• +PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab ist indiziert als neoadjuvante Behandlung und anschliessend nach radikaler Zystektomie als adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC), für die eine cisplatinhaltige Chemotherapie nicht geeignet ist.
• +Die Studie EV-303 war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Padcev + Pembrolizumab in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• - 
• -Kombinationstherapie mit Pembrolizumab / 21-Tagezyklus, 2 Dosen
• -In Kombination mit Pembrolizumab beträgt die empfohlene Dosis von PADCEV 1,25 mg/kg (bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥100 kg), verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Nebenwirkung. Bei Patienten, die in Kombination mit Pembrolizumab behandelt werden, wird PADCEV vor Pembrolizumab verabreicht. Die empfohlene Dosierung von Pembrolizumab ist in der Fachinformation von Pembrolizumab zu finden.
• - 
• -Monotherapie / 28-Tagezyklus, 3 Dosen
• +Kombinationstherapie mit Pembrolizumab zur Behandlung von MIBC/21-Tagezyklus, 2 Dosen
• +Bei Verabreichung in Kombination mit Pembrolizumab als neoadjuvante und adjuvante Behandlung von MIBC beträgt die empfohlene Dosis von PADCEV 1,25 mg/kg (bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥ 100 kg), verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. PADCEV wird als neoadjuvante Behandlung an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus für 3 Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression, die eine radikale Zystektomie (RC) ausschliesst, oder inakzeptabler Toxizität verabreicht. Nach erfolgter Zystektomie schliesst sich eine adjuvante Behandlung an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus für maximal 6 weitere Zyklen an oder bis zu einem vorherigen Rückfall der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.
• +Kombinationstherapie mit Pembrolizumab zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder mUC/21-Tagezyklus, 2 Dosen
• +In Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder mUC beträgt die empfohlene Dosis von PADCEV 1,25 mg/kg (bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥100 kg), verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Nebenwirkung.
• +Bei Patienten, die in Kombination mit Pembrolizumab behandelt werden, wird PADCEV vor Pembrolizumab verabreicht. Die empfohlene Dosierung von Pembrolizumab ist in der Fachinformation von Pembrolizumab zu finden.
• +Monotherapie/28-Tagezyklus, 3 Dosen
• - 
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad1 Dosisanpassung1
• + Unerwünschte Wirkung Schweregrad1 Dosisanpassung1
• -Pneumonitis / Intersti Grad 2 Aussetzen bis Grad ≤ 1, dann Wiederaufnahme der
• -tielle Lungenerkrankun Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder
• -g (ILD) Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• +Pneumonitis/Interstiti Grad 2 Aussetzen bis Grad ≤ 1, dann Wiederaufnahme der
• +elle Lungenerkrankung Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder
• +(ILD) Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• - 
• -1 Grad 1 ist mild, Grad 2 ist moderat, Grad 3 ist schwer, Grad 4 ist lebensbedrohlich
• +1. Grad 1 ist mild, Grad 2 ist moderat, Grad 3 ist schwer, Grad 4 ist lebensbedrohlich.
• -Tabelle 2: Empfohlenes Dosisreduktionsschema für PADCEV bei unerwünschten Wirkungen
• - Dosisstufe
• +Tabelle 2: Empfohlenes Dosisreduktionsschema für PADCEV bei unerwünschten Wirkungen
• + Dosisstufe
• - 
• - 
• -Schwere kutane Nebenwirkungen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), mit tödlichem Ausgang traten bei Patienten auf, die mit PADCEV behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus. Unter PADCEV wurde über leichte bis schwere Hautreaktionen, vorwiegend makulo-papulöser Ausschlag, berichtet. Die Inzidenz von Hautreaktionen, inklusive schwerer Reaktionen, war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, als bei PADCEV als Monotherapie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Schwere kutane Nebenwirkungen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), mit tödlichem Ausgang traten bei Patienten auf, die mit PADCEV behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus. Unter PADCEV wurde über leichte bis schwere Hautreaktionen, vorwiegend makulopapulöser Ausschlag, berichtet. Die Inzidenz von Hautreaktionen, inklusive schwerer Reaktionen, war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, als bei PADCEV als Monotherapie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Pneumonitis / ILD
• -Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Pneumonitis / ILD traten bei Patienten auf, die mit PADCEV behandelt wurden. Die Inzidenz von Pneumonitis / ILD, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse, war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, als bei PADCEV als Monotherapie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis / ILD hinweisen, wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen. Bewerten und schliessen Sie infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Anzeichen und Symptome durch geeignete Untersuchungen aus.
• -Bei Patienten, die eine Pneumonitis / ILD Grad 2 entwickeln, ist PADCEV abzusetzen und eine Dosisreduktion zu erwägen. Setzen Sie PADCEV bei allen Patienten mit Pneumonitis / ILD Grad 3 oder 4 dauerhaft ab (siehe "Dosierung und Anwendung" ).
• +Pneumonitis/ILD
• +Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Pneumonitis/ILD traten bei Patienten auf, die mit PADCEV behandelt wurden. Die Inzidenz von Pneumonitis/ILD, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse, war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, als bei PADCEV als Monotherapie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis/ILD hinweisen, wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen. Bewerten und schliessen Sie infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Anzeichen und Symptome durch geeignete Untersuchungen aus.
• +Bei Patienten, die eine Pneumonitis/ILD Grad 2 entwickeln, ist PADCEV abzusetzen und eine Dosisreduktion zu erwägen. Setzen Sie PADCEV bei allen Patienten mit Pneumonitis/ILD Grad 3 oder 4 dauerhaft ab (siehe "Dosierung und Anwendung" ).
• -CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ketoconazol (ein kombinierter P-gp- und starker CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich die unkonjugierte MMAE-Cmax um 15 % und die AUC um 38 % erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe von Enfortumab vedotin und starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren ist sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten.
• -CYP3A-und P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Rifampicin (einem kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktor) wird voraussichtlich das unkonjugierte MMAE-Cmax um 28 % und die AUC um 53 % verringern.
• +CYP3A4und Pgp-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ketoconazol (ein kombinierter Pgp- und starker CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich die unkonjugierte MMAE-Cmax um 15 % und die AUC um 38 % erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe von Enfortumab vedotin und starken CYP3A4-und Pgp-Inhibitoren ist sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten.
• +CYP3Aund Pgp-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Rifampicin (einem kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktor) wird voraussichtlich das unkonjugierte MMAE-Cmax um 28 % und die AUC um 53 % verringern.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin hat voraussichtlich keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) und Digoxin (ein P-gp-Substrat). In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE CYP3A4/5 aber nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hemmt. Unkonjugiertes AE induzierte CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 in menschlichen Hepatozyten nicht.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin hat voraussichtlich keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) und Digoxin (ein Pgp-Substrat). In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE CYP3A4/5 aber nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hemmt. Unkonjugiertes AE induzierte CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 in menschlichen Hepatozyten nicht.
• -In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat des Effluxtransporters P-gp ist. In vitro Studien zeigten, dass unkonjugiertes MMAE kein Substrat von Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), Multidrug-Resistenz-assoziiertem Protein 2 (MRP2), organischem anionentransportierendem Polypeptid 1B1 und 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), organischem Kationentransporter 2 (OCT2) und organischem Anionentransporter 1 und 3 (OAT1, OAT3) ist. Unkonjugiertes MMAE war in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Gallensalzexportpumpe (Bile Salt Export Pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3.
• +In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat des Effluxtransporters Pgp ist. In vitro Studien zeigten, dass unkonjugiertes MMAE kein Substrat von Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), Multidrug-Resistenz-assoziiertem Protein 2 (MRP2), organischem anionentransportierendem Polypeptid 1B1 und 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), organischem Kationentransporter 2 (OCT2) und organischem Anionentransporter 1 und 3 (OAT1, OAT3) ist. Unkonjugiertes MMAE war in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Gallensalzexportpumpe (Bile Salt Export Pump, BSEP), Pgp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3.
• -Vor Beginn der PADCEV-Therapie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter das Vorliegen einer Schwangerschaft auszuschliessen. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen, während der Behandlung mit PADCEV und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis.
• -Aufgrund des genotoxischen Potentials sind männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen für die Dauer der Behandlung mit PADCEV und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis.
• +Vor Beginn der PADCEV-Therapie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter das Vorliegen einer Schwangerschaft auszuschliessen. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen, während der Behandlung mit PADCEV und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis.
• +Aufgrund des genotoxischen Potentials sind männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen für die Dauer der Behandlung mit PADCEV und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis.
• +Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab
• +Falls PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wird, ist vor Einleitung der Behandlung die Fachinformation zu Pembrolizumab zu beachten.
• +Die Sicherheit von PADCEV wurde in Kombination mit Pembrolizumab bei 731 Studien-Patienten untersucht, die in einer Phase-II-Studie (EV-103), und zwei Phase-III-Studien (EV-302 und EV-303) mindestens eine Behandlung mit PADCEV 1,25 mg/kg in Kombination mit Pembrolizumab erhalten haben (siehe Tabelle 3). Die Patienten erhielten PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab für eine mediane Dauer von 8,7 Monaten (Bereich: 0,03 bis 45,93 Monate).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen von PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab waren periphere sensorische Neuropathie (45,3 %), Pruritus (43,1 %), Ermüdung (39,1 %), Durchfall (38,9 %), Alopezie (37,6 %), makulopapulöser Hautausschlag (31,6 %), Gewichtsabnahme (33,2 %), verminderter Appetit (33,1 %), Übelkeit (28,6 %), trockenes Auge (26,7 %), Anämie (27,9 %), Dysgeusie (25,3 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17,9 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (17,8 %), trockene Haut (17,5 %), Hyperglykämie (15,9 %), Erbrechen (13,1 %), Hypothyreose (12,2 %), Neutropenie (10,5 %) und makulöser Ausschlag (8,8 %).
• +Gegenüber Enfortumab vedotin als Monotherapie wurden unter der Therapie mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab eine Zunahme der Inzidenzen von Hautreaktionen, Pneumonitis/ILD und peripheren Neuropathien beobachtet (siehe "Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren akute Nierenschädigung (5,7 %), Harnwegsinfektion (5,7 %), Pneumonitis/ILD (3,7 %) und Durchfall (3,1 %), Pneumonie (2,7 %) und Sepsis (2,5 %). Bei zwei Patienten (0,3 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal. 42 % der Patienten setzten PADCEV aufgrund von Nebenwirkungen permanent ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zum Absetzen führten, waren periphere sensorische Neuropathie (12,7 %) und Pneumonitis/ILD (2,1 %).
• +Bei 65 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einem Unterbruch von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einem Behandlungsunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (13,7 %), makulopapulöser Hautausschlag (5,9 %), Durchfall (4,9 %), Pneumonitis/ILD (4,4 %), Ermüdung (4,1 %), Neutropenie (3,4 %), Harnwegsinfektion (3,3 %), Hyperglykämie (3,0 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (2,6 %) und Pruritus (2,5 %).
• +Bei 38,0 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einer Dosisreduktion von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (8,9 %), makulopapulöser Hautausschlag (5,3 %) und Ermüdung (2,9 %).
• +
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren Alopezie (47,7 %), verminderter Appetit (47,2 %), Ermüdung (46,8 %), Durchfall (39,1 %), periphere sensorische Neuropathie (38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (30,4 %), trockenes Auge (30,1 %), Anämie (29,1 %), Gewichtsabnahme (25,2 %), makulopapulöser Ausschlag (23,6 %), trockene Haut (21,8 %), Erbrechen (18,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17 %), Hyperglykämie (16,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,7 %) und Ausschlag (11,6 %).
• - 
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 46 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥ 2 %) waren akute Nierenschädigung (8,6 %), Pneumonie (4 %), Harnwegsinfektion (4 %), Sepsis (3 %), Diarrhö (2 %) und Hyperglykämie (2 %). Bei zwei Patienten (0,3 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren Alopezie (47,7 %), verminderter Appetit (47,2 %), Ermüdung (46,8 %), Durchfall (39,1 %), periphere sensorische Neuropathie (38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (30,4 %), trockenes Auge (30,1 %), Anämie (29,1 %), Gewichtsabnahme (25,2 %), makulopapulöser Ausschlag (23,6 %), trockene Haut (21,8 %), Erbrechen (18,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17 %), Hyperglykämie (16,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,7 %) und Ausschlag (11,6 %).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 46 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥ 2 %) waren akute Nierenschädigung (8,6 %), Pneumonie (4 %), Harnwegsinfektion (4 %), Sepsis (3 %), Diarrhö (2 %) und Hyperglykämie (2 %). Bei zwei Patienten (0,3 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal.
• -Dosisunterbrüche gab es bei 62 % der Patienten; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einem Dosisunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (15 %), Ermüdung (7 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Anämie (3 %), Durchfall (3 %), Hyperglykämie (3 %), verminderte Neutrophilenzahl (3 %), Hautausschlag (2 %) und periphere motorische Neuropathie (2 %).
• +Dosisunterbrüche gab es bei 62 % der Patienten; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einem Dosisunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (15 %), Ermüdung (7 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Anämie (3 %), Durchfall (3 %), Hyperglykämie (3 %), verminderte Neutrophilenzahl (3 %), Hautausschlag (2 %) und periphere motorische Neuropathie (2 %).
• - 
• -Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab
• -Falls PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wird, ist vor Einleitung der Behandlung die Fachinformation zu Pembrolizumab zu beachten.
• -Die Sicherheit von PADCEV wurde in Kombination mit Pembrolizumab bei 564 Studien-Patienten untersucht, die in einer Phase-II-Studie (EV-103) und einer Phase-III-Studie (EV-302) mindestens eine Behandlung mit PADCEV 1,25 mg/kg in Kombination mit Pembrolizumab erhalten haben (siehe Tabelle 3). Die Patienten erhielten PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab für eine mediane Dauer von 9,4 Monaten (Bereich: 0,3 bis 34,4 Monate).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen von PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab waren periphere sensorische Neuropathie (53,4 %), Pruritus (41,1 %), Ermüdung (40,4 %), Durchfall (39,2 %), Alopezie (38,5 %), makulo-papulöser Hautausschlag (36 %), Gewichtsabnahme (36 %), verminderter Appetit (33,9 %), Übelkeit (28,4 %), trockenes Auge (27,7 %), Anämie (25,7 %), Dysgeusie (24,3 %), Hyperglykämie (19,0 %), trockene Haut (18,1 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (16,8 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15,4 %), Erbrechen (13,3 %), makulöser Ausschlag (11,3 %), Hypothyreose (10,5 %) und Neutropenie (10,1 %).
• -Gegenüber Enfortumab vedotin als Monotherapie wurden unter der Therapie mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab eine Zunahme der Inzidenzen von Hautreaktionen, Pneumonitis / ILD und peripheren Neuropathien beobachtet (siehe "Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Pneumonitis / ILD (4,3 %) und Durchfall (3 %). Bei zwei Patienten (0,4 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal. 36 % der Patienten setzten PADCEV aufgrund von Nebenwirkungen permanent ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zum Absetzen führten, waren periphere sensorische Neuropathie (12,2 %) und makulo-papulöser Hautausschlag (2 %).
• -Bei 72 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einem Unterbruch von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einem Behandlungsunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,9 %), Durchfall (4,8 %), Pneumonitis / ILD (4,4 %), Ermüdung (3,7 %), Hyperglykämie (3,4 %), Neutropenie (3,2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Pruritus (2,3 %) und Anämie (2 %).
• -Bei 42,4 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einer Dosisreduktion von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (9,9 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,4 %), Ermüdung (3,2 %), Durchfall (2,3 %) und Neutropenie (2,1 %).
• - 
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten unter PADCEV
• - Monotherapie1 In Kombination mit Pembrolizumab2
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten unter PADCEV
• + Monotherapie1 In Kombination mit Pembrolizumab2
• -Sehr häufig Harnwegsinfektionen (15,8 %) Harnwegsinfektionen (22,7 %)
• +Sehr häufig Harnwegsinfektionen (15,8 %) Harnwegsinfektionen (23,4 %)
• -Sehr häufig Anämie (29,1 %) Anämie (25,7 %), Neutropenie (10,1%)
• -Häufig Neutropenie, febrile Neutropenie, Verminderte Neutrophilenzahl
• - verminderte Neutrophilenzahl
• +Sehr häufig Anämie (29,1 %) Anämie (27,9 %), Neutropenie (10,5%)
• +Häufig Neutropenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Verminderte
• + verminderte Neutrophilenzahl Neutrophilenzahl
• -Sehr häufig Hypothyreose (10,5 %)
• +Sehr häufig Hypothyreose (12,2 %)
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (47,2 %), Verminderter Appetit (33,9 %),
• - Hyperglykämie (16,8 %) Hyperglykämie (19,0 %)
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (47,2 %), Verminderter Appetit (33,1 %),
• + Hyperglykämie (16,8 %) Hyperglykämie (15,9 %)
• - (38,5 %), Dysgeusie (30,4 %) (53,4 %), Dysgeusie (24,3 %)
• -Häufig Gangstörung, Hypoästhesie, periphere Periphere motorische Neuropathie,
• - Neuropathie, Muskelschwäche, periphere sensomotorische
• - Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, Parästhesie,
• - Neuropathie, periphere sensomotorische Hypoästhesie, Gangstörung,
• - Neuropathie Muskelschwäche
• -Gelegentlich Brennen, demyelinisierende Neurotoxizität, Dysästhesie,
• - Polyneuropathie, Dysästhesie, Myasthenia gravis, Neuralgie,
• - motorische Dysfunktion, Peroneuslähmung, Brennen der Haut
• + (38,5 %), Dysgeusie (30,4 %) (45,3 %), Dysgeusie (25,3 %)
• +Häufig Gangstörung, Hypoästhesie, periphere Parästhesie, Muskelschwäche,
• + Neuropathie, Muskelschwäche, Periphere motorische Neuropathie,
• + Parästhesie, periphere motorische periphere sensomotorische
• + Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Gangstörung, periphere
• + Neuropathie Neuropathie
• +Gelegentlich Brennen, demyelinisierende Polyneuropathie, Dysästhesie,
• + Polyneuropathie, Dysästhesie, Myasthenia gravis, Peroneuslähmung,
• + motorische Dysfunktion, Neuralgie, Brennen der Haut
• -Sehr häufig Trockenes Auge3 (30,1 %) Trockenes Auge3 (27,7 %)
• +Sehr häufig Trockenes Auge3 (30,1 %) Trockenes Auge3 (26,7 %)
• -Häufig Pneumonitis / ILD4 Pneumonitis / ILD4
• +Häufig Pneumonitis/ILD4 Pneumonitis/ILD4
• -Sehr häufig Durchfall (39,1 %), Übelkeit (37,8 Durchfall (39,2 %), Übelkeit (28,4
• - %), Erbrechen (18,7 %) %), Erbrechen (13,3 %)
• +Sehr häufig Durchfall (39,1 %), Übelkeit (37,8 Durchfall (38,9 %), Übelkeit (28,6
• + %), Erbrechen (18,7 %) %), Erbrechen (13,1 %)
• - %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (15,4 %), erhöhte Alanin-Aminotransfer
• - (12,7 %) ase (16,8 %)
• + %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (17,9 %), erhöhte Alanin-Aminotransfer
• + (12,7 %) ase (17,8 %)
• -Sehr häufig Alopezie (47,7 %), Pruritus (33,4 %), Pruritus (41,1 %), Alopezie (38,5 %),
• - makulopapulöser Ausschlag (23,6 %), makulopapulöser Ausschlag (36,0 %),
• - trockene Haut (21,8 %), Ausschlag trockene Haut (18,1 %), makulöser
• - (11,6 %) Ausschlag (11,3 %)
• -Häufig Bläschen, Konjunktivitis, Ausschlag, Hautabschälung,
• - Arzneimittelexanthem, Erythem, Ekzem, Konjunktivitis, bullöse Dermatitis,
• - bullöse Dermatitis, palmar-plantares Bläschen, Stomatitis, palmar-plantares
• - Erythrodysästhesie-Syndrom, Erythrodysästhesie-Syndrom, Ekzem,
• - erythematöser Ausschlag, makulöser Erythem, erythematöser Ausschlag,
• - Ausschlag, papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender
• - juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, vesikulärer Ausschlag,
• - Ausschlag, Hautabschälung, Stomatitis Erythaema multiforme, Dermatitis
• -Gelegentlich Bläschenbildung im Blut, Dermatitis, Arzneimittelexanthem, exfoliativ
• - allergische Dermatitis, generalisierte Dermatitis,
• - Kontaktdermatitis, exfoliativ exfoliativer Ausschlag, Pemphigoid,
• - generalisierte Dermatitis, Erythema Kontaktdermatitis, Intertrigo,
• - multiforme, exfoliativer Ausschlag, Hautreizung, Stauungsdermatitis,
• - Intertrigo, Pemphigoid, Toxische epidermale Nekrolyse,
• - makulovesikulärer Ausschlag, symmetrisches medikamentenbedingtes
• - Hautreizung, Stauungsdermatitis, intertriginöses und flexurales
• - Stevens-Johnson Syndrom Exanthaem
• +Sehr häufig Alopezie (47,7 %), Pruritus (33,4 %), Pruritus (43,1 %), Alopezie (37,6 %),
• + makulopapulöser Ausschlag (23,6 %), makulopapulöser Ausschlag (31,6 %),
• + trockene Haut (21,8 %), Ausschlag trockene Haut (17,5 %)
• + (11,6 %)
• +Häufig Bläschen, Konjunktivitis, Makulöser Ausschlag, Stomatitis,
• + Arzneimittelexanthem, Erythem, Ekzem, Ausschlag, papulöser Ausschlag,
• + bullöse Dermatitis, palmar-plantares Konjunktivitis, Ekzem, Hyperpigmentier
• + Erythrodysästhesie-Syndrom, ung der Haut, Dermatitis, bullöse
• + erythematöser Ausschlag, makulöser Dermatitis, Erythem, erythematöser
• + Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag, Hautabschälung, Bläschen,
• + juckender Ausschlag, vesikulärer juckender Ausschlag, palmar-plantares
• + Ausschlag, Hautabschälung, Stomatitis Erythrodysästhesie-Syndrom,
• + vesikulärer Ausschlag, Hautverfärbung
• +Gelegentlich Bläschenbildung im Blut, Dermatitis, Exfoliativ generalisierte Dermatitis,
• + allergische Dermatitis, Erythema multiforme, Pemphigoid,
• + Kontaktdermatitis, exfoliativ Toxische epidermale Nekrolyse,
• + generalisierte Dermatitis, Erythema Kontaktdermatitis, exfoliativer
• + multiforme, exfoliativer Ausschlag, Ausschlag, symmetrisches
• + Intertrigo, Pemphigoid, medikamentenbedingtes intertriginöses
• + makulovesikulärer Ausschlag, und flexurales Exanthaem, allergische
• + Hautreizung, Stauungsdermatitis, Dermatitis, Arzneimittelexanthem,
• + Stevens-Johnson-Syndrom Intertrigo, Hautreizung,
• + Stauungsdermatitis
• - medikamentenbedingtes intertriginöses Nekrose, Hyperpigmentierung der Haut,
• - und flexurales Exanthäma, toxische Hautverfärbung, Pigmentierungsstörung
• + medikamentenbedingtes intertriginöses Nekrose, Pigmentierungsstörung
• + und flexurales Exanthäma, toxische
• -Sehr häufig Ermüdung (46,8 %) Ermüdung (40,4 %)
• +Sehr häufig Ermüdung (46,8 %) Ermüdung (39,1 %)
• -Sehr häufig Kreatin erhöht6 (58,0 %), Kreatin erhöht6 (70,1 %), Lipase
• - vermindertes Albumin6 (50,3 %), erhöht6 (59,6 %), vermindertes
• - vermindertes Natrium6 (40,7 %), Natrium6 (48,8 %), vermindertes
• - vermindertes Phosphat6 (39,9 %), Phosphat6 (45,5 %), vermindertes
• - Lipase erhöht6 (29,3 %), Albumin6 (43,1 %), Gewichtsabnahme
• - Gewichtsabnahme (25,2 %), (36 %), vermindertes Kalium6 (27,8
• - vermindertes Kalium6 (21,6 %), Kalium %), Kalium erhöht6 (24,6 %), Kalzium
• - erhöht6 (18,3 %) erhöht6 (22,1 %)
• -Häufig Kalzium erhöht
• +Sehr häufig Kreatin erhöht6 (58,0 %), Kreatin erhöht6 (65,2 %),
• + vermindertes Albumin6 (50,3 %), vermindertes Natrium6 (48,2 %),
• + vermindertes Natrium6 (40,7 %), vermindertes Phosphat6 (42,0 %),
• + vermindertes Phosphat6 (39,9 %), vermindertes Albumin6 (40,6 %),
• + Lipase erhöht6 (29,3 %), Gewichtsabnahme (33,2 %), Kalium
• + Gewichtsabnahme (25,2 %), erhöht6 (28,5 %), vermindertes
• + vermindertes Kalium6 (21,6 %), Kalium Kalium6 (26,5 %), Kalzium erhöht6
• + erhöht6 (18,3 %) (18,1 %)
• +Häufig Kalzium erhöht Lipase erhöht
• -2.Bevorzugter Begriff im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v26.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in der klinischen Studie EV-103 in der Dosissteigerungskohorte und Kohorte A und Kohorte K und in EV-302 (globaler Bereich) und in japan-spezifischer Sicherheitseinlaufphase beobachtet.
• -3.Eingeschlossen sind: Blepharitis, Bindehautentzündung, allergische Bindehautentzündung, Hornhauterkrankung, trockenes Auge, Augenreizung, Keratitis, Keratopathie, verminderter Tränenfluss, erhöhter Tränenfluss, Limbusstammzellinsuffizienz, Meibom-Drüsen-Dysfunction, Augenbeschwerden, Keratitis punctata, verminderte Tränenfilmaufreisszeit.
• +2.Bevorzugter Begriff im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v28.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in der klinischen Studie EV-103 in der Dosissteigerungskohorte und Kohorte A und Kohorte K und in EV-302 (globaler Bereich) und in japan-spezifischer Sicherheitseinlaufphase, und in der klinischen Studie EV-303, Daten-Cutoff 6. Jun. 2025, beobachtet.
• +3.Eingeschlossen sind: Blepharitis, Bindehautentzündung, allergische Bindehautentzündung, Hornhauterkrankung, trockenes Auge, Augenreizung, Keratitis, Keratopathie, verminderter Tränenfluss, erhöhter Tränenfluss, Limbusstammzellinsuffizienz, Meibom-Drüsen-Dysfunktion, Augenbeschwerden, Keratitis punctata, verminderte Tränenfilmaufreisszeit.
• -In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie traten Hautreaktionen bei 57 % (452) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 14 % (108) der Patienten auf, und eine Mehrheit dieser Reaktionen umfasste makulopapulösen Ausschlag, Stomatitis, erythematösen Ausschlag, Ausschlag oder Arzneimittelexanthem. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen schwerer Hautreaktionen betrug 0,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 8,2).
• -Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 366), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 61 % ein vollständiges Abklingen, 24 % eine teilweise und 15 % keine Verbesserung. Bei den 39 % der Patienten mit verbleibenden Hautreaktionen bei der letzten Kontrolle lagen bei 38 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• -In den klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab traten bei 70 % (392) der 564 Patienten Hautreaktionen auf. Bei der Mehrheit handelte es sich um makulo-papulöse, makulöse und papulöse Ausschläge. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 17 % (97) der Patienten auf (Grad 3: 16 %, Grad 4: 1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer Hautreaktionen betrug 1,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 17,2 Monate). Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 391), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 59 % ein vollständiges Abklingen, 30 % eine teilweise und 10 % keine Verbesserung. Bei den 41 % der Patienten mit verbleibenden Hautreaktionen bei der letzten Kontrolle lagen bei 27 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie traten Hautreaktionen bei 57 % (452) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 14 % (108) der Patienten auf, und eine Mehrheit dieser Reaktionen umfasste makulopapulösen Ausschlag, Stomatitis, erythematösen Ausschlag, Ausschlag oder Arzneimittelexanthem. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen schwerer Hautreaktionen betrug 0,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 8,2).
• +Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 366), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 61 % ein vollständiges Abklingen, 24 % eine teilweise und 15 % keine Verbesserung. Bei den 39 % der Patienten mit verbleibenden Hautreaktionen bei der letzten Kontrolle lagen bei 38 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• +In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab
• +traten bei 89 % (648) der 731 Patienten Hautreaktionen auf. Bei der Mehrheit handelte es sich um makulo-papulöse, makulöse und papulöse Ausschläge. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 19 % (135) der Patienten auf (Grad 3: 17 %, Grad 4: 2 %). Ein tödliches Ereignis von toxischer epidermaler Nekrolyse trat bei einem Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer Hautreaktionen betrug 1,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 17,2 Monate). Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 496), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 76 % ein vollständiges Abklingen, 16 % eine teilweise und 8 % keine Verbesserung. Bei den 24 % der Patienten mit verbleibenden Hautreaktionen bei der letzten Kontrolle lagen bei 30,5 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• -In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat Hyperglykämie bei 16,8 % (133) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei 58 Patienten trat eine schwere Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 6,6 %, Grad 4: 0,8 %). Bei zwei Patienten traten tödliche Ereignisse auf, jeweils ein Ereignis von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämie Grad 3–4 stieg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Baseline-A1C konsistent an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0 bis 20,3) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Von den Patienten, bei denen Hyperglykämie auftrat und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 106), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 66 % ein vollständiges Abklingen, 19 % eine teilweise und 15 % keine Verbesserung. Bei den 34 % der Patienten mit verbleibender Hyperglykämie bei der letzten Kontrolle lagen bei 64 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat Hyperglykämie bei 16,8 % (133) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei 58 Patienten trat eine schwere Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 6,6 %, Grad 4: 0,8 %). Bei zwei Patienten traten tödliche Ereignisse auf, jeweils ein Ereignis von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämie Grad 3–4 stieg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Baseline-A1C konsistent an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0 bis 20,3) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Von den Patienten, bei denen Hyperglykämie auftrat und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 106), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 66 % ein vollständiges Abklingen, 19 % eine teilweise und 15 % keine Verbesserung. Bei den 34 % der Patienten mit verbleibender Hyperglykämie bei der letzten Kontrolle lagen bei 64 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• -Pneumonitis / ILD
• -In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat bei 26 (3,3 %) der 793 Patienten, die mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelt wurden, eine Pneumonitis / ILD auf. Schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) trat bei 6 Patienten auf (Grad 3: 0,5 %, Grad 4: 0,3 %). Die mediane Zeit bis zu einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,6 bis 6,0 Monate).In klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 58 (10,3 %) der 564 Patienten eine Pneumonitis / ILD jeglichen Grades auf. Bei 20 Patienten trat eine schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 3,0 %, Grad 4: 0,5 %). Zwei Patienten (0,4 %) hatten letale Pneumonitis / ILD. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 4,0 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,2 Monate).
• +Pneumonitis/ILD
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat bei 26 (3,3 %) der 793 Patienten, die mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelt wurden, eine Pneumonitis/ILD auf. Schwere Pneumonitis/ILD (Grad 3 oder 4) trat bei 6 Patienten auf (Grad 3: 0,5 %, Grad 4: 0,3 %). Die mediane Zeit bis zu einer Pneumonitis/ILD jeglichen Grades betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,6 bis 6,0 Monate).
• +In den klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 69 (9,4 %) der 731 Patienten eine Pneumonitis/ILD jeglichen Grades auf. Bei 20 Patienten trat eine schwere Pneumonitis/ILD (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 2,3 %, Grad 4: 0,4 %). Pneumonitis/ILD führte zu einem Abbruch von PADCEV bei 2,1 % der Patienten. Drei Patienten (0,4 %) hatten letale Pneumonitis/ILD. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis/ILD jeglichen Grades betrug 4,1 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,2 Monate).
• -In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat periphere Neuropathie bei 422 (53,2 %) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere periphere Neuropathie (Grad 3 oder 4) einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse traten bei 41 Patienten auf (Grad 3: 5,0 %, Grad 4: 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer peripheren Neuropathie von Grad ≥ 2 betrug 5 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,2).
• -Bei den Patienten, bei denen eine Neuropathie auftrat und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 340), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 14 % ein vollständiges Abklingen, 46 % eine teilweise und 41 % keine Verbesserung. Bei den 86 % der Patienten mit verbleibender Neuropathie bei der letzten Kontrolle lagen bei 51 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat periphere Neuropathie bei 422 (53,2 %) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere periphere Neuropathie (Grad 3 oder 4) einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse traten bei 41 Patienten auf (Grad 3: 5,0 %, Grad 4: 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer peripheren Neuropathie von Grad ≥ 2 betrug 5 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,2). Bei den Patienten, bei denen eine Neuropathie auftrat und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 340), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 14 % ein vollständiges Abklingen, 46 % eine teilweise und 41 % keine Verbesserung. Bei den 86 % der Patienten mit verbleibender Neuropathie bei der letzten Kontrolle lagen bei 51 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• -In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie traten bei 30,1 % (239) der Patienten während der Behandlung mit PADCEV 1,25 mg/kg trockene Augen auf, und 9,7 % (77) der Patienten hatten verschwommenes Sehen. Die Behandlung wurde bei 1,5 % unterbrochen und 0,1 % brachen die Behandlung aufgrund von trockenen Augen permanent ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von trockenen Augen betrug 1,7 Monate (Bereich: 0 bis 30,6 Monate).
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie traten bei 30,1 % (239) der Patienten während der Behandlung mit PADCEV 1,25 mg/kg trockene Augen auf, und 9,7 % (77) der Patienten hatten verschwommenes Sehen. Die Behandlung wurde bei 1,5 % unterbrochen und 0,1 % brachen die Behandlung aufgrund von trockenen Augen permanent ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von trockenen Augen betrug 1,7 Monate (Bereich: 0 bis 30,6 Monate).
• -Ältere PatientenVon den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, waren 514 (65 %) 65 Jahre oder älter und 204 (26 %) waren 75 Jahre oder älter. Auf der Grundlage der Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, war die Toxizität bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre, N = 279): schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 242 (47 %) gegenüber 121 (43 %), unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten 42 (8 %) gegenüber 14 (5 %) und unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3 376 (73 %) gegenüber 188 (67 %).
• +Ältere PatientenVon den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, waren 514 (65 %) 65 Jahre oder älter und 204 (26 %) waren 75 Jahre oder älter. Auf der Grundlage der Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, war die Toxizität bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre, N = 279): schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 242 (47 %) gegenüber 121 (43 %), unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten 42 (8 %) gegenüber 14 (5 %) und unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3 376 (73 %) gegenüber 188 (67 %).
• -Insgesamt wurden 697 Patienten auf Immunogenität gegenüber PADCEV 1,25 mg/kg als Monotherapie getestet; bei 16 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Studienbeginn positiv auf antitherapeutische Antikörper (ATA) waren, und bei Patienten, die zu Studienbeginn negativ waren (N = 681), waren insgesamt 24 (3,5 %) nach Studienbeginn positiv. Gesamthaft wurden 490 Patienten nach der Kombination von PADCEV mit Pembrolizumab bezüglich Immunogenität gegen PADCEV untersucht. Bei 24 wurde bestätigt, dass sie bei Baseline positiv für ATA waren und bei Patienten, die bei Baseline negativ waren (n = 466), waren total 14 (3,0 %) nach Baseline positiv. Die Inzidenz der während der Behandlung auftretenden Bildung von Antikörpern gegen Enfortumab vedotin war konsistent, wenn sie nach der Verabreichung von PADCEV als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab beurteilt wurde.
• +Insgesamt wurden 697 Patienten auf Immunogenität gegenüber PADCEV 1,25 mg/kg als Monotherapie getestet; bei 16 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Studienbeginn positiv auf antitherapeutische Antikörper (ATA) waren, und bei Patienten, die zu Studienbeginn negativ waren (N = 681), waren insgesamt 24 (3,5 %) nach Studienbeginn positiv.
• +Gesamthaft wurden 159 Patienten auf Immunogenität gegenüber PADCEV nach PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung von MIBC getestet; bei 3 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Studienbeginn positiv auf ATA waren, und bei Patienten, die zu Studienbeginn negativ waren (n = 156), waren insgesamt 2 (1,3 %) nach Studienbeginn positiv.
• +Gesamthaft wurden 490 Patienten nach der Kombination von PADCEV mit Pembrolizumab zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder mUC bezüglich Immunogenität gegen PADCEV untersucht. Bei 24 wurde bestätigt, dass sie bei Baseline positiv für ATA waren und bei Patienten, die bei Baseline negativ waren (n = 466), waren total 14 (3,0 %) nach Baseline positiv. Die Inzidenz der während der Behandlung auftretenden Bildung von Antikörpern gegen Enfortumab vedotin war konsistent, wenn sie nach der Verabreichung von PADCEV als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab beurteilt wurde.
• - 
• - 
• +Neoadjuvante und adjuvante Behandlung von nicht für Cisplatin geeigneten Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom
• +EV-303
• +Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und Fortsetzung nach RC als adjuvante Behandlung wurde in einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie beurteilt, in die Patienten aufgenommen wurden, die neoadjuvantes und adjuvantes Enfortumab vedotin und Pembrolizumab gegenüber RC und Lymphadenektomie (pelvic lymph node dissection, PLND) erhielten. Die wichtigsten Eignungskriterien waren zuvor unbehandelter cT2-T4aN0M0 oder cT1-T4aN1M0 MIBC bei Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet waren oder diese ablehnten und die für eine RC und PLND geeignet waren, unabhängig vom PD-L1-Status. Patienten mit aktiver Autoimmunkrankheit, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder eine Erkrankung, die Immunsuppression erforderte, waren nicht geeignet.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1 : 1 : 1 zum Erhalt von neoadjuvantem und adjuvantem Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab, neoadjuvantem und adjuvantem Pembrolizumab als Einzelwirkstoff oder RC und PLND allein randomisiert. Die Beurteilung der Wirksamkeit basierte auf dem Vergleich zwischen den folgenden Behandlungsarmen:
• +-Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab (n = 170): Neoadjuvantes Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 und neoadjuvantes Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für 3 Zyklen. Nach RC und PLND, adjuvantes Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg über 30 Minuten an den Tagen 1 and 8 jedes 21-tägigen Zyklus für 6 Zyklen und adjuvantes Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für 14 Zyklen.
• +-RC und PLND allein (n = 174).
• +Fortsetzung der Behandlung bis zum Erreichen der maximalen Zyklusanzahl der Studienmedikamente oder bis zu einer vorherigen Krankheitsprogression, die eine RC und PLND ausschloss, Nicht-Durchführung oder Ablehnung einer RC und PLND, zu einem Rückfall der Erkrankung im adjuvanten Abschnitt oder inakzeptabler Toxizität. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte bei Studienbeginn, innerhalb von 5 Wochen vor einer RC und PLND und 6 Wochen nach der Operation. Nach einer RC und PLND erfolgte die Beurteilung des Tumorstatus alle 12 Wochen bis zu 2 Jahre und danach alle 24 Wochen. Die Randomisierung wurde nach Tumorstadium (T2N0 vs. T3/T4aN0 vs. T1-T4aN1), Cisplatin-Eignung (nicht für Cisplatin geeignet gegenüber für Cisplatin geeignet, aber abgelehnt) und geographischer Region (USA gegenüber EU gegenüber Rest der Welt) stratifiziert.
• +Der primäre Endpunkt war ereignisfreies Überleben (eventfree survival, EFS) gemäss Beurteilung durch zentrale Befundung (blinded independent central review, BICR). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und pathologisches vollständiges Ansprechen (pathological complete response, pCR) gemäss Beurteilung durch zentrale Befundung (blinded independent pathology review, BIPR).
• +Das mediane Alter war 73 Jahre (Bereich: 46 bis 87); 78 % waren männlich und weisser Abstammung (78 %). Die Patienten hatten bei Baseline einen Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 (86 %) oder 2 (14 %). 47 % hatten einen CPS von ≥ 10 und 52 % einen CPS von < 10. 18 % waren T2N0, 77 % T3/T4aN0, und 5 % T1-T4aN1. Bei 41 % der Patienten betrug die Kreatinin-Clearance bei Baseline ≥ 60 ml/min, bei 59 % < 60 ml/min, jedoch ≥ 30 ml/min, und bei 0,3 % < 30 ml/min. 91 % der Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom; 4 % hatten ein Urothelkarzinom mit Plattenepithel-Differenzierung, 3 % mit Drüsendifferenzierung, und 2 % mit einer anderen histologischen Variante. Die Studie war nicht dafür ausgelegt, die Wirkung von Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab in jedem Abschnitt (neoadjuvant oder adjuvant) der Behandlung zu isolieren. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 18,5 Monate (Bereich: 0,6 bis 53,7 Monate).
• +In der Gesamtpopulation wurden 149 (88 %) Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab und 156 (90 %) Patienten unter RC und PLND allein einer RC und PLND unterzogen.
• +Neunundvierzig Prozent der Patienten unter RC und PLND erhielten eine Folgetherapie; 20 % erhielten eine adjuvante Therapie, 17 % davon eine adjuvante Therapie mit Nivolumab und 26 % eine Folgetherapie für einen Rückfall/eine Metastasierung der Erkrankung.
• +Bei den Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab kam es zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des EFS im Vergleich zu den Patienten unter RC + PLND, mit dem medianen EFS (Monate) nicht erreicht (95 %-KI: 37,3, NR) gegenüber 15,7 Monate (95 %-KI: 10,3, 20,5), (HR 0,40; 95 %-KI: 0,28, 0,57; P-Wert: < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben wurde bei den Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab nicht erreicht (95 %-KI: NR, NR) im Vergleich zum medianen Gesamtüberleben von 41,7 Monaten (95 %-KI: 31,8, NR) bei den Patienten unter RC + PLND (HR 0,50; 95 %-KI: 0,33, 0,74; P-Wert: 0,0002). Die pCR-Rate betrug 57,1 % (95 %-KI: 49,3, 64,6) bei den 170 Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab gegenüber 8,6 % (95 %-KI: 4,9, 13,8) bei den 174 Patienten unter RC + PLND, mit einem Unterschied in den Ansprechraten von 48,3 % (95 %-KI: 39,5; 56,5; P-Wert: < 0,000001).
• -Die Wirksamkeit von PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie EV-302 untersucht, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie, in die 886 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die vorgängig noch keine systemische Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung hatten.
• - 
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab oder Gemcitabin und eine platinbasierte Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin). Die Patienten in Gruppe A erhielten Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus etwa 30 Minuten nach Enfortumab vedotin. Die Therapie sollte bis zum Progress oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden, wobei Pembrolizumab bis zu einer maximalen Therapiedauer von 2 Jahren (35 Zyklen) gegeben werden konnte. Die Patienten in Gruppe B erhielten maximal 6 Zyklen von Gemcitabin 1000 mg/m2 an Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus mit Cisplatin 70 mg/m2 oder Carboplatin (AUC = 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss den lokalen Leitlinien) an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus. Die Randomisierung wurde nach Cisplatin-Eignung, PD-L1-Expression und Vorhandensein von Lebermetastasen stratifiziert.
• -Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie von Grad 2 oder höher oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 % mit assoziierten Diabetessymptomen.
• - 
• -Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 22 bis 91), 77 % waren männlich und die meisten waren weisser (67 %) oder asiatischer Abstammung (22 %). Die Patienten hatten bei Baseline einen Leistungsstatus von 0 (49 %), 1 (47 %) oder 2 (3 %) gemäss Kriterien der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 47 % der Patienten hatten bei Baseline einen dokumentierten HbA1c-Wert unter 5,7 %. Bei Baseline hatten 95 % ein metastasiertes Urothelkarzinom und 5 % ein lokal fortgeschrittenes nicht resezierbares Urothelkarzinom. 72 % der Patienten hatten bei Baseline viszerale Metastasen, darunter 22 % mit Lebermetastasen. 85 % hatten ein histologisch gesichertes Urothelkarzinom, 6 % Urothelkarzinom mit gemischter Plattenepithel-Differenzierung und 2 % Urothelkarzinom gemischt mit anderen histologischen Varianten. 46 % waren zum Zeitpunkt der Randomisierung für Cisplatin nicht geeignet und 54 % waren für Cisplatin geeignet. Die mediane Nachkontrolldauer in dieser Studie betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 37,2).
• -Zum Zeitpunkt der primären Analyse blieben 33 % der Patienten in der Gruppe mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab und keine Patienten in der Gruppe mit Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie unter Behandlung. 32 % unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhielten eine Folgetherapie; 25 % erhielten als erste Folgetherapie Gemcitabin und eine platinbasierte Chemotherapie. 71 % unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie erhielten eine Folgetherapie; 59 % erhielten einen PD1- oder PD-L1-Inhibitor, darunter 30 % eine Erhaltungstherapie mit Avelumab und 26 % als Therapie nach Progression erhielten einen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor; 13 % erhielten eine Anschlussbehandlung mit Enfortumab vedotin Monotherapie.
• -Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erreichten im Vergleich zu Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie eine signifikante Verbesserung des OS mit einem medianen OS von 31,5 Monaten (95 %-KI: 25,4; nicht schätzbar) bzw. 16,1 Monaten (95 %-KI: 13,9; 18,3) (HR: 0,47; 95 %-KI: 0,38; 0,58, zweiseitiger p-Wert: < 0,00001). Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab zeigten ein längeres PFS als diejenigen unter Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie, mit einem medianen PFS von 12,5 Monaten (95 %-KI: 10,4; 16,6) gegenüber 6,3 Monaten (95 %-KI: 6,2; 6,5) (HR: 0,450; 95 %-KI: 0,38; 0,54; zweiseitiger p-Wert: < 0,00001). Bei den 437 randomisierten Patienten, die Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhielten und deren Erkrankung bei Baseline messbar war, betrug die bestätigte ORR 67,7 % (95 %-KI: 63,1; 72,1) im Vergleich zu Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie mit einer bestätigten ORR von 44,4 % (95 %-KI: 39,7; 49,2).
• - 
• -
• +Die Wirksamkeit von PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie EV-302 untersucht, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie, in die 886 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die vorgängig noch keine systemische Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung hatten.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab oder Gemcitabin und eine platinbasierte Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin). Die Patienten in Gruppe A erhielten Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus etwa 30 Minuten nach Enfortumab vedotin. Die Therapie sollte bis zum Progress oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden, wobei Pembrolizumab bis zu einer maximalen Therapiedauer von 2 Jahren (35 Zyklen) gegeben werden konnte. Die Patienten in Gruppe B erhielten maximal 6 Zyklen von Gemcitabin 1000 mg/m2 an Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus mit Cisplatin 70 mg/m2 oder Carboplatin (AUC = 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss den lokalen Leitlinien) an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus. Die Randomisierung wurde nach Cisplatin-Eignung, PD-L1-Expression und Vorhandensein von Lebermetastasen stratifiziert.
• +Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie von Grad 2 oder höher oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 % mit assoziierten Diabetessymptomen.
• +Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 22 bis 91), 77 % waren männlich und die meisten waren weisser (67 %) oder asiatischer Abstammung (22 %). Die Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (49 %), 1 (47 %) oder 2 (3 %). 47 % der Patienten hatten bei Baseline einen dokumentierten HbA1c-Wert unter 5,7 %. Bei Baseline hatten 95 % ein metastasiertes Urothelkarzinom und 5 % ein lokal fortgeschrittenes nicht resezierbares Urothelkarzinom. 72 % der Patienten hatten bei Baseline viszerale Metastasen, darunter 22 % mit Lebermetastasen. 85 % hatten ein histologisch gesichertes Urothelkarzinom, 6 % Urothelkarzinom mit gemischter Plattenepithel-Differenzierung und 2 % Urothelkarzinom gemischt mit anderen histologischen Varianten. 46 % waren zum Zeitpunkt der Randomisierung für Cisplatin nicht geeignet und 54 % waren für Cisplatin geeignet. Die mediane Nachkontrolldauer in dieser Studie betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 37,2).
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse blieben 33 % der Patienten in der Gruppe mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab und keine Patienten in der Gruppe mit Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie unter Behandlung. 32 % unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhielten eine Folgetherapie; 25 % erhielten als erste Folgetherapie Gemcitabin und eine platinbasierte Chemotherapie. 71 % unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie erhielten eine Folgetherapie; 59 % erhielten einen PD1- oder PD-L1-Inhibitor, darunter 30 % eine Erhaltungstherapie mit Avelumab und 26 % als Therapie nach Progression erhielten einen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor; 13 % erhielten eine Anschlussbehandlung mit Enfortumab vedotin Monotherapie.
• +Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erreichten im Vergleich zu Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie eine signifikante Verbesserung des OS mit einem medianen OS von 31,5 Monaten (95 %-KI: 25,4; nicht schätzbar) bzw. 16,1 Monaten (95 %-KI: 13,9; 18,3) (HR: 0,47; 95 %-KI: 0,38; 0,58, zweiseitiger p-Wert: < 0,00001). Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab zeigten ein längeres PFS als diejenigen unter Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie, mit einem medianen PFS von 12,5 Monaten (95 %-KI: 10,4; 16,6) gegenüber 6,3 Monaten (95 %-KI: 6,2; 6,5) (HR: 0,450; 95 %-KI: 0,38; 0,54; zweiseitiger p-Wert: < 0,00001). Bei den 437 randomisierten Patienten, die Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhielten und deren Erkrankung bei Baseline messbar war, betrug die bestätigte ORR 67,7 % (95 %-KI: 63,1; 72,1) im Vergleich zu Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie mit einer bestätigten ORR von 44,4 % (95 %-KI: 39,7; 49,2).
• -Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin als Monotherapie wurde in der Studie EV-301, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden und die während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben. Wurde Platin als adjuvante/neoadjuvante Therapie verabreicht, musste die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung fortgeschritten sein.183 Patienten erhielten Cisplatin und 130 Patienten erhielten Carboplatin als initiale systemische Therapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom mit anschliessender CPI (Check-Point Inhibitor) Therapie. 158 Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von UC als (neo-)adjuvante Therapie, gefolgt von einem Fortschreiten/Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten, und wurden anschliessend mit CPI behandelt. Die Notwendigkeit einer Kreatinin-Clearance betrug ≥ 30 ml/min, damit die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.
• +Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin als Monotherapie wurde in der Studie EV-301, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden und die während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen PD-1 oder PD-L1-Inhibitor einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben. Wurde Platin als adjuvante/neoadjuvante Therapie verabreicht, musste die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung fortgeschritten sein. 183 Patienten erhielten Cisplatin und 130 Patienten erhielten Carboplatin als initiale systemische Therapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom mit anschliessender CPI (Check-Point Inhibitor) Therapie. 158 Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von UC als (neo-)adjuvante Therapie, gefolgt von einem Fortschreiten/Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten, und wurden anschliessend mit CPI behandelt. Die Notwendigkeit einer Kreatinin-Clearance betrug ≥ 30 ml/min, damit die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.
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• -ein zerebrales vaskuläres Ereignis hatten, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder kardiale Symptome, die den New York Heart Association Klassen III bis IV entsprechen,
• +ein zerebrales vaskuläres Ereignis hatten, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder kardiale Symptome, die den New York Heart Association Klassen III bis IV entsprechen,
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• -Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Primärendpunkts OS, und der sekundären Endpunkte PFS und ORR, die zu PADCEV randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Formale statistische Hypothesentests zu den ausgewählten sekundären Endpunkten wurden hierarchisch durchgeführt in der Reihenfolge PFS gefolgt von ORR, wenn das OS-Testergebnis abgelehnt wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 11,1 Monate (95 %-KI: 10,6 bis 11,6). Patienten, die in den PADCEV-Arm randomisiert wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum Chemotherapie-Arm mit einem medianen OS von 12,9 Monaten gegenüber 9 Monaten (HR 0,702; 95 %-KI: 0,556, 0,886; 1-seitiger p-Wert: 0,00142). Patienten, die zu PADCEV randomisiert wurden erlebten ein längeres PFS im Vergleich zu Patienten, die zu Chemotherapie randomisiert wurden, mit einem medianen PFS von 5,6 Monaten vs. 3,7 Monaten (HR 0,615; 95 %-KI: 0,505, 0,748). Die ORR betrug 40,6 % vs 17,9 %.
• -Die Hazard Ratio (95 %-KI) für das OS betrug 1,171 (0,724, 1,894) in der weiblichen Subgruppe (n = 63/301) der Studie EV-301. Das mediane PFS für die weibliche Population betrug 5,39 Monate für Enfortumab vedotin gegenüber 3,84 Monate für den Chemotherapie-Arm mit einer Hazard Ratio (95 %-KI) von 0,997 (0,667, 1,490). Die ORR bei Frauen betrug 45 % in dem Enfortumab vedotin Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mit 22 %.
• +Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Primärendpunkts OS, und der sekundären Endpunkte PFS und ORR, die zu PADCEV randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Formale statistische Hypothesentests zu den ausgewählten sekundären Endpunkten wurden hierarchisch durchgeführt in der Reihenfolge PFS gefolgt von ORR, wenn das OS-Testergebnis abgelehnt wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 11,1 Monate (95 %-KI: 10,6 bis 11,6). Patienten, die in den PADCEV-Arm randomisiert wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum Chemotherapie-Arm mit einem medianen OS von 12,9 Monaten gegenüber 9 Monaten (HR 0,702; 95 %-KI: 0,556, 0,886; 1-seitiger p-Wert: 0,00142). Patienten, die zu PADCEV randomisiert wurden erlebten ein längeres PFS im Vergleich zu Patienten, die zu Chemotherapie randomisiert wurden, mit einem medianen PFS von 5,6 Monaten vs. 3,7 Monaten (HR 0,615; 95 %-KI: 0,505, 0,748). Die ORR betrug 40,6 % vs 17,9 %.
• +Die Hazard Ratio (95 %-KI) für das OS betrug 1,171 (0,724, 1,894) in der weiblichen Subgruppe (n = 63/301) der Studie EV-301. Das mediane PFS für die weibliche Population betrug 5,39 Monate für Enfortumab vedotin gegenüber 3,84 Monate für den Chemotherapie-Arm mit einer Hazard Ratio (95 %-KI) von 0,997 (0,667, 1,490). Die ORR bei Frauen betrug 45 % in dem Enfortumab vedotin Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mit 22 %.
• -Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin wurde nach Einzel- und Mehrfachdosen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und anderen soliden Tumoren im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert. Diese Analyse umfasste Daten von 748 Patienten, die mit Enfortumab vedotin als Monotherapie behandelt wurden, aus fünf Studien.
• -Bei der Beurteilung von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab in Zyklus 1 zeigte sich die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE konsistent.
• -Die Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Enfortumab vedotin) werden in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Maximale ADC-Konzentrationen wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während maximale unkonjugierte MMAE-Konzentrationen ca. 2 Tage nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet wurden. ADC und unkonjugiertes MMAE akkumulierten nur minimal nach wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin und Steady-State-Konzentrationen von ADC wurden nach einem Behandlungszyklus von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab erreicht.
• -Tabelle 4. Expositionsparameter von ADC und
• -unkonjugiertem MMAE nach dem ersten Behandlungszyklus
• -mit 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an Tagen 1, 8 und 15
• - ADC-Mittelwert (± Unkonjugiertes
• - SD) MMAEMittelwert (±
• - SD)
• -Cmax 28 (6,1) µg/ml 5,5 (3,0) ng/ml
• -AUC0-28t 110 (26) µg-t/ml 85 (50) ng-t/ml
• -CTal,0-28t 0,31 (0,18) µg/ml 0,81 (0,88) ng/ml
• -Cmax = maximale Konzentration, AUC0-28t = Fläche unter
• -der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit Null bis 28
• -Tage, CTal,0-28t = Konzentration vor der Verabreichung
• -an Tag 28
• -
• +Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin wurde nach Einzel- und Mehrfachdosen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder mUC, MIBC und anderen soliden Tumoren im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert. Diese Analyse umfasste Daten von 748 Patienten, die mit Enfortumab vedotin als Monotherapie behandelt wurden, aus fünf Studien.
• +Bei der Beurteilung von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab für ein lokal fortgeschrittenes oder mUC und MIBC in Zyklus 1 zeigte sich die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE konsistent.
• +Die Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Enfortumab vedotin) werden in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Maximale ADC-Konzentrationen wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während maximale unkonjugierte MMAE-Konzentrationen ca. 2 Tage nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet wurden. ADC und unkonjugiertes MMAE akkumulierten nur minimal nach wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin und Steady-State-Konzentrationen von ADC wurden nach einem Behandlungszyklus von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab erreicht.
• +Tabelle 4. Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE nach dem ersten Behandlungszyklus mit 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an Tagen 1, 8 und 15
• +Tabelle 4. Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE nach dem ersten Behandlungszyklus mit 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an Tagen 1, 8 und 15
• + ADC-Mittelwert (± SD) Unkonjugiertes MMAEMittelwert (± SD)
• +Cmax 28 (6,1) µg/ml 5,5 (3,0) ng/ml
• +AUC0-28t 110 (26) µg-t/ml 85 (50) ng-t/ml
• +CTal,0-28t 0,31 (0,18) µg/ml 0,81 (0,88) ng/ml
• - 
• +Cmax = maximale Konzentration, AUC0-28t = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit Null bis 28 Tage, CTal,0-28t = Konzentration vor der Verabreichung an Tag 28
• -Die mittlere Schätzung des Steady-State-Verteilungsvolumens von ADC betrug 12,8 l nach 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin.
• - 
• -In vitro lag die Bindung von unkonjugiertem MMAE an menschliche Plasmaproteine zwischen 68 % und 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dass unkonjugiertes MMAE hoch proteingebundene Medikamente verdrängt oder durch diese verdrängt wird. In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein ist.
• +Die mittlere Schätzung des Steady-State-Verteilungsvolumens von ADC betrug 12,8 l nach 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin. In vitro lag die Bindung von unkonjugiertem MMAE an menschliche Plasmaproteine zwischen 68 % und 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dass unkonjugiertes MMAE hoch proteingebundene Medikamente verdrängt oder durch diese verdrängt wird. In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein ist.
• -Der Metabolismus von Erfortumab vendotin wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist aber anzunehmen, dass Enfortumab vedotin zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, freiem MMAE und dessen Metaboliten abgebaut wird. Unkonjugiertes MMAE wird proteolytisch aus Enfortumab vedotin freigesetzt und basierend auf in vitro Daten hauptsächlich via Oxidation durch CYP3A4 metabolisiert.
• +Der Metabolismus von Enfortumab vedotin wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist aber anzunehmen, dass Enfortumab vedotin zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, freiem MMAE und dessen Metaboliten abgebaut wird. Unkonjugiertes MMAE wird proteolytisch aus Enfortumab vedotin freigesetzt und basierend auf in vitro Daten hauptsächlich via Oxidation durch CYP3A4 metabolisiert.
• -Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Anwendung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance; CrCL > 60–90 ml/min; n = 272), moderater (CrCL 30–60 ml/min; n = 315) und schwerer (CrCL 15–30 ml/min; n = 25) Beeinträchtigung der Nieren beurteilt. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede bei der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugierten MMAE beobachtet. Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCL < 15 ml/min) nicht untersucht. Daten zur Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium sind zu limitiert um eine Aussage über die Exposition in dieser Patientengruppe zu ermöglichen.
• +Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Anwendung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance; CrCL > 60–90 ml/min; n = 272), moderater (CrCL 30–60 ml/min; n = 315) und schwerer (CrCL 15–30 ml/min; n = 25) Beeinträchtigung der Nieren beurteilt. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede bei der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugierten MMAE beobachtet. Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCL < 15 ml/min) nicht untersucht. Daten zur Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium sind zu limitiert um eine Aussage über die Exposition in dieser Patientengruppe zu ermöglichen.
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse haben ethnische Zugehörigkeit [69 % (519/748) weiss, 21 % (158/748) asiatisch, 1 % (10/748) schwarz und 8 % (61/748) andere oder unbekannt] und Geschlecht [73 % (544/748) männlich] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin. Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin und MMAE. Die gewichtsbasierte Dosierung (empfohlene Dosis von 1,25 mg/kg [bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥ 100 kg]) soll bei allen Patienten eine ähnliche Exposition aufrechterhalten.
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse haben ethnische Zugehörigkeit [69 % (519/748) weiss, 21 % (158/748) asiatisch, 1 % (10/748) schwarz und 8 % (61/748) andere oder unbekannt] und Geschlecht [73 % (544/748) männlich] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin. Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin und MMAE. Die gewichtsbasierte Dosierung (empfohlene Dosis von 1,25 mg/kg [bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥ 100 kg]) soll bei allen Patienten eine ähnliche Exposition aufrechterhalten.
• -Hyperglykämie wie auch histopathologische Befunde in der Bauchspeicheldrüse wurden in tierexperimentelle Studien in Ratten und Cynomolgus-Affen nicht beobachtet.
• +Hyperglykämie wie auch histopathologische Befunde in der Bauchspeicheldrüse wurden in tierexperimentellen Studien in Ratten und Cynomolgus-Affen nicht beobachtet.
• -Im Reverse Mutation Assay an Bakterien (Ames-Test) und im L5178Y TK+/- Maus-Lymphoma Assay wurde kein mutagenes Potenzial von MMAE nachgewiesen. MMAE induzierte Chromosomenaberrationen im in vivo Mikronukleustest bei Ratten, was mit der pharmakologischen Wirkung von Mikrotubuli-Störmitteln übereinstimmt.
• +Im Reverse Mutation Assay an Bakterien (Ames-Test) und im L5178Y TK+/- Maus-Lymphoma Assay wurde kein mutagenes Potenzial von MMAE nachgewiesen. MMAE induzierte Chromosomenaberrationen im in vivo Mikronukleustest bei Ratten, was mit der pharmakologischen Wirkung von Mikrotubuli-Störmitteln übereinstimmt.
• -Studien zur Kanzerogenitätvon Enfortumab vedotin oder dem niedermolekularen zytotoxischen Wirkstoff (MMAE) wurden nicht durchgeführt.
• +Studien zur Kanzerogenität von Enfortumab vedotin oder dem niedermolekularen zytotoxischen Wirkstoff (MMAE) wurden nicht durchgeführt.
• -Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin an Ratten zeigten jedoch eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. Wiederholte Gabe von ≥ 2 mg/kg Enfortumab vedotin Dosen [Exposition (AUC) entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung] bis zu 13 Wochen führten zu einer Abnahme der Hoden- und Nebenhodengewichten, Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatiden-/Spermatozytenverarmung in den Hoden und Zell Trümmer, sowie Spermiengranulom und Hypospermie/abnormale Spermatiden im Nebenhoden. Die Befunde in den Hoden und Nebenhoden waren nach Ende der behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.
• -Die intravenöse Verabreichung von MMAE (0,2 mg/kg; Cmax: 1,1-Fache der Cmax für Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis) führte am 6. und 13. Gestationstag zu embryofetalen Letalität sowie zu externen fetalen Fehlbildungen (hervorstehende Zunge, inkorrekt gedrehten Hinterbeine, Gastroschisis und Agnathie). Die Verabreichung von 2 mg/kg Enfortumab vedotin (AUC entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung) führte zu maternaler Toxizität, embryo-fetaler Letalität und strukturellen Missbildungen, die Gastroschisis, malrotierte Hintergliedmassen, fehlende Vorderpfoten, fehlpositionierte innere Organe und einen verschmolzenen Gebärmutterhalsbogen umfassten. Zusätzlich wurden Skelettanomalien (asymmetrische, verschmolzene, unvollständig verknöcherte und missgebildete Sternebrae, missgebildeter Zervikalbogen und einseitige Verknöcherung der Thoraxzentra) sowie ein vermindertes fetales Gewicht beobachtet.
• +Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin an Ratten zeigten jedoch eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. Wiederholte Gabe von ≥ 2 mg/kg Enfortumab vedotin Dosen [Exposition (AUC) entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung] bis zu 13 Wochen führten zu einer Abnahme der Hoden- und Nebenhodengewichten, Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatiden-/Spermatozytenverarmung in den Hoden und Zell Trümmer, sowie Spermiengranulom und Hypospermie/abnormale Spermatiden im Nebenhoden. Die Befunde in den Hoden und Nebenhoden waren nach Ende der behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.
• +Die intravenöse Verabreichung von MMAE (0,2 mg/kg; Cmax: 1,1-Fache der Cmax für Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis) führte am 6. und 13. Gestationstag zu embryofetalen Letalität sowie zu externen fetalen Fehlbildungen (hervorstehende Zunge, inkorrekt gedrehten Hinterbeine, Gastroschisis und Agnathie).
• +Die Verabreichung von 2 mg/kg Enfortumab vedotin (AUC entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung) führte zu maternaler Toxizität, embryo-fetaler Letalität und strukturellen Missbildungen, die Gastroschisis, malrotierte Hintergliedmassen, fehlende Vorderpfoten, fehlpositionierte innere Organe und einen verschmolzenen Gebärmutterhalsbogen umfassten. Zusätzlich wurden Skelettanomalien (asymmetrische, verschmolzene, unvollständig verknöcherte und missgebildete Sternebrae, missgebildeter Zervikalbogen und einseitige Verknöcherung der Thoraxzentra) sowie ein vermindertes fetales Gewicht beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Vor der Anwendung wird die PADCEV-Durchstechflasche mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (SWFI) rekonstituiert. Die rekonstituierte Lösung wird anschliessend in einem intravenösen Infusionsbeutel mit steriler 5%iger Dextrose-Injektion, oder steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder steriler Ringer-Lactat-Injektion verdünnt.
• +Vor der Anwendung wird die PADCEV-Durchstechflasche mit Wasser für Injektionszwecke (WFI) rekonstituiert. Die rekonstituierte Lösung wird anschliessend in einem intravenösen Infusionsbeutel mit steriler 5%iger Dextrose-Injektion, oder steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder steriler Ringer-Lactat-Injektion verdünnt.
• -a. 20-mg-Durchstechflasche: 2,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml PADCEV.
• -b. 30-mg-Durchstechflasche: 3,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml PADCEV.
• +a. 20-mg-Durchstechflasche: 2,3 ml WFI zugeben, führt zu 10 mg/ml PADCEV.
• +b. 30-mg-Durchstechflasche: 3,3 ml WFI zugeben, führt zu 10 mg/ml PADCEV.
• -Oktober 2025
• +April 2026