• -Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum (E460), Carmellosum natricum conexum (E468), Hydroxypropylcellulosum (E463) , Magnesii stearas (E470b), Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Triacetinum (E1518).
• +Lactosummonohydricum, Cellulosummicrocristallinum (E460), Carmellosumnatricumconexum (E468), Hydroxypropylcellulosum (E463) , Magnesiistearas (E470b), Hypromellosum (E464), Titaniidioxidum (E171), Triacetinum (E1518).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablettenzu20,50,70 und100mgDasatinib.
• -Dasatinib Zentiva ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit:
• -·Neu diagnostizierter Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase.
• -·Ph+ CML in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf optimale Imatinib-Dosierung, in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression oder Resistenz auf Imatinib.
• -·Ph+ CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.
• -·Philadelphiachromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) nach Resistenz oder Progression oder bei Intoleranz unter einer Kombinationsbehandlung mit Imatinib und Chemotherapie. Patienten mit bekannten T315I Mutationen sollten nicht behandelt werden.
• +Dasatinib Zentiva ist angezeigt für die BehandlungerwachsenerPatientenmit:
• +-NeudiagnostizierterPhiladelphiachromosom-positiverchronischermyeloischerLeukämie(Ph+CML)inderchronischenPhase.
• +-Ph+CMLinderchronischenPhasebeiProgressionoderResistenzaufoptimaleImatinib-Dosierung,inderakzeleriertenPhaseoderBlastenkrisebeiProgressionoderResistenzaufImatinib.
• +-Ph+CMLinderchronischenPhase,derakzeleriertenPhaseoderBlastenkrisebeisignifikanterToxizitätunterTherapiemitImatinib.
• +-Philadelphiachromosom-positiverakuterlymphatischerLeukämie(Ph+ALL)nachResistenzoderProgressionoderbeiIntoleranzuntereinerKombinationsbehandlungmitImatinibundChemotherapie.PatientenmitbekanntenT315IMutationensolltennichtbehandeltwerden.
• -·neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschliesslich Imatinib.
• -·neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.
• -Die Kriterien für Resistenz auf Imatinib befinden sich in der Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• +neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschliesslich Imatinib.
• +neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.
• +DieKriterienfürResistenzaufImatinibbefindensichinderRubrik "Dosierung/Anwendung" .
• -Die Therapie sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie begonnen werden.
• -Als Resistenz wird Nichterreichen eines hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten) oder eines zytogenetischen Ansprechens (komplettes oder partielles Ansprechen innerhalb von 12 Monaten) unter Therapie mit optimaler Imatinib-Dosierung bzw. der Verlust eines kompletten hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens oder das Auftreten einer resistenten Mutation der BCR-ABL-Kinase definiert.
• -Dasatinib Zentiva soll regelmässig und immer zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden unabhängig von einer Mahlzeit, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe «Interaktionen»).
• +DieTherapiesolltenurdurcheinenArztmitErfahrunginderDiagnoseundBehandlungvonchronischmyeloischerLeukämiebegonnenwerden.
• +AlsResistenzwirdNichterreicheneineshämatologischenAnsprechens(innerhalbvon3Monaten)odereineszytogenetischenAnsprechens(komplettesoderpartiellesAnsprecheninnerhalbvon12Monaten)unterTherapiemitoptimalerImatinib-Dosierungbzw.derVerlusteineskomplettenhämatologischenoderzytogenetischenAnsprechensoderdasAuftreteneinerresistentenMutationderBCR-ABL-Kinasedefiniert.
• +Dasatinib ZentivasollregelmässigundimmerzumgleichenZeitpunkteingenommenwerdenunabhängigvoneinerMahlzeit,abernichtzusammenmitGrapefruitsaft(siehe "Interaktionen" ).
• -Chronische Phase der Ph+ CML:
• -Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 100 mg oral.
• -Akzelerierte Phase/Blastenkrise der Ph+ CML:
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.
• -Ph+ ALL:
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.
• +ChronischePhasederPh+CML:
• +DieempfohleneDosierungbeträgteinmaltäglich100mgoral.
• +AkzeleriertePhase/BlastenkrisederPh+CML:
• +DieempfohleneDosierungbeträgt1×täglich140mgoral.
• +Ph+ALL:
• +DieempfohleneDosierungbeträgt1×täglich140mgoral.
• -Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden. Tabletten sollen ganz geschluckt werden. Für pädiatrische Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten ganz zu schlucken, gibt es zusätzliche Verabreichungshinweise (siehe «Art der Anwendung» und «Pharmakokinetik - Kinder und Jugendliche».
• +Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden. Tabletten sollen ganz geschluckt werden.Für pädiatrische Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten ganz zu schlucken, gibt es zusätzliche Verabreichungshinweise (siehe "Art der Anwendung" und "Pharmakokinetik - Kinder und Jugendliche" .
• -Tabelle 1: Dosierung von Dasatinib Zentiva Filmtabletten für pädiatrische Patientena
• -Körpergewicht (kg)b Tägliche Dosis (mg)
• -10 kg bis <20 kg 40 mg
• -20 kg bis <30 kg 60 mg
• -30 kg bis <45 kg 70 mg
• -mindestens 45 kg 100 mg
• +Tabelle 1: Dosierung von Dasatinib Zentiva Filmtabletten für pädiatrische
• +Patientena
• +Körpergewicht (kg)b Tägliche Dosis (mg)
• +10 kg bis <20 kg 40 mg
• +20 kg bis <30 kg 60 mg
• +30 kg bis <45 kg 70 mg
• +mindestens 45 kg 100 mg
• -Die Behandlung sollte fortgeführt werden, bis eine Progression der Krankheit oder eine Unverträglichkeit auftritt.
• +DieBehandlungsolltefortgeführtwerden,biseineProgressionderKrankheitodereineUnverträglichkeitauftritt.
• -In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wurde.
• -In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL während maximal zwei Jahren zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stammzelltransplantation erhalten, kann Dasatinib Zentiva nach der Transplantation für ein weiteres Jahr verabreicht werden.
• +In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinibbei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wurde.
• +In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinibbei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL während maximal zwei Jahren zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stammzelltransplantation erhalten, kann Dasatinib Zentiva nach der Transplantation für ein weiteres Jahr verabreicht werden.
• -Tabelle 2: Dosiserhöhung für pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP
• - Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• - Initialdosis Erhöhung
• -Tabletten 40 mg 50 mg
• - 60 mg 70 mg
• - 70 mg 90 mg
• - 100 mg 120 mg
• +Tabelle 2: Dosiserhöhung für pädiatrische
• +Patienten mit Ph+ CML-CP
• + Dosis (maximale Dosis pro
• + Tag)
• + Initialdosis Erhöhung
• +Tabletten 40 mg 50 mg
• + 60 mg 70 mg
• + 70 mg 90 mg
• + 100 mg 120 mg
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +DosisanpassungaufgrundunerwünschterWirkungen/Interaktionen
• -Sollte eine gleichzeitige Gabe eines CYP3A4-Inhibitors (Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol etc.) erforderlich sein, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen:
• +SollteeinegleichzeitigeGabeeinesCYP3A4-Inhibitors(Ketokonazol,Itraconazol,Voriconazoletc.)erforderlichsein,ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen:
• -Mit diesen reduzierten Dasatinib Zentiva-Dosen erreicht die Fläche unter der Kurve (Area under the curve = AUC) in der Regel den Bereich, der ohne CYP3A4-Inhibitoren beobachtet wird. Bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind für diese Dosisanpassungen jedoch keine klinischen Daten verfügbar. Wenn Dasatinib Zentiva nach Dosisreduktion nicht vertragen wird, muss entweder der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt oder die Behandlung mit Dasatinib Zentiva unterbrochen werden, bis der Inhibitor abgesetzt wird. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Zentiva abgewartet werden.
• +Mit diesen reduzierten Dasatinib Zentiva-Dosen erreicht die Fläche unter der Kurve (Area underthecurve = AUC) in der Regel den Bereich, der ohne CYP3A4-Inhibitoren beobachtet wird. Bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind für diese Dosisanpassungen jedoch keine klinischen Daten verfügbar. Wenn Dasatinib Zentiva nach Dosisreduktion nicht vertragen wird, muss entweder der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt oder die Behandlung mit Dasatinib Zentiva unterbrochen werden, bis der Inhibitor abgesetzt wird. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Zentiva abgewartet werden.
• -Chronische Phase der Ph+ CML:
• -Bei ANC <0.5 × 109/l und/oder Plättchen <50 × 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0 × 109/l und Plättchen ≥50 × 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen <25 × 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC <0.5 × 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
• -Bei einer dritten Episode soll die Behandlung mit einer auf 50 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen (bei neu diagnostizierten Patienten) oder eingestellt werden (bei Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Behandlung mit Imatinib).
• -Akzelerierte Phase und Blastenkrise der Ph+ CML, Ph+ ALL:
• -Bei ANC <0.5 × 109/l und/oder Plättchen <10 × 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0 × 109/l und Plättchen ≥20 × 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1 × täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1 × täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.
• +ChronischePhasederPh+CML:
• +BeiANC<0.5×109/lund/oderPlättchen<50×109/lwirdempfohlen,dieBehandlungbiszurErholungderWerteaufANC≥1.0×109/lundPlättchen≥50×109/lzuunterbrechen,dannerfolgtdieWiederaufnahmederBehandlungmitderursprünglichenDosis.BeiWertenfürPlättchen<25×109/lund/oderWiederauftretenvonANC<0.5×109/lerfolgteinBehandlungsunterbruchundanschliessendwirddieBehandlungbeiderzweitenEpisodemiteinerauf80mgeinmaltäglichreduziertenDosiswiederaufgenommen.
• +BeieinerdrittenEpisodesolldieBehandlungmiteinerauf50mgeinmaltäglichreduziertenDosiswiederaufgenommen(beineudiagnostiziertenPatienten)odereingestelltwerden(beiPatientenmitResistenzodersignifikanterToxizitätunterBehandlungmitImatinib).
• +AkzeleriertePhaseundBlastenkrisederPh+CML,Ph+ALL:
• +BeiANC<0.5×109/lund/oderPlättchen<10×109/lwirdempfohlen,dieBehandlungbiszurErholungderWerteaufANC≥1.0×109/lundPlättchen≥20×109/lzuunterbrechen,dannerfolgtdieWiederaufnahmederBehandlungmitderursprünglichenDosis.BeiWiederauftretenderZytopenieerfolgteinBehandlungsunterbruchundanschliessendwirddieBehandlungmiteinerauf100mg1×täglichreduziertenDosiswiederaufgenommenbzw.mit80mg1×täglich,wennbereitsvorhereineDosisreduktionerfolgte.
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen für Neutropenie und Thrombozytopenie bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP
• - Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• - Ursprüngliche Initialdosis Einstufige Dosisreduktion Zweistufige Dosisreduktion
• -Tabletten 40 mg 20 mg *
• - 60 mg 40 mg 20 mg
• - 70 mg 60 mg 50 mg
• - 100 mg 80 mg 70 mg
• +Tabelle 3: Dosisanpassungen für
• +Neutropenie und Thrombozytopenie
• +bei pädiatrischen Patienten mit
• +Ph+ CML-CP
• + Dosis (maximale
• + Dosis pro Tag)
• + Ursprüngliche Einstufige Dosisredu Zweistufige Dosisred
• + Initialdosis ktion uktion
• +Tabletten 40 mg 20 mg *
• + 60 mg 40 mg 20 mg
• + 70 mg 60 mg 50 mg
• + 100 mg 80 mg 70 mg
• -Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen:
• +Nicht-hämatologischeunerwünschteWirkungen:
• -Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mässige (Grad 2) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mässige (Grad 2) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tabelle 4: Dosisanpassungen für nicht-hämatologische Toxizitäten bei pädiatrischen Patienten
• - Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• - Ursprüngliche Initialdosis Einstufige Dosisreduktion Zweistufige Dosisreduktion
• -Tabletten 40 mg 20 mg *
• - 60 mg 40 mg 20 mg
• - 70 mg 60 mg 50 mg
• - 100 mg 80 mg 70 mg
• +Tabelle 4: Dosisanpassungen für
• +nicht-hämatologische Toxizitäten
• +bei pädiatrischen Patienten
• + Dosis (maximale
• + Dosis pro Tag)
• + Ursprüngliche Einstufige Dosisredu Zweistufige Dosisred
• + Initialdosis ktion uktion
• +Tabletten 40 mg 20 mg *
• + 60 mg 40 mg 20 mg
• + 70 mg 60 mg 50 mg
• + 100 mg 80 mg 70 mg
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene Initialdosis erhalten. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht bei der Anwendung von Dasatinib Zentiva geboten.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Da die renale Clearance von Dasatinib und seiner Metaboliten <4% beträgt, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Reduktion der Gesamtkörperclearance zu erwarten. Deshalb ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine spezifische Dosisempfehlung erforderlich.
• -Pädiatrische Patienten
• +PatientenmitLeberfunktionsstörungen
• +Patientenmitleichter,mässigeroderschwererLeberfunktionsstörungkönnendieempfohleneInitialdosiserhalten.BeiPatientenmitLeberfunktionsstörungistjedochVorsichtbeiderAnwendungvonDasatinib Zentivageboten.
• +PatientenmitNierenfunktionsstörungen
• +DadierenaleClearancevonDasatinibundseinerMetaboliten<4%beträgt,istbeiPatientenmitNiereninsuffizienzkeineReduktionderGesamtkörperclearancezuerwarten.DeshalbistbeidiesenPatientenkeineDosisanpassungempfohlen.
• +ÄlterePatienten
• +BeiälterenPatientenistkeinespezifischeDosisempfehlungerforderlich.
• +PädiatrischePatienten
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Schwangerschaft und Stillen.
• +ÜberempfindlichkeitgegenüberdemWirkstoffodereinemderHilfsstoffegemässZusammensetzung.
• +SchwangerschaftundStillen.
• -Die häufigsten und dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Dasatinib sind Neutropenie Grad 3/4 und Thrombozytopenie Grad 3/4. Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase sollte während 12 Wochen alle 2 Wochen und anschliessend alle 3 Monate, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ ALL sollte während der ersten beiden Monaten wöchentlich und anschliessend monatlich, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden.
• -Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Dasatinib Zentiva oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und falls klinisch angezeigt ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
• -Erfahrungen bei Patienten mit Knochenmarktransplantation nach Dasatinib Zentiva liegen bisher nicht vor.
• +DiehäufigstenunddosislimitierendenunerwünschtenWirkungenvonDasatinibsindNeutropenieGrad3/4undThrombozytopenieGrad3/4.Beierwachsenen Patientenund Kindern und Jugendlichen mitCMLinderchronischenPhasesolltewährend12Wochenalle2Wochenundanschliessendalle3Monate,oderwieklinischangezeigt,eingrossesBlutbildangefertigtwerden.BeiPatientenmitCMLinderakzeleriertenPhasesowiebeiPatientenmitPh+ALLsolltewährenddererstenbeidenMonatenwöchentlichundanschliessendmonatlich,oderwieklinischangezeigt,eingrossesBlutbildangefertigtwerden.
• +DieKnochenmarksuppressionistinderRegelreversibelundkannmeistdurcheinvorübergehendesAbsetzenvonDasatinib ZentivaodereineDosisreduktionunterKontrollegebrachtwerden(siehe "Dosierung/Anwendung" ).Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und falls klinisch angezeigt ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
• +ErfahrungenbeiPatientenmitKnochenmarktransplantationnachDasatinib Zentiva liegenbishernichtvor.
• -Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase kam es bei 5 Patienten (<1%) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=548) zu Grad 3/4 Blutungen. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ ALL kam es bei <1% der Patienten zu schweren ZNS-Blutungen (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=304). Grad 3/4 gastrointestinale Hämorrhagien (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) traten bei 6% der Patienten auf und erforderten im Allgemeinen ein Absetzen der Behandlung sowie Transfusionen. Bei 2% der Patienten wurden andere Grad 3/4 Blutungen verzeichnet. In klinischen Studien waren die Ereignisse im Zusammenhang mit Blutungen in der Mehrzahl typischerweise mit Grad 3/4 Thrombozytopenie assoziiert.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Dasatinib gleichzeitig mit anderen das Blutungsrisiko erhöhenden Arzneimitteln verabreicht wird.
• +BeiPatientenmitCMLinderchronischenPhasekamesbei5Patienten(<1%)unterDasatinibinderempfohlenenDosis(n=548)zuGrad3/4Blutungen.BeiPatientenmitCMLinderakzeleriertenPhasesowiebeiPatientenmitPh+ALLkamesbei<1%derPatientenzuschwerenZNS-Blutungen(einschliesslichsolchermittödlichemAusgang)unterDasatinibinderempfohlenenDosis(n=304).Grad3/4gastrointestinaleHämorrhagien(einschliesslichsolchermittödlichemAusgang)tratenbei6%derPatientenaufunderfordertenimAllgemeineneinAbsetzenderBehandlungsowieTransfusionen.Bei2%derPatientenwurdenandereGrad3/4Blutungenverzeichnet.InklinischenStudienwarendieEreignisseimZusammenhangmitBlutungeninderMehrzahltypischerweisemitGrad3/4Thrombozytopenieassoziiert.
• +Vorsichtistgeboten,wennDasatinibgleichzeitigmitanderendasBlutungsrisikoerhöhendenArzneimittelnverabreichtwird.
• -In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleuraund Perikardergüsse, Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden. Es wurden auch Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet (siehe unerwünschte Wirkungen).
• -Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
• -Das Auftreten von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) wurde mit der Behandlung von Dasatinib in Verbindung gebracht. Die Diagnosestellung erfolgte teilweise mittels Rechtsherzkatheter. Die PAH trat in diesen Fällen nach Beginn der Dasatinib-Therapie bis zu einem Zeitraum von mehr als einem Jahr auf. Patienten, bei denen eine PAH während der Behandlung mit Dasatinib diagnostiziert wurde, nahmen häufig Begleitmedikationen oder wiesen zusätzlich zur bestehenden Krebserkrankung Komorbiditäten auf.
• -Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differentialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung/Anwendung») zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Einige Patienten mit einer PAH unter Dasatinib Therapie zeigten nach Absetzen von Dasatinib eine Verbesserung der hämodynamischen und klinischen Parameter.
• +InklinischenStudienwurdeüberGrad3/4Flüssigkeitsretention(PleuraundPerikardergüsse,LungenödemeundpulmonaleHypertonie)berichtet.BeineuauftretenderodersichverschlimmernderAtemnotbeiAnstrengungoderinRuhe,beiBrustschmerzenbeimAtmenoderbeitrockenemHustensollteeineunverzüglicheAbklärungundangepassteBehandlungerfolgen.EineDosisänderungistinErwägungzuziehen.ÄlterePatientensolltenengüberwachtwerden.Es wurden auch Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet (siehe unerwünschte Wirkungen).
• +PulmonalearterielleHypertonie(PAH)
• +DasAuftretenvonpulmonalerarteriellerHypertonie(PAH)wurdemitderBehandlungvonDasatinibinVerbindunggebracht.DieDiagnosestellungerfolgteteilweisemittelsRechtsherzkatheter.DiePAHtratindiesenFällennachBeginnderDasatinib-TherapiebiszueinemZeitraumvonmehralseinemJahrauf.Patienten,beideneneinePAHwährendderBehandlungmitDasatinibdiagnostiziertwurde,nahmenhäufigBegleitmedikationenoderwiesenzusätzlichzurbestehendenKrebserkrankungKomorbiditätenauf.
• +PatientensolltenvorBehandlungsbeginnmitDasatinibaufAnzeichenundSymptomeeinerbestehendenkardiopulmonalenErkrankunguntersuchtwerden.Patienten,beidenennachBehandlungsbeginnDyspnoeundErmüdungauftreten,solltendifferentialdiagnostischaufbekannteÄtiologie,einschliesslichPleuraerguss,Lungenödem,AnämieoderLungeninfiltration,untersuchtwerden.WährenddieserAbklärungsinddieEmpfehlungenzumBehandlungsmanagementvonnicht-hämatologischenNebenwirkungen(siehe "Dosierung/Anwendung" )zubeachten.FallsdieNebenwirkungschwerwiegenderNaturist,mussdieBehandlungunterbrochenwerden,bisdieNebenwirkungabgeklungenodereineBesserungeingetretenist.DieDiagnosePAHsollohneZeitverzögerunggestelltbzw.ausgeschlossenundNachuntersuchungensollengemässdenStandardrichtlinienerstelltwerden.WennsicheinePAHbestätigt,sollteDasatinibdauerhaftabgesetztwerden.
• +EinigePatientenmiteinerPAHunterDasatinibTherapiezeigtennachAbsetzenvonDasatinibeineVerbesserungderhämodynamischenundklinischenParameter.
• -Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinibund 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Dasatinib in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
• +EineQT-VerlängerungwurdeinklinischenStudienbeobachtet.Nach5-jährigerNachbeobachtungimRahmenderklinischenPhase-3-StudiebeineudiagnostizierterchronischermyeloischerLeukämie(CML)inderchronischenPhasetratbeije1Patienten(<1%)inderDasatinib-Behandlungsgruppe(n=258)undderImatinib-Behandlungsgruppe(n=258)eineQTc-Verlängerungauf,diealsunerwünschteReaktionberichtetwurde.DiemedianenÄnderungendesQTcFimVergleichzurBaselinebetrugen3,0msecinDasatinibund8,2msecinImatinib-behandeltenPatienten.EinPatient(<1%)injederGruppehatteeineQTcF>500msec.Bei865Patienten,welcheinPhaseIIklinischenStudienmitDasatinibbehandeltwurden,betrugdiemittlereVerlängerungdesQTc-Intervalls(QTcF-Zunahme)gegenüberBaseline4-6msec;dasobere95%KonfidenzintervalfürallemittlerenVerlängerungengegenüberBaselinebetrug<7msec.Bei15der2182Patienten(<1%)mitResistenzodersignifikanterToxizitätunterTherapiemitImatinib,welcheDasatinibindenklinischenStudienerhaltenhatten,wurdeeineQTc-VerlängerungalsunerwünschteWirkungberichtet.21der2182Patienten(1%)hatteneineQTcF>500msecohneklinischeSymptomatik.VorBeginnderBehandlungsolltedahereineAbklärungdurcheinElektrokardiogrammerfolgen.BeiPatientenmitkongenitalemLong-QT-SyndromoderbeigleichzeitigerBehandlungmitQT-verlängerndenArzneimittelnoderAntiarrhythmikasollteDasatinibnurmitsehrgrosserVorsichtangewandtwerden.ElektrolytstörungenwieHypokaliämieoderHypomagnesiämiesolltenvorherkorrigiertwerden.
• -Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosis Pharmakokinetik-Studie bei Probanden mit Leberinsuffizienz Child Pugh B und C können Patienten mit milder, mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz die gleiche Startdosis erhalten wie Patienten ohne Leberinsuffizienz. Aufgrund der limitierten Datenlage soll Dasatinib Zentiva bei Patienten mit Leberinsuffizienz aber mit Vorsicht angewendet werden.
• -Unerwünschte Wirkungen am Herzen
• -Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.
• -Patienten mit einer unkontrollierten oder relevanten Herzkreislauferkrankung wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen. Daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden.
• +BasierendaufdenResultateneinerEinzeldosisPharmakokinetik-StudiebeiProbandenmitLeberinsuffizienzChildPughBundCkönnenPatientenmitmilder,mittlererundschwererLeberinsuffizienzdiegleicheStartdosiserhaltenwiePatientenohneLeberinsuffizienz.AufgrundderlimitiertenDatenlagesollDasatinib ZentivabeiPatientenmitLeberinsuffizienzabermitVorsichtangewendetwerden.
• +UnerwünschteWirkungenamHerzen
• +DasatinibwurdeineinerrandomisiertenStudiebei519PatientenmitneudiagnostizierterCMLinderchronischenPhaseuntersucht,welchePatientenmitbestehendenHerzkrankheiteneinschloss.KongestiveHerzinsuffizienz,Perikarderguss,Herzrhythmusstörungen,Herzrasen,QT-VerlängerungundMyokardinfarkt(einschliesslichsolchermittödlichemAusgang)wurdenbeiPatientenunterBehandlungmitDasatinibgemeldet.UnerwünschteWirkungenamHerzenwareninPatientenmitRisikofaktorenoderHerzkrankheiteninderKrankheitsgeschichtehäufiger(siehe "UnerwünschteWirkungen" ).PatientenmitRisikofaktorenodervorangegangenenHerzkrankheitensolltenengmaschigaufAnzeichenundSymptomeeinerHerzinsuffizienzüberwachtundentsprechendbeurteiltundbehandeltwerden.
• +PatientenmiteinerunkontrolliertenoderrelevantenHerzkreislauferkrankungwurdennichtindieklinischenStudienaufgenommen.DahersolltendiesePatientenmitVorsichtbehandeltwerden.
• -Sexuell aktive Männer und Frauen, die Dasatinib Zentiva einnehmen, sollen zuverlässige kontrazeptive Massnahmen ergreifen. Dasatinib Zentiva kann Schäden am Embryo verursachen.
• -Schwere dermatologische Reaktionen
• -Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Dasatinib berichtet worden. Bei Patienten, welche eine schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Dasatinib Zentiva zeigen, soll Dasatinib Zentiva dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.
• +SexuellaktiveMännerundFrauen,dieDasatinib Zentiva einnehmen,sollenzuverlässigekontrazeptiveMassnahmenergreifen.Dasatinib Zentiva kannSchädenamEmbryoverursachen.
• +SchweredermatologischeReaktionen
• +EinzelfällevonschwerenmukokutanendermatologischenReaktionen,einschliesslichStevens-Johnson-SyndromundErythemamultiforme,sindinZusammenhangmitderAnwendungvonDasatinibberichtetworden.BeiPatienten,welcheeineschweremukokutaneReaktionwährendderBehandlungmitDasatinib Zentiva zeigen,sollDasatinib Zentiva dauerhaftabgesetztwerden,fallskeineandereUrsacheidentifiziertwerdenkann.
• -BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschliesslich Einzelfallberichten zu Dasatinib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei einem Patienten, der Dasatinib Zentiva erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva abgebrochen werden und die TMA einschliesslich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn die anti-ADAMTS13-Antikörper erhöht sind und gleichzeitig die ADAMTS13-Aktivität verringert ist, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva nicht wieder aufgenommen werden.
• +BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschliesslich Einzelfallberichten zu Dasatinib(siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Wenn bei einem Patienten, der Dasatinib Zentiva erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva abgebrochen werden und die TMA einschliesslich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn die anti-ADAMTS13-Antikörper erhöht sind und gleichzeitig die ADAMTS13-Aktivität verringert ist, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva nicht wieder aufgenommen werden.
• -Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B Viren (HBV) sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib Zentiva auf eine HBV-Infektion untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Dasatinib Zentiva behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• +BeiPatienten,diechronischeTrägervonHepatitis-BViren(HBV)sind,isteineHepatitis-B-Reaktivierungaufgetreten,nachdemsieBCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitorenerhaltenhatten.IneinigenFällenführtediesezuakutemLeberversagenoderzufulminanterHepatitis,dieeineLebertransplantationnotwendigmachtenoderzumTodführten(s. "UnerwünschteWirkungen" ).
• +DiePatientensolltenvorBeginnderBehandlungmitDasatinib ZentivaaufeineHBV-Infektionuntersuchtwerden.VorEinleitungderBehandlungbeiPatientenmitpositiverHepatitis-B-Serologie(einschliesslichjenermitaktiverErkrankung)solltenExpertenfürLebererkrankungenundfürdieBehandlungvonHepatitisBzurategezogenwerden;diessollteauchbeiPatientenerfolgen,diewährendderBehandlungpositivaufeineHBV-Infektiongetestetwerden.HBV-Träger,diemitDasatinib Zentivabehandeltwerden,solltenwährendderBehandlungundübereinigeMonatenachEndederTherapieengmaschigbezüglichderAnzeichenundSymptomeeineraktivenHBV-Infektionüberwachtwerden.
• -In pädiatrischen Studien mit Dasatinib bei Imatinib-resistenten/-intoleranten und nicht vorbehandelten Ph+ CML-CP pädiatrischen Patienten wurde nach mindestens 2-jähriger Behandlung bei 6 Patienten (4,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Bei einem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung Grad 3). Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie ein. Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.
• -In pädiatrischen Studien mit Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurde nach maximal 2 Jahren Behandlung bei einem Patienten (0,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie Grad 1.
• +In pädiatrischen Studien mit Dasatinibbei Imatinib-resistenten/-intoleranten und nicht vorbehandelten Ph+ CML-CP pädiatrischen Patienten wurde nach mindestens 2-jähriger Behandlung bei 6 Patienten (4,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Bei einem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung Grad 3). Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie ein. Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.
• +In pädiatrischen Studien mit Dasatinibin Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurde nach maximal 2 Jahren Behandlung bei einem Patienten (0,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie Grad 1.
• -Dasatinib Zentiva enthält Lactose. Patienten mit den seltenen erblichen Erkrankungen Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Dasatinib Zentiva nicht einnehmen.
• +Dasatinib Zentivaenthält Lactose. Patienten mit den seltenen erblichen Erkrankungen Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Dasatinib Zentiva nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Ältere Patienten
• -Während das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der geriatrischen Population ähnlich dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +ÄlterePatienten
• +WährenddasSicherheitsprofilvonDasatinibindergeriatrischenPopulationähnlichdeminderjüngerenPopulationwar,tretenbeiPatientenab65JahrenmitgrössererWahrscheinlichkeitdiehäufigberichtetenNebenwirkungenMüdigkeit(Fatigue),Pleuraerguss,Dyspnoe,Husten,BlutungenimunterenGastrointestinaltraktsowieAppetitstörungenauf.ZudemtretenbeidieserPopulationmitgrössererWahrscheinlichkeitdiewenigerhäufigberichtetenEreignisseabdominaleDistension,Schwindel,Perikarderguss,kongestivesHerzversagensowieGewichtsverlustauf.AusdiesemGrundsolltenPatientenab65Jahrenengmaschigüberwachtwerden.
• -Dasatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und PGP sowie Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C8. Daher kann es bei Koadministration mit anderen Arzneimitteln, welche primär durch CYP3A4 oder CYP2C8 metabolisiert werden oder welche die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen, zu Interaktionen kommen.
• -Substrate von CYP3A4 und CYP2C8
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP 3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Simvastatin um 20% respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP3A4oder CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird.
• +DasatinibisteinSubstratvonCYP3A4undPGPsowieInhibitorvonCYP3A4undCYP2C8.DaherkannesbeiKoadministrationmitanderenArzneimitteln,welcheprimärdurchCYP3A4oderCYP2C8metabolisiertwerdenoderwelchedieAktivitätvonCYP3A4beeinflussen,zuInteraktionenkommen.
• +SubstratevonCYP3A4undCYP2C8
• +DiegleichzeitigeAnwendungvonDasatinibundeinemSubstratvonCYP3A4kanndiePlasmaspiegeldesCYP3A4-Substratserhöhen.IneinerStudiemitgesundenProbandenführteeineEinzeldosisvon100mgDasatinibzueinerErhöhungderAUCundCmaxvonSimvastatinum20%respektive37%.InteraktionsstudienmitCYP2C8-Substratenliegennichtvor.DaheristVorsichtgeboten,wennDasatinibmitCYP3A4oderCYP2C8-SubstratenmitengertherapeutischerBreitekombiniertwird.
• -In Kombination mit 600 mg Rifampicin (potenter CYP3A4-Induktor) verminderte sich der AUC-Wert von Dasatinib um 82%. Auch andere Induktoren von CYP3A4 (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können den Metabolismus von Dasatinib erhöhen und den Dasatinib-Plasmaspiegel vermindern. Bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib wird die gleichzeitige Anwendung eines potenten CYP3A4-Induktors nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, einem schwachen CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Dexamethason ist von einer Verminderung der AUC von Dasatinib um etwa 25% auszugehen, was wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.
• +InKombinationmit600mgRifampicin(potenterCYP3A4-Induktor)vermindertesichderAUC-WertvonDasatinibum82%.AuchandereInduktorenvonCYP3A4(z.B.Dexamethason,Phenytoin,Carbamazepin,PhenobarbitaloderJohanniskraut[Hypericumperforatum])könnendenMetabolismusvonDasatiniberhöhenunddenDasatinib-Plasmaspiegelvermindern.BeiPatientenunterBehandlungmitDasatinibwirddiegleichzeitigeAnwendungeinespotentenCYP3A4-Induktorsnichtempfohlen.Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, einem schwachen CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Dexamethason ist von einer Verminderung der AUC von Dasatinib um etwa 25% auszugehen, was wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.
• -Bei Verabreichung von Dasatinib 20 mg zusammen mit Ketokonazol war die Cmax 3.56-fach und die AUCt 4.8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren die Dosis von Dasatinib Zentiva zu reduzieren (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• +Bei Verabreichung von Dasatinib20 mg zusammen mit Ketokonazol war die Cmax 3.56-fach und die AUCt 4.8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren die Dosis von Dasatinib Zentiva zu reduzieren (siehe "Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ).
• -Dasatinib sollte nur mit Vorsicht in Kombination mit PGP-Inhibitoren angewandt werden. So soll z.B. Dasatinib nicht gleichzeitig mit Grapefruitsaft eingenommen werden. Bisher gibt es keine klinischen Erfahrungen zur Kombination mit PGP-Inhibitoren.
• +DasatinibsolltenurmitVorsichtinKombinationmitPGP-Inhibitorenangewandtwerden.Sosollz.B.DasatinibnichtgleichzeitigmitGrapefruitsafteingenommenwerden.BishergibteskeineklinischenErfahrungenzurKombinationmitPGP-Inhibitoren.
• -Antazida, H2-Rezeptorenblocker, Protonenpumpen-Inhibitoren
• -Die Löslichkeit von Dasatinib ist vom pH-Wert abhängig. Bei Suppression der Magensäuresekretion durch Al/Mg-haltige Antazida, H2-Rezeptorenblocker (z.B. Famotidin) oder Protonenpumpen-Inhibitoren (z.B. Omeprazol) wird die Exposition von Dasatinib vermindert. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die Verabreichung von Famotidin 10 Stunden vor einer Einzeldosis Dasatinib zu einer Reduktion des Dasatinib-Plasmaspiegels um 61%. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einem Al/Mg-haltigen Antazidum wurde die Bioverfügbarkeit ebenso wie mit Famotidin reduziert. Der Einsatz von H2-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen. Ist eine Suppression der Magensäure angezeigt, ist ein Al/Mg-haltiges Antazidum in Erwägung zu ziehen, die Behandlung mit Dasatinib sollte aber in einem Abstand von 2 Stunden vor/nach Einnahme des Antazidums erfolgen.
• +Antazida,H2-Rezeptorenblocker,Protonenpumpen-Inhibitoren
• +DieLöslichkeitvonDasatinibistvompH-Wertabhängig.BeiSuppressionderMagensäuresekretiondurchAl/Mg-haltigeAntazida,H2-Rezeptorenblocker(z.B.Famotidin)oderProtonenpumpen-Inhibitoren(z.B.Omeprazol)wirddieExpositionvonDasatinibvermindert.IneinerStudiemitgesundenProbandenführtedieVerabreichungvonFamotidin10StundenvoreinerEinzeldosisDasatinibzueinerReduktiondesDasatinib-Plasmaspiegelsum61%.BeigleichzeitigerEinnahmemiteinemAl/Mg-haltigenAntazidumwurdedieBioverfügbarkeitebensowiemitFamotidinreduziert.DerEinsatzvonH2-AntagonistenundProtonenpumpeninhibitorenwirdnichtempfohlen.IsteineSuppressionderMagensäureangezeigt,isteinAl/Mg-haltigesAntaziduminErwägungzuziehen,dieBehandlungmitDasatinibsollteaberineinemAbstandvon2Stundenvor/nachEinnahmedesAntazidumserfolgen.
• -Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und Embryoletalität) (siehe «Präklinische Daten»). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die während der Schwangerschaft Dasatinib eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötaleund Säugling-Anomalien berichtet. Dasatinib Zentiva ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.
• +EsexistierenkeinekontrolliertenStudienbezüglichderAnwendungvonDasatinibbeischwangerenFrauen.InTierstudienzeigtesicheineReproduktionstoxizität(fötaleSkelettveränderungenundEmbryoletalität)(siehe "PräklinischeDaten" ).InPost-MarketingBerichtenhabenFrauen,diewährendderSchwangerschaftDasatinibeingenommenhaben,überspontaneFehlgeburten,FötaleundSäugling-Anomalienberichtet.Dasatinib ZentivaistwährendderSchwangerschaftkontraindiziert.FrauenimgebärfähigenAltersollenüberdiemöglichenRisikenbeieinerSchwangerschaftinformiertwerden.
• -Es ist nicht untersucht, ob Dasatinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen muss vor der Therapie mit Dasatinib abgebrochen werden.
• +Esistnichtuntersucht,obDasatinibindieMuttermilchausgeschiedenwird.EinRisikofürdasgestillteKindkannnichtausgeschlossenwerden.DasStillenmussvorderTherapiemitDasatinibabgebrochenwerden.
• -Während der Dasatinibtherapie kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen oder Sehstörungen kommen. Beim Lenken eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.
• +WährendderDasatinibtherapiekanneszuunerwünschtenWirkungenwieSchwindel,Übelkeit,ErbrechenoderSehstörungenkommen.BeimLenkeneinesFahrzeugsundbeimBedienenvonMaschinenistdeshalbVorsichtgeboten.
• -Insgesamt umfasst die Erfahrung in klinischen Studien für Dasatinib, als Monotherapie 2900 Patienten, davon 2712 Erwachsene und 188 Kinder und Jugendliche. Zu den 2712 erwachsene Patienten gehörten 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, und 2388 erwachsene Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter in der chronischen oder fortgeschrittenen Phase der CML oder Ph+ ALL.
• -Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate erforderlich. In der Gesamtpopulation von 2712 erwachsenen Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, traten bei 19% der Patienten unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
• -In klinischen Studien der chronischen Phase der CML zeigten 10 der 215 erwachsenen Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit dieselben Grad 3/4 nicht-hämatologischen Toxizitäten mit Dasatinib wie mit vorhergehendem Imatinib. Bei 8 von 10 erwachsenen Patienten erfolgte eine Dosisreduktion und alle konnten anschliessend mit der Behandlung fortfahren.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Flüssigkeitsretention (einschliesslich Pleuraerguss), Durchfall, Kopfschmerzen, Ausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit. In Studien mit vorbehandelten Patienten wurde weiter über Dyspnoe, Blutung, Infektionen, Erbrechen und Fieber berichtet. Dosislimitierend war Myelosuppression mit Thrombozytopenie und Neutropenie. Über eine febrile Neutropenie wurde bei 5% der Patienten berichtet.
• -Bei einer Grad 3/4 Myelosuppression war meist nur eine kurze Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich. Ein dauerhafter Therapieabbruch erfolgte in 2% der erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 5% der erwachsenen Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter vorangegangener Imatinib Behandlung.
• -Das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der pädiatrischen Population mit Ph+ CML-CP war, mit dem der Erwachsenen vergleichbar, mit der Ausnahme, dass bei Kindern und Jugendlichen keine Berichte von Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem oder pulmonaler Hypertonie auftraten. Von den 130 mit Dasatinib behandelten pädiatrischen Patienten mit CML-CP traten bei 2 (1,5%) Kindern unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
• +Insgesamt umfasst die Erfahrung in klinischen Studien fürDasatinib, als Monotherapie 2900 Patienten, davon 2712 Erwachsene und 188 Kinder und Jugendliche. Zu den 2712 erwachsene Patienten gehörten 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, und 2388 erwachsene Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter in der chronischen oder fortgeschrittenen Phase der CML oder Ph+ ALL.
• +Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate erforderlich.In der Gesamtpopulation von 2712 erwachsenen Patienten, die mit Dasatinibbehandelt wurden, traten bei 19% der Patienten unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
• +InklinischenStudienderchronischenPhasederCMLzeigten10der215erwachsenen PatientenmitImatinib-UnverträglichkeitdieselbenGrad3/4nicht-hämatologischenToxizitätenmitDasatinibwiemitvorhergehendemImatinib.Bei8von10erwachsenen PatientenerfolgteeineDosisreduktionundallekonntenanschliessendmitderBehandlungfortfahren.
• +DieamhäufigstenberichtetenunerwünschtenWirkungenwarenFlüssigkeitsretention(einschliesslichPleuraerguss),Durchfall,Kopfschmerzen,Ausschlag,muskuloskelettaleSchmerzen,Bauchschmerzen,MüdigkeitundÜbelkeit.InStudienmitvorbehandeltenPatientenwurdeweiterüberDyspnoe,Blutung,Infektionen,ErbrechenundFieberberichtet.DosislimitierendwarMyelosuppressionmitThrombozytopenieundNeutropenie.ÜbereinefebrileNeutropeniewurdebei5%derPatientenberichtet.
• +BeieinerGrad3/4MyelosuppressionwarmeistnureinekurzeDosisunterbrechungund/oderDosisreduktionerforderlich.EindauerhafterTherapieabbrucherfolgtein2%dererwachsenen PatientenmitneudiagnostizierterCMLinderchronischenPhaseund5%dererwachsenen PatientenmitResistenzodersignifikanterToxizitätuntervorangegangenerImatinibBehandlung.
• +Das Sicherheitsprofil von Dasatinibin der pädiatrischen Population mit Ph+ CML-CP war, mit dem der Erwachsenen vergleichbar, mit der Ausnahme, dass bei Kindern und Jugendlichen keine Berichte von Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem oder pulmonaler Hypertonie auftraten. Von den 130 mit Dasatinibbehandelten pädiatrischen Patienten mit CML-CP traten bei 2 (1,5%) Kindern unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten gemeldet, die Dasatinib als Monotherapie in klinischen Studien und im post-marketing Setting erhalten haben. Sie sind nach Organsystem und Häufigkeit zusammengestellt.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%)
• -Häufig Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen / Entzündungen des oberen Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit gelegentlich tödlichem Ausgang)
• -Nicht bekannt Hepatitis-B-Reaktivierung
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML 23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ ALL 71%), Neutropenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ ALL 42%)
• -Häufig Febrile Neutropenie
• -Gelegentlich Lymphadenopathie, Lymphopenie
• -Selten Erythroblastopenie (pure red cell aplasia)
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum)
• -Selten Anaphylaktischer Schocka
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich Hypothyreose
• -Selten Hyperthyreose, Thyroiditis
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig Appetitstörungen, Hyperurikämie
• -Gelegentlich Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie
• -Selten Diabetes mellitus
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig Depression, Schlaflosigkeit
• -Gelegentlich Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (24%)
• -Häufig Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie), Somnolenz
• -Gelegentlich ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung,
• -Selten zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe, Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie
• +FolgendeunerwünschteWirkungenwurden bei Patienten gemeldet, die Dasatinibals MonotherapieinklinischenStudienundimpost-marketingSettingerhalten haben.SiesindnachOrgansystemundHäufigkeitzusammengestellt.
• +DieHäufigkeitensindwiefolgtdefiniert:
• +sehrhäufig≥1/10;häufig≥1/100bis<1/10;gelegentlich≥1/1000bis<1/100;selten≥1/10'000bis<1/1000;nichtbekannt(kannausdenvorhandenenpost-marketingDatennichtabgeschätztwerden).
• +Tabelle 5: Tabellari
• +sche Zusammenfassung
• + der unerwünschten
• +Wirkungen
• +Infektionen und
• +parasitäre Erkrankun
• +gen
• +Sehr häufig Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%)
• +Häufig Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen / Entzündungen des oberen
• + Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit
• + gelegentlich tödlichem Ausgang)
• +Nicht bekannt Hepatitis-B-Reaktivierung
• +Erkrankungen des
• +Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Sehr häufig Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML
• + 23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ ALL 71%), Neutropenie
• + Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte
• + Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu
• + diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte
• + Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ ALL 42%)
• +Häufig Febrile Neutropenie
• +Gelegentlich Lymphadenopathie, Lymphopenie
• +Selten Erythroblastopenie (pure red cell aplasia)
• +Erkrankungen des
• +Immunsystems
• +Gelegentlich Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum)
• +Selten Anaphylaktischer Schocka
• +Endokrine Erkrankung
• +en
• +Gelegentlich Hypothyreose
• +Selten Hyperthyreose, Thyroiditis
• +Stoffwechsel- und
• +Ernährungsstörungen
• +Häufig Appetitstörungen, Hyperurikämie
• +Gelegentlich Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie
• +Selten Diabetes mellitus
• +Psychiatrische
• +Erkrankungen
• +Häufig Depression, Schlaflosigkeit
• +Gelegentlich Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido
• +Erkrankungen des
• +Nervensystems
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (24%)
• +Häufig Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie),
• + Somnolenz
• +Gelegentlich ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung,
• +Selten zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe,
• + Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie
• -Häufig Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe), trockene Augen
• -Gelegentlich Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig Tinnitus
• -Gelegentlich Hörverlust, Vertigo
• +Häufig Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte
• + Sehschärfe), trockene Augen
• +Gelegentlich Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss
• +Erkrankungen des
• +Ohrs und des Labyrin
• +ths
• +Häufig Tinnitus
• +Gelegentlich Hörverlust, Vertigo
• -Häufig Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie), Palpitationen
• -Gelegentlich Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang), konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin
• -Selten Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis
• -Nicht bekannt Vorhofflimmern / Vorhofflattern
• +Häufig Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie),
• + Palpitationen
• +Gelegentlich Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang),
• + konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer
• + Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin
• +Selten Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand,
• + verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis
• +Nicht bekannt Vorhofflimmern / Vorhofflattern
• -Sehr häufig Blutungen (15%)
• -Häufig Hypertonie, Flush
• -Gelegentlich Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose
• -Selten tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis
• -Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%)
• -Häufig Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten
• -Gelegentlich pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie, Chylothorax
• -Selten akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie
• -Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Durchfall (32%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%)
• -Häufig Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis, Schleimhautentzündung (inkl. Mukositis / Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung, gastrointestinale Blutungen, Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle
• -Gelegentlich Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie, Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit
• -Selten Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4
• -Gelegentlich Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig Ausschlag (23%)
• -Häufig Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhydrose
• -Gelegentlich Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür, bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen
• -Selten Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose
• -Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen (15%) b
• -Häufig Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale Steifheit, Muskelspasmen
• -Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis
• -Selten Verzögerter Epiphysenschlussc, Wachstumsverzögerungc
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich Niereninsuffizienz / akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungsfrequenz, Proteinurie
• -Selten eingeschränkte Nierenfunktion
• -Nicht bekannt Nephrotisches Syndrom
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Selten Abort
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich Gynäkomastie, Menstruationsstörungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%)
• -Häufig Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödemed, Erguss
• -Gelegentlich Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme
• -Selten Gangstörung
• +Sehr häufig Blutungen (15%)
• +Häufig Hypertonie, Flush
• +Gelegentlich Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose
• +Selten tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis
• +Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• +Erkrankungen der
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Sehr häufig Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%)
• +Häufig Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten
• +Gelegentlich pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie,
• + Chylothorax
• +Selten akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie
• +Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung
• +Erkrankungen des
• +Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Sehr häufig Durchfall (32%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%)
• +Häufig Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis,
• + Schleimhautentzündung (inkl. Mukositis / Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung,
• + gastrointestinale Blutungen, Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle
• +Gelegentlich Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie,
• + Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit
• +Selten Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel
• +Leber- und Gallenerk
• +rankungen
• +Häufig Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4
• +Gelegentlich Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis
• +Erkrankungen der
• +Haut und des Unterha
• +utzellgewebes
• +Sehr häufig Ausschlag (23%)
• +Häufig Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria,
• + Hyperhydrose
• +Gelegentlich Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür,
• + bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare
• + Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen
• +Selten Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose
• +Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen (15%) b
• +Häufig Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale
• + Steifheit, Muskelspasmen
• +Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis
• +Selten Verzögerter Epiphysenschlussc, Wachstumsverzögerungc
• +Erkrankungen der
• +Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich Niereninsuffizienz / akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungsfrequenz,
• + Proteinurie
• +Selten eingeschränkte Nierenfunktion
• +Nicht bekannt Nephrotisches Syndrom
• +Schwangerschaft,
• +Wochenbett und
• +perinatale Erkrankun
• +gen
• +Selten Abort
• +Erkrankungen der
• +Geschlechtsorgane
• +und der Brustdrüse
• +Gelegentlich Gynäkomastie, Menstruationsstörungen
• +Allgemeine Erkrankun
• +gen und Beschwerden
• +am Verabreichungsort
• +Sehr häufig peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%)
• +Häufig Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödemed, Erguss
• +Gelegentlich Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme
• +Selten Gangstörung
• -Sehr häufig Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%)
• -Häufig Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie Grad 3/4, Hypokaliämie
• -Gelegentlich Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
• +Sehr häufig Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%)
• +Häufig Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie
• + Grad 3/4, Hypokaliämie
• +Gelegentlich Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
• -a Nur in pädiatrischen Studien berichtet
• -b Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.
• -c Wird nur in pädiatrischen Studien berichtet. Die Häufigkeit wird in pädiatrischen Studien als häufig im Vergleich zu seltenen Fällen in der gesamten Monotherapie-Population angegeben
• -d Einschliesslich periphere Schwellung (nur in pädiatrischen Studien berichtet). Die Häufigkeit wurde mit 'häufig" berichtet.)
• +a Nur in pädiatrischen Studien berichtet
• +b Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.
• +c Wird nur in pädiatrischen Studien berichtet. Die Häufigkeit wird in pädiatrischen Studien als häufig im Vergleich zu seltenen Fällen in der gesamten Monotherapie-Population angegeben
• +d Einschliesslich periphere Schwellung (nur in pädiatrischen Studien berichtet). Die Häufigkeit wurde mit 'häufig" berichtet.)
• -Es wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL durchgeführt, bei denen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. In der pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten 35 von 55 Kindern und Jugendlichen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem diskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Behandlung, gefolgt von einer bis zwei Wochen Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema.
• +Es wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL durchgeführt, bei denen Dasatinibin Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. In der pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche Dasatinibin Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten 35 von 55 Kindern und Jugendlichen Dasatinibin Kombination mit einer Chemotherapie in einem diskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Behandlung, gefolgt von einer bis zwei Wochen Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten Dasatinibin Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema.
• -Die Inzidenz der häufigen (mit einer Häufigkeit von ≥10%, alle Grade bzw. Grad 3/4) unerwünschten Wirkungen, die vom Prüfarzt während der beiden Studien (N=126) Dasatinib zugeschrieben wurden, betrug 27% bzw. 26% febrile Neutropenie, 21% bzw. 6% Übelkeit, 21% bzw. 5% Erbrechen, 14% bzw. 3% Bauchschmerzen, 13% bzw. 5% Diarrhoe, 13% bzw. 6% Fieber, 11% bzw. 5% Kopfschmerzen, 10% bzw. 5% verminderter Appetit und 10% bzw. 0% Fatigue (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Inzidenz der häufigen (mit einer Häufigkeit von ≥10%, alle Grade bzw. Grad 3/4) unerwünschten Wirkungen, die vom Prüfarzt während der beiden Studien (N=126) Dasatinibzugeschrieben wurden, betrug 27% bzw. 26% febrile Neutropenie, 21% bzw. 6% Übelkeit, 21% bzw. 5% Erbrechen, 14% bzw. 3% Bauchschmerzen, 13% bzw. 5% Diarrhoe, 13% bzw. 6% Fieber, 11% bzw. 5% Kopfschmerzen, 10% bzw. 5% verminderter Appetit und 10% bzw. 0% Fatigue (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenHepatitis B Reaktivierung
• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenHepatitisBReaktivierung
• +InZusammenhangmitBCR-ABL-Tyrosinkinase-InhibitorenwurdenHepatitis-B-Reaktivierungenbeobachtet.IneinigenFällenführtendiesezuakutemLeberversagenoderzufulminanterHepatitis,dieeineLebertransplantationnotwendigmachtenoderzumTodführten(sieheRubrik "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• -Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und durch geeignete unterstützende Massnahmen behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +ImFalleeinerÜberdosierungsolltederPatientüberwachtunddurchgeeigneteunterstützendeMassnahmenbehandeltwerden(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• -Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase, der Kinasen der SRC-Familie sowie von c-Kit, der Ephrin-Rezeptorkinasen (EPH) und der PDGFβ-Rezeptorkinase. Dasatinib bindet an die aktive und inaktive Konformation des BCR-ABL-Enzymes.
• +DasatinibhemmtdieAktivitätderBCR-ABL-Kinase,derKinasenderSRC-Familiesowievonc-Kit,derEphrin-Rezeptorkinasen(EPH)undderPDGFβ-Rezeptorkinase.DasatinibbindetandieaktiveundinaktiveKonformationdesBCR-ABL-Enzymes.
• -In vitro ist Dasatinib in leukämischen Zelllinien aktiv, welche gegen Imatinib empfindlich und resistent sind.
• -Dasatinib hemmt ebenso die Proliferation und induziert die Apoptose in Zellen anderer Tumorarten (u.a. Brust-, Lungen-, Prostataund Kolonkarzinom). Dasatinib tötet Krebszellen mit aktivierenden Mutationen des c-Kits ab.
• -Zur Resistenzentwicklung gibt es bisher keine Erfahrungen.
• +InvitroistDasatinibinleukämischenZelllinienaktiv,welchegegenImatinibempfindlichundresistentsind.
• +DasatinibhemmtebensodieProliferationundinduziertdieApoptoseinZellenandererTumorarten(u.a.Brust-,Lungen-,ProstataundKolonkarzinom).DasatinibtötetKrebszellenmitaktivierendenMutationendesc-Kitsab.
• +ZurResistenzentwicklunggibtesbisherkeineErfahrungen.
• -Chronische Phase CML – neu diagnostiziert:
• -In einer offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 519 Erwachsene mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit Dasatinib 100 mg einmal täglich oder Imatinib 400 mg einmal täglich behandelt. Der primäre Endpunkt war der Anteil an bestätigtem kompletten zytogenetischen Ansprechen (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) innerhalb von 12 Monaten.
• -Zu Studienbeginn (Baseline) war die Verteilung des Hasford Scores in den Dasatinib und Imatinib Behandlungsgruppen ähnlich (tiefes Risiko 33% und 34%, mittleres Risiko 48% und 47%, hohes Risiko 19% und 19%).
• -Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p<0,00003).
• -Nach einem Followup von 60 Monaten, betrug die mediane Zeit bis zum cCCyR 3,1 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane Zeit bis zur major molecular response (MMR) betrug 9,3 Monate und 15,0 Monate. Die prozentuale Ansprechrate mit einer cCCyR betrug bei Dasatinib vs. Imatinib nach 3 Monaten 54% vs. 30%, nach 6 Monaten 70% vs. 56% und nach 9 Monaten 75% vs. 63%, nach 24 Monaten 80% vs.74%, nach 36 Monaten 83% vs. 77%, nach 48 Monaten 83% vs.79% und nach 60 Monaten 83% vs. 79%. Nach 60 Monaten ist die kumulative Rate eines vollständigen molekularen Ansprechens (mindestens eine 4,5-log Reduktion von BCR-ABL) bei Dasatinib 44% vs. 34% bei Imatinib.
• -Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher (geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren 88,9% (CI: 84,0%-92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3%-92,7%) in der Dasatinibund der Imatinib-Behandlungsgruppe. Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6%-93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2%-92,8%).
• -Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinibund der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
• -Bei Patienten unter Dasatinib-Therapie wurden die Mutationen T315l, F317I/L und V299L entdeckt.
• -Eine randomisierte, vergleichende und vier offene, nicht komparative klinische Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase und Blastenkrise) durchgeführt, welche gegenüber Imatinib progredient oder resistent wurden oder eine signifikante Toxizität entwickelten.
• -Chronische Phase CML:
• -In der vergleichenden Phase-II-Studie bei 150 Patienten mit Progression oder Resistenz nach Vorbehandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib wurde die Behandlung mit Dasatinib 2x 70 mg täglich oder Imatinib 2× 400 mg täglich verglichen, wobei 33% der Patienten mit Imatinib 400 mg täglich, 2% mit 500 mg täglich und 64% mit 600 mg täglich vorbehandelt wurden. In der Interimanalyse der Studie nach 3 Monaten betrug das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) (Primärendpunkt) bei Dasatinib vs. Imatinib 36% vs. 29%, das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 22% vs. 8% und das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) 93% vs. 82%.
• -Nach längerer Behandlung und Follow-Up vor Wechsel der Behandlung (Mittelwert 24 Monate) erreichten 53% der mit Dasatinib behandelten Patienten und 33% der mit Imatinib behandelten Patienten eine MCyR. Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten 44% der Dasatinibund 18% der Imatinib-behandelten Patienten.
• -Der Anteil von Patienten mit relevantem molekularem Ansprechen (MMR, definiert als BCR-ABL/Kontrolltranskripte ≤0.1% ermittelt mittels RQ-PCR in peripheren Blutproben) vor Übertreten in den anderen Behandlungsarm betrug 29% unter Dasatinib und 12% unter Imatinib.
• -Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.
• -38% der in der Studie eingeschlossenen Patienten zeigten total 45 verschiedene BCR-ABL Mutationen. Patienten mit BCR-ABL Mutationen, welche mit Imatinib-Resistenz in Verbindung gebracht werden, erreichten ein komplettes hämatologisches Ansprechen oder eine MCyR, ausser bei der Mutation T315I. Die Anteile an MCyR während 2 Jahren waren bei Patienten mit baseline BCR-ABL Mutationen, P-Loop Mutationen oder keinen Mutationen ähnlich (63%, 61% und 62%).
• -Der Anteil an Patienten mit MMR lag nach 24 Monaten bei 45% (35% der Imatinib-resistenten Patienten und 74% der Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Imatinib).
• -Akzelerierte Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -174 Patienten, wovon 161 resistent oder progredient waren, und 13 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. Bei 56% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. 59% der Patienten wurden über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug das relevante hämatologische Ansprechen (MaHR) bei den resistenten und progredienten Patienten 64%, bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 69%. Die CHR lag bei 50% respektive 54%. Allgemein lag die MCyR bei 40%, die CCyR bei 33%.
• -Myeloische Blastenkrise CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -109 Patienten, wovon 99 resistent oder progredient waren, und 10 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 41% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 109 Patienten zusammengefasst 33%, die CHR 26%. Allgemein lag die MCyR bei 34%, die CCyR bei 27%.
• -Lymphoide Blastenkrise CML und Ph+ ALL, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -48 Patienten in der lymphoiden Blastenkrise der CML, wovon 42 resistent oder progredient waren, und 6 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 64% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 48 Patienten zusammengefasst 35%, die CHR 29%. Allgemein lag die MCyR bei 52%, die CCyR bei 46%.
• -Zusätzlich wurden 46 Patienten mit Ph+ ALL, wovon 44 resistent oder progredient waren, und 2 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, untersucht. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 46 Patienten zusammengefasst 41%, die CHR 35%. Allgemein lag die MCyR bei 57%, die CCyR bei 54%. Nach 24 Monaten betrug das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 52% (alle 25 behandelten Patienten erreichten eine CCyR). Die mediane Dauer der MaHR betrug 8 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 8 Monate.
• -Patienten mit einer nachgewiesenen Mutation in BCR-ABL sprachen mit Ausnahme der Mutation T315I in allen klinischen Studien auf die Behandlung von Dasatinib an.
• -In zwei randomisierten, offenen Studien wurde die Wirksamkeit von Dasatinib bei einmal täglicher Einnahme mit 2× täglicher Einnahme verglichen. Die unten beschriebenen Resultate basieren auf einem Followup von mindestens 24 und 60 Monaten nach Beginn der Dasatinib Therapie.
• -Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2× täglich und die 70 mg 2× täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.
• -In Bezug auf MCyR, CCyR und CHR konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) für die einmal tägliche Einnahme im Vergleich zur 2× täglichen Einnahme gezeigt werden. MCyR wurde bei 59% (CCyR bei 44%), CHR bei 89% und MMR bei 72% der Imatinib-resistenten Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1× täglich erreicht; das Ansprechen war dauerhaft. PFS und OS waren über alle vier Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Gesamtüberleben wurde bei keinem der vier Behandlungsarme erreicht.
• -MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1× täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Followup von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%]) bzw. 63% (95%Cl:[53%-71%]).
• -Das Auftreten von Pleuraergüssen und kongestiver Herzinsuffizienz/Herzfunktionsstörungen war geringer für Patienten unter Behandlung mit Dasatinib 100 mg einmal täglich (jeweils 7% und 0%) gegenüber jenen unter Behandlung mit Dasatinib 70 mg 2× täglich (jeweils 16% und 3%). Grad 3/4 Myelosuppressionen wurden etwas weniger oft unter 100 mg einmal täglich beobachtet (Neutropenie 33% gegenüber 42%, Thrombozytopenie 22% gegenüber 37%, Anämie 10% gegenüber 16%).
• -Fortgeschrittene Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -611 Patienten wurden entweder auf die einmal täglich 140 mg Dasatinib Gruppe oder auf die 2× täglich 70 mg Dasatinib Gruppe randomisiert. Bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von ca. 6 Monaten konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) im Bezug auf MaHR bei der einmal täglichen Behandlung und der 2× täglichen Behandlung gezeigt werden. In der Gruppe mit 140 mg Dasatinib 1× täglich wurde eine MaHR bei 66% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML, bei 28% der Patienten in myeloischen Blastenkrisen der CML und bei 42% der Patienten in lymphoiden Blastenkrisen der CML erreicht. MCyR wurde bei jeweils 39%, 28% und 52% der Patienten erreicht.
• -Die mediane Dauer der MaHR wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Sie betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 5 Monate für die lymphoide Blastenkrise der CML. Das mediane PFS betrug jeweils 25 Monate, 4 Monate und 5 Monate. Das mediane Gesamtüberleben wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Es betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 11 Monate für die lymphoide Blastenkrise der CML.
• -Ph+ ALL:
• -Bei Patienten mit Ph+ ALL, welche Dasatinib 140 mg 1× täglich erhielten, wurde eine MaHR bei 38%, CHR bei 33%, MCyR bei 70% und CCyR bei 50% erreicht. Die mediane Dauer der MaHR betrug 5 Monate. Das mediane PFS und mediane Gesamtüberleben betrugen 4 Monate und 7 Monate.
• +ChronischePhaseCML–neudiagnostiziert:
• +Ineineroffenen,randomisiertenPhaseIIIStudiewurden519ErwachsenemitneudiagnostizierterCMLinderchronischenPhasemitDasatinib100mgeinmaltäglichoderImatinib400mgeinmaltäglichbehandelt.DerprimäreEndpunktwarderAnteilanbestätigtemkomplettenzytogenetischenAnsprechen(confirmedcompletecytogeneticresponse,cCCyR)innerhalbvon12Monaten.
• +ZuStudienbeginn(Baseline)wardieVerteilungdesHasfordScoresindenDasatinibundImatinibBehandlungsgruppenähnlich(tiefesRisiko33%und34%,mittleresRisiko48%und47%,hohesRisiko19%und19%).
• +Innerhalbvon12MonatenbetrugderAnteilancCCyR(definiertalsAnsprechenbeizweiaufeinanderfolgendenBestimmungenmitmindestens28TagenAbstand)beiDasatinib76,8%gegenüber66,2%beiImatinib(p<0,007)undderAnteilanunbestätigtemCCyR(basierendaufeinereinzelnenzytogenetischenKnochenmarksanalyse)betrug85,3%gegenüber73,5%.DerAnteilanrelevantemmolekularemAnsprechen(definiertalsBCR-ABLRaten≤1%mittelsRQ-PCRinProbenvonperipheremBlut,internationalstandardisiert)betrug52,1%fürDasatinibund33,8%fürImatinib(p<0,00003).
• +NacheinemFollowupvon60Monaten,betrugdiemedianeZeitbiszumcCCyR3,1MonateinderDasatinib-Gruppeund5,8MonateinderImatinib-Gruppe.DiemedianeZeitbiszurmajormolecularresponse(MMR)betrug9,3Monateund15,0Monate.DieprozentualeAnsprechratemiteinercCCyRbetrugbeiDasatinibvs.Imatinibnach3Monaten54%vs.30%,nach6Monaten70%vs.56%undnach9Monaten75%vs.63%,nach24Monaten80%vs.74%,nach36Monaten83%vs.77%,nach48Monaten83%vs.79%undnach60Monaten83%vs.79%.Nach60MonatenistdiekumulativeRateeinesvollständigenmolekularenAnsprechens(mindestenseine4,5-logReduktionvonBCR-ABL)beiDasatinib44%vs.34%beiImatinib.
• +DieRatedermajormolecularresponse(MMR)injederRisikogruppe,bestimmtanhanddesHasford-Scores,warzujederZeitinderDasatinib-GruppeimVergleichzurImatinib-Gruppehöher(geringesRisiko:90%vs.69%;mittleresRisiko:71%vs.65%;hohesRisiko:67%vs.54%).DieProgressionderKrankheitwurdedefiniertalsAnstiegderweissenBlutkörperchentrotzangemessenertherapeutischerBehandlung,VerlustderCHR,derCyRoderderCCyR,ProgressionzurakzeleriertenPhaseoderBlastenkrise,oderTod.Diegeschätzten60-MonatsratendesPFSwaren88,9%(CI:84,0%-92,4%)bzw.89,2%(CI:84,3%-92,7%)inderDasatinibundderImatinib-Behandlungsgruppe.EinÜbergangindieakzeleriertePhaseoderdieBlastenkrisegeschahwenigerhäufigbeimitDasatinibbehandeltenPatienten(n=8;3,1%)alsbeimitImatinibbehandeltenPatienten(n=15;5,8%).Diegeschätzten60-Monats-ÜberlebensratenbeimitDasatinibundImatinibbehandeltenPatientenbetrugen90,9%(CI:86.6%-93,8%)bzw.89,6%(CI:85,2%-92,8%).
• +Nachmindestens60-monatigerNachbeobachtunggabeszwischenderDasatinibundderImatinib-GruppekeinenUnterschiedinBezugaufdasGesamtüberleben(overallsurvival,OS)(HR1,01;95%KI:0,58–1,73;p=0,9800)oderdasprogressionsfreieÜberleben(progression-freesurvival,PFS)(HR1,00;95%KI:0,58–1,72;p=0,9998).
• +BeiPatientenunterDasatinib-TherapiewurdendieMutationenT315l,F317I/LundV299Lentdeckt.
• +Einerandomisierte,vergleichendeundvieroffene,nichtkomparativeklinischePhase-II-StudienwurdenbeiPatientenmitPh+CML(inderchronischenPhase,akzeleriertenPhaseundBlastenkrise)durchgeführt,welchegegenüberImatinibprogredientoderresistentwurdenodereinesignifikanteToxizitätentwickelten.
• +ChronischePhaseCML:
• +IndervergleichendenPhase-II-Studiebei150PatientenmitProgressionoderResistenznachVorbehandlungmit400oder600mgImatinibwurdedieBehandlungmitDasatinib2x 70mgtäglichoderImatinib2×400mgtäglichverglichen,wobei33%derPatientenmitImatinib400mgtäglich,2%mit500mgtäglichund64%mit600mgtäglichvorbehandeltwurden.InderInterimanalysederStudienach3MonatenbetrugdasrelevantezytogenetischeAnsprechen(MCyR)(Primärendpunkt)beiDasatinibvs.Imatinib36%vs.29%,daskomplettezytogenetischeAnsprechen(CCyR)22%vs.8%unddaskomplettehämatologischeAnsprechen(CHR)93%vs.82%.
• +NachlängererBehandlungundFollow-UpvorWechselderBehandlung(Mittelwert24Monate)erreichten53%dermitDasatinibbehandeltenPatientenund33%dermitImatinibbehandeltenPatienteneineMCyR.EinkompletteszytogenetischesAnsprechen(CCyR)erreichten44%derDasatinibund18%derImatinib-behandeltenPatienten.
• +DerAnteilvonPatientenmitrelevantemmolekularemAnsprechen(MMR,definiertalsBCR-ABL/Kontrolltranskripte≤0.1%ermitteltmittelsRQ-PCRinperipherenBlutproben)vorÜbertretenindenanderenBehandlungsarmbetrug29%unterDasatinibund12%unterImatinib.
• +ChronischePhaseCML,beiProgression,ResistenzodersignifikanterToxizitätunterImatinib:
• +387Patienten,wovon288resistentoderprogredientwarenund72%mitüber600mgImatinibtäglichbehandeltwurden,und99Patienten,diesignifikanteToxizitätenunter400mgImatinibtäglichentwickelten,wurdenuntersucht.53%derPatientenwarenübermehrals3JahremitImatinibbehandeltworden.NacheinemFollowupvonmindestens24MonatenbetrugdieMCyRbeidenresistentenundprogredientenPatienten55%undbeidenPatienten,dieeinesignifikanteToxizitätunterImatinibentwickelten82%,dieCCyRbetrug45%respektive78%unddieCHR90%respektive94%.
• +38%derinderStudieeingeschlossenenPatientenzeigtentotal45verschiedeneBCR-ABLMutationen.PatientenmitBCR-ABLMutationen,welchemitImatinib-ResistenzinVerbindunggebrachtwerden,erreichteneinkompletteshämatologischesAnsprechenodereineMCyR,ausserbeiderMutationT315I.DieAnteileanMCyRwährend2JahrenwarenbeiPatientenmitbaselineBCR-ABLMutationen,P-LoopMutationenoderkeinenMutationenähnlich(63%,61%und62%).
• +DerAnteilanPatientenmitMMRlagnach24Monatenbei45%(35%derImatinib-resistentenPatientenund74%derPatientenmitUnverträglichkeitgegenüberImatinib).
• +AkzeleriertePhaseCML,beiProgression,ResistenzodersignifikanterToxizitätunterImatinib:
• +174Patienten,wovon161resistentoderprogredientwaren,und13Patienten,diesignifikanteToxizitätenunter400mgImatinibtäglichentwickelten,wurdenuntersucht.Bei56%derPatientenfandsicheineMutationinBCR-ABL.59%derPatientenwurdenübermehrals3JahremitImatinibbehandelt.NacheinemFollowupvonmindestens24MonatenbetrugdasrelevantehämatologischeAnsprechen(MaHR)beidenresistentenundprogredientenPatienten64%,beidenPatienten,dieeinesignifikanteToxizitätunterImatinibentwickelten,69%.DieCHRlagbei50%respektive54%.AllgemeinlagdieMCyRbei40%,dieCCyRbei33%.
• +MyeloischeBlastenkriseCML,beiProgression,ResistenzodersignifikanterToxizitätunterImatinib:
• +109Patienten,wovon99resistentoderprogredientwaren,und10Patienten,diesignifikanteToxizitätenunterImatinibentwickelten,wurdenuntersucht.Bei41%derPatientenfandsicheineMutationinBCR-ABL.NacheinemFollowupvonmindestens24MonatenbetrugdieMaHRbeiden109Patientenzusammengefasst33%,dieCHR26%.AllgemeinlagdieMCyRbei34%,dieCCyRbei27%.
• +LymphoideBlastenkriseCMLundPh+ALL,beiProgression,ResistenzodersignifikanterToxizitätunterImatinib:
• +48PatienteninderlymphoidenBlastenkrisederCML,wovon42resistentoderprogredientwaren,und6Patienten,diesignifikanteToxizitätenunterImatinibentwickelten,wurdenuntersucht.Bei64%derPatientenfandsicheineMutationinBCR-ABL.NacheinemFollowupvonmindestens24MonatenbetrugdieMaHRbeiden48Patientenzusammengefasst35%,dieCHR29%.AllgemeinlagdieMCyRbei52%,dieCCyRbei46%.
• +Zusätzlichwurden46PatientenmitPh+ALL,wovon44resistentoderprogredientwaren,und2Patienten,diesignifikanteToxizitätenunterImatinibentwickelten,untersucht.NacheinemFollowupvonmindestens24MonatenbetrugdieMaHRbeiden46Patientenzusammengefasst41%,dieCHR35%.AllgemeinlagdieMCyRbei57%,dieCCyRbei54%.Nach24MonatenbetrugdasrelevantemolekulareAnsprechen(MMR)52%(alle25behandeltenPatientenerreichteneineCCyR).DiemedianeDauerderMaHRbetrug8Monate.DasmedianeprogressionsfreieÜberleben(PFS)betrug3Monate,dasmedianeGesamtüberleben(OS)8Monate.
• +PatientenmiteinernachgewiesenenMutationinBCR-ABLsprachenmitAusnahmederMutationT315IinallenklinischenStudienaufdieBehandlungvonDasatiniban.
• +Inzweirandomisierten,offenenStudienwurdedieWirksamkeitvonDasatinibbeieinmaltäglicherEinnahmemit2×täglicherEinnahmeverglichen.DieuntenbeschriebenenResultatebasierenaufeinemFollowupvonmindestens24und60MonatennachBeginnderDasatinibTherapie.
• +ChronischePhaseCML,beiProgression,ResistenzodersignifikanterToxizitätunterImatinib:
• +670Patienten,wovon497progredientoderresistentwaren,und173Patienten,diesignifikanteToxizitätenunterImatinibBehandlungentwickelten,wurdenuntersucht.DiePatientenwurdenaufdie100mgeinmaltäglich,die140mgeinmaltäglich,die50mg2×täglichunddie70mg2×täglichGrupperandomisiert.DiemedianeBehandlungsdauerbetrugetwa29Monate.
• +InBezugaufMCyR,CCyRundCHRkonnteeinevergleichbareWirksamkeit(Non-Inferiority)fürdieeinmaltäglicheEinnahmeimVergleichzur2×täglichenEinnahmegezeigtwerden.MCyRwurdebei59%(CCyRbei44%),CHRbei89%undMMRbei72%derImatinib-resistentenPatientenunterBehandlungmit100mgDasatinib1×täglicherreicht;dasAnsprechenwardauerhaft.PFSundOSwarenüberallevierBehandlungsgruppenähnlich.DasmittlereGesamtüberlebenwurdebeikeinemdervierBehandlungsarmeerreicht.
• +MCyRwurdebei77%,CCyRbei67%undMMRbei64%derPatientenunterBehandlungmit100mgDasatinib1×täglicherreicht,welcheeinesignifikanteToxizitätunterImatinibentwickelthatten.DieMMRbetrug55%beieinemFollowupvon7Jahren.BeiPatientenmitResistenzgegenImatiniblagdieMMRbei43%beieinemFollowupübermindestens7Jahre.DieRatendesgeschätztenPFSunddieRatedesOSbetrugenindieserPopulationjeweils39%(95%Cl:[29%-49%])bzw.63%(95%Cl:[53%-71%]).
• +DasAuftretenvonPleuraergüssenundkongestiverHerzinsuffizienz/HerzfunktionsstörungenwargeringerfürPatientenunterBehandlungmitDasatinib100mgeinmaltäglich(jeweils7%und0%)gegenüberjenenunterBehandlungmitDasatinib70mg2×täglich(jeweils16%und3%).Grad3/4Myelosuppressionenwurdenetwaswenigeroftunter100mgeinmaltäglichbeobachtet(Neutropenie33%gegenüber42%,Thrombozytopenie22%gegenüber37%,Anämie10%gegenüber16%).
• +FortgeschrittenePhaseCML,beiProgression,ResistenzodersignifikanterToxizitätunterImatinib:
• +611Patientenwurdenentwederaufdieeinmaltäglich140mgDasatinibGruppeoderaufdie2×täglich70mgDasatinibGrupperandomisiert.BeieinerdurchschnittlichenBehandlungsdauervonca.6MonatenkonnteeinevergleichbareWirksamkeit(Non-Inferiority)imBezugaufMaHRbeidereinmaltäglichenBehandlungundder2×täglichenBehandlunggezeigtwerden.InderGruppemit140mgDasatinib1×täglichwurdeeineMaHRbei66%derPatienteninfortgeschrittenenPhasenderCML,bei28%derPatienteninmyeloischenBlastenkrisenderCMLundbei42%derPatienteninlymphoidenBlastenkrisenderCMLerreicht.MCyRwurdebeijeweils39%,28%und52%derPatientenerreicht.
• +DiemedianeDauerderMaHRwurdeinderfortgeschrittenenPhasederCMLnichterreicht.Siebetrug8MonatefürdiemyeloischeBlastenkrisederCMLund5MonatefürdielymphoideBlastenkrisederCML.DasmedianePFSbetrugjeweils25Monate,4Monateund5Monate.DasmedianeGesamtüberlebenwurdeinderfortgeschrittenenPhasederCMLnichterreicht.Esbetrug8MonatefürdiemyeloischeBlastenkrisederCMLund11MonatefürdielymphoideBlastenkrisederCML.
• +Ph+ALL:
• +BeiPatientenmitPh+ALL,welcheDasatinib140mg1×täglicherhielten,wurdeeineMaHRbei38%,CHRbei33%,MCyRbei70%undCCyRbei50%erreicht.DiemedianeDauerderMaHRbetrug5Monate.DasmedianePFSundmedianeGesamtüberlebenbetrugen4Monateund7Monate.
• -Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP), die in zwei pädiatrischen Studien behandelt wurden, einer offenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosisfindungsstudie und einer offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Patienten (ausschliesslich aus der Phase-II-Studie) mit CML-CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I-Studie und 29 Patienten aus der Phase-II-Studie) waren resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Behandlung mit Imatinib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML-CP wurden einmal täglich mit Dasatinib Tabletten 60 mg/m2 behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit hohem BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
• +Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP), die in zwei pädiatrischen Studien behandelt wurden, einer offenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosisfindungsstudie und einer offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Patienten (ausschliesslich aus der Phase-II-Studie) mit CML-CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I-Studie und 29 Patienten aus der Phase-II-Studie) waren resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Behandlung mit Imatinib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML-CP wurden einmal täglich mit Dasatinib Tabletten 60 mg/m2 behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit hohem BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
• -cytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Wirksamkeit von Dasatinib bei Kindern und Jugendlichen mit CML-CP kumulatives Ansprechen über die Zeit bei einer minimalen Beobachtungsdauer
• - 3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate
• -CCyR (95% CI)
• -Neu diagnostiziert (n = 51)a 43,1% (29,3; 57,8) 66,7% (52,1; 79,2) 96,1% (86,5; 99,5) 96,1% (86,5; 99,5)
• -Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 45,7% (30,9; 61,0) 71,7% (56,5; 84,0) 78,3% (63,6; 89,1) 82,6% (68,6; 92,2)
• -MCyR (95% CI)
• -Neu diagnostiziert (n = 51)a 60,8% (46,1; 74,2) 90,2% (78,6; 96,7) 98,0% (89,6; 100) 98,0% (89,6; 100)
• -Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 60,9% (45,4; 74,9) 82,6% (68,6; 92,2) 89,1% (76,4; 96,4) 89,1% (76,4; 96,4)
• -MMR (95% CI)
• -Neu diagnostiziert (n = 51)a 7,8% (2,2; 18,9) 31,4% (19,1; 45,9) 56,9% (42,2; 70,7) 74,5% (60,4; 85,7)
• -Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 15,2% (6,3; 28,9) 26,1% (14,3; 41,1) 39,1% (25,1; 54,6) 52,2% (36,9; 67,1)
• +cytogeneticresponse = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (majorcytogeneticresponse = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (majormolecularresponse = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Wirksamke
• +it von Dasatinib
• +bei Kindern und
• +Jugendlichen mit
• +CML-CP kumulatives
• +Ansprechen über die
• +Zeit bei einer
• +minimalen Beobachtun
• +gsdauer
• + 3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate
• +CCyR(95% CI)
• +Neu diagnostiziert(n 43,1%(29,3; 57,8) 66,7%(52,1; 79,2) 96,1%(86,5; 99,5) 96,1%(86,5; 99,5)
• + = 51)a
• +Vorherige Behandlung 45,7%(30,9; 61,0) 71,7%(56,5; 84,0) 78,3%(63,6; 89,1) 82,6%(68,6; 92,2)
• + mit Imatinib(n =
• +46)b
• +MCyR(95% CI)
• +Neu diagnostiziert(n 60,8%(46,1; 74,2) 90,2%(78,6; 96,7) 98,0%(89,6; 100) 98,0%(89,6; 100)
• + = 51)a
• +Vorherige Behandlung 60,9%(45,4; 74,9) 82,6%(68,6; 92,2) 89,1%(76,4; 96,4) 89,1%(76,4; 96,4)
• + mit Imatinib(n =
• +46)b
• +MMR(95% CI)
• +Neu diagnostiziert(n 7,8%(2,2; 18,9) 31,4%(19,1; 45,9) 56,9%(42,2; 70,7) 74,5%(60,4; 85,7)
• + = 51)a
• +Vorherige Behandlung 15,2%(6,3; 28,9) 26,1%(14,3; 41,1) 39,1%(25,1; 54,6) 52,2%(36,9; 67,1)
• + mit Imatinib(n =
• +46)b
• + 
• +
• -In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und 2 Imatinib-resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML-Blastenkrise (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und 2 Imatinib-resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML-Blastenkrise (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschliesslich Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschliesslich Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent- Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Überleben (eventfree survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.
• +In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschliesslich Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschliesslich Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent- Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Überleben (eventfreesurvival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.
• -Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCτ) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
• +DasatinibwirdnachoralerAnwendungraschresorbiert,wobeiinnerhalbvon0,5bis6StundenHöchstkonzentrationenimPlasmaerreichtwerden.DatenzurabsolutenBioverfügbarkeitliegennichtvor.DieBioverfügbarkeitwirddurchdieNahrungnichtbeeinflusst.DerAnstiegdermittlerenExposition(AUCτ)verhältsichübereinenDosisbereichvon15mgbis240mgtäglichhinwegetwadosisproportional.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 2'505 l. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit ca. 96% hoch. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
• +DasscheinbareVerteilungsvolumenbeträgtetwa2'505l.DieBindunganPlasmaproteineistmitca.96%hoch.DatenzurLiquorgängigkeitliegennichtvor.
• -Dasatinib wird stark metabolisiert. Charakterisiert sind 17 Metabolite. Die wesentlichsten Schritte sind eine Hydroxylierung über CYP3A4, N-Oxidation über FMO3 (der NO-Metabolit M5 macht beim Menschen im Urin 39.8%, aber nur etwa 3% im Plasma aus) und Glucuronidierung. Alle Metabolite sind inaktiv.
• +Dasatinibwirdstarkmetabolisiert.Charakterisiertsind17Metabolite.DiewesentlichstenSchrittesindeineHydroxylierungüberCYP3A4,N-OxidationüberFMO3(derNO-MetabolitM5machtbeimMenschenimUrin39.8%,abernuretwa3%imPlasmaaus)undGlucuronidierung.AlleMetabolitesindinaktiv.
• -Die Ausscheidung erfolgt über die Faeces, vorwiegend in Form von Metaboliten (19% der Dosis in den Faeces sind unverändertes Dasatinib, 36.6% der über CYP3A4 gebildete Metabolit M20). Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5-6 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
• -Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet.
• +DieAusscheidungerfolgtüberdieFaeces,vorwiegendinFormvonMetaboliten(19%derDosisindenFaecessindunverändertesDasatinib,36.6%derüberCYP3A4gebildeteMetabolitM20).DiemittlereterminaleEliminationshalbwertszeitliegtbei5-6Stunden.
• +KinetikspeziellerPatientengruppen
• +UntersuchungenbeiPatientenmitNiereninsuffizienzliegennichtvor.
• +BeiälterenPatientenwurdenkeineklinischrelevantenaltersbedingtenpharmakokinetischenUnterschiedebeobachtet.
• -Die Pharmakokinetik der Tablettenformulierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen im Bereich von 60 bis 120 mg/m2 einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m2 zweimal täglich untersucht. Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Dasatinib schnell absorbiert wurde. Über alle Dosisstufen und Altersgruppen hinweg lag die beobachtete mittlere Tmax zwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die Dasatinib-PK zeigte, dass bei Kindern und Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition beobachtet wurde. Es gab keinen signifikanten Unterschied der Dasatinib-PK zwischen Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte von dosis-normalisiertem Dasatinib Cmax, AUC (0-T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und Jugendlichen bei unterschiedlichen Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell-basierte Simulation prognostizierte, dass die in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebene körpergewichtsbasierte Dosisempfehlung für Tabletten eine ähnliche Exposition wie bei einer Tablettendosis von 60 mg/m2 erwarten lässt.
• +Die Pharmakokinetik der Tablettenformulierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen im Bereich von 60 bis 120 mg/m2 einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m2 zweimal täglich untersucht. Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Dasatinib schnell absorbiert wurde. Über alle Dosisstufen und Altersgruppen hinweg lag die beobachtete mittlere Tmax zwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die Dasatinib-PK zeigte, dass bei Kindern und Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition beobachtet wurde. Es gab keinen signifikanten Unterschied der Dasatinib-PK zwischen Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte von dosis-normalisiertem DasatinibCmax, AUC (0-T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und Jugendlichen bei unterschiedlichen Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell-basierte Simulation prognostizierte, dass die in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" beschriebene körpergewichtsbasierte Dosisempfehlung für Tabletten eine ähnliche Exposition wie bei einer Tablettendosis von 60 mg/m2 erwarten lässt.
• -Die Primärtoxizitäten manifestierten sich im gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden System. Die gastrointestinale Toxizität war dosislimitierend bei Ratten und Affen, da der Darm ein konsistentes Zielorgan war. Bei Ratten waren minimale bis leichte Erniedrigungen der Erythrozytenparameter von Knochenmarkveränderungen begleitet. Ähnliche Veränderungen wurden bei Affen mit einer geringeren Häufigkeit beobachtet. Die lymphoide Toxizität bei Ratten bestand aus einer Verminderung der lymphoiden Zellen in den Lymphknoten, der Milz und dem Thymus und aus einer Gewichtsverringerung lymphoider Organe. Veränderungen des gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden Systems gingen nach Beendigung der Therapie wieder zurück.
• -Nierenveränderungen bei Affen, die bis zu 9 Monate behandelt worden waren, beschränkten sich auf eine Erhöhung von Mineralablagerungen im Nierengewebe.
• -Eine Hautblutung wurde in einer Akutstudie mit Einzeldosis bei Affen beobachtet, jedoch nicht in Studien mit Mehrfachdosen bei Affen oder Ratten. Bei Ratten hemmte Dasatinib in vitro die Thrombozytenaggregation und verlängerte in vivo die Blutungszeit an der Oberhaut, aber es verursachte keine Spontanblutungen.
• -Die In-vitro-Aktivität von Dasatinib in hERGund Purkinje-Fasern-Assays spricht dafür, dass die Substanz eine Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) herbeiführen kann. Im Rahmen einer Einzeldosisstudie in vivo an wachen, telemetrisch überwachten Affen haben sich jedoch keine Veränderungen des QT-Intervalls oder der EKG-Wellen-Form ergeben.
• +DiePrimärtoxizitätenmanifestiertensichimgastrointestinalen,hämatopoetischenundlymphoidenSystem.DiegastrointestinaleToxizitätwardosislimitierendbeiRattenundAffen,daderDarmeinkonsistentesZielorganwar.BeiRattenwarenminimalebisleichteErniedrigungenderErythrozytenparametervonKnochenmarkveränderungenbegleitet.ÄhnlicheVeränderungenwurdenbeiAffenmiteinergeringerenHäufigkeitbeobachtet.DielymphoideToxizitätbeiRattenbestandauseinerVerminderungderlymphoidenZellenindenLymphknoten,derMilzunddemThymusundauseinerGewichtsverringerunglymphoiderOrgane.Veränderungendesgastrointestinalen,hämatopoetischenundlymphoidenSystemsgingennachBeendigungderTherapiewiederzurück.
• +NierenveränderungenbeiAffen,diebiszu9Monatebehandeltwordenwaren,beschränktensichaufeineErhöhungvonMineralablagerungenimNierengewebe.
• +EineHautblutungwurdeineinerAkutstudiemitEinzeldosisbeiAffenbeobachtet,jedochnichtinStudienmitMehrfachdosenbeiAffenoderRatten.BeiRattenhemmteDasatinibinvitrodieThrombozytenaggregationundverlängerteinvivodieBlutungszeitanderOberhaut,aberesverursachtekeineSpontanblutungen.
• +DieIn-vitro-AktivitätvonDasatinibinhERGundPurkinje-Fasern-Assayssprichtdafür,dassdieSubstanzeineVerlängerungderkardialenventrikulärenRepolarisation(QT-Intervall)herbeiführenkann.ImRahmeneinerEinzeldosisstudieinvivoanwachen,telemetrischüberwachtenAffenhabensichjedochkeineVeränderungendesQT-IntervallsoderderEKG-Wellen-Formergeben.
• -Dasatinib erwies sich in bakteriellen Zelltests in vitro (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem Rattenmikrokerntest in vivo als nicht genotoxisch. Dasatinib zeigte in vitro klastogene Effekte auf mitotische Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters.
• +DasatiniberwiessichinbakteriellenZelltestsinvitro(Ames-Test)alsnichtmutagenundineinemRattenmikrokerntestinvivoalsnichtgenotoxisch.DasatinibzeigteinvitroklastogeneEffekteaufmitotischeOvarialzellendesChinesischenHamsters.
• -Dasatinib beeinträchtigte weder die männliche noch die weibliche Fertilität in einer konventionellen Fertilitätsstudie und einer Studie zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten. Es führte jedoch zu Embryoletalität bei Dosen, welche in etwa der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen. In embryofötalen Entwicklungsstudien bewirkte Dasatinib ebenfalls eine embryonale Letalität verbunden mit verringerten Wurfgrössen bei Ratten sowie fötale Skelettveränderungen, einschliesslich Missbildungen, bei Ratten und bei Kaninchen. Diese Effekte erfolgten bei Dosierungen, die für das Muttertier nicht toxisch waren. Dies deutet darauf hin, dass Dasatinib beginnend mit der Einnistung bis und mit der Vervollständigung der Organogenese ein selektiver Reproduktionsgiftstoff ist.
• +DasatinibbeeinträchtigtewederdiemännlichenochdieweiblicheFertilitätineinerkonventionellenFertilitätsstudieundeinerStudiezurfrühenEmbryonalentwicklungbeiRatten.EsführtejedochzuEmbryoletalitätbeiDosen,welcheinetwaderklinischenExpositionbeimMenschenentsprechen.InembryofötalenEntwicklungsstudienbewirkteDasatinibebenfallseineembryonaleLetalitätverbundenmitverringertenWurfgrössenbeiRattensowiefötaleSkelettveränderungen, einschliesslich Missbildungen,beiRattenundbeiKaninchen.DieseEffekteerfolgtenbeiDosierungen,diefürdasMuttertiernichttoxischwaren.Diesdeutetdaraufhin,dassDasatinibbeginnendmitderEinnistungbisundmitderVervollständigungderOrganogeneseeinselektiverReproduktionsgiftstoffist.
• -Bei Mäusen induzierte Dasatinib eine dosisabhängige Immunsuppression, die wirksam durch eine Dosisreduktion und/oder durch Veränderungen des Dosierungsschemas behandelt werden konnte. Dasatinib hatte ein phototoxisches Potential in einem In-vitro-Neutralrot-Aufnahme-Phototoxizitätstest mit Mäusefibroblasten. Dasatinib wurde nach Verabreichung einer einmaligen oralen Gabe an weiblichen haarlosen Mäusen in vivo als nicht phototoxisch erachtet. Die verabreichte Dosis entsprach einer Exposition, welche einer bis zu dreifachen Exposition nach Verabreichung einer empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht (basierend auf AUC).
• +BeiMäuseninduzierteDasatinibeinedosisabhängigeImmunsuppression,diewirksamdurcheineDosisreduktionund/oderdurchVeränderungendesDosierungsschemasbehandeltwerdenkonnte.DasatinibhatteeinphototoxischesPotentialineinemIn-vitro-Neutralrot-Aufnahme-PhototoxizitätstestmitMäusefibroblasten.DasatinibwurdenachVerabreichungeinereinmaligenoralenGabeanweiblichenhaarlosenMäuseninvivoalsnichtphototoxischerachtet.DieverabreichteDosisentspracheinerExposition,welcheeinerbiszudreifachenExpositionnachVerabreichungeinerempfohlenentherapeutischenDosisbeimMenschenentspricht(basierendaufAUC).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +DasArzneimitteldarfnurbiszudemaufder Packungmit "EXP" bezeichnetenDatumverwendetwerden.
• -Nicht über 30°C in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Beim Umgang und der Entsorgung von Dasatinb Zentiva sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Nicht über 30°C inderOriginalverpackungundfürKinderunerreichbaraufbewahren.
• +HinweisefürdieHandhabung
• +BeimUmgangundderEntsorgungvonDasatinb Zentiva sollendieVorschriftenfürZytostatikabefolgtwerden(sieheauch "Dosierung/Anwendung" ).
• -68256 (Swissmedic)
• +68256(Swissmedic)
• -Dasatinib Zentiva, Filmtabletten zu 20 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten
• -Dasatinib Zentiva, Filmtabletten zu 50 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten
• -Dasatinib Zentiva, Filmtabletten zu 70 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten
• -Dasatinib Zentiva, Filmtabletten zu 100 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten
• +Dasatinib Zentiva,Filmtablettenzu20mg:Blisterpackungenzu60Filmtabletten
• +Dasatinib Zentiva,Filmtablettenzu50mg:Blisterpackungenzu60Filmtabletten
• +Dasatinib Zentiva,Filmtablettenzu70mg:Blisterpackungenzu60Filmtabletten
• +Dasatinib Zentiva,Filmtablettenzu100mg:Blisterpackungenzu30Filmtabletten