -Metabolismus
• -Nach Injektion von Melphalan wurden Monohydroxymelphalan und Dihydroxymelphalan im Plasma der Patienten nachgewiesen. Die maximale Plasmakonzentration dieser Metaboliten wurde nach 60 bzw. 105 min erreicht.
• -Eine ähnliche Halbwertszeit (siehe «Elimination») wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Patienten-Serum in vitro (bei 37 °C) zugegeben wurde, was darauf hinweist, dass der wichtigste Faktor der Halbwertszeit beim Menschen eher der spontane Abbau als der enzymatische Metabolismus ist.
• -Elimination
• -Die Pharmakokinetik von Melphalan i.v. nach konventionellen und nach hohen Dosen wird am besten durch ein bi-exponentielles 2-Kompartiment-Modell beschrieben.
• -Nach einer hyperthermen Perfusion (39 °C) und nach einer Dosierung von 1,75 mg/kg betrug die mittlere initiale Halbwertszeit 3,6 ± 1,5 min bzw. die terminale Halbwertszeit 46,5 ± 17,2 min.
• -In verschiedenen Studien sind die Werte der Clearance unterschiedlich, entsprechend der Höhe der Dosierung. Bei hochdosierten i.v. Applikationen von 140 mg/m² war die mittlere Clearance 564 ± 159 ml/min. Der Q0-Wert wird mit 0,9 angegeben.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Niereninsuffizienz kann die Melphalan-Clearance erniedrigt sein.
• -Ältere Patienten
• -Die Kinetik bei älteren Patienten und konventioneller Dosierung ist unverändert, bei hohen Melphalan Dosen i.v. liegen bisher keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Melphalan ist im Tierversuch mutagen. Bei behandelten Patienten wurden Chromosomen-Aberrationen beobachtet.
• -Karzinogenität
• -Melphalan wurde in Karzinogenitätstests an Ratten und Mäusen bei intraperitonealer Injektion geprüft. In Ratten induzierte die Behandlung peritoneale Sarkome und in Mäusen führte sie zu Lymphosarkomen und dosisabhängig erhöhten Inzidenzen von Lungentumoren.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Reproduktionsstudien an Ratten führte die Behandlung mit Melphalan zur Embryotoxizität und Teratogenität, die durch eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen im Gehirn (Unterentwicklung, Verformung, Meningozele und Enzephalozele), des Auges (Anophthalmie und Mikrophthalmie), Verkürzung des Unterkiefers sowie Hepatozele gekennzeichnet war.
• -Bei Mäusen zeigte intraperitoneal verabreichtes Melphalan in einer Dosis von 7,5 mg/kg Reproduktionseffekte, die sich bei männlichen Tieren auf zytotoxische Wirkungen in bestimmten Phasen der Spermatogenese zurückführen lassen und induzierte dominante letale Mutationen und vererbbare Translokationen in post-meiotischen Keimzellen, insbesondere in der mittleren bis späten Phase der Spermatogenese.
• -Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Auswirkungen von Melphalan auf die Reproduktionsfähigkeit von weiblichen Mäusen zu messen. Die weiblichen Tiere erhielten eine intraperitoneale Einzeldosis von 7,5 mg/kg Melphalan und wurden dann für den Grossteil ihrer reproduktiven Lebenszeit (mindestens 347 Tage nach der Behandlung) mit unbehandelten Männchen untergebracht. Eine ausgeprägte Verkleinerung der Wurfgrösse wurde im ersten Intervall nach der Behandlung beobachtet, gefolgt von einer fast vollständigen Erholung. Danach wurde ein allmählicher Rückgang der Wurfgrösse beobachtet. Gleichzeitig wurde ein Rückgang des Anteils der produktiven Weibchen beobachtet, der im Zusammenhang mit einer induzierten Verringerung der Zahl an kleinen Follikeln stand.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Pulver darf nur mit dem beigepackten Lösungsmittel aufgelöst und die rekonstituierte Lösung nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimittel gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die Lösungen (unverdünnt und verdünnt) haben eine beschränkte Stabilität und sollten daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Zwischen der Zubereitung der verdünnten Infusionslösung und dem Infusionsende sollte eine Zeitspanne von 1½ Stunden nicht überschritten werden. Nicht verwendete Lösungen sollen entsorgt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung: Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, sonst kann es bei der Zubereitung der Infusionslösung zur Ausflockung von Melphalan kommen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Herstellung der Melphalan-Injektionslösung
• -Die Herstellung der Melphalan-Injektionslösung erfolgt bei einer Temperatur von etwa 25 °C. Wenn das Lösungs-/Verdünnungsmittel bei kälteren Temperaturen verwendet wird, kann das Melphalan-Pulver sich nicht richtig auflösen und es können nicht aufgelöste Partikel verbleiben. Das Pulver wird mit dem Lösungsmittel aufgelöst. Es werden 10 ml Lösungsmittel in einer Portion schnell zur Trockensubstanz gegeben und sofort kräftig geschüttelt (mindestens 50 Sekunden), bis diese vollständig gelöst ist. Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Wenn das Verdünnungsmittel langsam zugegeben und zu spät geschüttelt wird, können sich unauflösliche Partikel bilden. Ebenfalls zu beachten ist, dass beim Schütteln eine erhebliche Menge an sehr kleinen Luftbläschen entstehen kann. Es kann 2 oder 3 Minuten dauern, bis diese Bläschen sich auflösen, da die entstandene Lösung recht zähflüssig ist. Das könnte die Beurteilung erschweren, ob die Lösung klar ist.
• -Die so hergestellte Lösung enthält 5 mg/ml Melphalan und hat einen pH-Wert von ca. 6,5. Die Lösung hat eine beschränkte Stabilität und sollte daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Nicht verwendete Lösung soll nach einer Stunde entsorgt werden. Die hergestellte Lösung sollte nicht gekühlt werden, da sonst Ausflockungen entstehen.
• -Intravenöse Anwendung i.v.
• -Ausgenommen in Fällen, wo eine regionale arterielle Perfusion indiziert ist, wird Melphalan nur intravenös verwendet. Es ist empfehlenswert, Melphalan i.v. langsam in den Schlauch einer rasch fliessenden i.v. Infusion zu injizieren. Ist dies nicht möglich, ist Melphalan in eine i.v. Infusion zu geben. Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer NaCl 0,9%-Infusionslösung verdünnt werden, so dass die Melphalan-Konzentration 0,45 mg/ml nicht übersteigt. Als Infusionslösung sollte nur NaCl 0,9% verwendet werden, keine Glukose-Infusion. Wird Melphalan mit einer Infusionslösung weiter verdünnt, nimmt die Stabilität ab und die Degradation mit zunehmender Temperatur rasch zu. Wird Melphalan bei Raumtemperatur (ca. 25 °C) infundiert, sollte die Zeitspanne zwischen der Vorbereitung bis zum Infusionsende 1½ Stunden nicht überschreiten.
• -Tritt eine sichtbare Trübung oder Ausflockung nach Auflösen oder Verdünnen von Melphalan i.v. auf, ist die Lösung nicht zu verwenden. Die Lösung sollte streng i.v. appliziert werden, Extravasate sind zu vermeiden. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden. Bei hochdosierter i.v.-Applikation mit oder ohne autologer Knochenmarkstransplantation ist ein Zentral-Venenkatheter empfehlenswert.
• -Regionale arterielle Perfusion
• -Zum Verfahren der regionalen arteriellen Perfusion ist die Literatur zu konsultieren.
• -Sichere Handhabung von Melphalan
• -Bei der Handhabung von Melphalan, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• -Zulassungsnummer
• -68196 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver, Melphalan zu 50 mg und1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Ideogen AG, Freienbach
• -Stand der Information
• -August 2024
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten angeraten werden, vor Beginn der Behandlung mit Melphalan ein Schwangerschaftstest durchzufu