• -Hartkapselhülle 5mg: Brilliant Blue FCF (E133), Erythrosinum (E127), Titanii dioxidum (E171), Sunset Yellow FCF (E110, 0.008 mg), Gelatinum.
• -Hartkapselhülle 10 mg: Indigocarmine (E132), Titanii dioxidum (E171), Aqua, Gelatinum.
• -Hartkapselhülle 20 mg: Titanii dioxidum (E171), Gelatinum.
• +Hartkapselhülle 5mg:Brilliant Blue FCF (E133), Erythrosinum (E127),Titaniidioxidum (E171), Sunset Yellow FCF (E110, 0.008 mg), Gelatinum.
• +Hartkapselhülle 10 mg:Indigocarmine (E132),Titaniidioxidum (E171), Aqua, Gelatinum.
• +Hartkapselhülle 20 mg:Titaniidioxidum (E171), Gelatinum.
• + 
• +
• -Hypromellosum (E464), Glycerolum (E422) (500 mg/ml), Polysorbatum 80 (E433), Natrii benzoas (E211), Acidum tartaricum (E334), Aromatica (Erdbeeren) cum Propylenglycolum (E1520), Aqua purificata.
• +Hypromellosum (E464), Glycerolum (E422) (500 mg/ml), Polysorbatum 80 (E433), Natriibenzoas (E211)(1 mg/ml),Acidumtartaricum (E334), Aromatica (Erdbeeren) cumPropylenglycolum (E1520), Aqua purificata.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hartkapseln zu 5 mg, 10 mg und 20 mg Nitisinon.
• +Suspension zum Einnehmen zu 4 mg/mlNitisinon.
• +Weisse, leicht viskose opake Suspension mit Erdbeergeschmack.
• -Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese sollte mittels regelmässiger Kontrolle der Plasma-Aminosäuren monitorisiert werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalaninund Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese sollte mittels regelmässiger Kontrolle der Plasma-Aminosäuren monitorisiert werden (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Während der regelmässigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1.5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten/Patientinnen betrachtet werden.
• -Bei zufriedenstellendem biochemischem Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des Körpergewichts angepasst werden. Allerdings kann, in Ergänzung zu oben genannten Tests, eine engmaschigere Kontrolle zusätzlich verfügbarer biochemischer Parameter (insbesondere der Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat (ALA)-Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen (PBG)- Synthaseaktivität) erforderlich sein, beispielsweise während der Einleitung der Therapie, nach dem Wechsel von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreten einer Verschlechterung.
• +Während der regelmässigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1.5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten/Patientinnen betrachtet werden.
• +Bei zufriedenstellendem biochemischem Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des Körpergewichts angepasst werden. Allerdings kann, in Ergänzung zu oben genannten Tests, eine engmaschigere Kontrolle zusätzlich verfügbarer biochemischer Parameter (insbesondere der Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat (ALA)-Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen (PBG)- Synthaseaktivität) erforderlich sein, beispielsweise während der Einleitung der Therapie, nach dem Wechsel von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreten einerVerschlechterung.
• -Die Hartkapsel kann geöffnet und der Inhalt unmittelbar vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder Diatflüssigkeit suspendiert werden. Nitisinon NOBEL ist auch als eine 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche erhältlich, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Hartkapseln haben. Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemässig weiterzuführen, siehe Rubrik «Interaktionen».
• +Die Hartkapsel kann geöffnet und der Inhalt unmittelbar vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder Diatflüssigkeit suspendiert werden.Nitisinon NOBEL ist auch als eine 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche erhältlich, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Hartkapseln haben. Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemässig weiterzuführen, siehe Rubrik "Interaktionen" .
• -Die Suspension wird dem Patienten/der Patientin unverdünnt mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen über den Mund gegeben. In der Packung sind 1-ml-, 3-ml- und 5-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen zur Abmessung der Dosis in ml gemäss der verschriebenen Dosierung enthalten. Die Applikationsspritzen für die Zubereitungen zum Einnehmen sind in Schritten von 0.05 ml (1ml-Applikationsspritze), bzw. 0.1 ml (3mlund 5ml-Applikationsspritzen) graduiert. Die nachstehende Tabelle enthält die Dosis-Umrechnungen (mg/ml) für die drei Grössen der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen.
• -Nitisinon NOBEL – Dosis
• -1-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (0.05-ml-Graduierung) 3-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (0.1-ml-Graduierung) 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (0.1-ml-Graduierung)
• -mg ml mg ml mg ml
• -1.00 0.25 4.5 1.1 13.0 3.2
• -2.00 0.50 5.0 1.3 14.0 3.6
• -3.00 0.75 5.5 1.4 15.0 3.8
• -4.00 1.00 6.0 1.5 16.0 4.0
• - 6.5 1.6 17.0 4.2
• - 7.0 1.8 18.0 4.6
• - 7.5 1.9 19.0 4.8
• - 8.0 2.0 20.0 5.0
• - 8.5 2.1
• - 9.0 2.3
• - 9.5 2.4
• - 10.0 2.5
• - 10.5 2.6
• - 11.0 2.8
• - 11.5 2.9
• - 12.0 3.0
• +Die Suspension wird dem Patienten/der Patientin unverdünnt mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen über den Mund gegeben. In der Packung sind 1-ml-, 3-ml- und 5-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen zur Abmessung der Dosis in ml gemäss der verschriebenenDosierung enthalten. Die Applikationsspritzen für die Zubereitungen zum Einnehmen sind in Schritten von 0.05 ml (1ml-Applikationsspritze), bzw. 0.1 ml (3mlund 5ml-Applikationsspritzen) graduiert. Die nachstehende Tabelle enthält die Dosis-Umrechnungen (mg/ml) für die drei Grössen der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen.
• + 
• +Nitisinon NOBEL –
• +Dosis
• +1-ml-Applikationsspr 3-ml-Applikationsspr 5-ml-Applikationsspr
• +itze für Zubereitung itze für Zubereitung itze für Zubereitung
• +en zum Einnehmen en zum Einnehmen en zum Einnehmen
• +(0.05-ml-Graduierung (0.1-ml-Graduierung) (0.1-ml-Graduierung)
• +)
• +mg ml mg ml mg ml
• +1.00 0.25 4.5 1.1 13.0 3.2
• +2.00 0.50 5.0 1.3 14.0 3.6
• +3.00 0.75 5.5 1.4 15.0 3.8
• +4.00 1.00 6.0 1.5 16.0 4.0
• + 6.5 1.6 17.0 4.2
• + 7.0 1.8 18.0 4.6
• + 7.5 1.9 19.0 4.8
• + 8.0 2.0 20.0 5.0
• + 8.5 2.1
• + 9.0 2.3
• + 9.5 2.4
• + 10.0 2.5
• + 10.5 2.6
• + 11.0 2.8
• + 11.5 2.9
• + 12.0 3.0
• -Die Suspension zum Einnehmen muss vor jedem Gebrauch durch kräftiges Schütteln resuspendiert werden. Vor der Resuspension sieht das Arzneimittel wie ein fester Kuchen mit leicht opalisierendem Überstand aus. Die Dosis ist unmittelbar nach der Resuspension zu entnehmen und anzuwenden. Es ist wichtig, dass die in Rubrik «Sonstige Hinweise» aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung der Dosis sorgfältig befolgt werden, um die Dosiergenauigkeit sicherzustellen.
• -Der Arzt bzw. die Ärztin oder das medizinische Fachpersonal sollten dem Patienten/der Patientin bzw. der Pflegeperson zeigen, wie die oralen Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden, um sicherzustellen, dass die korrekte Menge gegeben wird und die Verordnung in ml angegeben ist.
• -Es wird empfohlen, die Suspension zum Einnehmen gemeinsam mit Mahlzeiten einzunehmen, siehe «Interaktionen».
• +Die Suspension zum Einnehmen muss vorjedem Gebrauch durch kräftiges Schütteln resuspendiert werden. Vor der Resuspension sieht das Arzneimittel wie ein fester Kuchen mit leicht opalisierendem Überstand aus. Die Dosis ist unmittelbar nach der Resuspension zu entnehmen und anzuwenden. Es ist wichtig, dass die in Rubrik "Sonstige Hinweise" aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung der Dosis sorgfältig befolgt werden, um die Dosiergenauigkeit sicherzustellen.
• +Der Arzt bzw. die Ärztin oder das medizinische Fachpersonal sollten dem Patienten/der Patientin bzw. der Pflegeperson zeigen, wie die oralen Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden, um sicherzustellen, dass die korrekte Menge gegeben wird und dieVerordnung in ml angegeben ist.
• +Es wird empfohlen, die Suspension zum Einnehmen gemeinsam mit Mahlzeiten einzunehmen, siehe "Interaktionen" .
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffen. Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffen. Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe Rubriken "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Präklinische Daten" ).
• -Es wird nicht empfohlen, die Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis anzupassen, weil dies zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes führen kann. Der Tyrosinplasmaspiegel sollte unter 500 μmol/l gehalten werden.
• +Es wird nicht empfohlen, die Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosisanzupassen, weil dies zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes führen kann.Der Tyrosinplasmaspiegel sollte unter 500 μmol/l gehalten werden.
• --Augenerkrankungen/Augenbeschwerden wie Hornhautgeschwüre, Hornhauttrübungen, Keratitis, Bindehautentzündung, Augenschmerzen und Photophobie wurden bei Patienten berichtet, welche mit Nitisinon behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In einer klinischen Studie mit Nicht-HT-1-Population ohne diätische Einschränkungen und mit Tyrosplasmaspiegel über 500 µmol/l wurden sowohl symptomatische als auch asymptomatische Keratopathien beobachtet. Aus diesem Grund sollte vor einer Behandlung mit Nitisinon NOBEL eine ophtalmologische Basisuntersuchung einschliesslich einer Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. Diese Untersuchung sollte in regelmässigen Abständen wiederholt werden. Patienten/Patientinnen, welche eine Photophobie, Augenschmerzen oder Zeichen einer Entzündung wie Rötung, Schwellung oder ein Brennen der Augen entwickeln oder deren Tyrosinplasmaspiegel während der Behandlung über 500 µmol/l beträgt, sollten sich einer erneuten Spaltlampenuntersuchung und einer sofortigen Messung des Tyrosinplasmaspiegels unterziehen.
• +-Augenerkrankungen/Augenbeschwerdenwie Hornhautgeschwüre, Hornhauttrübungen, Keratitis, Bindehautentzündung, Augenschmerzen und Photophobie wurden bei Patienten berichtet, welche mit Nitisinon behandelt wurden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). In einer klinischen Studie mit Nicht-HT-1-Population ohne diätische Einschränkungen und mit Tyrosplasmaspiegel über 500 µmol/l wurden sowohl symptomatische als auch asymptomatische Keratopathien beobachtet. Aus diesem Grund sollte vor einer Behandlung mit Nitisinon NOBEL eine ophtalmologische Basisuntersuchung einschliesslich einer Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. Diese Untersuchung sollte in regelmässigen Abständen wiederholt werden. Patienten/Patientinnen, welche eine Photophobie, Augenschmerzen oder Zeichen einer Entzündung wie Rötung, Schwellung oder ein Brennen der Augen entwickeln oder deren Tyrosinplasmaspiegel während der Behandlung über 500 µmol/l beträgt, sollten sich einer erneuten Spaltlampenuntersuchung und einer sofortigen Messung des Tyrosinplasmaspiegels unterziehen.
• + 
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• -In klinischen Versuchen entwickelten Patienten, welche mit Nitision behandelt wurden und diätische Massnahmen einhalten mussten, eine transiente Leukopenie (3%), eine Thrombozytopenie (3%) oder beides (1.5%) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Keine Patienten entwickelten eine Infektion oder eine Blutung aufgrund der Leukopenie - oder Thrombozytopenie - Episoden. Eine Überwachung der Blutplättchen und der weissen Blutkörperchen während der Behandlung mit Nitisinon ist angezeigt.
• +In klinischen Versuchen entwickelten Patienten, welche mit Nitision behandelt wurden und diätische Massnahmen einhalten mussten, eine transiente Leukopenie (3%), eine Thrombozytopenie (3%) oder beides (1.5%) (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Keine Patienten entwickelten eine Infektion oder eine Blutung aufgrund der Leukopenie - oder Thrombozytopenie-Episoden. Eine Überwachung der Blutplättchen und der weissen Blutkörperchen während der Behandlung mit Nitisinon ist angezeigt.
• -Nitisinon ist ein mässiger Inhibitor von CYP 2C9. Die Behandlung mit Nitisinon kann daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen, die überwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden. Mit Nitisinon behandelte Patienten/Patientinnen, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die über eine enge therapeutische Breite verfügen und durch CYP 2C9 metabolisiert werden, wie etwa Warfarin und Phenytoin, sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Eine Dosisanpassung dieser gleichzeitig angewendeten Arzneimittel kann erforderlich sein (siehe Rubrik«Interaktionen»).
• +Nitisinon ist ein mässiger Inhibitor von CYP 2C9. Die Behandlung mit Nitisinon kann daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen, die überwiegend durchCYP 2C9 metabolisiert werden. Mit Nitisinon behandelte Patienten/Patientinnen, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die über eine enge therapeutische Breite verfügen und durch CYP 2C9 metabolisiert werden, wie etwa Warfarin und Phenytoin, sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Eine Dosisanpassung dieser gleichzeitig angewendeten Arzneimittel kann erforderlich sein (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• -1 ml Nitisinon NOBEL Suspension enthält 500 mg Glycerol. Eine 20-ml-Dosis der Suspension zum Einnehmen (10 g Glycerol) oder mehr kann Kopfschmerzen, Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.
• +1 mlNitisinon NOBEL Suspensionenthält 500 mg Glycerol. Eine 20-ml-Dosisder Suspension zum Einnehmen (10 g Glycerol)oder mehr kann Kopfschmerzen, Magenverstimmungund Durchfall hervorrufen.
• -Dieses Arzneimittel (Nitisinon NOBEL Suspension) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro maximale Tagesdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel (Nitisinon NOBEL Suspension) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro maximale Tagesdosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -1 ml Nitisinon NOBEL Suspension enthält 1 mg Natriumbenzoat. Ein Anstieg des Bilirubins nach seiner Verdrängung von Albumin, die durch Benzoesäure und deren Salze verursacht wird, kann bei Frühchen und Reifgeborenen, die an einem Ikterus leiden, diesen Zustand verschlimmern und zu einem Kernikterus führen (unkonjugiertes Bilirubin lagert sich im Gehirngewebe ab). Eine engmaschige Überwachung der Bilirubinspiegel im Plasma eines Neugeborenen ist daher essenziell. Die Bilirubinspiegel sollten vor Behandlungsbeginn gemessen werden: Im Falle deutlich erhöhter Bilirubinspiegel im Plasma sollte vor allem bei Frühchen mit Risikofaktoren wie Azidose und niedrigen Albuminspiegeln die Behandlung mit einem entsprechend abgewogenen Anteil einer Nitisinon NOBEL Kapsel anstelle der Suspension zum Einnehmen erwogen werden, bis sich die Plasmaspiegel des unkonjugierten Bilirubins normalisiert haben.
• +1mlNitisinon NOBEL Suspension enthält 1 mg Natriumbenzoat. Ein Anstieg des Bilirubinsnach seiner Verdrängung von Albumin,die durch Benzoesäure und derenSalze verursacht wird, kann bei Frühchenund Reifgeborenen, die an einem Ikterusleiden, diesen Zustand verschlimmern undzu einem Kernikterus führen (unkonjugiertesBilirubin lagert sich im Gehirngewebe ab).Eine engmaschige Überwachung der Bilirubinspiegelim Plasma eines Neugeborenenist daher essenziell. Die Bilirubinspiegel solltenvor Behandlungsbeginn gemessen werden: Im Falle deutlich erhöhter Bilirubinspiegelim Plasma sollte vor allem bei Frühchenmit Risikofaktoren wie Azidose undniedrigen Albuminspiegeln die Behandlungmit einem entsprechend abgewogenen Anteileiner Nitisinon NOBEL Kapsel anstelle der Suspensionzum Einnehmen erwogen werden,bis sich die Plasmaspiegel des unkonjugiertenBilirubins normalisiert haben.
• -Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
• +Da Nitisinonin vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
• -Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80 mg Nitisinon im Steady-State ist Nitisinon ein mässiger Inhibitor von CYP 2C9 (2,3-facher Anstieg der AUC von Tolbutamid), weshalb die Behandlung mit Nitisinon zu erhöhten Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen kann, die überwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nitisinon ist ein schwacher Induktor von CYP 2E1 (Verringerung der AUC von Chlorzoxazon um 30 %) und ein schwacher Inhibitor von OAT1 und OAT3 (1.7-facher Anstieg der AUC von Furosemid), jedoch kein Inhibitor von CYP 2D6 (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80 mg Nitisinon im Steady-State ist Nitisinon ein mässiger Inhibitor von CYP 2C9 (2,3-facher Anstieg der AUC von Tolbutamid), weshalb die Behandlung mit Nitisinon zu erhöhten Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen kann, die überwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Nitisinon ist ein schwacher Induktor von CYP 2E1 (Verringerung der AUC von Chlorzoxazon um 30 %) und ein schwacher Inhibitor von OAT1 und OAT3 (1.7-facher Anstieg der AUC von Furosemid), jedoch kein Inhibitor von CYP 2D6 (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen mit Nitisinon NOBEL Hartkapseln durchgeführt. Nitisinon wurde allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten gegeben. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung mit Nitision NOBEL Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemässig weitergeführt wird, siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• +Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen mit Nitisinon NOBEL Hartkapseln durchgeführt. Nitisinon wurde allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten gegeben. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung mit Nitision NOBEL Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemässig weitergeführt wird, siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
• -Mahlzeiten haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Nitisinon Suspension zum Einnehmen, eine Einnahme gemeinsam mit Mahlzeiten verringert jedoch die Resorptionsrate und führt daher zu geringeren Schwankungen des Serumspiegels innerhalb eines Dosisintervalls. Daher wird empfohlen, dass die Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird, siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• +Mahlzeiten haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Nitisinon Suspension zum Einnehmen, eine Einnahme gemeinsam mit Mahlzeiten verringert jedoch die Resorptionsrate und führt daher zu geringeren Schwankungen des Serumspiegels innerhalb eines Dosisintervalls. Daher wird empfohlen, dass die Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird, siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
• -Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinon NOBEL darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinon erfordert.
• +Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (sieheRubrik "Präklinische Daten" ). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinon NOBEL darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinon erfordert.
• -Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch gezeigt. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschliessen ist (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch gezeigt. Daher dürfenMütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschliessen ist (siehe Rubriken "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).
• -Nitisinon hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können die Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient/die Patientin kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, solange diese Beeinträchtigung besteht.
• +Nitisinon hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ), können die Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient/die Patientin kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, solange diese Beeinträchtigung besteht.
• -Unerwünschte Wirkungen, welche während der Behandlung mit Nitisinon häufig aufgetreten können, betreffen das Auge (wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen) sowie das Blutbild (Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie). Gelegentlich wurde eine Dermatitis exfoliativa beobachtet.
• +Unerwünschte Wirkungen, welche während der Behandlung mit Nitisinonhäufig aufgetreten können,betreffen das Auge (wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen) sowie das Blutbild (Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie). Gelegentlich wurde eine Dermatitis exfoliativa beobachtet.
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10),
• -«gelegentlich» (≥1/1‘000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -«sehr selten» (<1/10‘000)
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• +"sehr häufig" (≥1/10)
• +"häufig" (≥1/100, <1/10),
• +"gelegentlich" (≥1/1‘000, <1/100)
• +"selten" (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• +"sehr selten" (<1/10‘000)
• +"nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
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• -Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, dem zweiten Schritt des Tyrosinstoffwechsels. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten/Patientinnen mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung schädlicher Metaboliten nach dem 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase-abhängigen Schritt.
• -Der biochemische Defekt bei HT-1 ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus. Nitisinon verhindert die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Diese Zwischenprodukte werden anderenfalls zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt die Porphyrinsynthese, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
• +Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, dem zweiten Schritt des Tyrosinstoffwechsels. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten/Patientinnen mit HT-1 verhindertNitisinon die Ansammlung schädlicher Metaboliten nach dem 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase-abhängigen Schritt.
• +Der biochemische Defekt bei HT-1 ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus. Nitisinon verhindert die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Diese Zwischenprodukte werden anderenfalls zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt diePorphyrinsynthese, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
• -Eine historische Kontrolle, in welcher die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 1 Jahr und 2 Jahren, unterteilt nach dem Zeitpunkt des Auftretens der ersten Symptome (< 2 Monate, 2 - 6 Monate und > 6 Monate) gemessen wurden, zeigte eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit je später die ersten Symptome diagnostiziert wurden (> 6 Monate: 96%) (van Spronsen et al., 1994). Traten die Symptome während der beiden ersten Lebensmonate auf, betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 38% nach 1 Jahr und 29% nach 2 Jahren. Hingegen betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 74% (nach 1 und 2 Jahren) falls die Symptome zwischen dem zweiten und sechsten Lebensmonat auftraten.
• +Eine historische Kontrolle, in welcher die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 1 Jahr und 2 Jahren, unterteilt nach dem Zeitpunkt des Auftretens der ersten Symptome (< 2 Monate, 2 - 6 Monate und > 6 Monate) gemessen wurden, zeigte eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit je später die ersten Symptome diagnostiziert wurden (>6 Monate: 96%) (van Spronsen et al., 1994). Traten die Symptome während der beiden ersten Lebensmonate auf, betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 38% nach 1 Jahr und 29% nach 2 Jahren. Hingegen betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 74% (nach 1 und 2 Jahren) falls die Symptome zwischen dem zweiten und sechsten Lebensmonat auftraten.
• -Wurde im Alter von 24 Monaten und jünger mit einer Nitisinonbehandlung begonnen, betrug die Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Auftreten eines HCC (engl. Hepatocellular carcinoma) 99% nach 2, 4 und 6 Jahren. War der Patient älter als 24 Monate betrug sie 92% nach 2, 82% nach 4 und 75% nach 6 Jahren.
• +Wurde im Alter von 24 Monaten und jünger mit einer Nitisinonbehandlung begonnen, betrug die Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Auftreten eines HCC (engl. Hepatocellularcarcinoma) 99% nach 2, 4 und 6 Jahren. War der Patient älter als 24 Monate betrug sie 92% nach 2, 82% nach 4 und 75% nach 6 Jahren.
• + 
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• -Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80 mg Nitisinon im Steady-State verursachte Nitisinon einen 2.3-fachen Anstieg der AUC∞ des CYP 2C9-Substrats Tolbutamid, was auf eine mässige Hemmung von CYP 2C9 hindeutet. Nitisinon verursachte eine Verringerung der AUC∞ von Chlorzoxazon um etwa 30 %, was auf eine schwache Induktion von CYP 2E1 hindeutet. Nitisinon ist kein Inhibitor von CYP 2D6, denn die AUC∞ von Metoprolol wurde durch die Anwendung von Nitisinon nicht beeinflusst. Die AUC∞ von Furosemid stieg um das 1.7-Fache an, was auf eine schwache Hemmung von OAT1/OAT3 hindeutet (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80 mg Nitisinon im Steady-State verursachte Nitisinon einen 2.3-fachen Anstieg der AUC∞ des CYP 2C9-Substrats Tolbutamid, was auf eine mässige Hemmung von CYP 2C9 hindeutet. Nitisinon verursachte eine Verringerung der AUC∞ von Chlorzoxazon um etwa 30 %, was auf eine schwache Induktion von CYP 2E1 hindeutet. Nitisinon ist kein Inhibitor von CYP 2D6, denn die AUC∞ von Metoprolol wurde durch die Anwendung von Nitisinon nicht beeinflusst. Die AUC∞ von Furosemid stieg um das 1.7-Fache an, was auf eine schwache Hemmung von OAT1/OAT3 hindeutet (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Die Suspension zum Einnehmen muss vor jedem Gebrauch durch kräftiges Schütteln resuspendiert werden. Vor der Resuspension sieht das Arzneimittel wie ein fester Kuchen mit leicht opalisierendem Überstand aus. Die Dosis ist unmittelbar nach der Resuspension zu entnehmen und anzuwenden. Es ist wichtig, dass die nachfolgend aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung der Dosis sorgfältig befolgt werden, um die Dosiergenauigkeit sicherzustellen.
• -Die drei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen (1 ml, 3 ml und 5 ml) sind zur genauen Abmessung der verschriebenen Dosis vorgesehen. Der Arzt bzw. das medizinische Fachpersonal sollten dem Patienten/der Patientin bzw. der Pflegeperson zeigen, wie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden, um sicherzustellen, dass das korrekte Volumen gegeben wird.
• +Die Suspension zum Einnehmen muss vor jedem Gebrauch durch kräftiges Schütteln resuspendiert werden. Vor der Resuspension sieht das Arzneimittel wie ein fester Kuchen mit leicht opalisierendemÜberstand aus. Die Dosis ist unmittelbar nach der Resuspension zu entnehmen und anzuwenden. Es ist wichtig, dass die nachfolgend aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung der Dosis sorgfältig befolgt werden, um die Dosiergenauigkeit sicherzustellen.
• +Die drei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen (1 ml, 3 ml und 5 ml) sind zur genauen Abmessungder verschriebenen Dosis vorgesehen. Der Arzt bzw. das medizinische Fachpersonal sollten dem Patienten/der Patientin bzw. der Pflegeperson zeigen, wie die Applikationsspritze für Zubereitungen zumEinnehmen verwendet werden, um sicherzustellen, dass das korrekte Volumen gegeben wird.
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• -4.Die offene Flasche auf einen Tisch stellen und den Kunststoffadapter soweit wie möglich in den Flaschenhals drücken (Abbildung C). Die Flasche mit dem kindergesicherten Schraubdeckel wieder gut verschliessen.
• +4.Die offene Flasche auf einen Tisch stellen und den Kunststoffadapter soweit wie möglich in den Flaschenhals drücken (Abbildung C). Die Flasche mit dem kindergesicherten Schraubdeckel wiedergut verschliessen.
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• -4.Die Flasche aufrecht auf eine ebene Oberfläche stellen und die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen fest durch die Öffnung des Adapters auf dem Flaschenhals einführen (Abbildung E).
• +4.Die Flasche aufrecht auf eine ebene Oberfläche stellen und die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen fest durch die Öffnung des Adapters auf dem Flaschenhals einführen(Abbildung E).
• -6.Zur Entnahme der verschriebenen Dosis (ml) den Kolben langsam abwärts ziehen, bis der obere Rand des schwarzen Ringes genau mit der Markierung der Dosis übereinstimmt (Abbildung F). Wenn sich Luftblasen in der gefüllten Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befinden, den Kolben nach oben drücken, bis die Luftblasen verschwunden sind. Den Kolben dann wieder abwärts ziehen, bis der obere Rand des schwarzen Ringes genau mit der Markierung der Dosis übereinstimmt.
• +6.Zur Entnahme der verschriebenen Dosis (ml) den Kolben langsam abwärts ziehen, bis der obere Rand des schwarzen Ringes genau mit der Markierung der Dosis übereinstimmt (Abbildung F).Wenn sich Luftblasen in der gefüllten Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befinden, den Kolben nach oben drücken, bis die Luftblasen verschwunden sind. Den Kolben dann wieder abwärts ziehen, bis der obere Rand des schwarzen Ringes genau mit der Markierung der Dosis übereinstimmt.
• -8.Die Dosis sollte sofort (unverdünnt) in den Mund gegeben werden, um eine Verklumpung in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen zu vermeiden. Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen langsam entleeren, um ein korrektes Schlucken zu ermöglichen; ein zu schnelles Spritzen des Arzneimittels kann Verschlucken verursachen.
• +8.Die Dosis sollte sofort (unverdünnt) in den Mund gegeben werden, um eine Verklumpung in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen zu vermeiden. Die Applikationsspritze fürZubereitungen zum Einnehmen langsam entleeren, um ein korrektes Schlucken zu ermöglichen; ein zu schnelles Spritzen des Arzneimittels kann Verschlucken verursachen.
• -10.Die Flasche bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) oder im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.
• +10.Die Flasche bei Raumtemperatur (15 -25 °C) oder im Kühlschrank (2 - 8 °C)lagern.
• -68331, 68332 (Swissmedic)
• +68331, 68332(Swissmedic)
• -100-ml-Braunglasflasche (Typ III) mit kindergesichertem HDPE-Schraubdeckel mit Versiegelung (Erstöffnungsschutz) . Jede Flasche enthält 90 ml Suspension zum Einnehmen. Jede Packung enthält eine Flasche, einen LDPE-Flaschenadapter und 3 Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen aus Polypropylen (PP) (1 ml, 3 ml und 5 ml).
• +100-ml-Braunglasflasche (Typ III) mit kindergesichertemHDPE-Schraubdeckel mitVersiegelung(Erstöffnungsschutz) . JedeFlasche enthält 90 ml Suspension zum Einnehmen.Jede Packung enthält eine Flasche, einenLDPE-Flaschenadapter und 3 Applikationsspritzenfür Zubereitungen zum Einnehmenaus Polypropylen (PP) (1 ml, 3 ml und 5 ml).
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