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• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Durchstechflasche à 1 ml Injektionslösung enthält 2,5 mg Bortezomib.
• +1 Durchstechflasche à 1,4 ml Injektionslösung enthält 3,5 mg Bortezomib.
• +1 ml der Injektionslösung für die subkutane Injektion enthält 2,5 mg Bortezomib.
• +Nach Verdünnung enthält 1 ml der Lösung für die intravenöse Injektion 1 mg Bortezomib.
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• -Bortezomib kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».
• -
• +Bortezomib kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe "Sonstige Hinweise" .
• + 
• +
• -Bortezomib wird in einem dreiwöchigen Therapiezyklus in einer Dosierung von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11; Mindestzeitspanne von 72 Stunden zwischen zwei Dosen) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Therapiepause. Die Dauer der Kombinationstherapie-Behandlung ist variabel (siehe unten).
• -Multiples Myelom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Melphalan und Prednison
• -Zusätzlich zu Bortezomib wird orales Melphalan (9 mg/m2 Körperoberfläche) und orales Prednison (60 mg/m2 Körperoberfläche) an den Tagen 1–4 jedes zweiten Zyklus (Zyklen 1, 3, 5, 7) verabreicht.
• -Nach 8 Zyklen Bortezomib im obigen Schema folgen 10 weitere Zyklen, in welchen Bortezomib nur noch einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 jedes Zyklus verabreicht wird. Die Melphalan und Prednison Dosierung bleibt gleich wie in den ersten 8 Zyklen.
• -Multiples Myelom - Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation
• +Bortezomib wird in einem dreiwöchigen Therapiezyklus in einer Dosierung von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11; Mindestzeitspanne von 72 Stunden zwischen zwei Dosen) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Therapiepause. Die Dauer der Kombinationstherapie-Behandlung ist variabel (siehe unten).
• + 
• +Multiples Myelom - Unbehandelte Patienten,Kombination mit Melphalan und Prednison
• +Zusätzlich zu Bortezomib wird orales Melphalan (9 mg/m2Körperoberfläche) und orales Prednison (60 mg/m2Körperoberfläche) an den Tagen 1–4 jedes zweiten Zyklus (Zyklen 1, 3, 5, 7) verabreicht.
• +Nach 8 Zyklen Bortezomib imobigen Schema folgen 10 weitere Zyklen, in welchenBortezomib nur noch einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8jedes Zyklus verabreicht wird. Die Melphalan und Prednison Dosierung bleibt gleich wie in den ersten 8 Zyklen.
• + 
• +Multiples Myelom - Induktionstherapievor Stammzelltransplantation
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• -Zusätzlich zu Bortezomib werden Rituximab (375 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750 mg/m2 Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m2 Körperoberfläche) als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m2 Körperoberfläche) wird an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.
• +Zusätzlich zu Bortezomib werden Rituximab (375 mg/m2 Körperoberfläche),Cyclophosphamid (750 mg/m2 Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m2 Körperoberfläche) als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m2 Körperoberfläche) wird an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.
• + 
• +
• -Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m2 zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m2 zu ändern.
• -Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2 einmal wöchentlich.
• +Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m2zu reduzierenoder das Behandlungsschema aufeinmalwöchentlich 1,3 mg/m2 zu ändern.
• +Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2einmalwöchentlich.
• -Bei sonstiger nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 oder hämatologischer Toxizität Grad 4: Absetzen der Behandlung bis zum Abklingen der Symptome. Anschliessend kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m2 reduziert auf 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 reduziert auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizitätssymptome nicht abklingen, muss ein Abbruch der Bortezomib-Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Bei sonstiger nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 oder hämatologischer Toxizität Grad 4: Absetzen der Behandlung bis zum Abklingen der Symptome. Anschliessend kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m2reduziert auf 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2reduziert auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizitätssymptome nicht abklingen, muss ein Abbruch der Bortezomib-Behandlung in Betracht gezogen werden.
• + 
• +
• -Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus sollte die Thrombozytenzahl ≥70 × 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 × 109/l betragen.
• +Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus sollte die Thrombozytenzahl ≥70 × 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 × 109/l betragen.
• -Bei einer Thrombozytenzahl ≤30 × 109/l oder ANC ≤0,75 × 109/l am Tag der Bortezomib-Gabe (ausser am Tag 1) sollte die Bortezomib-Dosis nicht gegeben werden. Die Bortezomib-Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben.
• -Wenn mehrere Bortezomib-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die Bortezomib Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m2 auf 1,0 mg/m2, oder von 1,0 mg/m2 auf 0,7 mg/m2).
• +Bei einer Thrombozytenzahl ≤30 × 109/l oder ANC ≤0,75 × 109/l am Tag der Bortezomib-Gabe (ausser am Tag 1) sollte die Bortezomib-Dosis nicht gegeben werden. Die Bortezomib-Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben.
• +Wenn mehrere Bortezomib-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die Bortezomib Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m2auf 1,0 mg/m2, oder von 1,0 mg/m2auf 0,7 mg/m2).
• + 
• +
• -Bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad ≥3 siehe Anweisungen unter Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom.
• +Bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad ≥3 siehe Anweisungen unterDosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom.
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• -Siehe Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom.
• +SieheDosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom.
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• -·Die Thrombozytenzahl ≥100 × 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 109/l betragen.
• -·Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.
• -·Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.
• -Die Bortezomib-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Bortezomib-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Bortezomib-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2) wiederaufgenommen werden.
• -Bei Bortezomib-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.
• -Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10 × 109/l sollte die Bortezomib-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75 × 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25 × 109/l aufweist. Anschliessend sollte Bortezomib um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Bortezomib nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Bortezomib-Behandlung abgebrochen werden.
• -Bei einer Thrombozytenzahl <25 × 109/l oder ANC <0,75 × 109/l am Tag der Bortezomib-Gabe (ausser an Tag 1) sollte die Bortezomib-Dosis nicht gegeben werden.
• +-Die Thrombozytenzahl ≥100 × 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 109/l betragen.
• +-Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.
• +-Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.
• +Die Bortezomib-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Bortezomib-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Bortezomib-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m2auf 1 mg/m2oder von 1 mg/m2auf 0,7 mg/m2) wiederaufgenommen werden.
• +Bei Bortezomib-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter "Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen" beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.
• +Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10 × 109/l sollte die Bortezomib-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75 × 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25 × 109/l aufweist. Anschliessend sollte Bortezomib um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m2auf 1 mg/m2oder von 1 mg/m2auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Bortezomib nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Bortezomib-Behandlung abgebrochen werden.
• +Bei einer Thrombozytenzahl <25 × 109/l oder ANC <0,75 × 109/l am Tag der Bortezomib-Gabe (ausser an Tag 1) sollte die Bortezomib-Dosis nicht gegeben werden.
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• -Patienten mit leichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2 begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 oder eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in Erwägung gezogen werden.
• +Patienten mitleichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von0,7 mg/m2begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2oder eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2in Erwägung gezogen werden.
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• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in der Pädiatrie wurden nicht untersucht. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in der Pädiatrie wurdennicht untersucht. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.
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• -Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Bortezomib behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Bortezomib behandelt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten neurologisch untersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von Bortezomib siehe «Dosierung/Anwendung». Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien, beobachtet.
• -Bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid [in der Schweiz nicht zugelassen], Amiodaron, Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.
• +Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten neurologischuntersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von Bortezomib siehe "Dosierung/Anwendung" . Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien, beobachtet.
• +Bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit Neuropathien verbunden sind (z.B.Thalidomid [in derSchweiz nicht zugelassen], Amiodaron, Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Einegeeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie undschwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.
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• -Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Selten tritt ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) auf. Es ist charakterisiert durch Kopfschmerzen, einen veränderten Bewusstseinszustand, Sehstörungen bis hin zu Blindheit und Krampfanfälle. Oft ist das Syndrom von einer arteriellen Hypertonie begleitet. Eine Diagnostik mit Magnetresonanztomographie sollte erfolgen. Bei Vorliegen eines PRES soll die Therapie abgebrochen werden. Es gibt keine Daten zur erneuten Verabreichung von Bortezomib an Patienten, die zuvor ein PRES erlitten hatten.
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• +PosterioresReversiblesEnzephalopathie-Syndrom (PRES)
• +Selten tritt ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) auf. Es ist charakterisiert durch Kopfschmerzen, einen veränderten Bewusstseinszustand, Sehstörungen bis hin zu Blindheit und Krampfanfälle. Oft ist das Syndrom von einer arteriellen Hypertonie begleitet. Eine Diagnostikmit Magnetresonanztomographie sollte erfolgen. Bei Vorliegen eines PRES soll die Therapie abgebrochen werden. Es gibt keine Daten zur erneuten Verabreichung von Bortezomib an Patienten, die zuvor ein PRES erlitten hatten.
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• -Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung kann eine orthostatische/posturale Hypotonie auftreten. In den meisten Fällen ist diese leicht bis mittelschwer; sie kann während der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf. Die Patienten sollten angehalten werden, sich an ihren Arzt oder ihre Ärztin zu wenden, wenn Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten. Vorsicht ist geboten beim gleichzeitigen Gebrauch von Arzneimittel, die eine Erniedrigung des Blutdruckes verursachen können. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Synkopen/orthostatischer Hypotonie in der Anamnese, im Besonderen bei Patienten, die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechen dehydriert sind. Eine Dosisanpassung einer blutdrucksenkenden Medikation und Flüssigkeitsersatz sollte erfolgen und die Gabe von Mineralokorticoiden und/oder Sympathomimetika sollte in Erwägung gezogen werden.
• +Im Zusammenhang mit derBortezomib-Behandlung kann eine orthostatische/posturale Hypotonie auftreten. In den meisten Fällen ist diese leicht bis mittelschwer; sie kann während der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonietraten Synkopen auf. Die Patienten sollten angehalten werden, sich an ihren Arzt oder ihre Ärztin zu wenden, wenn Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten. Vorsicht ist geboten beim gleichzeitigenGebrauch von Arzneimittel, dieeine Erniedrigung des Blutdruckes verursachen können. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Synkopen/orthostatischer Hypotonie in der Anamnese, im Besonderen bei Patienten, die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechen dehydriert sind. Eine Dosisanpassung einer blutdrucksenkenden Medikation und Flüssigkeitsersatz sollte erfolgen und die Gabe von Mineralokorticoiden und/oder Sympathomimetika sollte in Erwägung gezogen werden.
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• -Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Bortezomib vs. Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Bortezomib-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Bortezomib vs. Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Bortezomib-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3(<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden.
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• -Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie M34103-053 (PINNACLE) Bortezomib Monotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten, traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher) Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie, Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie M34103-053 (PINNACLE) Bortezomib Monotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten, traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher)Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie, Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
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• -Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» unter «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Bortezomib reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Bortezomib bei diesen Patienten vor.
• +Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" unter "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Bortezomib reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Bortezomib bei diesen Patienten vor.
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• -Bei Patienten unter Bortezomib-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Einzelne dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang. Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden.
• +Bei Patienten unter Bortezomib-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult RespiratoryDistress Syndrome – ARDS). Einzelne dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang.Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden.
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• -Bortezomib ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.
• -Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25 × 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bortezomib ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächstenZyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.
• +Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25 × 109/l beträgt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In der multiplem Myelom Studie mit Bortezomib vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥ Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Bortezomib betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.
• -Eine vorübergehende Neutropenie, die zwischen den Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte, wurde sowohl bei MM als auch bei MCL Patienten beobachtet. Die Neutrophilenzahl bei bisher unbehandelten MCL Patienten war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an.
• -Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75 × 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten (siehe «Interaktionen»).
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• +In der multiplem Myelom Studie mit Bortezomib vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Bortezomib betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.
• +Eine vorübergehende Neutropenie, die zwischen den Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte, wurde sowohl bei MMals auch bei MCL Patienten beobachtet. Die Neutrophilenzahl bei bisher unbehandelten MCL Patienten war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an.
• +Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75 × 109/l beträgt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
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• +Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten (siehe "Interaktionen" ).
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• -In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 und ein Substrat von CYP 1A2, 2C9, 2C19 und 3A4 ist.
• -Da CYP 2D6 nur eine beschränkte Rolle (7%) im Metabolismus von Bortezomib spielt, wird nicht erwartet, dass der Phenotyp der CYP 2D6 Langsam-Metabolisierer die Gesamt-Disposition von Bortezomib beeinflusst.
• +In vitroUntersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 und ein Substrat von CYP 1A2, 2C9, 2C19 und 3A4 ist.
• +Da CYP2D6 nur eine beschränkte Rolle (7%) im Metabolismus von Bortezomib spielt, wird nicht erwartet, dass der Phenotyp der CYP 2D6 Langsam-Metabolisierer die Gesamt-Disposition von Bortezomib beeinflusst.
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• -In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde der Einfluss von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik vom Bortezomib untersucht. Basierend auf den Daten von 17 Patienten fand sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.
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• +In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde der Einfluss vonOmeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik vom Bortezomib untersucht. Basierend auf den Daten von 17 Patienten fand sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.
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• -Klinische Daten zur Anwendung von Bortezomib während der Schwangerschaft liegen nicht vor.
• -Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Bortezomib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Bortezomib eine Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.
• +Klinische Daten zur Anwendung von Bortezomibwährend der Schwangerschaft liegen nicht vor.
• +Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe "Präklinische Daten" ). Bortezomib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Bortezomib eine Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.
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• -Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übertritt. Während der Behandlung mit Bortezomib soll nicht gestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Bortezomibin die Muttermilch übertritt. Während der Behandlung mit Bortezomib soll nicht gestillt werden.
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• -Im Rahmen der klinischen Studien wurden 3625 Patienten mit Bortezomib behandelt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung waren Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschliesslich sensorische), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes Zoster und Myalgie. Zu den gelegentlich gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), akute infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathien.
• +Im Rahmen der klinischen Studien wurden 3625Patienten mit Bortezomib behandelt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung waren Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschliesslichsensorische), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes Zoster und Myalgie. Zu den gelegentlich gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), akute infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathien.
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nichtbekannt (kann anhand der verfügbarenDaten nicht abgeschätzt werden).
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• -Gelegentlich: Virale Infektionen, bakterielle Infektionen, Sepsis (inkl. Septischer Schock#), Bronchopneumonie, Infektion mit Herpes-Viren, herpetische Meningoenzephalitis#, Bakteriämie (inkl. durch Staphylokokken verursacht), Hordeolum, Influenza, Zellulitis, katheterbedingte Infektion, Hautinfektion, Ohrinfektion, Staphylokokken-Infektion, Zahn - und orale Weichgewebeinfektion.
• +Gelegentlich:Virale Infektionen, bakterielle Infektionen, Sepsis (inkl. Septischer Schock#), Bronchopneumonie, Infektion mit Herpes-Viren, herpetische Meningoenzephalitis#, Bakteriämie (inkl. durch Staphylokokken verursacht), Hordeolum, Influenza, Zellulitis, katheterbedingte Infektion, Hautinfektion, Ohrinfektion,Staphylokokken-Infektion, Zahn - und orale Weichgewebeinfektion.
• -Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie# (bei mit Bortezomib behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten, berichtet).
• +Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie# (bei mit Bortezomib behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten, berichtet).
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• -Selten: Maligne Neoplasie, Nierenzellkarzinom, Massenbildung, Mycosis fungoides, gutartiges Neoplasma.
• +Selten: Maligne Neoplasie, Nierenzellkarzinom, Massenbildung, Mycosisfungoides, gutartiges Neoplasma.
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• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%).
• +Sehr häufig:Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%).
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie.
• -Selten: Disseminierte intravaskuläre Koagulation#, Thrombozytose, Hyperviskositätssyndrom, thrombozytopenische Purpura, hämorrhagische Diathese, lymphozytäre Infiltration.
• -Sehr selten: Thrombotische Mikroangiopathie#.
• +Gelegentlich:Panzytopenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie.
• +Selten:Disseminierte intravaskuläre Koagulation#, Thrombozytose, Hyperviskositätssyndrom, thrombozytopenische Purpura, hämorrhagische Diathese, lymphozytäre Infiltration.
• +Sehr selten:Thrombotische Mikroangiopathie#.
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• -Gelegentlich: Angioödem#, Überempfindlichkeitsreaktion.
• -Selten: Anaphylaktischer Schock, Typ-III Immunkomplex-vermittelte Reaktion, aktiviertes Makrophagen Syndrom.
• +Gelegentlich:Angioödem#, Überempfindlichkeitsreaktion.
• +Selten:Anaphylaktischer Schock, Typ-III Immunkomplex-vermittelte Reaktion, aktiviertes Makrophagen Syndrom.
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• -Gelegentlich: Hyperthyreose, unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons.
• -Selten: Cushing-Syndrom, Hypothyreose.
• +Gelegentlich:Hyperthyreose, unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons.
• +Selten:Cushing-Syndrom, Hypothyreose.
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• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (16%).
• -Häufig: Elektrolytstörung, Dehydratation, Enzym-Anomalien, Hyperglykämie.
• +Sehr häufig:Verminderter Appetit (16%).
• +Häufig:Elektrolytstörung, Dehydratation, Enzym-Anomalien, Hyperglykämie.
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• -Häufig: Stimmungsschwankungen, Angststörung, Schlafstörung.
• +Häufig:Stimmungsschwankungen, Angststörung, Schlafstörung.
• -Selten: Suizidalität, anormale Traumzustände, Anpassungsstörung, Delirium, psychotische Störung, verminderte Libido.
• +Selten:Suizidalität, anormale Traumzustände, Anpassungsstörung, Delirium, psychotische Störung, verminderte Libido.
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• -Sehr häufig: Neuropathie (inkl. Periphere) (22%), periphere sensorische Neuropathie (16%), Dysaesthesie (15%), Neuralgie (12%).
• -Häufig: Periphere motorische Neuropathie, Verlust des Bewusstseins (inkl. Synkopen), Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie.
• -Gelegentlich: Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, Gedächtnisstörung, Enzephalopathie#, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)#, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen (inkl. Ataxie), Neurotoxizität, Krämpfe, Post Zoster-Neuralgie, Sprachstörung, Restless-Legs-Syndrom, Migräne, Ischias, Aufmerksamkeitsstörung, abnormale Reflexe, Parosmie, autonome Neuropathie#.
• -Selten: Intrakranielle Blutung, Hirnödem, Hirnblutung, transitorische ischämische Attacke, Koma, kraniale Lähmung, Paralyse, Hirnstamm-Syndrom, zerebrovaskuläre Störung, motorische Neuropathie, Läsion der Nervenwurzeln, Kompression des Rückenmarks, kognitive Störung, Parese, Präsynkope, psychomotorische Hyperaktivität, Ungleichgewicht des vegetativen Nervensystems, motorische Störung, Radikulitis, Erkrankung des Nervensystems, Speichelfluss, Hypotonie.
• -Sehr selten: Guillain-Barré-Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathie#.
• +Sehr häufig:Neuropathie (inkl. Periphere) (22%), periphere sensorische Neuropathie (16%), Dysaesthesie (15%), Neuralgie (12%).
• +Häufig:Periphere motorische Neuropathie, Verlust des Bewusstseins (inkl. Synkopen), Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie.
• +Gelegentlich:Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, Gedächtnisstörung, Enzephalopathie#, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)#, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen (inkl. Ataxie), Neurotoxizität, Krämpfe, Post Zoster-Neuralgie, Sprachstörung, Restless-Legs-Syndrom, Migräne, Ischias, Aufmerksamkeitsstörung, abnormale Reflexe, Parosmie, autonome Neuropathie#.
• +Selten:Intrakranielle Blutung, Hirnödem, Hirnblutung, transitorische ischämische Attacke, Koma, kraniale Lähmung, Paralyse, Hirnstamm-Syndrom, zerebrovaskuläre Störung, motorische Neuropathie, Läsion der Nervenwurzeln, Kompression des Rückenmarks, kognitive Störung, Parese, Präsynkope, psychomotorische Hyperaktivität, Ungleichgewichtdes vegetativen Nervensystems, motorische Störung, Radikulitis, Erkrankung des Nervensystems, Speichelfluss, Hypotonie.
• +Sehr selten:Guillain-Barré-Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathie#.
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• -Häufig: Lidschwellung, abnormes Sehen (inkl. verschwommenes Sehen), Konjunktivitis.
• +Häufig:Lidschwellung, abnormes Sehen (inkl. verschwommenes Sehen), Konjunktivitis.
• -Selten: Sehbehinderung (bis zur Erblindung), Hornhautläsion, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, erworbene Entzündung der Tränendrüsen, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie#, Chalazion/Blepharitis#.
• +Selten:Sehbehinderung (bis zur Erblindung), Hornhautläsion, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, erworbene Entzündung der Tränendrüsen, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie#, Chalazion/Blepharitis#.
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• -Gelegentlich: Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit#), Ohr-Beschwerden.
• -Selten: Ohrblutung, Vestibuläre Neuronitis.
• +Gelegentlich:Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit#), Ohr-Beschwerden.
• +Selten:Ohrblutung, Vestibuläre Neuronitis.
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• -Häufig: Tachykardie.
• -Gelegentlich: Herztamponade#, Herzstillstand, Herzflimmern (inkl. Vorhofflimmern), Herzinsuffizienz (inkl. links und rechts ventrikulär), Arrhythmie, Herzklopfen, Angina pectoris, Perikarditis, Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie.
• -Selten: Vorhofflattern, Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Erkrankung (inkl. kardiogener Schock), atrioventrikulärer Block#, Torsade de pointes, instabile Angina, Koronarinsuffizienz, Mitralklappeninsuffizienz, Sinusarrest, Elektrokardiogramm QT Verlängerung/T Welle abnormal.
• +Häufig:Tachykardie.
• +Gelegentlich:Herztamponade#, Herzstillstand, Herzflimmern (inkl. Vorhofflimmern), Herzinsuffizienz (inkl. links und rechts ventrikulär), Arrhythmie, Herzklopfen, Angina pectoris, Perikarditis, Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie.
• +Selten:Vorhofflattern, Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Erkrankung (inkl. kardiogener Schock), atrioventrikulärer Block#, Torsade de pointes, instabile Angina, Koronarinsuffizienz, Mitralklappeninsuffizienz, Sinusarrest, Elektrokardiogramm QT Verlängerung/T Welle abnormal.
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• -Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hypertonie.
• -Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis (inkl. oberflächliche), Blutung, Kreislaufkollaps (inkl. hypovolämischer Schock), Venenentzündung, Hitzewallung, Hämatom, ungenügende periphere Durchblutung, Vaskulitis, Blässe.
• -Selten: Periphere Embolie, Lymphödem, Erythromelalgie, Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse Insuffizienz.
• +Häufig:Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hypertonie.
• +Gelegentlich:Tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis (inkl. oberflächliche), Blutung, Kreislaufkollaps (inkl. hypovolämischer Schock), Venenentzündung, Hitzewallung, Hämatom, ungenügende periphere Durchblutung, Vaskulitis, Blässe.
• +Selten:Periphere Embolie, Lymphödem, Erythromelalgie, Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse Insuffizienz.
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• -Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (inkl. akutes), chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie#, Hypoxämie, Atemwegsobstruktion, Hypoxie, Bronchialerkrankungen, Pleuritis, Schluckauf, Rhinorrhö, Dysphonie, pfeifender Atem.
• -Selten: Respiratorische Insuffizienz, Pneumothorax, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Atelektase, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonie, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, Hypokapnie, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Engegefühl im Hals, trockener Rachen, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung.
• +Gelegentlich:Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (inkl. akutes), chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie#, Hypoxämie, Atemwegsobstruktion, Hypoxie, Bronchialerkrankungen, Pleuritis, Schluckauf, Rhinorrhö, Dysphonie, pfeifender Atem.
• +Selten: Respiratorische Insuffizienz, Pneumothorax, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Atelektase, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonie, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, Hypokapnie, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Engegefühl im Hals, trockenerRachen, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung.
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• -Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit (36%), Diarrhö (30%), Obstipation (20%).
• -Häufig: Gastrointestinale Blutung (inkl. Schleimhautblutung), Dyspepsie, Stomatitis, geblähter Bauch, oropharyngeale Schmerzen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen (inkl. gastrointestinale Schmerzen), Störungen im Mundbereich, Blähungen.
• -Gelegentlich: Pankreatitis (inkl. chronische), gastrointestinale Obstruktion (inkl. Ileus), Hämatemesis, Schwellung der Lippen, Ulzeration im Mundbereich, Enteritis, Gastritis, gastrointestinale Entzündung, Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit, Ösophagitis, Dysphagie, Kolitis, ischämische Kolitis#, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störung, gastrointestinale Motilitätsstörung, Störung der Speicheldrüse.
• -Selten: Akute Pankreatitis#, Peritonitis, Zungenödem, Aszites, Cheilitis, Stuhlinkontinenz, Magen-Darm-Geschwüre und Perforationen, Analsphinkter-Atonie, Kotsteine, rektaler Ausfluss, oropharyngeale Blasenbildung, Lippenschmerzen, Analfissur, Änderung der Stuhlgewohnheiten, Proktalgie, abnormale Fäzes, gastrointestinale Fehlbildung.
• +Sehr häufig:Erbrechen und Übelkeit (36%), Diarrhö (30%), Obstipation (20%).
• +Häufig:Gastrointestinale Blutung (inkl. Schleimhautblutung), Dyspepsie,Stomatitis, geblähter Bauch, oropharyngeale Schmerzen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen (inkl. gastrointestinale Schmerzen), Störungen im Mundbereich, Blähungen.
• +Gelegentlich:Pankreatitis (inkl. chronische), gastrointestinale Obstruktion (inkl. Ileus), Hämatemesis, Schwellung der Lippen, Ulzeration im Mundbereich, Enteritis, Gastritis, gastrointestinale Entzündung, Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit, Ösophagitis, Dysphagie, Kolitis, ischämische Kolitis#, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störung, gastrointestinale Motilitätsstörung, Störung der Speicheldrüse.
• +Selten:Akute Pankreatitis#, Peritonitis, Zungenödem, Aszites, Cheilitis, Stuhlinkontinenz, Magen-Darm-Geschwüre und Perforationen, Analsphinkter-Atonie, Kotsteine, rektaler Ausfluss, oropharyngeale Blasenbildung, Lippenschmerzen, Analfissur, Änderung der Stuhlgewohnheiten, Proktalgie, abnormale Fäzes, gastrointestinale Fehlbildung.
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• -Häufig: Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung.
• -Gelegentlich: Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.
• -Selten: Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom, hepatische Hämorrhagie, Cholelithiasis.
• +Häufig:Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung.
• +Gelegentlich:Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.
• +Selten:Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom, hepatische Hämorrhagie, Cholelithiasis.
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• -Sehr häufig: Hautausschlag (10%).
• -Häufig: Pruritus, Erythem, Dermatitis, trockene Haut.
• +Sehr häufig:Hautausschlag (10%).
• +Häufig:Pruritus, Erythem, Dermatitis, trockene Haut.
• -Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis.
• +Selten:toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis.
• + 
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• -Häufig: Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis, Gelenksteife, Myopathie, Schweregefühl.
• -Selten: Rhabdomyolyse, Kiefergelenk-Syndrom, Fisteln, Gelenkerguss, Kieferschmerzen, Infektionen und Entzündungen von Skelettmuskulatur und Bindegewebe, Knochenerkrankung, Daktylitis, Synovialzyste.
• +Häufig:Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen.
• +Gelegentlich:Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis, Gelenksteife, Myopathie, Schweregefühl.
• +Selten:Rhabdomyolyse, Kiefergelenk-Syndrom, Fisteln, Gelenkerguss, Kieferschmerzen, Infektionen und Entzündungen von Skelettmuskulatur und Bindegewebe, Knochenerkrankung, Daktylitis, Synovialzyste.
• + 
• +
• -Häufig: Kreatininerhöhung.
• -Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.
• -Selten: Blasenirritation, verringerte Kreatininclearance, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, abnormaler Nierenfunktionstest.
• +Häufig:Kreatininerhöhung.
• +Gelegentlich:akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.
• +Selten:Blasenirritation, verringerte Kreatininclearance, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, abnormaler Nierenfunktionstest.
• + 
• +
• -Selten: Prostatitis, Erkrankung der Hoden, Erkrankung der weiblichen Brust, Empfindlichkeit der Nebenhoden, Epididymitis, Schmerzen im Beckenbereich, Ulzeration der Vulva.
• +Selten:Prostatitis, Erkrankung der Hoden, Erkrankung der weiblichen Brust, Empfindlichkeit der Nebenhoden, Epididymitis, Schmerzen im Beckenbereich, Ulzeration der Vulva.
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• -Sehr häufig: Fieber (15%), Müdigkeit (24%), Asthenie (11%).
• +Sehr häufig:Fieber (15%), Müdigkeit (24%), Asthenie (11%).
• -Gelegentlich: allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.
• -Selten: Tod (inkl. sudden death), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit, Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.
• -# beobachtete UW nach Marktzulassung
• +Gelegentlich:allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.
• +Selten:Tod (inkl. suddendeath), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit, Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.
• + 
• +#beobachtete UW nach Marktzulassung
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• -Bei Patienten unter Behandlung mit Bortezomib sollte der Arzt eine antivirale Prophylaxe in Betracht ziehen. In der Phase-III-Studie an Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom war die Inzidenz der Reaktivierung von Herpes Zoster häufiger bei Patienten, welche mit VcMP behandelt wurden, als bei Patienten, die mit MP behandelt wurden (14% respektive 4%). 26% der Patienten im VcMP-Arm erhielten prophylaktisch ein antivirales Agens. 17% der Patienten des VcMP Therapie-Armes, welche keine antivirale Prophylaxe erhielten, hatten ein Auftreten von Herpes Zoster, verglichen zu 3% der Patienten, welche eine antivirale Prophylaxe erhielten.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Bortezomib sollte der Arzt eine antivirale Prophylaxe in Betracht ziehen. In der Phase-III-Studie an Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom war die Inzidenz der Reaktivierung von Herpes Zoster häufiger bei Patienten, welche mit VcMP behandelt wurden, als bei Patienten, die mit MP behandelt wurden (14% respektive 4%). 26% derPatienten im VcMP-Arm erhielten prophylaktisch ein antivirales Agens. 17% der Patienten des VcMP Therapie-Armes, welche keine antivirale Prophylaxe erhielten, hatten ein Auftreten von Herpes Zoster, verglichen zu 3% der Patienten, welche eine antivirale Prophylaxe erhielten.
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• -Experimentell konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen in vitro zytotoxisch wirkt. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei präklinischen Tumormodellen, einschliesslich des multiplen Myeloms.
• +Experimentell konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypenin vitrozytotoxisch wirkt. Bortezomib führtin vivozu einer Verminderung des Tumorwachstums bei präklinischen Tumormodellen, einschliesslich des multiplen Myeloms.
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• -In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m2) + Prednison (60 mg/m2) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m2) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m2 und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m2. Der Followup dauerte in Median 16 Monate.
• +In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m2) + Prednison (60 mg/m2) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m2) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m2und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m2. Der Followup dauerte in Median 16 Monate.
• -Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Followup von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
• -Die vollständige Ansprechrate (Complete Response Rate) von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Gesamtansprechrate (Overall Response Rate) von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
• -In den Quality of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
• +Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Followup von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überlebenim MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
• +Die vollständige Ansprechrate (Complete Response Rate) von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) undGesamtansprechrate (Overall Response Rate) von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
• +In den Qualityof Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
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• -Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten (Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine Bortezomib-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne Bortezomib (n=658).
• +Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten (Frauen undMänner bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine Bortezomib-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne Bortezomib (n=658).
• - % Postinduktion % Posttransplantation PFS (Median Monate) % OS (bei 3 Jahre)
• - CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• + % Postinduktion % Posttransplantatio PFS(Median Monate) % OS(bei 3 Jahre)
• + n
• + CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• -VcAD 11* 18* 84* 23* 33* 78* 35,0* 78
• -VAD 3 6 61 12 20 66 28,1 72
• +VcAD 11* 18* 84* 23* 33* 78* 35,0* 78
• +VAD 3 6 61 12 20 66 28,1 72
• -VcD 5* 15* 77* 18* 38* 80 36,1b 81
• -VAD 1 6 61 10 23 74 29,7 77
• +VcD 5* 15* 77* 18* 38* 80 36,1b 81
• +VAD 1 6 61 10 23 74 29,7 77
• -CR = vollständiges Ansprechen (complete response), nCR= nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response), ORR= Gesamtansprechrate (overall response rate); definiert als ≥ PR, OS= Gesamtüberleben (overall survival), PFS= Progressionsfreies Überleben (progression free survival), PR= partielles Ansprechen (partial response); VAD= Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason, VcAD= Bortezomib, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason.
• +CR = vollständiges Ansprechen (completeresponse), nCR=nahezu vollständiges Ansprechen (nearcompleteresponse), ORR= Gesamtansprechrate (overallresponse rate); definiert als ≥ PR, OS= Gesamtüberleben (overallsurvival), PFS= Progressionsfreies Überleben (progressionfreesurvival), PR= partielles Ansprechen (partial response); VAD=Vincristin, Doxorubicin(Adriamycin), Dexamethason, VcAD=Bortezomib, Doxorubicin(Adriamycin), Dexamethason.
• -a definiert als ≥ PR;
• -b (p=0,058).
• +adefiniert als ≥ PR;
• +b(p=0,058).
• + 
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib wurden in der empfohlenen Dosierung in einer offenen, randomisierten, vergleichenden, internationalen Phase-III-Studie untersucht; die Prüfung wurde an 669 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten, durchgeführt. Insgesamt 663 Patienten erhielten entweder Bortezomib (n=331) oder hochdosiertes Dexamethason (n=332) und insgesamt 627 Patienten waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar.
• -In dieser Studie wurde Bortezomib 1,3 mg/m2 über maximal 39 Wochen als intravenöse Bolusinjektion verabreicht: Zunächst über 8 Zyklen à 21 Tage (Behandlung an Tag 1, 4, 8, 11, plus 10-tägige Therapiepause) gefolgt von 3 Zyklen à 35 Tage (Behandlung an Tag 1, 8, 15, 22, plus 13tägige Therapiepause).
• -Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Bortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Bortezomib, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p=0,001.
• -Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Bortezomib wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie ausgewertet; die Prüfung wurde an 202 Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom durchgeführt, die vorher mindestens 2 Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde. Der Altersmedian der Patienten lag bei 59 Jahren (Bereich: 34 bis 84 Jahre). Die Response-Rate betrug 28% (CR 2,7%, PR 25%), und die mediane Zeitdauer bis zur Response betrug 38 Tage. Die mediane Überlebensdauer betrug 17 Monate. Die mittlere Anzahl von verabreichten Behandlungszyklen betrug 6.
• -Patienten, die auf eine Bortezomib-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von Bortezomib und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12, insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib unter diesem Schema behandelt und in der Response-Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle Response.
• -In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Bortezomib wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m2 verabreicht. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib wurden in der empfohlenen Dosierung in einer offenen,randomisierten, vergleichenden, internationalen Phase-III-Studie untersucht; die Prüfung wurde an 669 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten, durchgeführt. Insgesamt 663 Patientenerhielten entweder Bortezomib (n=331) oder hochdosiertes Dexamethason (n=332) und insgesamt 627 Patienten waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar.
• +In dieser Studie wurde Bortezomib 1,3 mg/m2über maximal 39 Wochen als intravenöse Bolusinjektion verabreicht: Zunächst über 8 Zyklen à 21 Tage (Behandlung an Tag 1, 4, 8, 11, plus 10-tägige Therapiepause) gefolgt von 3 Zyklen à 35 Tage (Behandlung an Tag 1, 8, 15, 22, plus 13tägige Therapiepause).
• +Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug beiBortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt "Zeit bis zur Progression" fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p<0,001) für Bortezomib, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt "Überleben" fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p=0,001.
• +Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Bortezomib wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie ausgewertet; die Prüfung wurde an 202 Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom durchgeführt, die vorher mindestens 2 Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde. Der Altersmedian der Patienten lag bei 59Jahren (Bereich: 34 bis 84 Jahre). Die Response-Rate betrug 28% (CR 2,7%, PR 25%), und die mediane Zeitdauer bis zur Response betrug 38 Tage. Die mediane Überlebensdauer betrug 17 Monate. Die mittlere Anzahl von verabreichten Behandlungszyklen betrug 6.
• +Patienten, die auf eine Bortezomib-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20mg am Tag der Verabreichung von Bortezomib und 20mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5,8, 9, 11 und 12, insgesamt also 160mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib unter diesem Schema behandelt und in der Response-Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle Response.
• +In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Bortezomib wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m2verabreicht. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate.
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• -Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Bortezomib (1,3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m2) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.
• +Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Bortezomib (1,3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m2) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.
• -Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0,001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 vs. 16,1 Monate), TNT (median 44,5 vs. 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 vs. 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate vs. 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe aus (geschätzte HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64,4%.
• +Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0,001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppegegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 vs. 16,1 Monate), TNT (median 44,5 vs. 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 vs. 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate vs. 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe aus (geschätzte HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe;die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64,4%.
• -Die Neutropenie-Inzidenz (≥ Grad 4) lag im VcR-CAP-Arm bei 70% und im R-CHOP-Arm bei 52%. Die Inzidenz febriler Neutropenien (≥ Grad 4) betrug im VcR-CAP-Arm 5% und im R-CHOP-Arm 6%. Unterstützung mit koloniestimulierenden Faktoren wurde im VcR-CAP-Arm bei einem Anteil von 78% geleistet und im R-CHOP-Arm bei 61%.
• -Vergleichsstudie i.v vs s.c. Injektion
• -In einer offenen, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung (s.c.) von Bortezomib mit der intravenösen Verabreichung (i.v.) bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom verglichen. Behandelt wurde mit Bortezomib Monotherapie i.v. oder s.c. 1,3 mg/m2.
• -Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Noninferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.
• +Die Neutropenie-Inzidenz (≥ Grad 4) lag im VcR-CAP-Arm bei 70% undim R-CHOP-Arm bei 52%. Die Inzidenz febriler Neutropenien (≥ Grad 4) betrug im VcR-CAP-Arm 5% und im R-CHOP-Arm 6%. Unterstützung mit koloniestimulierenden Faktoren wurde im VcR-CAP-Arm bei einem Anteil von 78% geleistet und im R-CHOP-Arm bei 61%.
• + 
• +Vergleichsstudie i.vvss.c. Injektion
• +In einer offenen, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der PhaseIII wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung (s.c.) von Bortezomib mit der intravenösen Verabreichung (i.v.) bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom verglichen. Behandelt wurde mit Bortezomib Monotherapie i.v. oder s.c. 1,3 mg/m2.
• +Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Noninferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar.Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.
• + 
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• -Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
• +Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClastwar nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichungvergleichbar. Die Cmaxwar allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
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• +
• -Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 l. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
• +Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 l.Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
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• +
• -Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Niere und Galle. Dies ist beim Menschen nicht anteilsmässig untersucht. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung nehmen die Plasmakonzentrationen von Bortezomib biphasisch ab.
• -Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib nach Mehrfachdosierung liegt zwischen 40–193 Stunden. Nach der ersten Dosis wird Bortezomib schneller eliminiert.
• -Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102–112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15-32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m2 und 1,3 mg/m2.
• +Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Niere und Galle. Dies ist beim Menschen nicht anteilsmässig untersucht. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung nehmen die Plasmakonzentrationenvon Bortezomib biphasisch ab.
• +Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib nach Mehrfachdosierung liegt zwischen 40–193Stunden. Nach der ersten Dosis wird Bortezomib schneller eliminiert.
• +Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102–112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15-32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m2und 1,3 mg/m2.
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• -Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0-1,5 × ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0 × ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3 × ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• +Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v.Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht,welche mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m2behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0-1,5 × ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0 × ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3 × ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
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• -Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
• +Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
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• -Pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene klinische Dosis (auf mg/m2 Basis), in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und Tod stehen. Die verminderte kardiale Kontraktilität und der Hypotonus sprachen auf die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an. Bei Studien an Hunden wurde ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.
• -Bortezomib war in den in vitro Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen). Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.
• -Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der maternal toxischen Dosen. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In einer 6-monatigen Studie an Ratten wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien wurden nicht durchgeführt.
• +Pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene klinische Dosis (auf mg/m2 Basis), in Zusammenhang mit einemAnstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und Tod stehen. Die verminderte kardiale Kontraktilität und der Hypotonus sprachen auf die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an. Bei Studien an Hundenwurde ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.
• +Bortezomib war in denin vitroChromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen). Bortezomib war imin vitroMutagenitätstest (Ames-Test) und imin vivoMicronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.
• +Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der maternal toxischen Dosen.Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In einer 6-monatigen Studie an Ratten wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien wurden nicht durchgeführt.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung in einer Konzentration von 1 mg/ml wurde für 24 Stunden bei 20°C–25 °C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden, soweit nicht durch die Methode des Öffnens / der Verdünnung das Risiko einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen ist. Wenn sie nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.
• +Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung in einer Konzentration von 1 mg/ml wurde für 24 Stunden bei 20°C–25 °C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden, soweit nicht durch die Methode des Öffnens / der Verdünnung das Risiko einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen ist. Wenn sie nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.
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• -Bortezomib Accord liquid ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Nicht benötigte Arzneimittel und Abfallmaterial sollten unter Beachtung der lokalen Vorschriften entsorgt werden.
• -Während der gesamten Handhabung von Bortezomib Accord liquid ist strikt auf eine aseptische Technik zu achten, da das Präparat keine Konservierungsstoffe enthält.
• +Bortezomib Accord liquid istnur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Nicht benötigte Arzneimittel und Abfallmaterial sollten unter Beachtung der lokalen Vorschriften entsorgt werden.
• +Während der gesamten Handhabung von Bortezomib Accord liquid ist strikt auf eineaseptische Technikzu achten, da das Präparat keine Konservierungsstoffe enthält.
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• -Der Inhalt der Durchstechflaschen sollte ausschliesslich mit physiologischer Natriumchloridlösung (0,9% NaCl) gemäss den folgenden Anweisungen in Abhängigkeit der Verabreichungsroute verdünnt werden.
• -Bei der intravenösen Verabreichung (i.v.) wird Bortezomib Accord liquid (1 mg/ml) als Bolusinjektion während 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit 0,9% Natriumchloridlösung.
• -Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Bortezomib Accord liquid (2,5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen umgestellt werden.
• +Der Inhalt der Durchstechflaschen sollte ausschliesslich mit physiologischer Natriumchloridlösung (0,9% NaCl) gemäss den folgenden Anweisungen in Abhängigkeit der Verabreichungsroute verdünnt werden.
• +Bei der intravenösen Verabreichung (i.v.) wird Bortezomib Accord liquid (1 mg/ml) als Bolusinjektion während 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit 0,9% Natriumchloridlösung.
• +Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Bortezomib Accord liquid (2,5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen umgestellt werden.
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• +
• -Jede Durchstechflasche Bortezomib Accord liquid, Injektionslösung muss gemäss untenstehender Tabelle mit physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) für die Injektion unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig verdünnt werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Die angegebenen Volumina an hinzuzufügender 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung berücksichtigen, dass die Durchstechflaschen eine Überfüllung von jeweils 0,1 ml enthalten. Eine Durchstechflasche zu 2,5 mg / 1 ml enthält daher tatsächlich 2,75 mg Bortezomib, eine Durchstechflasche zu 3,5 mg / 1,4 ml enthält tatsächlich 3,75 mg Bortezomib.
• - Durchstechflasche 2,5 mg / 1ml Durchstechflasche 3,5 mg / 1,4 ml
• -Volumen der hinzugefügten 0,9% NaCl 1,6 ml 2,2 ml
• -Endkonzentration nach Verdünnung (mg/ml) 1 mg/ml 1 mg/ml
• +Jede Durchstechflasche Bortezomib Accord liquid, Injektionslösung muss gemäss untenstehender Tabelle mit physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) für die Injektion unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig verdünnt werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Die angegebenen Volumina an hinzuzufügender 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung berücksichtigen, dass die Durchstechflaschen eine Überfüllung von jeweils 0,1 ml enthalten. Eine Durchstechflasche zu 2,5 mg / 1 ml enthält daher tatsächlich 2,75 mg Bortezomib, eine Durchstechflasche zu 3,5 mg / 1,4 ml enthält tatsächlich 3,75 mg Bortezomib.
• + 
• + Durchstechflasche2,5 mg / Durchstechflasche3,5 mg / 1,4
• + 1ml ml
• +Volumen der hinzugefügten 0,9% NaCl 1,6 ml 2,2 ml
• +Endkonzentration nach Verdünnung 1 mg/ml 1 mg/ml
• +(mg/ml)
• -Nach der Verdünnung enthält jeder ml Injektionslösung 1 mg Bortezomib. Die verdünnte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7. Die verdünnte Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikelbestandteile und Verfärbungen untersucht werden. Werden Verfärbungen oder Partikel beobachtet, ist die verdünnte Lösung zu verwerfen.
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• +Nach der Verdünnung enthält jeder ml Injektionslösung 1 mg Bortezomib. Die verdünnte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7. Die verdünnte Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikelbestandteile und Verfärbungen untersucht werden. Werden Verfärbungen oder Partikel beobachtet, ist die verdünnte Lösung zu verwerfen.
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• -Jede Durchstechflasche Bortezomib Accord liquid, Injektionslösung ist gebrauchsfertig für eine subkutane Injektion. Jeder ml Lösung enthält 2,5 mg Bortezomib. Die Lösung ist klar und farblos mit einem pH-Wert zwischen 4 und 7. Die Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikelbestandteile und Verfärbungen untersucht werden. Werden Verfärbungen oder Partikel beobachtet, ist die Lösung zu verwerfen.
• +Jede Durchstechflasche Bortezomib Accord liquid, Injektionslösung ist gebrauchsfertig für eine subkutane Injektion. Jeder ml Lösung enthält 2,5 mg Bortezomib. Die Lösung ist klar und farblos mit einem pH-Wert zwischen 4 und 7. Die Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikelbestandteile und Verfärbungen untersucht werden. Werden Verfärbungen oder Partikel beobachtet, ist die Lösung zu verwerfen.
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• -68276 (Swissmedic).
• +68276(Swissmedic).
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• -Bortezomib Accord liquid 2,5 mg / 1 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• -Bortezomib Accord liquid 3,5 mg / 1,4 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• +Bortezomib Accord liquid 2,5 mg / 1 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• +Bortezomib Accord liquid 3,5 mg / 1,4 ml: 1 Durchstechflasche [A]
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