• -Decitabin Accordist für die Behandlung erwachsener Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) indiziert, für welche eine intensive Chemotherapie und/oder Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt.
• +Decitabin Accord ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) indiziert, für welche eine intensive Chemotherapie und/oder Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt.
• --Akute virale, bakterielle oderfungale Infektionen (d.h., Infektionen, die intravenöse Antiinfektiva oder intensive Krankenpflegemassnahmen erfordern)
• +-Akute virale, bakterielle oder fungale Infektionen (d.h., Infektionen, die intravenöse Antiinfektiva oder intensive Krankenpflegemassnahmen erfordern)
• -Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn DecitabinAccord bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder bei Patienten angewendet wird, die Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung entwickeln. Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten die Leberwerte engmaschig kontrolliert und das Medikament bei einer Verschlechterung im Ermessen des behandelnden Arztes abgesetzt werden.
• +Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn Decitabin Accord bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder bei Patienten angewendet wird, die Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung entwickeln. Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten die Leberwerte engmaschig kontrolliert und das Medikament bei einer Verschlechterung im Ermessen des behandelnden Arztes abgesetzt werden.
• -Decitabin Accord wirdintravenös verabreicht. Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung: siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" .
• +Decitabin Accord wird intravenös verabreicht. Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung: siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" .
• -Unter der Behandlung mit Decitabinkommt es zu Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte regelmässig und insbesondere vor jedem Behandlungszyklus sowie bei klinischer Anzeige durchgeführt werden, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und die Therapie allenfalls zu unterbrechen oder abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Unter der Behandlung mit Decitabin kommt es zu Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte regelmässig und insbesondere vor jedem Behandlungszyklus sowie bei klinischer Anzeige durchgeführt werden, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und die Therapie allenfalls zu unterbrechen oder abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Decitabin wurden Fälle von Differenzierungssyndrom (auch als Retinsäure-Syndrom bezeichnet) berichtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellenund kann tödlich verlaufen. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierungssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. Beim ersten Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf ein Differenzierungssyndrom hinweisen, sollte eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine Überwachung der Hämodynamik begonnen werden. Es sollte erwogen werden, die Gabe von DecitabinAccord bis zum Abklingen der Symptome vorübergehend zu unterbrechen. Bei Wiederaufnahme der Anwendung wird zur Vorsicht geraten.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Decitabin wurden Fälle von Differenzierungssyndrom (auch als Retinsäure-Syndrom bezeichnet) berichtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann tödlich verlaufen. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierungssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. Beim ersten Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf ein Differenzierungssyndrom hinweisen, sollte eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine Überwachung der Hämodynamik begonnen werden. Es sollte erwogen werden, die Gabe von Decitabin Accord bis zum Abklingen der Symptome vorübergehend zu unterbrechen. Bei Wiederaufnahme der Anwendung wird zur Vorsicht geraten.
• -Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder klinisch instabilen Herzerkrankungen waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen, daher wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Decitabinbei diesen Patienten noch nicht nachgewiesen.Nach Markteinführung wurde über Fälle von Kardiomyopathie mit Herzdekompensation berichtet, die in einigen Fällen nach Behandlungsabbruch, Dosisreduktion oder entsprechender Behandlung reversibel waren. Patienten, insbesondere solche mit einer bekannten kardialen Erkrankung in der Anamnese, sollen auf Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
• +Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder klinisch instabilen Herzerkrankungen waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen, daher wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Decitabin bei diesen Patienten noch nicht nachgewiesen. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Kardiomyopathie mit Herzdekompensation berichtet, die in einigen Fällen nach Behandlungsabbruch, Dosisreduktion oder entsprechender Behandlung reversibel waren. Patienten, insbesondere solche mit einer bekannten kardialen Erkrankung in der Anamnese, sollen auf Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
• -In tierexperimentellen Studien hat sich Decitabin als mutagen erwiesen und die männliche Fertilität beeinflusst. Aufgrund der Möglichkeit einer Unfruchtbarkeit als Folge einer Therapie mit Decitabin Accordsollten sich Männer vor der Behandlung über die Konservierung von Sperma beraten lassen.
• +In tierexperimentellen Studien hat sich Decitabin als mutagen erwiesen und die männliche Fertilität beeinflusst. Aufgrund der Möglichkeit einer Unfruchtbarkeit als Folge einer Therapie mit Decitabin Accord sollten sich Männer vor der Behandlung über die Konservierung von Sperma beraten lassen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Decitabin Accordempfängnisverhütende Massnahmen anwenden und dürfen nicht schwanger werden.
• -Es ist nicht bekannt, wie lange es nach einer Behandlung mit Decitabin Accorddauert, bis eine Schwangerschaft unbedenklich ist.Frauen im gebärfähigen Alter sollten nach Abschluss der Behandlung noch mindestens 6 Monate lang effektive Verhütungsmassnahmen anwenden.
• -Patientinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, sich hinsichtlich einer Kryokonservierung von Eizellen vor Beginn der Behandlung mit Decitabin Accordberaten zu lassen.
• -Männern ist davon abzuraten, während der Behandlung mit Decitabin Accordund für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Abschluss der Behandlung ein Kind zu zeugen (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Decitabin Accord empfängnisverhütende Massnahmen anwenden und dürfen nicht schwanger werden.
• +Es ist nicht bekannt, wie lange es nach einer Behandlung mit Decitabin Accord dauert, bis eine Schwangerschaft unbedenklich ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nach Abschluss der Behandlung noch mindestens 6 Monate lang effektive Verhütungsmassnahmen anwenden.
• +Patientinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, sich hinsichtlich einer Kryokonservierung von Eizellen vor Beginn der Behandlung mit Decitabin Accord beraten zu lassen.
• +Männern ist davon abzuraten, während der Behandlung mit Decitabin Accord und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Abschluss der Behandlung ein Kind zu zeugen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Tierexperimentelle Studien über Decitabin an Ratten und Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Decitabin Accordbei Schwangeren vor. Decitabin Accordsollte bei Schwangeren nicht angewendet werden.
• -Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Decitabin Accorderhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen.
• -Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Decitabin Accordeine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.
• +Tierexperimentelle Studien über Decitabin an Ratten und Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Decitabin Accord bei Schwangeren vor. Decitabin Accord sollte bei Schwangeren nicht angewendet werden.
• +Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Decitabin Accord erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen.
• +Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Decitabin Accord eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.
• -Decitabin Accordist während der Stillzeit kontraindiziert; daher sollten mit Decitabin Accordbehandelte Frauen nicht stillen (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Decitabin Accord ist während der Stillzeit kontraindiziert; daher sollten mit Decitabin Accord behandelte Frauen nicht stillen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die unter einer Behandlung mit Decitabinam häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Pyrexie, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Durchfall) und hämatologische Störungen (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Leukopenie).
• +Die unter einer Behandlung mit Decitabin am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Pyrexie, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Durchfall) und hämatologische Störungen (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Leukopenie).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die während der klinischen Studien oder aus Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind nach Häufigkeit gemäss der MedDRA-Konvention aufgelistet. Diese Häufigkeitskategoriensind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000),sehr selten (<1/10'000)und nicht bekannt (kann aus den verfügbarenDaten nicht abgeschätzt werden).
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die während der klinischen Studien oder aus Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind nach Häufigkeit gemäss der MedDRA-Konvention aufgelistet. Diese Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt:Differenzierungssyndrom**.
• +Nicht bekannt: Differenzierungssyndrom**.
• -** Unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden. Die angegebeneHäufigkeit wurde aus der Rate klinischer Studien geschätzt.
• +** Unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden. Die angegebene Häufigkeit wurde aus der Rate klinischer Studien geschätzt.
• -Decitabinwurde in einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie der Phase 3 (DACO-016) an Patienten ≥65 Jahre mit neu diagnostizierterde novooder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäss der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation untersucht.
• -Decitabin(n= 242) 20 mg/m2i.v. täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen alle 4 Wochen wurde mit einer Therapie der Wahl (treatmentchoice, TC, n= 243) verglichen, wobei die Patienten ausschliesslich supportiv (n= 28, 11,5%) oder mit täglich 20 mg/m2Cytarabin subkutan an 10 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 4 Wochen (n= 215, 88,5%) behandelt wurden. Das mittlere Alter betrug 73 Jahre. Bei 36 Prozent der Teilnehmer lag Baseline eine Poor-Risk-Zytogenetik vor. Die übrigen Teilnehmer zeigten eine Intermediate-Risk-Zytogenetik.
• -Das mediane Gesamtüberleben (primärer Endpunkt) betrug bei den mit Decitabinbehandelten Patienten 7,7 Monate gegenüber 5,0 Monaten im TC-Arm (Hazard Ratio 0,85; 95% KI: 0,69, 1,04, p= 0,1079). Statistische Signifikanz wurde somit nicht erreicht.
• -In einer explorativen Analyse, die ein weiteres Jahr mit verlässlichen Überlebensdaten umfasste, konnte für die Wirkung von Decitabinauf das Gesamtüberleben eine klinisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum TC-Arm nachgewiesen werden (7,7 Monate bzw. 5,0 Monate, Hazard Ratio = 0,82, 95% KI: 0,68, 0,99, p= 0,0373).
• +Decitabin wurde in einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie der Phase 3 (DACO-016) an Patienten ≥65 Jahre mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäss der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation untersucht.
• +Decitabin (n= 242) 20 mg/m2 i.v. täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen alle 4 Wochen wurde mit einer Therapie der Wahl (treatment choice, TC, n= 243) verglichen, wobei die Patienten ausschliesslich supportiv (n= 28, 11,5%) oder mit täglich 20 mg/m2 Cytarabin subkutan an 10 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 4 Wochen (n= 215, 88,5%) behandelt wurden. Das mittlere Alter betrug 73 Jahre. Bei 36 Prozent der Teilnehmer lag Baseline eine Poor-Risk-Zytogenetik vor. Die übrigen Teilnehmer zeigten eine Intermediate-Risk-Zytogenetik.
• +Das mediane Gesamtüberleben (primärer Endpunkt) betrug bei den mit Decitabin behandelten Patienten 7,7 Monate gegenüber 5,0 Monaten im TC-Arm (Hazard Ratio 0,85; 95% KI: 0,69, 1,04, p= 0,1079). Statistische Signifikanz wurde somit nicht erreicht.
• +In einer explorativen Analyse, die ein weiteres Jahr mit verlässlichen Überlebensdaten umfasste, konnte für die Wirkung von Decitabin auf das Gesamtüberleben eine klinisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum TC-Arm nachgewiesen werden (7,7 Monate bzw. 5,0 Monate, Hazard Ratio = 0,82, 95% KI: 0,68, 0,99, p= 0,0373).
• -In einer offenen einarmigen multizentrischen Studie der Phase 1/2 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Decitabin bei sequenzieller Anwendung mit Cytarabin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer AML untersucht. In diese Studie wurden insgesamt 17 Patienten aufgenommen, die Decitabin20 mg/m2 erhielten, von denen 9 Patienten Cytarabin 1 g/m2 und 8 Patienten die maximal verträgliche Dosis von Cytarabin 2 g/m2 erhielten. Alle Patienten brachen die Studienbehandlung vorzeitig ab. Die Gründe für den Behandlungsabbruch umfassten Krankheitsprogression (12 Patienten [70,6%]), Durchführung der Transplantation (3 [17,6%]), Entscheidung des Prüfarztes (1 [5,9%]) und "Sonstige" (1 [5,9%]). Es wurde keine klinisch relevante Anti-Leukämie Aktivität unter Anwendung der sequenziellen Kombination festgestellt.
• +In einer offenen einarmigen multizentrischen Studie der Phase 1/2 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Decitabin bei sequenzieller Anwendung mit Cytarabin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer AML untersucht. In diese Studie wurden insgesamt 17 Patienten aufgenommen, die Decitabin 20 mg/m2 erhielten, von denen 9 Patienten Cytarabin 1 g/m2 und 8 Patienten die maximal verträgliche Dosis von Cytarabin 2 g/m2 erhielten. Alle Patienten brachen die Studienbehandlung vorzeitig ab. Die Gründe für den Behandlungsabbruch umfassten Krankheitsprogression (12 Patienten [70,6%]), Durchführung der Transplantation (3 [17,6%]), Entscheidung des Prüfarztes (1 [5,9%]) und "Sonstige" (1 [5,9%]). Es wurde keine klinisch relevante Anti-Leukämie Aktivität unter Anwendung der sequenziellen Kombination festgestellt.
• -Es liegen keine Studien über eine eventuelle karzinogene Wirkung von Decitabin vor. Allerdings gibt es in der Fachliteratur Anhaltspunkte für ein karzinogenes Potenzial von Decitabin. Die verfügbaren Daten ausin vitroundin vivoStudien liefern hinreichende Belege für das genotoxische Potenzial von Decitabin. Daten aus der Literatur lassen ferner auf einen negativen Einfluss von Decitabin auf alle Aspekte des Reproduktionszyklus, und zwar Fertilität, embryo-fetale Entwicklung sowie postnatale Entwicklung, schliessen. Multizyklische Studien über die Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Kaninchen ergaben Hinweise darauf, dass sich die Toxizität primär als Myelosuppression äussert, einschliesslich der Folgen für das Knochenmark, die bei Absetzen der Behandlung jedoch reversibel waren. Ferner trat eine gastrointestinale Toxizität auf, und bei männlichen Tieren kam es zur Hodenatrophie, die während der vorgesehenen Erholungsphase nicht reversibel war. Die Verabreichung von Decitabin an neugeborene und junge Ratten ergab ein allgemeines Toxizitätsprofil, das mit dem der älteren Ratten vergleichbar war. Die Verabreichung von Dosierungen, die zur Myelosuppression führten, blieb bei neugeborenen und jungen Ratten ohne Folgen für die Entwicklung der neurobehavioralen Mechanismen sowie die Reproduktionsfähigkeit.
• +Es liegen keine Studien über eine eventuelle karzinogene Wirkung von Decitabin vor. Allerdings gibt es in der Fachliteratur Anhaltspunkte für ein karzinogenes Potenzial von Decitabin. Die verfügbaren Daten aus in vitro und in vivo Studien liefern hinreichende Belege für das genotoxische Potenzial von Decitabin. Daten aus der Literatur lassen ferner auf einen negativen Einfluss von Decitabin auf alle Aspekte des Reproduktionszyklus, und zwar Fertilität, embryo-fetale Entwicklung sowie postnatale Entwicklung, schliessen. Multizyklische Studien über die Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Kaninchen ergaben Hinweise darauf, dass sich die Toxizität primär als Myelosuppression äussert, einschliesslich der Folgen für das Knochenmark, die bei Absetzen der Behandlung jedoch reversibel waren. Ferner trat eine gastrointestinale Toxizität auf, und bei männlichen Tieren kam es zur Hodenatrophie, die während der vorgesehenen Erholungsphase nicht reversibel war. Die Verabreichung von Decitabin an neugeborene und junge Ratten ergab ein allgemeines Toxizitätsprofil, das mit dem der älteren Ratten vergleichbar war. Die Verabreichung von Dosierungen, die zur Myelosuppression führten, blieb bei neugeborenen und jungen Ratten ohne Folgen für die Entwicklung der neurobehavioralen Mechanismen sowie die Reproduktionsfähigkeit.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Decitabin Accorddarf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang/dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Decitabin Accord darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang/dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
• -Nach Rekonstitution und Verdünnung dürfen Infusionslösungen bis zur Verabreichunghöchstens4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C, gefolgt von 3 Stunden bei 25 °C, aufbewahrt werden (Angaben zur Rekonstitution siehe "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Nach Rekonstitution und Verdünnung dürfen Infusionslösungen bis zur Verabreichung höchstens 4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C, gefolgt von 3 Stunden bei 25 °C, aufbewahrt werden (Angaben zur Rekonstitution siehe "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Decitabin Accordwird unter aseptischen Bedingungen mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung ungefähr 5,0 mg Decitabin mit einem pH-Wert von 6,7 bis 7,3.
• -Unmittelbar nach der Rekonstitution muss die Lösung mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%igerDextroselösung weiter verdünnt werden, um eine endgültige Wirkstoffkonzentration von 0,15 bis 1,0 mg/ml zu erhalten.
• -Sofern sie nicht innerhalb von 15 Minuten nach der Rekonstitution verwendet wird, muss die verdünnte Lösung unter Verwendung gekühlter (2 °C bis 8 °C) Infusionslösungen angesetzt und darf bis zur Verabreichung höchstens4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C, gefolgt von 3 Stunden bei 25 °C aufbewahrt werden.
• +Decitabin Accord wird unter aseptischen Bedingungen mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung ungefähr 5,0 mg Decitabin mit einem pH-Wert von 6,7 bis 7,3.
• +Unmittelbar nach der Rekonstitution muss die Lösung mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Dextroselösung weiter verdünnt werden, um eine endgültige Wirkstoffkonzentration von 0,15 bis 1,0 mg/ml zu erhalten.
• +Sofern sie nicht innerhalb von 15 Minuten nach der Rekonstitution verwendet wird, muss die verdünnte Lösung unter Verwendung gekühlter (2 °C bis 8 °C) Infusionslösungen angesetzt und darf bis zur Verabreichung höchstens 4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C, gefolgt von 3 Stunden bei 25 °C aufbewahrt werden.