• + 
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• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette zum Einnehmen.
• +1 Filmtablette enthält 25 mg Avapritinib (runde, weisse Filmtablette mit 5 mm Durchmesser mit eingestanztem Text, auf einer Seite steht "BLU" und auf der anderen Seite "25" )
• +1 Filmtablette enthält 50 mg Avapritinib (runde, weisse Filmtablette mit 6 mm Durchmesser mit eingestanztem Text, auf einer Seite steht "BLU" und auf der anderen Seite "50" )
• +1 Filmtablette enthält 100 mg Avapritinib (runde, weisse Filmtablette mit einem Durchmesser von 9 mm, bedruckt mit blauer Tinte "BLU" auf einer Seite und "100" auf der anderen Seite)
• +1 Filmtablette enthält 200 mg Avapritinib (ovale, weisse Filmtablette von 16 mm Länge und 8 mm Breite, bedruckt mit blauer Tinte "BLU" auf einer Seite und "200" auf der anderen Seite)
• +1 Filmtablette enthält 300 mg Avapritinib (ovale, weisse Filmtablette von 18 mm Länge und 9 mm Breite, bedruckt mit blauer Tinte "BLU" auf einer Seite und "300" auf der anderen Seite)
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• -·AYVAKYT ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die eine Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptoralpha(PDGFRA)-D842V-Mutation aufweisen, indiziert.
• +-AYVAKYT ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die eine Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptoralpha(PDGFRA)-D842V-Mutation aufweisen, indiziert.
• -·AYVAKYT ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (AdvSM) nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»). AdvSM umfasst Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL). AYVAKYT soll für die Behandlung von AdvSM nicht angewendet werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 50 x 109/l liegt (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +-AYVAKYT ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (AdvSM) nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie indiziert (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). AdvSM umfasst Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL). AYVAKYT soll für die Behandlung von AdvSM nicht angewendet werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 50 x 109/l liegt (siehe "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 2 und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Die empfohlene initiale Dosierung von AYVAKYT beträgt 300 mg oral einmal täglich bei Patienten mit GIST. Diese einmal tägliche Dosis von 300 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit GIST nicht überschritten werden darf. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• +Die empfohlene initiale Dosierung von AYVAKYT beträgt 300 mg oral einmal täglich bei Patienten mit GIST.Diese einmal tägliche Dosis von 300 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit GIST nicht überschritten werden darf. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe "Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ).
• -Die empfohlene initiale Dosierung von AYVAKYT beträgt 200 mg oral einmal täglich bei Patienten mit AdvSM. Diese einmal tägliche Dosis von 200 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit AdvSM nicht überschritten werden darf. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»). Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
• +Die empfohlene initiale Dosierung von AYVAKYT beträgt 200 mg oral einmal täglich bei Patienten mit AdvSM. Diese einmal tägliche Dosis von 200 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit AdvSM nicht überschritten werden darf. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe "Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ). Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
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• -In den pivotalen klinischen Studien musste die Dosis von AYVAKYT in der Mehrheit der Behandelten, in bis zu 82 % bei GIST und 68 % bei AdvSM, aufgrund von Nebenwirkungen mindestens einmal reduziert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane tägliche Dosis in diesen Studien betrug 184 mg für die Behandlung von GIST und 104 mg für die Behandlung von AdvSM. Bei den Behandelten, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von AYVAKYT reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
• -Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktionen für AYVAKYT bei Nebenwirkungen
• -Dosisreduktion GIST (Anfangsdosis 300 mg)* AdvSM (Startdosis 200 mg)**
• -Zum ersten Mal 200 mg einmal täglich 100 mg einmal täglich
• -Zum zweiten Mal 100 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich
• -Zum dritten Mal - 25 mg einmal täglich
• +In den pivotalen klinischen Studien musste die Dosis von AYVAKYT in der Mehrheit der Behandelten, in bis zu 82 % bei GIST und 68 % bei AdvSM, aufgrund von Nebenwirkungen mindestens einmal reduziert werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die mediane tägliche Dosis in diesen Studien betrug 184 mg für die Behandlung von GIST und 104 mg für die Behandlung von AdvSM. Bei den Behandelten, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von AYVAKYT reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
• +Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktionen für AYVAKYT bei Nebenwirkungen
• +Dosisreduktion GIST (Anfangsdosis 300 mg)* AdvSM (Startdosis 200 mg)**
• +Zum ersten Mal 200 mg einmal täglich 100 mg einmal täglich
• +Zum zweiten Mal 100 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich
• +Zum dritten Mal - 25 mg einmal täglich
• -Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassung für AYVAKYT bei Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Schweregrad* Dosisanpassung
• -Patienten mit GIST oder AdvSM
• -Intrakranielle Blutung (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) Beliebiger Grad AYVAKYT dauerhaft absetzen.
• -Kognitive Effekte (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) Grad 1 AYVAKYT mit gleicher Dosis oder reduzierter Dosis fortsetzen oder bis zur Verbesserung auf Baseline oder bis zum Abklingen aussetzen. Mit gleicher Dosis oder reduzierter Dosis fortfahren.
• -Grad 2 oder Grad 3 AYVAKYT bis zur Verbesserung auf Baseline, Grad 1 oder bis zum Abklingen aussetzen. Mit gleicher Dosis oder reduzierter Dosis fortfahren.
• -Grad 4 AYVAKYT dauerhaft absetzen.
• -Sonstiges (siehe Unerwünschte Wirkungen) Grad 3 oder Grad 4 AYVAKYT bis zur Verbesserung auf weniger als oder gleich Grad 2 aussetzen. Fortsetzen mit gleicher Dosis oder reduzierter Dosis, wie klinisch angemessen.
• + 
• +Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassung für AYVAKYT bei Nebenwirkungen
• +Nebenwirkung Schweregrad* Dosisanpassung
• +Patienten mit GIST
• +oder AdvSM
• +Intrakranielle Beliebiger Grad AYVAKYT dauerhaft absetzen.
• +Blutung (siehe
• +Warnhinweise und
• +Vorsichtsmassnahmen)
• +Kognitive Effekte Grad 1 AYVAKYT mit gleicher Dosis oder reduzierter
• +(siehe Warnhinweise Dosis fortsetzen oder bis zur Verbesserung auf
• +und Vorsichtsmassnah Baseline oder bis zum Abklingen aussetzen. Mit
• +men) gleicher Dosis oder reduzierter Dosis
• + fortfahren.
• +Grad 2 oder Grad 3 AYVAKYT bis zur Verbesserung
• + auf Baseline, Grad 1 oder
• + bis zum Abklingen
• + aussetzen. Mit gleicher
• + Dosis oder reduzierter
• + Dosis fortfahren.
• +Grad 4 AYVAKYT dauerhaft absetzen.
• +Sonstiges (siehe Grad 3 oder Grad 4 AYVAKYT bis zur Verbesserung auf weniger als
• +Unerwünschte Wirkung oder gleich Grad 2 aussetzen. Fortsetzen mit
• +en) gleicher Dosis oder reduzierter Dosis, wie
• + klinisch angemessen.
• -Thrombozytopenie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) < 50 X 109/l AYVAKYT unterbrechen, bis die Thrombozytenzahl ≥ 50 X 109/l ist, dann mit reduzierter Dosis fortfahren (gemäss Tabelle 1). Wenn sich die Thrombozytenzahl nicht auf über 50 x 109/l erholt, sollte eine Thrombozytenunterstützung in Betracht gezogen werden.
• +Thrombozytopenie < 50 X 109/l AYVAKYT unterbrechen, bis die Thrombozytenzahl
• +(siehe Warnhinweise ≥ 50 X 109/l ist, dann mit reduzierter Dosis
• +und Vorsichtsmassnah fortfahren (gemäss Tabelle 1). Wenn sich die
• +men) Thrombozytenzahl nicht auf über 50 x 109/l
• + erholt, sollte eine Thrombozytenunterstützung
• + in Betracht gezogen werden.
• -* Schweregrad gemäss Definition in den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute, Version 5.0
• -Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von AYVAKYT mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor nicht vermieden werden kann, lautet die Anfangsdosis von AYVAKYT wie folgt (siehe «CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren»):
• -·GIST: 100 mg oral einmal täglich
• -·AdvSM: 50 mg oral einmal täglich
• +*Schweregrad gemäss Definition in den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute, Version 5.0
• + 
• +Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von AYVAKYT mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor nicht vermieden werden kann, lautet die Anfangsdosis von AYVAKYT wie folgt (siehe "CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren" ):
• +-GIST: 100 mg oral einmal täglich
• +-AdvSM: 50 mg oral einmal täglich
• + 
• +
• -Bei Patienten mit einer leichten [Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (ONG) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ONG und beliebige AST] oder moderaten [Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 x ONG und beliebige AST] Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird eine angepasste Anfangsdosis von Avapritinib empfohlen. Die Anfangsdosis von Avapritinib sollte bei Patienten mit GIST von 300 mg auf 200 mg oral einmal täglich und bei Patienten mit AdvSM von 200 mg auf 100 mg oral einmal täglich reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -
• +Bei Patienten mit einer leichten [Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (ONG) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ONG und beliebige AST] oder moderaten [Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 x ONG und beliebige AST] Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird eine angepasste Anfangsdosis von Avapritinib empfohlen. Die Anfangsdosis von Avapritinib sollte bei Patienten mit GIST von 300 mg auf 200 mg oral einmal täglich und bei Patienten mit AdvSM von 200 mg auf 100 mg oral einmal täglich reduziert werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
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• -Avapritinib wurde mit einer erhöhten Inzidenz von hämorrhagischen unerwünschten Reaktionen, einschliesslich schwerwiegender und schwerer unerwünschter Reaktionen wie gastrointestinaler Blutung und intrakranieller Blutung bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST und AdvSM in Verbindung gebracht. Gastrointestinale hämorrhagische Nebenwirkungen waren die am häufigsten berichteten hämorrhagischen Nebenwirkungen während der Avapritinib-Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierten GIST-Patienten, es traten auch Leber- und Tumorblutungen auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die routinemässige Überwachung von hämorrhagischen Nebenwirkungen muss eine körperliche Untersuchung umfassen. Ein grosses Blutbild, einschliesslich Blutplättchen und Gerinnungsparametern, muss zur Überwachung erstellt werden, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen, die sie für Blutungen prädisponieren, und bei Patienten, die mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin und Phenprocoumon), Thrombozytenaggregationshemmern oder anderen Begleitmedikamenten behandelt werden, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie zum Beispiel Glucocorticoide oder Acetylsalicylsäure.
• +Avapritinib wurde mit einer erhöhten Inzidenz von hämorrhagischen unerwünschten Reaktionen, einschliesslich schwerwiegender und schwerer unerwünschter Reaktionen wie gastrointestinaler Blutung und intrakranieller Blutung bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST und AdvSM in Verbindung gebracht. Gastrointestinale hämorrhagische Nebenwirkungen waren die am häufigsten berichteten hämorrhagischen Nebenwirkungen während der Avapritinib-Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierten GIST-Patienten, es traten auch Leber- und Tumorblutungen auf (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• +Die routinemässige Überwachung von hämorrhagischen Nebenwirkungen muss eine körperliche Untersuchung umfassen. Ein grosses Blutbild, einschliesslich Blutplättchen und Gerinnungsparametern, muss zur Überwachung erstellt werden, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen, die sie für Blutungen prädisponieren, und bei Patienten, die mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin und Phenprocoumon), Thrombozytenaggregationshemmern oder anderen Begleitmedikamenten behandelt werden, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie zum Beispiel Glucocorticoide oder Acetylsalicylsäure.
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• -Bei Patienten, die AYVAKYT erhielten, traten intrakranielle Blutungen als unerwünschte Reaktionen auf. Der genaue Mechanismus ist unbekannt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen keine klinischen Studienerfahrungen mit AYVAKYT bei Patienten mit Hirnmetastasen vor.
• +Bei Patienten, die AYVAKYT erhielten, traten intrakranielle Blutungen als unerwünschte Reaktionen auf. Der genaue Mechanismus ist unbekannt (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Es liegen keine klinischen Studienerfahrungen mit AYVAKYT bei Patienten mit Hirnmetastasen vor.
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• -Patienten, bei denen während der Behandlung mit AYVAKYT klinisch relevante neurologische Anzeichen und Symptome (z. B. starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Somnolenz und/oder fokale Schwäche) auftreten, müssen die AYVAKYT-Dosierung unterbrechen und sofort den entsprechenden Angehörigen eines Gesundheitsberufes informieren. Eine Bildgebung des Gehirns mittels Magnetresonanztomografie (MRT) oder Computertomografie (CT) kann nach Ermessen des Arztes basierend auf dem Schweregrad und der klinischen Präsentation durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit beobachteten intrakraniellen Blutungen während der Behandlung mit Avapritinib muss Avapritinib unabhängig vom Schweregrad dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
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• +Patienten, bei denen während der Behandlung mit AYVAKYT klinisch relevante neurologische Anzeichen und Symptome (z. B. starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Somnolenz und/oder fokale Schwäche) auftreten, müssen die AYVAKYT-Dosierung unterbrechen und sofort den entsprechenden Angehörigen eines Gesundheitsberufes informieren. Eine Bildgebung des Gehirns mittelsMagnetresonanztomografie (MRT) oder Computertomografie (CT) kann nach Ermessen des Arztes basierend auf dem Schweregrad und der klinischen Präsentation durchgeführt werden.
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• +Bei Patienten mit beobachteten intrakraniellen Blutungen während der Behandlung mit Avapritinib muss Avapritinib unabhängig vom Schweregrad dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Daher muss vor Beginn der Therapie eine Thrombozytenzahlbestimmung durchgeführt werden. Bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 X 109/l soll AYVAKYT für die Behandlung von AdvSM nicht angewendet werden nicht empfohlen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»). Nach Behandlungsbeginn muss die Thrombozytenzahl in den ersten 8 Wochen alle 2 Wochen unabhängig von der Baseline-Thrombozytenzahl bestimmt werden. Nach 8 Behandlungswochen die Thrombozytenzahl alle 2 Wochen (oder häufiger, wenn dies klinisch indiziert ist) überwachen, wenn die Werte unter 75 x 109/l liegen, alle 4 Wochen, wenn die Werte zwischen 75 und 100 x 109/l liegen, und wie klinisch indiziert, wenn die Werte über 100 x 109/l liegen.
• -Bei einen Absinken der Thrombozytenzahlen unter 50 x 109/l soll die Behandlung mit AYVAKYT unterbrochen werden. Eine Thrombozytenunterstützung kann erforderlich sein, und die empfohlene Dosismodifikation in Tabelle 2 muss befolgt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Thrombozytopenie war in klinischen Studien im Allgemeinen reversibel, nachdem AYVAKYT reduziert oder unterbrochen wurde.
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• +Daher muss vor Beginn der Therapie eine Thrombozytenzahlbestimmung durchgeführt werden. Bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 X 109/l soll AYVAKYT für die Behandlung von AdvSM nicht angewendet werden nicht empfohlen (siehe "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" ). Nach Behandlungsbeginn muss die Thrombozytenzahl in den ersten 8 Wochen alle 2 Wochen unabhängig von der Baseline-Thrombozytenzahl bestimmt werden. Nach 8 Behandlungswochen die Thrombozytenzahl alle 2 Wochen (oder häufiger, wenn dies klinisch indiziert ist) überwachen, wenn die Werte unter 75 x 109/l liegen, alle 4 Wochen, wenn die Werte zwischen 75 und 100 x 109/l liegen, und wie klinisch indiziert, wenn die Werte über 100 x 109/l liegen.
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• +Bei einen Absinken der Thrombozytenzahlen unter 50 x 109/l soll die Behandlung mit AYVAKYT unterbrochen werden. Eine Thrombozytenunterstützung kann erforderlich sein, und die empfohlene Dosismodifikation in Tabelle 2 muss befolgt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Die Thrombozytopenie war in klinischen Studien im Allgemeinen reversibel, nachdem AYVAKYT reduziert oder unterbrochen wurde.
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• -Bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, können kognitive Wirkungen wie Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Verwirrtheitszustände und Enzephalopathie auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Mechanismus der kognitiven Wirkungen ist nicht bekannt.
• +Bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, können kognitive Wirkungen wie Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Verwirrtheitszustände und Enzephalopathie auftreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Der Mechanismus der kognitiven Wirkungen ist nicht bekannt.
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• -Bei Patienten mit beobachteten kognitiven Wirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit AYVAKYT muss die empfohlene Dosismodifikation in Tabelle 2 befolgt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien verbesserten Dosisreduktionen oder -unterbrechungen die kognitiven Wirkungen Grad ≥ 2 im Vergleich zu keiner Aktion.
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• +Bei Patienten mit beobachteten kognitiven Wirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit AYVAKYT muss die empfohlene Dosismodifikation in Tabelle 2 befolgt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). In klinischen Studien verbesserten Dosisreduktionen oder -unterbrechungen die kognitiven Wirkungen Grad ≥ 2 im Vergleich zu keiner Aktion.
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• -Das Auftreten von Flüssigkeitsretentionen, einschliesslich schwerer Fälle von lokalisierten Ödemen (Gesichts-, periorbitale, periphere, Lungenödeme und Pleuraergüsse) oder generalisierten Ödemen und Aszites, wurde mit einer Häufigkeitskategorie von mindestens häufig bei Patienten berichtet, die Avapritinib einnahmen. Andere lokalisierte Ödeme (Kehlkopfödem und Perikarderguss) wurden gelegentlich berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Das Auftreten von Flüssigkeitsretentionen, einschliesslich schwerer Fälle von lokalisierten Ödemen (Gesichts-, periorbitale, periphere, Lungenödeme undPleuraergüsse) oder generalisierten Ödemen und Aszites, wurde mit einer Häufigkeitskategorie von mindestens häufig bei Patienten berichtet, die Avapritinib einnahmen. Andere lokalisierte Ödeme (Kehlkopfödem und Perikarderguss) wurden gelegentlich berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -Daher soll AYVAKYT bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung oder Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung (z. B. aufgrund von Begleitmedikamenten, vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder Elektrolytstörungen) mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren muss vermieden werden und mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte sie aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen, einschliesslich QT-Verlängerung und damit verbundenen Herzrhythmusstörungen, ebenfalls vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, siehe Rubrik Dosierung/Anwendung für Anweisungen zur Dosisänderung.
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• +Daher soll AYVAKYT bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung oder Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung (z. B. aufgrund von Begleitmedikamenten, vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder Elektrolytstörungen) mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren muss vermieden werden und mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte sie aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen, einschliesslich QT-Verlängerung und damit verbundenen Herzrhythmusstörungen, ebenfalls vermieden werden (siehe Rubrik "Interaktionen" ). Wenn die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, siehe Rubrik Dosierung/Anwendung für Anweisungen zur Dosisänderung.
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• -Durchfall, Übelkeit und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sollten untersucht werden, um krankheitsbedingte Ätiologien auszuschliessen. Unterstützende Massnahmen bei behandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen können Arzneimittel mit antiemetischen, antidiarrhoischen oder antaziden Eigenschaften umfassen.
• +Durchfall, Übelkeit und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten mit Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sollten untersucht werden, um krankheitsbedingte Ätiologien auszuschliessen. Unterstützende Massnahmen bei behandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen können Arzneimittel mit antiemetischen, antidiarrhoischen oder antaziden Eigenschaften umfassen.
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• -Die Behandlung mit Avapritinib ist mit erhöhten Bilirubin- und Lebertransaminasen assoziiert (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion (Transaminasen und Bilirubin) sollte bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, regelmässig überwacht werden.
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• +Die Behandlung mit Avapritinib ist mit erhöhten Bilirubin- und Lebertransaminasen assoziiert (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Leberfunktion (Transaminasen und Bilirubin) sollte bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, regelmässig überwacht werden.
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• -Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren muss vermieden werden, und die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Avapritinib erhöhen kann (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentrationen von Avapritinib verringern kann (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -
• +Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren muss vermieden werden, und die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Avapritinib erhöhen kann (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
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• +Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentrationen von Avapritinib verringern kann (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
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• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist praktisch natriumfrei.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist praktisch natriumfrei.
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• -Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) erhöhte die Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu verstärkten Nebenwirkungen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich am Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal täglich über 13 Tage) mit einer Einzeldosis von 200 mg Avapritinib am Tag 4, erhöhte bei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um das 1,4-Fache und die AUC0-inf um das 4,2-Fache im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 200 mg Avapritinib.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren (wie z. B. Antimykotika einschliesslich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol; bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin; Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus/des erworbenen Immundefizienzsyndroms (HIV/AIDS) wie Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir; sowie Conivaptan gegen Hyponatriämie und Boceprevir zur Behandlung von Hepatitis) einschliesslich Grapefruit oder Grapefruitsaft sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Anfangsdosis von Avapritinib bei Patienten mit GIST von 300 mg auf 100 mg oral einmal täglich und bei Patienten mit AdvSM von 200 mg auf 50 mg oral einmal täglich reduziert werden (siehe Rubriken „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) erhöhte die Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu verstärkten Nebenwirkungen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich am Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal täglich über 13 Tage) mit einer Einzeldosis von 200 mg Avapritinib am Tag 4, erhöhte bei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um das 1,4-Fache und die AUC0-inf um das 4,2-Fache im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 200 mg Avapritinib.
• + 
• +Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren (wie z. B. Antimykotika einschliesslich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol; bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin; Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus/des erworbenen Immundefizienzsyndroms (HIV/AIDS) wie Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir; sowie Conivaptan gegen Hyponatriämie und Boceprevir zur Behandlung von Hepatitis) einschliesslich Grapefruit oder Grapefruitsaft sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Anfangsdosis von Avapritinib bei Patienten mit GIST von 300 mg auf 100 mg oral einmal täglich und bei Patienten mit AdvSM von 200 mg auf 50 mg oral einmal täglich reduziert werden (siehe Rubriken„Dosierung/Anwendung“und „Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen“).
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• -Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) verringerte die Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Avapritinib führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (600 mg einmal täglich über 18 Tage) mit einer Einzeldosis von 400 mg Avapritinib am Tag 9 verminderte bei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um 74 % und die AUC0-inf um 92 % im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 400 mg Avapritinib.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon, Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Dabrafenib, Nafcillin oder Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut) sollte vermieden werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) verringerte die Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Avapritinib führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (600 mg einmal täglich über 18 Tage) mit einer Einzeldosis von 400 mg Avapritinib am Tag 9 verminderte bei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um 74 % und die AUC0-inf um 92 % im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 400 mg Avapritinib.
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• +Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon, Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Dabrafenib, Nafcillin oder Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut) sollte vermieden werden.
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• -In vitro ist Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Substrat von Pgp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K und BSEP.
• -Basierend auf In-vitro-Daten sind klinische Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Avapritinib-vermittelten Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen unwahrscheinlich.
• -In vitro induzierte Avapritinib CYP1A2 oder CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
• +In vitro ist Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Substrat von Pgp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K und BSEP.
• +Basierend auf In-vitro-Daten sind klinische Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Avapritinib-vermittelten Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen unwahrscheinlich.
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• +In vitro induzierte Avapritinib CYP1A2 oder CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
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• -In vitro hemmte Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 nicht.
• +In vitro hemmte Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 nicht.
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• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Avapritinib den Fetus schädigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
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• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Avapritinib den Fetus schädigen kann (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
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• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 6 Wochen nach der letzten Einnahme von AYVAKYT eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
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• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 6 Wochen nach der letzten Einnahme von AYVAKYT eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
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• -Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit AYVAKYT und für 6 Wochen nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• +Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit AYVAKYT und für 6 Wochen nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethodeanzuwenden.
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• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Avapritinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
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• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Avapritinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
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• -Das Stillen muss während der Behandlung mit AYVAKYT und für 2 Wochen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
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• +Das Stillen muss während der Behandlung mit AYVAKYT und für 2 Wochen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
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• -Die Sicherheitsdatenbank umfasst insgesamt 610 Patienten mit GIST (alle Dosen), von denen 525 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten, sowie 193 Patienten, die in Studien für AdvSM (alle Dosen) aufgenommen wurden, von denen 126 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
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• +Die Sicherheitsdatenbank umfasst insgesamt 610 Patienten mit GIST (alle Dosen), von denen 525 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten, sowie 193 Patienten, die in Studien für AdvSM (alle Dosen) aufgenommen wurden, von denen 126 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg erhielten (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
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• -Die häufigsten unerwünschten Reaktionen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT bei einer Anfangsdosis von 300 mg waren Anämie (54 %), Übelkeit (48 %), Fatigue (45 %), Durchfall (33 %), periorbitales Ödem (32 %), Erbrechen (28 %), Gesichtsödem (28 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (28 %), verminderter Appetit (27 %), peripheres Ödem (26 %), erhöhter Tränenfluss (22 %) und Bauchschmerzen (22 %).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 53 % der Patienten mit GIST auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Avapritinib waren Anämie (11 %), Bauchschmerzen (4 %), Erbrechen (2 %), gastrointestinale Blutung (2 %) und Sepsis (2 %).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen bei GIST-Patienten, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten, welche zum dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, waren Anämie und Fatigue (jeweils ≥ 1 %). Zu den Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, gehörten Anämie, Fatigue, verringerte Neutrophilenzahl, erhöhtes Bilirubin im Blut, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, periorbitales Ödem, Übelkeit und Gesichtsödem.
• -Bei GIST-Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg behandelt wurden, traten bei 17,7 % Nebenwirkungen auf, die zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten auftraten und zum Abbruch der Behandlung führten, gehörten: Anämie (2,1 %) und Fatigue (1,1 %) Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduzierung führten, traten bei 53,7 % auf, und zu den häufigsten (≥ 1 %) gehörten Anämie, verringerte Neutrophilenzahl/Neutropenie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin/Hyperbilirubinämie, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Gesichtsödem, periorbitales Ödem, Übelkeit, verringerte Anzahl weisser Blutkörperchen, Pleuraerguss, peripheres Ödeme, Hypophosphatämie und Hypokaliämie.
• +Die häufigsten unerwünschten Reaktionen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT bei einer Anfangsdosis von 300 mg waren Anämie (54 %), Übelkeit (48 %), Fatigue (45 %), Durchfall (33 %), periorbitales Ödem (32 %), Erbrechen (28 %), Gesichtsödem (28 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (28 %), verminderter Appetit (27 %), peripheres Ödem (26 %), erhöhter Tränenfluss (22 %) und Bauchschmerzen (22 %).
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• +Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 53 % der Patienten mit GIST auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Avapritinib waren Anämie (11 %), Bauchschmerzen (4 %), Erbrechen (2 %), gastrointestinale Blutung (2 %) und Sepsis (2 %).
• + 
• +Die häufigsten Nebenwirkungen bei GIST-Patienten, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten, welche zum dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, waren Anämie und Fatigue (jeweils ≥ 1 %). Zu den Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, gehörten Anämie, Fatigue, verringerte Neutrophilenzahl, erhöhtes Bilirubin im Blut, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, periorbitales Ödem, Übelkeit und Gesichtsödem.
• + 
• +Bei GIST-Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg behandelt wurden, traten bei 17,7 % Nebenwirkungen auf, die zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten auftraten und zum Abbruch der Behandlung führten, gehörten: Anämie (2,1 %) und Fatigue (1,1 %) Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduzierung führten, traten bei 53,7 % auf, und zu den häufigsten (≥ 1 %) gehörten Anämie, verringerte Neutrophilenzahl/Neutropenie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin/Hyperbilirubinämie, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Gesichtsödem, periorbitales Ödem, Übelkeit, verringerte Anzahl weisser Blutkörperchen, Pleuraerguss, peripheres Ödeme, Hypophosphatämie und Hypokaliämie.
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• -Die häufigsten unerwünschten Reaktionen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT bei einer Anfangsdosis von 200 mg waren peripheres Ödem (43 %), Anämie (40 %), periorbitales Ödem (40 %), Thrombozytopenie (40 %), Durchfall (28 %) und Übelkeit (24 %).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 38 % der Patienten auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Avapritinib waren subdurales Hämatom (3 %), Anämie (3 %) und Aszites (2 %).
• -Bei den mit 200 mg behandelten AdvSM-Patienten traten bei 18,3 % Nebenwirkungen auf, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % auftraten und zum Abbruch der Behandlung führten, waren: Thrombozytopenie und subdurales Hämatom (jeweils 2,4 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten in 72,2 % der Fälle auf, und zu den häufigsten (≥ 2 %) gehörten Thrombozytopenie/verringerte Thrombozytenzahl, Neutropenie/verringerte Neutrophilenzahl, periorbitales Ödem, peripheres Ödem, kognitive Störung, Anämie, Fatigue und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
• +Die häufigsten unerwünschten Reaktionen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT bei einer Anfangsdosis von 200 mg waren peripheres Ödem (43 %), Anämie (40 %), periorbitales Ödem (40 %), Thrombozytopenie (40 %), Durchfall (28 %) und Übelkeit (24 %).
• + 
• +Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 38 % der Patienten auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Avapritinib waren subdurales Hämatom (3 %), Anämie (3 %) und Aszites (2 %).
• + 
• +Bei den mit 200 mg behandelten AdvSM-Patienten traten bei 18,3 % Nebenwirkungen auf, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % auftraten und zum Abbruch der Behandlung führten, waren: Thrombozytopenie und subdurales Hämatom (jeweils 2,4 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten in 72,2 % der Fälle auf, und zu den häufigsten (≥ 2 %) gehörten Thrombozytopenie/verringerte Thrombozytenzahl, Neutropenie/verringerte Neutrophilenzahl, periorbitales Ödem, peripheres Ödem, kognitive Störung, Anämie, Fatigue und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
• + 
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• -Die Häufigkeiten werden anhand der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
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• +Die Häufigkeiten werden anhand der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
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• -Sehr häufig: Anämie (einschliesslich Eisenmangelanämie, erniedrigter Hämatokritwert, erniedrigter Hämoglobinwert, erniedrigte Anzahl roter Blutzellen) (54,3 %), Neutropenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (18,1 %), Leukopenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (15,2 %), Thrombozytopenie (einschliesslich erniedrigte Thrombozytenzahl) (10,1 %).
• -Häufig: Lymphopenie (einschliesslich erniedrigte Lymphozytenzahl).
• +Sehr häufig:Anämie (einschliesslich Eisenmangelanämie, erniedrigter Hämatokritwert, erniedrigter Hämoglobinwert, erniedrigte Anzahl roter Blutzellen) (54,3 %), Neutropenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (18,1 %), Leukopenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (15,2 %), Thrombozytopenie (einschliesslich erniedrigte Thrombozytenzahl) (10,1 %).
• +Häufig:Lymphopenie (einschliesslich erniedrigte Lymphozytenzahl).
• + 
• + 
• +
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (26,9 %), Hypokaliämie (einschliesslich Kalium im Blut erniedrigt) (16,8 %), Hypophosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erniedrigt) (12,0 %).
• -Häufig: Hypomagnesiämie (einschliesslich Magnesium im Blut erniedrigt), Hypoalbuminämie (einschliesslich Albumin im Blut erniedrigt, Hypoproteinämie), Hypokalziämie, Hyponatriämie (einschliesslich Natrium im Blut erniedrigt), Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperurikämie (einschliesslich Harnsäure im Blut erhöht), Hypoglykämie.
• +Sehr häufig:Verminderter Appetit (26,9 %), Hypokaliämie (einschliesslich Kalium im Blut erniedrigt) (16,8 %), Hypophosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erniedrigt) (12,0 %).
• +Häufig:Hypomagnesiämie (einschliesslich Magnesium im Blut erniedrigt), Hypoalbuminämie (einschliesslich Albumin im Blut erniedrigt, Hypoproteinämie), Hypokalziämie, Hyponatriämie (einschliesslich Natrium im Blut erniedrigt), Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperurikämie (einschliesslich Harnsäure im Blut erhöht), Hypoglykämie.
• + 
• +
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,5 %).
• -Häufig: Depression (einschliesslich depressive Stimmung, Major Depression), Angststörungen, Verwirrtheitszustand, Schlafstörung, Delirium, Halluzination (einschliesslich akustische Halluzination, optische Halluzination), Stimmungsänderung
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,5 %).
• +Häufig: Depression (einschliesslich depressive Stimmung, Major Depression), Angststörungen, Verwirrtheitszustand, Schlafstörung, Delirium, Halluzination(einschliesslich akustische Halluzination, optische Halluzination), Stimmungsänderung
• + 
• +
• -Sehr häufig: Gedächtnisstörung (einschliesslich Amnesie, retrograde Amnesie) (22,5 %), Schwindelgefühl (14,1 %), Kopfschmerzen (13,9 %), Wirkungen auf den Geschmack (einschliesslich Ageusie, Dysgeusie) (13,9 %), kognitive Störung (13,5 %).
• -Häufig: Periphere Neuropathie (einschliesslich Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneusparese, Polyneuropathie), geistige Beeinträchtigung (einschliesslich Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Veränderungen des mentalen Status), Sprachstörung (einschliesslich Dysarthrie, langsame Sprache, Dysphonie), Tremor, Aphasie, intrakranielle Blutung (einschliesslich subdurales Hämatom, zerebrale Blutung), Somnolenz, Gleichgewichtsstörung, transitorische ischämische Attacke.
• +Sehr häufig: Gedächtnisstörung (einschliesslich Amnesie, retrograde Amnesie) (22,5 %), Schwindelgefühl (14,1 %), Kopfschmerzen (13,9 %), Wirkungen auf den Geschmack (einschliesslich Ageusie, Dysgeusie) (13,9 %), kognitive Störung (13,5 %).
• +Häufig: Periphere Neuropathie (einschliesslich Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneusparese, Polyneuropathie), geistige Beeinträchtigung (einschliesslich Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Veränderungen des mentalen Status), Sprachstörung(einschliesslich Dysarthrie, langsame Sprache, Dysphonie), Tremor, Aphasie, intrakranielle Blutung(einschliesslich subdurales Hämatom, zerebrale Blutung), Somnolenz, Gleichgewichtsstörung, transitorische ischämische Attacke.
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• -Sehr häufig: Erhöhte Tränensekretion (21,5 %).
• -Häufig: Trockenheit, verschwommenes Sehen, Bindehautblutung, Photophobie, okulärer Ikterus, Augenschmerzen, Augenjucken, Augenblutung (einschliesslich Retinablutung, Glaskörperblutung, Augenblutung).
• -Gelegentlich: Papillenödem, Erkrankung der Sklera, Sehstörung, Blepharitis, Katarakt, Augenreizung, okuläre Hyperämie, Netzhautvenenverschluss, Skleraverfärbung, Blutung der Sklera.
• +Sehr häufig: Erhöhte Tränensekretion (21,5 %).
• +Häufig: Trockenheit, verschwommenes Sehen, Bindehautblutung, Photophobie, okulärer Ikterus, Augenschmerzen, Augenjucken, Augenblutung(einschliesslich Retinablutung, Glaskörperblutung, Augenblutung).
• +Gelegentlich:Papillenödem, Erkrankung der Sklera, Sehstörung, Blepharitis, Katarakt, Augenreizung, okuläre Hyperämie, Netzhautvenenverschluss, Skleraverfärbung, Blutung der Sklera.
• + 
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• -Gelegentlich: Hypoakusis, Ohrkongestion, Ohrschmerzen.
• +Gelegentlich:Hypoakusis, Ohrkongestion, Ohrschmerzen.
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• -Sehr häufig: Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) (14,1 %).
• -Häufig: Husten (einschliesslich Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege), Pleuraerguss, Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Epistaxis, Rhinorrhoe (einschliesslich Rhinitis), Schmerzen im Oropharynx, Schluckauf.
• +Sehr häufig: Dyspnoe(einschliesslich Belastungsdyspnoe) (14,1 %).
• +Häufig: Husten(einschliesslich Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege), Pleuraerguss, Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Epistaxis, Rhinorrhoe(einschliesslich Rhinitis), Schmerzen im Oropharynx, Schluckauf.
• + 
• +
• -Sehr häufig: Übelkeit (48,2 %), Durchfall (32,6 %), Bauchschmerzen (Bauchschmerzen (einschliesslich abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden) (31,6 %), Erbrechen (einschliesslich Brechreiz) (28,2 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (einschliesslich Dyspepsie) (17,9 %), Aszites (einschliesslich aufgeblähter Bauch) (16,2 %), Verstopfung (15,0 %).
• -Häufig: Gastrointestinale Blutung (einschliesslich Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Magenblutung, Gastritis-Blutung, gastroduodenale Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Dünndarmblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Trockenheit (einschliesslich trockene Lippen, Mundtrockenheit), Dysphagie, Stomatitis, Blähungen, Gastritis, Speichel-Hypersekretion, Hämorrhoiden, Ösophagitis, Kolitis, Enteritis, Intraabdominalblutung.
• +Sehr häufig: Übelkeit (48,2 %), Durchfall (32,6 %), Bauchschmerzen (Bauchschmerzen (einschliesslich abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden) (31,6 %), Erbrechen (einschliesslich Brechreiz) (28,2 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (einschliesslich Dyspepsie)  (17,9 %), Aszites (einschliesslich aufgeblähter Bauch) (16,2 %), Verstopfung (15,0 %).
• +Häufig: Gastrointestinale Blutung(einschliesslich Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Magenblutung, Gastritis-Blutung, gastroduodenale Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Dünndarmblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Trockenheit (einschliesslich trockene Lippen, Mundtrockenheit), Dysphagie, Stomatitis, Blähungen, Gastritis, Speichel-Hypersekretion, Hämorrhoiden, Ösophagitis, Kolitis, Enteritis, Intraabdominalblutung.
• + 
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• -Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht) (33,0 %).
• +Sehr häufig:Hyperbilirubinämie(einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht) (33,0 %).
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• -Sehr häufig: Ausschlag (Dermatitis, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag) (15,2 %), Veränderungen der Haarfarbe (15,0 %), Alopezie (10,7 %).
• +Sehr häufig: Ausschlag(Dermatitis, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag) (15,2 %), Veränderungen der Haarfarbe (15,0 %), Alopezie (10,7 %).
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• -Häufig: Kreatinin im Blut erhöht, akute Nierenschädigung (einschliesslich Niereninsuffizienz), Hämaturie (einschliesslich Blut im Urin, rote Blutzellen im Urin, Urin positiv auf rote Blutzellen), Pollakisurie, Proteinurie (einschliesslich Protein im Urin), Dysurie, Harnverhalt.
• +Häufig: Kreatinin im Blut erhöht, akute Nierenschädigung(einschliesslich Niereninsuffizienz), Hämaturie (einschliesslich Blut im Urin, rote Blutzellen im Urin, Urin positiv auf rote Blutzellen), Pollakisurie, Proteinurie (einschliesslich Protein im Urin), Dysurie, Harnverhalt.
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• -Sehr häufig: Ödem (einschliesslich Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Lippenschwellung, geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Schwellung, Flüssigkeitsretention, Larynxödem, geschwollenes Gesicht) (74,3 %), Fatigue (einschliesslich Asthenie, Lethargie, Muskelschwäche) (54,1 %), Pyrexie (10,7 %).
• +Sehr häufig: Ödem(einschliesslich Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Lippenschwellung, geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Schwellung, Flüssigkeitsretention, Larynxödem, geschwollenes Gesicht) (74,3 %), Fatigue (einschliesslich Asthenie, Lethargie, Muskelschwäche) (54,1 %), Pyrexie (10,7 %).
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• -Sehr häufig: Transaminasen erhöht (einschliesslich Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht) (16,6 %), Gewichtsabnahme (12,8 %).
• +Sehr häufig: Transaminasen erhöht(einschliesslich Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht) (16,6 %), Gewichtsabnahme (12,8 %).
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• -Häufig: Harnwegsinfektion, Konjunktivitis, Herpes zoster, Sinusitis, Cellulitis, Gastroenteritis, orale Candidose, oraler Herpes, Pneumonie (einschliesslich Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Escherichia-coli-Pneumonie), Zystitis, Divertikulitis, Nasopharyngitis, Infektion der Atemwege.
• +Häufig: Harnwegsinfektion, Konjunktivitis, Herpes zoster, Sinusitis, Cellulitis, Gastroenteritis, orale Candidose, oraler Herpes, Pneumonie(einschliesslich Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Escherichia-coli-Pneumonie), Zystitis, Divertikulitis, Nasopharyngitis, Infektion der Atemwege.
• + 
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• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (einschliesslich erniedrigte Thrombozytenzahl) (50,0 %), Anämie (einschliesslich Eisenmangelanämie, Hämatokritwert erniedrigt, Hämoglobinwert erniedrigt, erniedrigte Anzahl roter Blutzellen) (41,3 %), Neutropenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (25,4 %), Leukopenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (10,3 %).
• -Häufig: Erhöhte Neigung zu blauen Flecken, hämorrhagische Diathese, Leukozytose (einschliesslich Neutrophilenzahl erniedrigt), Lymphopenie (einschliesslich Lymphozytenzahl erniedrigt).
• +Sehr häufig:Thrombozytopenie (einschliesslich erniedrigte Thrombozytenzahl) (50,0 %), Anämie (einschliesslich Eisenmangelanämie, Hämatokritwert erniedrigt, Hämoglobinwert erniedrigt, erniedrigte Anzahl roter Blutzellen) (41,3 %), Neutropenie(einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (25,4 %), Leukopenie(einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (10,3 %).
• +Häufig: Erhöhte Neigung zu blauen Flecken, hämorrhagische Diathese, Leukozytose(einschliesslich Neutrophilenzahl erniedrigt), Lymphopenie(einschliesslich Lymphozytenzahl erniedrigt).
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• +
• -Häufig: Hypokaliämie (einschliesslich Kalium im Blut erniedrigt), verminderter Appetit, Hyperurikämie (einschliesslich Harnsäure im Blut erhöht), Hypophosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erniedrigt), Hypomagnesiämie (einschliesslich Magnesium im Blut erniedrigt), Dehydratation, Hyperphosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erhöht) , Hypokalziämie, Überwässerung, Gicht, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypertriglyzeridämie (einschliesslich Triglyzeride im Blut erhöht), Hypoalbuminämie (einschliesslich Albumin im Blut erniedrigt, Hypoproteinämie).
• +Häufig: Hypokaliämie(einschliesslich Kalium im Blut erniedrigt), verminderter Appetit, Hyperurikämie (einschliesslich Harnsäure im Blut erhöht), Hypophosphatämie(einschliesslich Phosphor im Blut erniedrigt), Hypomagnesiämie(einschliesslich Magnesium im Blut erniedrigt), Dehydratation, Hyperphosphatämie(einschliesslich Phosphor im Blut erhöht) , Hypokalziämie, Überwässerung, Gicht, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypertriglyzeridämie(einschliesslich Triglyzeride im Blut erhöht), Hypoalbuminämie(einschliesslich Albumin im Blut erniedrigt, Hypoproteinämie).
• + 
• +
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Depression (einschliesslich depressive Stimmung, Major Depression), Verwirrtheitszustand, Reizbarkeit, verminderte Libido, Schlafstörung.
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Depression(einschliesslich depressive Stimmung, Major Depression), Verwirrtheitszustand, Reizbarkeit, verminderte Libido, Schlafstörung.
• + 
• +
• -Sehr häufig: Wirkungen auf den Geschmack (einschliesslich Ageusie, Dysgeusie) (18,3 %), Kopfschmerzen (15,1 %), kognitive Störung (11,9 %), Schwindelgefühl (11,9 %).
• -Häufig: Periphere Neuropathie (einschliesslich Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneusparese, Polyneuropathie), Gedächtnisstörung (einschliesslich Amnesie, retrograde Amnesie), intrakranielle Blutung (einschliesslich subdurales Hämatom, zerebrale Blutung), geistige Beeinträchtigung (einschliesslich Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Veränderungen des mentalen Status), Sprachstörung (einschliesslich Dysarthrie, langsame Sprache, Dysphonie), Syndrom der ruhelosen Beine, Synkope, Aphasie, Gleichgewichtsstörung, orthostatischer Schwindel, Morbus Parkinson, Tremor.
• +Sehr häufig: Wirkungen auf den Geschmack(einschliesslich Ageusie, Dysgeusie) (18,3 %), Kopfschmerzen (15,1 %), kognitive Störung (11,9 %), Schwindelgefühl (11,9 %).
• +Häufig: Periphere Neuropathie(einschliesslich Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneusparese, Polyneuropathie), Gedächtnisstörung(einschliesslich Amnesie, retrograde Amnesie), intrakranielle Blutung (einschliesslich subdurales Hämatom, zerebrale Blutung), geistige Beeinträchtigung (einschliesslich Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Veränderungen des mentalen Status), Sprachstörung(einschliesslich Dysarthrie, langsame Sprache, Dysphonie), Syndrom der ruhelosen Beine, Synkope, Aphasie, Gleichgewichtsstörung, orthostatischer Schwindel, Morbus Parkinson, Tremor.
• + 
• + 
• + 
• + 
• +
• -Häufig: Flush, Hypertonie (Pool), Hypotonie, Hitzewallung, Blutung.
• +Häufig:Flush, Hypertonie (Pool), Hypotonie, Hitzewallung, Blutung.
• + 
• +
• -Sehr häufig: Epistaxis (12,7 %), Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) (11,9 %).
• -Häufig: Pleuraerguss, Infektion der oberen Atemwege, Husten (einschliesslich Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege), Hämoptyse, verstopfte Nase, Schmerzen im Oropharynx, Pneumothorax, pulmonale Hypertonie, Lungenödem, Rhinorrhoe (einschliesslich Rhinitis), Rachenreizung.
• +Sehr häufig: Epistaxis (12,7 %), Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) (11,9 %).
• +Häufig: Pleuraerguss, Infektion der oberen Atemwege, Husten(einschliesslich Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege), Hämoptyse, verstopfte Nase, Schmerzen im Oropharynx, Pneumothorax, pulmonale Hypertonie, Lungenödem, Rhinorrhoe(einschliesslich Rhinitis), Rachenreizung.
• + 
• +
• -Sehr häufig: Durchfall (27,8 %), Übelkeit (23,8 %), Erbrechen (einschliesslich Brechreiz) (19,0 %), Bauchschmerzen (einschliesslich abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden) (15,1 %), Verstopfung (13,5 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (einschliesslich Dyspepsie) (13,5 %), Aszites (einschliesslich aufgeblähter Bauch) (11,9 %).
• -Häufig: Trockenheit (einschliesslich trockene Lippen, Mundtrockenheit), gastrointestinale Blutung (einschliesslich Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Magenblutung, Gastritis-Blutung, gastroduodenale Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Dünndarmblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Inguinalhernie, Zahnkaries, Intraabdominalblutung, Speichel-Hypersekretion.
• +Sehr häufig: Durchfall (27,8 %), Übelkeit (23,8 %), Erbrechen(einschliesslich Brechreiz) (19,0 %), Bauchschmerzen(einschliesslich abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden) (15,1 %), Verstopfung (13,5 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (einschliesslich Dyspepsie) (13,5 %), Aszites(einschliesslich aufgeblähter Bauch) (11,9 %).
• +Häufig: Trockenheit(einschliesslich trockene Lippen, Mundtrockenheit), gastrointestinale Blutung(einschliesslich Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Magenblutung, Gastritis-Blutung, gastroduodenale Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Dünndarmblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Inguinalhernie, Zahnkaries, Intraabdominalblutung, Speichel-Hypersekretion.
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• +
• -Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht) (15,1 %).
• +Sehr häufig:Hyperbilirubinämie(einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht) (15,1 %).
• + 
• +
• -Sehr häufig: Veränderungen der Haarfarbe (15,1 %), Ausschlag (Dermatitis, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag) (15,1 %), Juckreiz (12,7 %)
• -
• +Sehr häufig: Veränderungen der Haarfarbe (15,1 %), Ausschlag (Dermatitis, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag) (15,1 %), Juckreiz (12,7 %)
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• -Sehr häufig: Arthralgie (12,7 %).
• +Sehr häufig: Arthralgie (12,7 %).
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• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (11,9 %).
• -Häufig: Akute Nierenschädigung (einschliesslich Niereninsuffizienz), chronische Nierenerkrankung, Hämaturie (einschliesslich Blut im Urin, rote Blutzellen im Urin, Urin positiv auf rote Blutzellen), Dysurie, Nephrolithiasis, Pollakisurie, Harninkontinenz.
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (11,9 %).
• +Häufig: Akute Nierenschädigung(einschliesslich Niereninsuffizienz), chronische Nierenerkrankung, Hämaturie(einschliesslich Blut im Urin, rote Blutzellen im Urin, Urin positiv auf rote Blutzellen), Dysurie, Nephrolithiasis, Pollakisurie, Harninkontinenz.
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• +
• -Häufig: Skrotumödem.
• +Häufig:Skrotumödem.
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• -Sehr häufig: Ödem (einschliesslich Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Lippenschwellung, geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Schwellung, Flüssigkeitsretention, Larynxödem, geschwollenes Gesicht) (77,8 %), Fatigue (einschliesslich Asthenie, Lethargie, Muskelschwäche) (24,6 %).
• +Sehr häufig: Ödem (einschliesslich Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Lippenschwellung, geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Schwellung, Flüssigkeitsretention, Larynxödem, geschwollenes Gesicht) (77,8 %), Fatigue (einschliesslich Asthenie, Lethargie, Muskelschwäche) (24,6 %).
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• +
• -Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (12,7 %), Transaminasen erhöht (einschliesslich Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht) (11,1 %), Gewichtszunahme (10,3 %).
• +Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (12,7 %), Transaminasen erhöht (einschliesslich Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht) (11,1 %), Gewichtszunahme (10,3 %).
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• -Intrakranielle Blutungen traten bei 13 (2,1 %) der 610 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei 12 (2,3 %) der 525 Patienten mit GIST auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ereignisse einer intrakraniellen Blutung (alle Grade) traten in einem Bereich von 8 Wochen bis 84 Wochen nach Beginn der AYVAKYT-Behandlung in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 19 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Verbesserung und zum Abklingen betrug 2 Wochen für intrakranielle Blutungen von Grad ≥ 2.
• -
• +Intrakranielle Blutungen traten bei 13 (2,1 %) der 610 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei 12 (2,3 %) der 525 Patienten mit GIST auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Ereignisse einer intrakraniellen Blutung (alle Grade) traten in einem Bereich von 8 Wochen bis 84 Wochen nach Beginn der AYVAKYT-Behandlung in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 19 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Verbesserung und zum Abklingen betrug 2 Wochen für intrakranielle Blutungen von Grad ≥ 2.
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• -Intrakranielle Blutungen traten bei insgesamt (unabhängig von der Kausalität) 4 (3,2 %) der 126 Patienten mit AdvSM auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn. Bei 3 dieser 4 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (2,4 %). Das Risiko für intrakranielle Blutungen ist bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l höher. Intrakranielle Blutungen traten (unabhängig von der Kausalität) bei insgesamt 3 (2,5 %) der 121 Patienten mit AdvSM auf, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten und vor Therapiebeginn eine Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l aufwiesen (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 2 der 3 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (1,7 %). Von 126 Patienten, die mit der empfohlenen Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, hatten 5 Patienten vor Beginn der Therapie eine Thrombozytenzahl von < 50 x 109/l, von denen ein Patient eine intrakranielle Blutung erlitt.
• -Ereignisse von intrakraniellen Blutungen (alle Grade) traten in einem Zeitraum von 12,0 bis 15,0 Wochen nach Beginn mit Avapritinib auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 12,4 Wochen.
• -In klinischen Studien mit Avapritinib war die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen bei Patienten mit AdvSM, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, im Vergleich zu Patienten, die die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, höher. Von den 50 Patienten, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, kam es bei 8 (16,0 %) unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn zu einem intrakraniellen Blutungsereignis (unabhängig von der Kausalität). Bei 6 der 8 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (12,0 %). Von diesen 50 Patienten hatten sieben vor Therapiebeginn Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l, von denen bei 4 intrakranielle Blutungen auftraten, die in 3 der 4 Fälle als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden. Intrakranielle Blutungen traten bei vier von 43 Patienten mit Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 109/l vor Therapiebeginn auf, die in 3 der 4 Fälle als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden.
• -Intrakranielle Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf traten bei weniger als 1 % der Patienten mit AdvSM (alle Dosen) auf.
• -Bei Patienten mit AdvSM darf die maximale Dosis 200 mg einmal täglich nicht überschreiten.
• +Intrakranielle Blutungen traten bei insgesamt (unabhängig von der Kausalität) 4 (3,2 %) der 126 Patienten mit AdvSM auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn. Bei 3 dieser 4 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (2,4 %). Das Risiko für intrakranielle Blutungen ist bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l höher. Intrakranielle Blutungen traten (unabhängig von der Kausalität) bei insgesamt 3 (2,5 %) der 121 Patienten mit AdvSM auf, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten und vor Therapiebeginn eine Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l aufwiesen (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei 2 der 3 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (1,7 %). Von 126 Patienten, die mit der empfohlenen Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, hatten 5 Patienten vor Beginn der Therapie eine Thrombozytenzahl von < 50 x 109/l, von denen ein Patient eine intrakranielle Blutung erlitt.
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• +Ereignisse von intrakraniellen Blutungen (alle Grade) traten in einem Zeitraum von 12,0 bis 15,0 Wochen nach Beginn mit Avapritinib auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 12,4 Wochen.
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• +In klinischen Studien mit Avapritinib war die Inzidenz von intrakraniellen Blutungenbei Patienten mit AdvSM, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, im Vergleich zu Patienten, die die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, höher. Von den 50 Patienten, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, kam es bei 8 (16,0 %) unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn zu einem intrakraniellen Blutungsereignis (unabhängig von der Kausalität). Bei 6 der 8 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (12,0 %). Von diesen 50 Patienten hatten sieben vor Therapiebeginn Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l, von denen bei 4 intrakranielle Blutungen auftraten, die in 3 der 4 Fälle als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden. Intrakranielle Blutungen traten bei vier von 43 Patienten mit Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 109/l vor Therapiebeginn auf, die in 3 der 4 Fälle als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden.
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• +Intrakranielle Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf traten bei weniger als 1 % der Patienten mit AdvSM (alle Dosen) auf.
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• +Bei Patienten mit AdvSM darf die maximale Dosis 200 mg einmal täglich nicht überschreiten.
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• -Kognitive Effekte wurden mit Dosisunterbrechung und/oder -reduktion behandelt, und 2,6 % führten zu einem dauerhaften Abbruch der AYVAKYT-Behandlung.
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• +Kognitive Effekte wurden mit Dosisunterbrechung und/oder -reduktion behandelt, und 2,6 % führten zu einem dauerhaftenAbbruch der AYVAKYT-Behandlung.
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• -Kognitive Wirkungen traten bei 262 (43 %) der 610 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei 216 (41 %) der 525 Patienten mit GIST auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den Patienten, bei denen ein Ereignis (jeglichen Grades) auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 8 Wochen (0,1-81,6).
• -Die meisten kognitiven Auswirkungen waren Grad 1, wobei Grad ≥ 2 bei 16 % von 525 Patienten auftrat. Bei den Patienten, bei denen ein kognitiver Effekt von Grad ≥ 2 auftrat (Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens), betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 8 Wochen.
• -Gedächtnisstörungen traten bei 19 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Eine kognitive Störung trat bei 14 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Verwirrtheitszustand trat bei 5 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Amnesie trat bei 3 % der Patienten auf, < 1% dieser Ereignisse waren Grad 3. Somnolenz trat bei 2 % der Patienten auf; es kamen keine Ereignisse von Grad 3 vor. Mentale Störungen traten bei 1 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Sprachstörungen traten bei 1 % der Patienten auf; es kamen keine Ereignisse von Grad 3 vor. Delir trat bei 1 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Die anderen Ereignisse traten bei weniger als 1 % der Patienten auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen kognitiver Art wurden bei 24 von 610 (3.9 %) der GIST-Patienten (alle Dosen) gemeldet, von denen 15 der 525 (2,9 %) Patienten in der GIST-Gruppe beobachtet wurden, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten.
• -Insgesamt war bei 1,9 % der Patienten ein dauerhaftes Absetzen von AYVAKYT, das mit einer Anfangsdosis von 300 mg täglich angewendet wurde, aufgrund einer kognitiven Wirkung notwendig.
• +Kognitive Wirkungen traten bei 262 (43 %) der 610 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei 216 (41 %) der 525 Patienten mit GIST auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei den Patienten, bei denen ein Ereignis (jeglichen Grades) auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 8 Wochen (0,1-81,6).
• +Die meisten kognitiven Auswirkungen waren Grad 1, wobei Grad ≥ 2 bei 16 % von 525 Patienten auftrat. Bei den Patienten, bei denen ein kognitiver Effekt von Grad ≥ 2 auftrat (Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens), betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 8 Wochen.
• +Gedächtnisstörungen traten bei 19 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Eine kognitive Störung trat bei 14 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Verwirrtheitszustand trat bei 5 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Amnesie trat bei 3 % der Patienten auf, < 1% dieser Ereignisse waren Grad 3. Somnolenz trat bei 2 % der Patienten auf; es kamen keine Ereignisse von Grad 3 vor. Mentale Störungen traten bei 1 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Sprachstörungen traten bei 1 % der Patienten auf; es kamen keine Ereignisse von Grad 3 vor. Delir trat bei 1 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Die anderen Ereignisse traten bei weniger als 1 % der Patienten auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen kognitiver Art wurden bei 24 von 610 (3.9 %) der GIST-Patienten (alle Dosen) gemeldet, von denen 15 der 525 (2,9 %) Patienten in der GIST-Gruppe beobachtet wurden, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten.
• +Insgesamt war bei 1,9 % der Patienten ein dauerhaftes Absetzen von AYVAKYT, das mit einer Anfangsdosis von 300 mg täglich angewendet wurde, aufgrund einer kognitiven Wirkung notwendig.
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• -Kognitive Wirkungen traten bei 59 (31 %) der 193 Patienten mit AdvSM (alle Dosen) und bei 24 (19 %) der 126 Patienten mit AdvSM auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 200 mg erhielten (siehe Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei den Patienten mit AdvSM, die mit 200 mg behandelt wurden und ein Ereignis (jeglichen Grades) aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 12 Wochen (Bereich: 0.1 Woche bis 108.1 Wochen).
• +Kognitive Wirkungen traten bei 59 (31 %) der 193 Patienten mit AdvSM (alle Dosen) und bei 24 (19 %) der 126 Patienten mit AdvSM auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 200 mg erhielten (siehe Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei den Patienten mit AdvSM, die mit 200 mg behandelt wurden und ein Ereignis (jeglichen Grades) aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 12 Wochen (Bereich: 0.1 Woche bis 108.1 Wochen).
• -Bei Patienten mit AdvSM, die mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, traten kognitive Störungen bei 12 % der Patienten, eingeschränktes Erinnerungsvermögen bei 6 % der Patienten und Verwirrtheitszustände bei 2 % der Patienten auf. Keines dieser Ereignisse war Grad 4.
• -Schwerwiegende kognitive Nebenwirkungen wurden bei 5 von 193 (2,6 %) AdvSM-Patienten (alle Dosierungen) und bei 1 von 126 Patienten (< 1 %) in der AdvSM-Gruppe, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, gemeldet.
• +Bei Patienten mit AdvSM, die mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, traten kognitive Störungen bei 12 % der Patienten, eingeschränktes Erinnerungsvermögen bei 6 % der Patienten und Verwirrtheitszustände bei 2 % der Patienten auf. Keines dieser Ereignisse war Grad 4.
• +Schwerwiegende kognitive Nebenwirkungen wurden bei 5 von 193 (2,6 %) AdvSM-Patienten (alle Dosierungen) und bei 1 von 126 Patienten (< 1 %) in der AdvSM-Gruppe, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, gemeldet.
• -Kognitive Wirkungen traten bei 21 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten.
• +Kognitive Wirkungen traten bei 21 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf, die eine Anfangsdosis von 200 mgeinmal täglich erhielten.
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• -In den Studien NAVIGATOR und VOYAGER (N = 525) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») waren 38 % der mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelten Patienten 65 Jahre und älter und 9 % waren 75 Jahre und älter. Im Vergleich zu jüngeren Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten ≥ 65 Jahre unerwünschte Reaktionen, die zu Dosisreduktionen (57 % versus 48 %) und zum Absetzen der Dosis (2,5 % versus 0,34 %) führten. Die Arten der berichteten Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten berichteten mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher im Vergleich zu jüngeren Patienten (66 % gegenüber 53 %).
• +In den Studien NAVIGATOR und VOYAGER (N = 525) (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ) waren 38 % der mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelten Patienten 65 Jahre und älter und 9 % waren 75 Jahre und älter. Im Vergleich zu jüngeren Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten ≥ 65 Jahre unerwünschte Reaktionen, die zu Dosisreduktionen (57 % versus 48 %) und zum Absetzen der Dosis (2,5 % versus 0,34 %) führten. Die Arten der berichteten Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten berichteten mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher im Vergleich zu jüngeren Patienten (66 % gegenüber 53 %).
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• -In den Studien EXPLORER und PATHFINDER (N = 126) waren 63 % der mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelten Patienten 65 Jahre oder älter und 21 % waren 75 Jahre oder älter. Verglichen mit jüngeren Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten ≥ 65 Jahre von Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen (62 % versus 73 %) führten. Ein vergleichbarer Anteil von Patienten berichtete Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Dosis (9 % versus 6 %) führten. Die Arten der Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten (63,3 %) berichteten über mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (53,2 %).
• +In den Studien EXPLORER und PATHFINDER (N = 126) waren 63 % der mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelten Patienten 65 Jahre oder älter und 21 % waren 75 Jahre oder älter. Verglichen mit jüngeren Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten ≥ 65 Jahre von Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen (62 % versus 73 %) führten. Ein vergleichbarer Anteil von Patienten berichtete Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Dosis (9 % versus 6 %) führten. Die Arten der Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten (63,3 %) berichteten über mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (53,2 %).
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• -Avapritinib ist ein Typ-1-Kinase-Inhibitor, der eine biochemische In-vitro-Aktivität auf die PDGFRA-D842V- und KIT-D816V-Mutanten gezeigt hat, die mit einer Resistenz gegen Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, mit halben maximalen Hemmkonzentrationen (IC50) von 0,24 nM bzw. 0,27 nM und einer grösseren Wirksamkeit gegen klinisch relevante KIT-Exon-11-, KIT-Exon-11/17- und KIT-Exon-17-Mutanten als gegen das KIT-Wildtyp-Enzym assoziiert sind.
• -In zellulären Assays hemmte Avapritinib die Autophosphorylierung von KIT D816V und PDGFRA-D842V mit einer IC50 von 4 nM bzw. 30 nM. In zellulären Assays hemmte Avapritinib die Proliferation in KIT-mutierten Zelllinien, einschliesslich einer murinen Mastozytom-Zelllinie und einer humanen Mastzell-Leukämie-Zelllinie. Avapritinib zeigte auch eine wachstumshemmende Aktivität in einem Xenograft-Modell des murinen Mastozytoms mit KIT-Exon-17-Mutation.
• +Avapritinib ist ein Typ-1-Kinase-Inhibitor, der eine biochemische In-vitro-Aktivität auf die PDGFRA-D842V- und KIT-D816V-Mutanten gezeigt hat, die mit einer Resistenz gegen Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, mit halben maximalen Hemmkonzentrationen (IC50) von 0,24 nM bzw. 0,27 nM und einer grösseren Wirksamkeit gegen klinisch relevante KIT-Exon-11-, KIT-Exon-11/17- und KIT-Exon-17-Mutanten als gegen das KIT-Wildtyp-Enzym assoziiert sind.
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• +In zellulären Assays hemmte Avapritinib die Autophosphorylierung von KIT D816V und PDGFRA-D842V mit einer IC50 von 4 nMbzw. 30 nM. In zellulären Assays hemmte Avapritinib die Proliferation in KIT-mutierten Zelllinien, einschliesslich einer murinen Mastozytom-Zelllinie und einer humanen Mastzell-Leukämie-Zelllinie. Avapritinib zeigte auch eine wachstumshemmende Aktivität in einem Xenograft-Modell des murinen Mastozytoms mit KIT-Exon-17-Mutation.
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• -Die Wirkung von AYVAKYT auf das QTc-Intervall wurde in Rahmen der offenen, einarmigen NAVIGATOR-Studie (siehe «Klinische Wirksamkeit») an 27 Patienten mit GIST untersucht, denen eine Dosis von 300 mg oder 400 mg (1,33 Mal die empfohlene GIST Dosis von 300 mg) einmal täglich verabreicht wurde. Bei der mittleren maximalen Steady-State-Konzentration (Cmax) von 899 ng/ml wurde kein grosser mittlerer Anstieg des QTc-Werts (d. h. > 20 ms) festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Wirkung von AYVAKYT auf das QTc-Intervall wurde in Rahmen der offenen, einarmigen NAVIGATOR-Studie (siehe "Klinische Wirksamkeit" ) an 27 Patienten mit GIST untersucht, denen eine Dosis von 300 mg oder 400 mg (1,33 Mal die empfohlene GIST Dosis von 300 mg) einmal täglich verabreicht wurde. Bei der mittleren maximalen Steady-State-Konzentration (Cmax) von 899 ng/ml wurde kein grosser mittlerer Anstieg des QTc-Werts (d. h. > 20 ms) festgestellt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Wirksamkeit von AYVAKYT wurde in NAVIGATOR, einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studie, untersucht. Geeignete Patienten mussten eine bestätigte Diagnose von GIST und einen ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 bis 2 aufweisen. In die Studie wurden zunächst Patienten mit einer Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich aufgenommen, die später aufgrund von Toxizität auf die empfohlene Dosis von 300 mg einmal täglich reduziert wurde. Die Patienten erhielten AYVAKYT bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Insgesamt wurden in der NAVIGATOR-Studie 28 Patienten mit PDGFRA-D842V-mutiertem inoperablem oder metastasiertem GIST mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelt. Die PDGFRA-D842V-Mutationen wurden durch lokale oder zentrale Beurteilung mit einem PCR- oder NGS-basierten Assay identifiziert. Bei 71 % der Patienten, bei denen die PDGFRA-D842V-Mutation vorlag, wurde die Dosis im Verlauf der Therapie auf 200 mg oder 100 mg einmal täglich reduziert.
• -Die demografischen Ausgangsdaten und Krankheitsmerkmale waren: mittleres Alter 64 Jahre (Spanne: 29 bis 90 Jahre), 66 % männlich, 66 % weiss, ECOG-PS von 0-2 (61 % und 5 % der Patienten hatten einen ECOG-Status 1 bzw. 2), 97 % hatten eine metastasierte Erkrankung, die grösste Zielläsion war bei 58 % > 5 cm, 90 % hatten eine vorherige chirurgische Resektion, und die mittlere Anzahl der vorherigen Behandlungen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren betrug 1 (Spanne: 0 bis 5).
• +Die Wirksamkeit von AYVAKYT wurde in NAVIGATOR, einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studie, untersucht. Geeignete Patienten mussten eine bestätigte Diagnose von GIST und einen ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 bis 2 aufweisen. In die Studie wurden zunächst Patienten mit einer Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich aufgenommen, die später aufgrund von Toxizität auf die empfohlene Dosis von 300 mg einmal täglich reduziert wurde. Die Patienten erhielten AYVAKYT bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Insgesamt wurden in der NAVIGATOR-Studie 28 Patienten mit PDGFRA-D842V-mutiertem inoperablem oder metastasiertem GIST mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelt. Die PDGFRA-D842V-Mutationen wurden durch lokale oder zentrale Beurteilung mit einem PCR- oder NGS-basierten Assay identifiziert. Bei 71 % der Patienten, bei denen die PDGFRA-D842V-Mutation vorlag, wurde die Dosis im Verlauf der Therapie auf 200 mg oder 100 mg einmal täglich reduziert.
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• +Die demografischen Ausgangsdaten und Krankheitsmerkmale waren: mittleres Alter 64 Jahre (Spanne: 29 bis 90 Jahre), 66 % männlich, 66 % weiss, ECOG-PS von 0-2 (61 % und 5 % der Patienten hatten einen ECOG-Status 1 bzw. 2), 97 % hatten eine metastasierte Erkrankung, die grösste Zielläsion war bei 58 % > 5 cm, 90 % hatten eine vorherige chirurgische Resektion, und die mittlere Anzahl der vorherigen Behandlungen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren betrug 1 (Spanne: 0 bis 5).
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• -Die Daten repräsentieren eine mediane Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten für alle noch lebenden Patienten mit PDGFRA D842V-Mutationen. Das mediane Überleben wurde mit 68 % der noch lebenden Patienten noch nicht erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 24 Monate.
• + 
• +Die Daten repräsentieren eine mediane Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten für alle noch lebenden Patienten mit PDGFRA D842V-Mutationen. Das mediane Überleben wurde mit 68 % der noch lebenden Patienten noch nicht erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 24 Monate.
• -Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit GIST mit PDGFRA-D842V-Mutationen in NAVIGATOR, die mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelt wurden (primäre Analyse, Stichtag 16. November 2018)
• -Wirksamkeitsparameter N = 28
• -mRECIST 1.1 ORR1, (%) (95 %-KI) CR PR 92,9 (76,5; 99,1) 3,6 89,3
• -
• +Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit GIST mit PDGFRA-D842V-Mutationen in NAVIGATOR, die mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelt wurden (primäre Analyse, Stichtag 16. November 2018)
• +Wirksamkeitsparameter N = 28
• +mRECIST 1.1 ORR1, (%) (95 %-KI)CRPR 92,9 (76,5; 99,1)3,689,3
• +
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen; DOR = Ansprechdauer; mRECIST 1.1 = Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren V1.1, modifiziert für Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST; N = Anzahl der Patienten; NE = nicht schätzbar; ORR = Gesamtansprechrate; PR = partielles Ansprechen
• -1 ORR ist definiert als Patienten, die ein CR oder PR erreichten (CR + PR).
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen; DOR = Ansprechdauer; mRECIST 1.1 = Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren V1.1, modifiziert für Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST; N = Anzahl der Patienten; NE = nicht schätzbar; ORR = Gesamtansprechrate; PR = partielles Ansprechen
• +1 ORR ist definiert als Patienten, die ein CR oder PR erreichten (CR + PR).
• + 
• +
• -Es gab keinen offensichtlichen Unterschied in der ORR zwischen den Patienten, die 300 mg täglich erhielten (N = 28), im Vergleich zu den Patienten, die 400 mg täglich erhielten (N = 10).
• -Basierend auf Ergebnissen der Phase-3-Studie VOYAGER wurde in einer Untergruppe von 13 Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation über ein partielles Ansprechen bei 3 von 7 Patienten in der Avapritinib-Gruppe (43 % ORR) und bei keinem der 6 Patienten in der Regorafenib-Gruppe (0 % ORR), berichtet. Das mediane PFS war bei Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutationen, die zu Avapritinib randomisiert wurden, nicht abschätzbar (95 %-KI: 9.7; NE) im Vergleich zu 4.5 Monaten bei Patienten, die Regorafenib erhielten (95 %-KI: 1.7; NE).
• +Es gab keinen offensichtlichen Unterschied in der ORR zwischen den Patienten, die 300 mg täglich erhielten (N = 28), im Vergleich zu den Patienten, die 400 mg täglich erhielten (N = 10).
• + 
• +Basierend auf Ergebnissen der Phase-3-Studie VOYAGER wurde in einer Untergruppe von 13 Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation über ein partielles Ansprechen bei 3 von 7 Patienten in der Avapritinib-Gruppe (43 % ORR) und bei keinem der 6 Patienten in der Regorafenib-Gruppe (0 % ORR), berichtet. Das mediane PFS war bei Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutationen, die zu Avapritinib randomisiert wurden, nicht abschätzbar (95 %-KI: 9.7; NE) im Vergleich zu 4.5 Monaten bei Patienten, die Regorafenib erhielten (95 %-KI: 1.7; NE).
• + 
• +
• -Die Wirksamkeit von AYVAKYT wurde in PATHFINDER, einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten mussten eine bestätigte Diagnose von AdvSM gemäss der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und einen ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 bis 3 aufweisen. Patienten mit AHN mit hohem und sehr hohem Risiko, wie AML oder Hochrisiko-MDS, und Philadelphia-Chromosom-positiven Malignomen wurden ausgeschlossen. Von den 107 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden 105 Patienten mit einer Anfangsdosis von 200 mg oral einmal täglich behandelt und die Behandlung erfolgte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Medikamentöse palliative und unterstützende Massnahmen waren zulässig. Die primäre Untersuchung der Wirksamkeit beschränkte sich auf Patienten, die nach den modifizierten Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe für die Erforschung und Behandlung von myeloproliferativen Neoplasien und des Europäischen Kompetenznetzes für Mastozytose (mIWG-MRT-ECNM) als auswertbar eingestuft wurden, die mindestens eine Dosis von AYVAKYT erhalten haben, bei denen mindestens zwei Knochenmarkuntersuchungen nach Studienbeginn durchgeführt wurden und die mindestens 24 Wochen lang an der Studie teilgenommen haben oder bei denen die Studie beendet wurde.
• +Die Wirksamkeit von AYVAKYT wurde in PATHFINDER, einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten mussten eine bestätigte Diagnose von AdvSM gemäss der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und einen ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 bis 3 aufweisen. Patienten mit AHN mit hohem und sehr hohem Risiko, wie AML oder Hochrisiko-MDS, und Philadelphia-Chromosom-positiven Malignomen wurden ausgeschlossen. Von den 107 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden 105 Patienten mit einer Anfangsdosis von 200 mg oral einmal täglich behandelt und die Behandlung erfolgte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Medikamentöse palliative und unterstützende Massnahmen waren zulässig. Die primäre Untersuchung der Wirksamkeit beschränkte sich auf Patienten, die nach den modifizierten Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe für die Erforschung und Behandlung von myeloproliferativen Neoplasien und des Europäischen Kompetenznetzes für Mastozytose (mIWG-MRT-ECNM) als auswertbar eingestuft wurden, die mindestens eine Dosis von AYVAKYT erhalten haben, bei denen mindestens zwei Knochenmarkuntersuchungen nach Studienbeginn durchgeführt wurden und die mindestens 24 Wochen lang an der Studie teilgenommen haben oder bei denen die Studie beendet wurde.
• -Das Durchschnittsalter der Studienpopulation lag bei 69 Jahren (Bereich: 31 bis 86 Jahre), 70 % waren männlich, 92 % waren weiss, 66 % hatten einen ECOG-PS von 0–1, 34 % einen ECOG-PS von 2–3, 36 % erhielten bei Studienbeginn eine laufende Kortikosteroidtherapie für AdvSM, 65 % hatten eine vorherige antineoplastische Therapie, 84 % der Patienten, die zuvor eine antineoplastische Therapie erhalten hatten, erhielten Midostaurin, und 89 % hatten eine D816V-Mutation. Das mediane Knochenmark-Mastzellinfiltrat betrug 70 %, der mediane Serum-Tryptase-Spiegel 325 ng/ml und die mediane KIT-D816V-Mutationsallelfraktion 26,2 %.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse für die auswertbaren Patienten mit AdvSM, die in PATHFINDER aufgenommen wurden, zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse für auswertbare Patienten mit AdvSM in PATHFINDER, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (primäre Analyse, Stichtag 20. April 2021
• - Alle auswertbaren Patienten ASM SM-AHN MCL
• -Gesamtansprechrate1, % gemäss modifizierter IWG-MRT-ECNM (95%-KI2) N = 47 51,1 (36,1; 65,9) N = 8 62,5 (24,5; 91,5) N = 29 62,5 (35,7; 73,6) N = 10 30 (6,7; 65,2)
• -CR, % 2 0 3 0
• -CRh, % 9 9 7 0
• -PR, % 40 38 45 30
• -CI, % 9 0 10 10
• +Das Durchschnittsalter der Studienpopulation lag bei 69 Jahren (Bereich: 31 bis 86 Jahre), 70 % waren männlich, 92 % waren weiss, 66 % hatten einen ECOG-PS von 0–1, 34 % einen ECOG-PS von 2–3, 36 % erhielten bei Studienbeginn eine laufende Kortikosteroidtherapie für AdvSM, 65 % hatten eine vorherige antineoplastische Therapie, 84 % der Patienten, die zuvor eine antineoplastische Therapie erhalten hatten, erhielten Midostaurin, und 89 % hatten eine D816V-Mutation. Das mediane Knochenmark-Mastzellinfiltrat betrug 70 %, der mediane Serum-Tryptase-Spiegel 325 ng/ml und die mediane KIT-D816V-Mutationsallelfraktion 26,2 %.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für die auswertbaren Patienten mit AdvSM, die in PATHFINDER aufgenommen wurden, zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse für auswertbare Patienten mit AdvSM in PATHFINDER, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten undmit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (primäre Analyse, Stichtag 20. April 2021
• + Alle auswertbaren ASM SM-AHN MCL
• + Patienten
• +Gesamtansprechrate1, N = 4751,1(36,1; N = 862,5(24,5; N = 2962,5(35,7; N = 1030(6,7; 65,2)
• + % gemäss modifizier 65,9) 91,5) 73,6)
• +ter IWG-MRT-ECNM(95%
• +-KI2)
• +CR, % 2 0 3 0
• +CRh, % 9 9 7 0
• +PR, % 40 38 45 30
• +CI, % 9 0 10 10
• -1 Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss modifiziertem IWG-MRT-ECNM ist definiert als Patienten, die eine CR, CRh, oder PR erreichten; PR (CR + CRh + PR)
• +1 Die Gesamtansprechrate (ORR) gemässmodifiziertemIWG-MRT-ECNM ist definiert als Patienten, die eine CR, CRh, oder PR erreichten; PR (CR + CRh + PR)
• + 
• +
• -Bei allen im Hinblick auf das Ansprechen auswertbaren Patienten, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 47), lag der Median des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei NE (95%-Konfidenzintervall: 17,5, NE). Das mediane Gesamtüberleben (OS) für auswertbare Patienten, die mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 105), war ebenfalls NE (95%-Konfidenzintervall: 17,5, NE).
• -In einer supportiven, multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-1-Studie (EXPLORER) betrug die ORR gemäss den mIWG-MRT-ECNM-Kriterien für 11 Patienten mit AdvSM, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und eine Anfangsdosis von 200 mg Avapritinib einmal täglich erhielten, 73 % (95%-Konfidenzintervall: 39; 94).
• +Bei allen im Hinblick auf das Ansprechen auswertbaren Patienten, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 47), lag der Median des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei NE (95%-Konfidenzintervall: 17,5, NE). Das mediane Gesamtüberleben (OS) für auswertbare Patienten, die mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden(N = 105), war ebenfalls NE (95%-Konfidenzintervall: 17,5, NE).
• +In einer supportiven, multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-1-Studie (EXPLORER) betrug die ORR gemäss den mIWG-MRT-ECNM-Kriterien für 11 Patienten mit AdvSM, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und eine Anfangsdosis von 200 mg Avapritinib einmal täglich erhielten, 73 % (95%-Konfidenzintervall: 39; 94).
• -Von den 204 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST, die AYVAKYT in NAVIGATOR erhielten, waren 40 % 65 Jahre oder älter, während 6 % 75 Jahre und älter waren. Von den 131 Patienten mit AdvSM, die AYVAKYT in EXPLORER und in PATHFINDER erhielten, waren 62 % 65 Jahre oder älter, während 21 % 75 Jahre und älter waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren erwachsenen Patienten beobachtet.
• +Von den 204 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST, die AYVAKYT in NAVIGATOR erhielten, waren 40 % 65 Jahre oder älter, während 6 % 75 Jahre und älter waren. Von den 131 Patienten mit AdvSM, die AYVAKYT in EXPLORER und in PATHFINDER erhielten, waren 62 % 65 Jahre oder älter, während 21 % 75 Jahre und älter waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren erwachsenen Patienten beobachtet.
• -Tabelle 5. Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von AYVAKYT nach unterschiedlichem Dosierungsschema
• -Dosierungsschema 200 mg einmal täglich (AdvSM) 300 mg einmal täglich (GIST)
• -Geometrisches Mittel (CV %) Steady State Cmax (ng/ml) 377 (62 %, n = 18) 813 (52 %, n = 110)
• -Geometrisches Mittel (CV %) Steady State AUC0–24h (h•ng/ml) 6.600 (54 %, n = 16) 15.400 (48 %, n = 110)
• -Mittleres Akkumulationsverhältnis 6,41 (n = 9) 3,82 (n = 34)
• +Tabelle 5. Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von AYVAKYT nach unterschiedlichem Dosierungsschema
• +Dosierungsschema 200 mg einmal täglich 300 mg einmal täglich
• + (AdvSM) (GIST)
• +Geometrisches Mittel (CV %) Steady State Cmax 377 (62 %, n = 18) 813 (52 %, n = 110)
• +(ng/ml)
• +Geometrisches Mittel (CV %) Steady State 6.600 (54 %, n = 16) 15.400 (48 %, n = 110)
• +AUC0–24h (h•ng/ml)
• +Mittleres Akkumulationsverhältnis 6,41 (n = 9) 3,82 (n = 34)
• + 
• +
• -Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration (Tmax) reichte von 2 bis 4 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mgnach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg bei Patienten mit GIST und Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 300 mg bei Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 300 mg bei Patienten mit AdvSM.
• +Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration (Tmax) reichte von 2 bis 4 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis  400mgnach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg bei Patienten mit GIST und Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 300 mg bei Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 300 mg bei Patienten mit AdvSM.
• -Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Avapritinib beträgt 1310 l (43 %) bei 300 mg bei Patienten mit GIST und 1.900 l (43 %) bei 200 mg bei Patienten mit AdvSM. Die In-vitro-Proteinbindung von Avapritinib beträgt 98,8 % und ist unabhängig von der Konzentration. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,95.
• +Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Avapritinib beträgt 1310 l (43 %) bei 300 mg bei Patienten mit GIST und 1.900 l (43 %) bei 200 mg bei Patienten mit AdvSM. Die In-vitro-Proteinbindung von Avapritinib beträgt 98,8 % und ist unabhängig von der Konzentration. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,95.
• -Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Avapritinib betrug 32 Stunden bis 57 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg Avapritinib (0,1 bis 1,33 Mal die empfohlene 300-mg-Dosis) bei Patienten mit GIST und 20 Stunden bis 39 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg Avapritinib (0,15 bis 2 Mal die empfohlene 200-mg-Dosis) bei Patienten mit AdvSM. Die mittlere (CV %) scheinbare orale Clearance von Avapritinib im Steady State beträgt 21.8 l/h (12 %) bei 300 mg bei Patienten mit GIST und 40,3 l/h (86 %) bei 200 mg bei Patienten mit AdvSM.
• +Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Avapritinib betrug 32 Stunden bis 57 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg Avapritinib (0,1 bis 1,33 Mal die empfohlene 300-mg-Dosis) bei Patienten mit GIST und 20 Stunden bis 39 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg Avapritinib (0,15 bis 2 Mal die empfohlene 200-mg-Dosis) bei Patienten mit AdvSM. Die mittlere (CV %) scheinbare orale Clearance von Avapritinib im Steady State beträgt 21.8 l/h (12 %) bei 300 mg bei Patienten mit GIST und 40,3 l/h (86 %) bei 200 mg bei Patienten mit AdvSM.
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• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ ONG und AST > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 mal ONG und beliebige AST) oder mässiger (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 mal ONG und beliebige AST) Leberfunktionsstörung gefunden. In einer klinischen Studie zur Untersuchung der Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avapritinib nach Gabe einer einmaligen oralen Dosis von 100 mg Avapritinib war die mittlere ungebundene AUC bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 61 % höher als bei merkmalsgleichen gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
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• +Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ ONG und AST > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 mal ONG und beliebige AST) oder mässiger (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 mal ONG und beliebige AST) Leberfunktionsstörung gefunden. In einer klinischen Studie zur Untersuchung der Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avapritinib nach Gabe einer einmaligen oralen Dosis von 100 mg Avapritinib war die mittlere ungebundene AUC bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 61 % höher als bei merkmalsgleichen gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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