• -Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) (nur bei Hartkapseln zu 2,5 mg, 7,5 mg, 10mg und 20 mg), Indigotin (E132) (nur bei Hartkapseln zu 2,5 mg, 10 mg, 15mg und 20 mg).
• +Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) (nur bei Hartkapseln zu 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg und 20 mg), Indigotin (E132) (nur bei Hartkapseln zu 2,5 mg, 10 mg, 15 mg und 20 mg).
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg/Tag Lenalidomid Devatis oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen über bis zu 9 Zyklen, Melphalan 0,18 mg/kg oral an denTagen 1-4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, Prednison 2 mg/kg oral an den Tagen 1-4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg/Tag Lenalidomid Devatis oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen über bis zu 9 Zyklen, Melphalan 0,18 mg/kg oral an den Tagen 1-4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, Prednison 2 mg/kg oral an den Tagen 1-4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Lenalidomid Devatis oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Während der ersten 4 Behandlungszyklen beträgt die empfohlene Dosis Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–4, 9–12 und 17–20 eines jedes 28-Tage-Zyklus und anschliessend 40 mg einmal täglich an den Tagen1–4. Die Behandlung sollte bis zur Progredienz oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Lenalidomid Devatis oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Während der ersten 4 Behandlungszyklen beträgt die empfohlene Dosis Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–4, 9–12 und 17–20 eines jedes 28-Tage-Zyklus und anschliessend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1–4. Die Behandlung sollte bis zur Progredienz oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt täglich 25 mg Lenalidomid Devatis oral an den Tagen1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung sollte bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt täglich 25 mg Lenalidomid Devatis oral an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung sollte bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.
• -Empfohlene Dosisanpassungenwährend der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung
• +Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung
• -Bei jedem weiteren Abfall Unterbrechung der Lenalidomid-BehandlungFortsetzung von
• -unter <30 x 109/lWiederanstieg Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe. Nicht unter
• -auf ≥50 x 109/l 2,5 mg einmal täglich dosieren.
• +Bei jedem weiteren Abfall Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Fortsetzung von
• +unter <30 x 109/l Wiederanstieg Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe. Nicht unter
• + auf ≥50 x 109/l 2,5 mg einmal täglich dosieren.
• -febrile Neutropenie (Fieber ≥38 °C; <1 x wöchentliche Überwachung des vollständigen
• -109/l)Wiederanstieg auf ≥1 x 109/l BlutbildesFortsetzung von Lenalidomid auf der
• - Dosisstufe -1
• -Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5 x Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Fortsetzung
• -109/l oder febrile NeutropenieWiederansti von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe.
• -eg auf ≥1 x 109/l Nicht unter 2,5 mg einmal täglich dosieren.
• +febrile Neutropenie (Fieber ≥38 °C; <1 x wöchentliche Überwachung des vollständigen Blutbildes
• +109/l) Wiederanstieg auf ≥1 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1
• +Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5 x Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Fortsetzung
• +109/l oder febrile Neutropenie von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe.
• +Wiederanstieg auf ≥1 x 109/l Nicht unter 2,5 mg einmal täglich dosieren.
• -Lenalidomid Devatis bei Patienten nachautologer Stammzelltransplantation
• +Lenalidomid Devatis bei Patienten nach autologer Stammzelltransplantation
• -Erster Abfall auf <0,5 x 109/l oder febrile Unterbrechung der Lenalidomid-BehandlungFo
• -Neutropenie (Fieber ≥38 °C; <1 x 109/l)Wiederanstieg rtsetzung von Lenalidomid mit der
• +Erster Abfall auf <0,5 x 109/l oder febrile Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Neutropenie (Fieber ≥38 °C; <1 x 109/l) Wiederanstieg Fortsetzung von Lenalidomid mit der
• -Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5 x Unterbrechung der Lenalidomid-BehandlungFo
• -109/lWiederanstieg auf ≥0,5 x 109/l rtsetzung von Lenalidomid auf der nächst
• - niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.
• +Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥0,5 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der
• + nächst niedrigeren Dosisstufe einmal
• + täglich.
• -Erster Abfall auf <25 x Unterbrechung der Lenalidomid-BehandlungFortsetzung von
• -109/lWiederanstieg auf ≥25 x Lenalidomid und Melphalan auf der Dosisstufe -1
• -109/l
• -Bei jedem weiteren Abfall unter Unterbrechung der Lenalidomid-BehandlungFortsetzung von
• -30 x 109/lWiederanstieg auf ≥30 Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2
• -x 109/l oder -3) einmal täglich.
• +Erster Abfall auf <25 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Fortsetzung von
• +Wiederanstieg auf ≥25 x 109/l Lenalidomid und Melphalan auf der Dosisstufe -1
• +Bei jedem weiteren Abfall unter Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Fortsetzung von
• +30 x 109/l Wiederanstieg auf Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2
• +≥30 x 109/l oder -3) einmal täglich.
• -Neutropenie
• -Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweisea
• -Erster Abfall auf <0,5 x 109/lWiederanstieg auf Unterbrechung der Lenalidomid-BehandlungFortsetzu
• -≥0,5 x 109/l bei Neutropenie als einzige ng von Lenalidomid mit der Initialdosis einmal
• -beobachtete Toxizität täglich
• -Wiederanstieg auf ≥0,5 x 109/l bei Beobachtung Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe
• -anderer dosisabhängiger hämatologischer -1 einmal täglich
• -Toxizitäten ausser Neutropenie
• -Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5 x Unterbrechung der Lenalidomid-BehandlungFortsetzu
• -109/lWiederanstieg auf ≥0,5 x 109/l ng von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren
• - Dosisstufe einmal täglich.
• +Neutropenie
• +Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweisea
• +Erster Abfall auf <0,5 x 109/l Wiederanstieg Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +auf ≥0,5 x 109/l bei Neutropenie als einzige Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis
• +beobachtete Toxizität einmal täglich
• +Wiederanstieg auf ≥0,5 x 109/l bei Beobachtung Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1
• +anderer dosisabhängiger hämatologischer einmal täglich
• +Toxizitäten ausser Neutropenie
• +Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥0,5 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst
• + niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.
• -<50 x 109/lWiederans bestimmenWiederaufnahme von Lenalidomid auf Dosisstufe -1 Tag 1-21 des
• -tieg auf ≥50 x 109/l 28-tägigen Zyklus.)
• +<50 x 109/l Wiederan bestimmen Wiederaufnahme von Lenalidomid auf Dosisstufe -1 Tag 1-21 des
• +stieg auf ≥50 x 28-tägigen Zyklus.)
• +109/l
• +
• -Abfall <50 x 109/lWi kontrollieren.Wiederaufnahme von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren
• -ederanstieg auf ≥50 Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3 einmal täglich). Nicht niedriger als
• -x 109/l Dosisstufe -3 dosieren. Wenn die Initialdosis 10 mga war, nicht niedriger als
• +Abfall <50 x 109/l kontrollieren. Wiederaufnahme von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren
• +Wiederanstieg auf Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3 einmal täglich). Nicht niedriger als
• +≥50 x 109/l Dosisstufe -3 dosieren. Wenn die Initialdosis 10 mga war, nicht niedriger als
• -mindestens 7 Tage ODERAbfall auf <1,0 vollständigen Blutbildes mindestens alle 7 Tage
• -x 109/l in Verbindung mit Fieber
• -≥38,5 °C) ODERAbfall auf <0,5 x 109/l
• +mindestens 7 Tage ODER Abfall auf vollständigen Blutbildes mindestens alle 7 Tage
• +<1,0 x 109/l in Verbindung mit Fieber
• +≥38,5 °C) ODER Abfall auf <0,5 x 109/l
• -1,0 x 109/l für mindestens 7 Tage eines vollständigen Blutbildes mindestens alle 7
• -oder einem Abfall auf <1,0 x 109/l TageWiederaufnahme von Lenalidomid auf der nächst
• -verbunden mit Fieber (Körpertemperatur niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3). Nicht
• - ≥38,5 °C) oder Abfall auf <0,5 x niedriger als Dosisstufe -3 dosieren. Wenn die
• -109/lWiederanstieg auf ≥0,5 x 109/l Initialdosis 10 mgb war, nicht niedriger als Dosisstufe -4
• - dosieren.
• +1,0 x 109/l für mindestens 7 Tage eines vollständigen Blutbildes mindestens alle 7 Tage
• +oder einem Abfall auf <1,0 x 109/l Wiederaufnahme von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren
• +verbunden mit Fieber (Körpertemperatur Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3). Nicht niedriger als
• + ≥38,5 °C) oder Abfall auf <0,5 x Dosisstufe -3 dosieren. Wenn die Initialdosis 10 mgb war,
• +109/l Wiederanstieg auf ≥0,5 x 109/l nicht niedriger als Dosisstufe -4 dosieren.
• -ienz(30≤ ClCr<60
• +ienz (30≤ ClCr<60
• -Endstadium (ClCr <30 Dialysetagen ist die r dreimal wöchentlich;An
• +Endstadium (ClCr <30 Dialysetagen ist die r dreimal wöchentlich; An
• -Bei der Behandlung von MCL–Patienten wird ein Einfluss der Nierenfunktion auf den Plasmaspiegel der aktiven Substanz Lenalidomid analog zum beobachteten Effekt in MM-,MDS- und FL-Patienten erwartet. Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf.
• +Bei der Behandlung von MCL–Patienten wird ein Einfluss der Nierenfunktion auf den Plasmaspiegel der aktiven Substanz Lenalidomid analog zum beobachteten Effekt in MM-, MDS- und FL-Patienten erwartet. Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf.
• -Lenalidomid DevatisHartkapseln sollten jeweils etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Hartkapseln sollen nicht geöffnet oder zerkaut werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Hartkapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Hartkapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Hartkapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• +Lenalidomid Devatis Hartkapseln sollten jeweils etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Hartkapseln sollen nicht geöffnet oder zerkaut werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Hartkapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Hartkapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Hartkapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• -Gebärfähige Frauen müssen während 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Bei Patientinnen, bei denen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist,muss während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung eine wirksame Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen durchgeführt werden. Falls nicht schon vorher wirksame kontrazeptive Methoden angewendet wurden, muss die Patientin an eine medizinische Beratungsstelle überwiesen werden, wo sie eine umfassende Beratung betreffend wirksamer kontrazeptiver Methoden erhält.
• +Gebärfähige Frauen müssen während 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Bei Patientinnen, bei denen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist, muss während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung eine wirksame Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen durchgeführt werden. Falls nicht schon vorher wirksame kontrazeptive Methoden angewendet wurden, muss die Patientin an eine medizinische Beratungsstelle überwiesen werden, wo sie eine umfassende Beratung betreffend wirksamer kontrazeptiver Methoden erhält.
• -Ein Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschliesslich 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung, wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sollten während der Arztbesuche zur Verschreibung von Lenalidomid oderin den drei Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden.
• +Ein Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschliesslich 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung, wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sollten während der Arztbesuche zur Verschreibung von Lenalidomid oder in den drei Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden.
• -Klinische Daten belegen, dass es bei männlichen Patienten während der Einnahme von Lenalidomid zum Übertritt dieses Wirkstoffs in das Sperma kommt. Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollten deshalb während der Behandlung mitLenalidomid Devatis und mindestens für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen. Männer, welche Lenalidomid Devatis einnehmen, müssen folgende Bedingungen erfüllen:
• +Klinische Daten belegen, dass es bei männlichen Patienten während der Einnahme von Lenalidomid zum Übertritt dieses Wirkstoffs in das Sperma kommt. Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollten deshalb während der Behandlung mit Lenalidomid Devatis und mindestens für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen. Männer, welche Lenalidomid Devatis einnehmen, müssen folgende Bedingungen erfüllen:
• -Bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom die nicht transplantierbar sind und die Lenalidomid Devatis in Kombination mit Melphalan und Prednison einnehmen, sollte die Beurteilung des vollständigen Blutbildes alle 7 Tage (1 Woche) im ersten Zyklus (28 Tage), alle 14 Tage (2Wochen) bis zum Abschluss von 9 Zyklen, und alle 28 Tage (4 Wochen) danach erfolgen.
• +Bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom die nicht transplantierbar sind und die Lenalidomid Devatis in Kombination mit Melphalan und Prednison einnehmen, sollte die Beurteilung des vollständigen Blutbildes alle 7 Tage (1 Woche) im ersten Zyklus (28 Tage), alle 14 Tage (2 Wochen) bis zum Abschluss von 9 Zyklen, und alle 28 Tage (4 Wochen) danach erfolgen.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben und die Lenalidomid Devatis in Kombination mit Dexamethason einnehmen, sollte in den ersten 12Wochen der Therapie alle 14 Tage (2 Wochen) eine Kontrolle des vollständigen Blutbildes erfolgen und danach einmal monatlich.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben und die Lenalidomid Devatis in Kombination mit Dexamethason einnehmen, sollte in den ersten 12 Wochen der Therapie alle 14 Tage (2 Wochen) eine Kontrolle des vollständigen Blutbildes erfolgen und danach einmal monatlich.
• -Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschliesslich Pneumonie. Unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason wurde eine höhereRate von Infektionen beobachtet als unter MPT. Infektionen Grad ≥3 traten im Rahmen von Neutropenien bei weniger als einem Drittel der Patienten auf. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen müssen engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Infektion (z.B. Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine frühzeitige Behandlung eine Verminderung des Schweregrades zu ermöglichen.
• -In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Lenalidomid erhielten und zuvor mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert worden waren, über eine Reaktivierung von Hepatitis B berichtet. In einigen Fällen führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein Absetzen von Lenalidomid und eine adäquate antivirale Behandlung erforderte. Der Hepatitis-B-Virus-Status ist vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid abzuklären. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von HepatitisB herangezogen werden. Entsprechende Vorsicht ist geboten, wenn Lenalidomid bei zuvor mit HBV infizierten Patienten angewendet wird. Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• +Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschliesslich Pneumonie. Unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason wurde eine höhere Rate von Infektionen beobachtet als unter MPT. Infektionen Grad ≥3 traten im Rahmen von Neutropenien bei weniger als einem Drittel der Patienten auf. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen müssen engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Infektion (z.B. Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine frühzeitige Behandlung eine Verminderung des Schweregrades zu ermöglichen.
• +In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Lenalidomid erhielten und zuvor mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert worden waren, über eine Reaktivierung von Hepatitis B berichtet. In einigen Fällen führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein Absetzen von Lenalidomid und eine adäquate antivirale Behandlung erforderte. Der Hepatitis-B-Virus-Status ist vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid abzuklären. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogen werden. Entsprechende Vorsicht ist geboten, wenn Lenalidomid bei zuvor mit HBV infizierten Patienten angewendet wird. Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist bei der Erhaltungstherapie im multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) sowie bei MDS-,MCL-Patienten unter Lenalidomid-Monotherapie und FL-Patienten unter R2-Therapie geringer.
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Kombinationstherapie mit Lenalidomid undDexamethason erhalten und im geringeren Umfang bei Kombination mit Lenalidomid, Melphalan und Prednison.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist bei der Erhaltungstherapie im multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) sowie bei MDS-, MCL-Patienten unter Lenalidomid-Monotherapie und FL-Patienten unter R2-Therapie geringer.
• +Es besteht ein erhöhtes Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason erhalten und im geringeren Umfang bei Kombination mit Lenalidomid, Melphalan und Prednison.
• -Auf der Grundlage einer geringen Anzahl von Fällen wurde in klinischen Studien an vorbehandelten Patienten mit multiplem Myelom unter Lenalidomid/Dexamethasonim Vergleich zu den Kontrollen ein numerisches Ungleichgewicht beobachtet, wobei es sich in erster Linie um Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut handelte.
• +Auf der Grundlage einer geringen Anzahl von Fällen wurde in klinischen Studien an vorbehandelten Patienten mit multiplem Myelom unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollen ein numerisches Ungleichgewicht beobachtet, wobei es sich in erster Linie um Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut handelte.
• -Es wurde über das Auftreten von Angioödem, Anaphylaxie und schweren dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Das DRESS-Syndrom kann sich in Form einer Hautreaktion (wie Hautausschlag oder exfoliative Dermatitis) in Verbindung mit Eosinophilie, Fieber und/oder Lymphadenopathie mit systemischen Komplikationen wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und/oder Perikarditis zeigen. Diese Ereignisse können tödlich sein. Bei einem Grad-2 oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen von Lenalidomid Devatis erwogen werden. Bei Angioödem, Anaphylaxie, Grad-4-Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Hautausschlag, bei Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss Lenalidomid Devatis abgesetzt werden; nach Abbruch aufgrund dieser Reaktionen sollte die Behandlung nicht wiederaufgenommen werden. Patienten mit schwerem Hautausschlag Grad 4 in Zusammenhang miteiner Thalidomid-Behandlung sollten nicht mit Lenalidomid Devatis behandelt werden.
• +Es wurde über das Auftreten von Angioödem, Anaphylaxie und schweren dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Das DRESS-Syndrom kann sich in Form einer Hautreaktion (wie Hautausschlag oder exfoliative Dermatitis) in Verbindung mit Eosinophilie, Fieber und/oder Lymphadenopathie mit systemischen Komplikationen wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und/oder Perikarditis zeigen. Diese Ereignisse können tödlich sein. Bei einem Grad-2 oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen von Lenalidomid Devatis erwogen werden. Bei Angioödem, Anaphylaxie, Grad-4-Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Hautausschlag, bei Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss Lenalidomid Devatis abgesetzt werden; nach Abbruch aufgrund dieser Reaktionen sollte die Behandlung nicht wiederaufgenommen werden. Patienten mit schwerem Hautausschlag Grad 4 in Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten nicht mit Lenalidomid Devatis behandelt werden.
• -Es kann ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) auftreten, einschliesslich bei Lymphompatienten.Während der Behandlung mit Lenalidomid wurde über tödliche Fälle von TLS berichtet.
• -Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. DiesePatienten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere während des ersten Zyklus oder bei einer Dosiseskalation, und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• +Es kann ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) auftreten, einschliesslich bei Lymphompatienten. Während der Behandlung mit Lenalidomid wurde über tödliche Fälle von TLS berichtet.
• +Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere während des ersten Zyklus oder bei einer Dosiseskalation, und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine Tumor-Flare-Reaktion (TFR) wird empfohlen. Ein Tumor-Flare kann ein Fortschreiten der Erkrankung (Progress, PD) vortäuschenund kann tödlich sein. In der Zulassungsstudie MCL-001 kam es bei etwa 10% der Patienten zu einer TFR; alle Fälle wurden als Schweregrad 1 oder 2 eingestuft undals behandlungsbedingt beurteilt.
• -Die TFR-Rate in der Studie NHL-007 lag bei 13,0%, wovon ein Ereignis einem Grad 3 Ereignis entsprach. In der Studie NHL-008 lag die Rate bei 4,0% mit einem schwerwiegenden Ereignis unter den übrigen Grad 1-2 Ereignissen. Die meisten der Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der TFR-Symptome wurden in den klinischenStudien MCL-001, NHL-007 und NHL-008 Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika therapiert werden. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat. Die Patienten können zur Behandlung der Symptomeentsprechend den für TFR Grad 1 und 2 gegebenen Hinweisen therapiert werden.
• +Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine Tumor-Flare-Reaktion (TFR) wird empfohlen. Ein Tumor-Flare kann ein Fortschreiten der Erkrankung (Progress, PD) vortäuschen und kann tödlich sein. In der Zulassungsstudie MCL-001 kam es bei etwa 10% der Patienten zu einer TFR; alle Fälle wurden als Schweregrad 1 oder 2 eingestuft und als behandlungsbedingt beurteilt.
• +Die TFR-Rate in der Studie NHL-007 lag bei 13,0%, wovon ein Ereignis einem Grad 3 Ereignis entsprach. In der Studie NHL-008 lag die Rate bei 4,0% mit einem schwerwiegenden Ereignis unter den übrigen Grad 1-2 Ereignissen. Die meisten der Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der TFR-Symptome wurden in den klinischen Studien MCL-001, NHL-007 und NHL-008 Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika therapiert werden. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat. Die Patienten können zur Behandlung der Symptome entsprechend den für TFR Grad 1 und 2 gegebenen Hinweisen therapiert werden.
• -In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen) beobachtet. Patienten mit hoherTumorlast bei Behandlungsbeginn haben ein erhöhtes Risiko eines vorzeitigen Todes, im Lenalidomid-Arm waren es 20% (16/81) und im Kontrollarm 7% (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die entsprechenden Zahlen bei 40% (32/81) und 21% (6/28).
• +In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen) beobachtet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Behandlungsbeginn haben ein erhöhtes Risiko eines vorzeitigen Todes, im Lenalidomid-Arm waren es 20% (16/81) und im Kontrollarm 7% (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die entsprechenden Zahlen bei 40% (32/81) und 21% (6/28).
• -Im Rahmen von Erfahrungen nach der Marktzulassung wurde über Fälle von Organtransplantatabstossung bei Verwendung von Lenalidomid berichtet, wovon manche tödlich ausgingen. In der Mehrzahl der Fälle trat die Abstossungsreaktioninnerhalb der ersten 2 Monate nach Therapiebeginn mit Lenalidomid auf. Mögliche Faktoren, die in den berichteten Fällen zur Abstossung des Organtransplantats beigetragen haben, sind die Grunderkrankung (z.B. Amyloidose), gleichzeitig auftretende Infektionenund kürzliches Absetzen oder Reduzieren der immunsuppressiven Therapie. Die Inzidenzrate von Abstossungsreaktionen bei Organtransplantaten kann aufgrund der Einschränkung der nach Marktzulassung erhobenen Sicherheitsdaten nicht zuverlässig abgeschätzt werden. In der Regel wurde Lenalidomid nach Auftreten der Abstossungsreaktion dauerhaft abgesetzt. Vor Therapiebeginn mit Lenalidomid Devatis sollte der Nutzen einer Behandlung mit Lenalidomid gegenüber dem Risiko einer möglichen Organtransplantatabstossung bei Empfängern vonOrgantransplantaten abgewogen werden.
• +Im Rahmen von Erfahrungen nach der Marktzulassung wurde über Fälle von Organtransplantatabstossung bei Verwendung von Lenalidomid berichtet, wovon manche tödlich ausgingen. In der Mehrzahl der Fälle trat die Abstossungsreaktion innerhalb der ersten 2 Monate nach Therapiebeginn mit Lenalidomid auf. Mögliche Faktoren, die in den berichteten Fällen zur Abstossung des Organtransplantats beigetragen haben, sind die Grunderkrankung (z.B. Amyloidose), gleichzeitig auftretende Infektionen und kürzliches Absetzen oder Reduzieren der immunsuppressiven Therapie. Die Inzidenzrate von Abstossungsreaktionen bei Organtransplantaten kann aufgrund der Einschränkung der nach Marktzulassung erhobenen Sicherheitsdaten nicht zuverlässig abgeschätzt werden. In der Regel wurde Lenalidomid nach Auftreten der Abstossungsreaktion dauerhaft abgesetzt. Vor Therapiebeginn mit Lenalidomid Devatis sollte der Nutzen einer Behandlung mit Lenalidomid gegenüber dem Risiko einer möglichen Organtransplantatabstossung bei Empfängern von Organtransplantaten abgewogen werden.
• -Unter Behandlung mit Lenalidomid sind im EKG Verlängerungen der QTc-Zeit beobachtet worden. Eine gleichzeitige Behandlung mit die QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln und eine Behandlung bei Patienten mit Long-QT-Syndrom sollte nur unter grosserVorsicht und regelmässiger EKG-Kontrolle erfolgen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Unter Behandlung mit Lenalidomid sind im EKG Verlängerungen der QTc-Zeit beobachtet worden. Eine gleichzeitige Behandlung mit die QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln und eine Behandlung bei Patienten mit Long-QT-Syndrom sollte nur unter grosser Vorsicht und regelmässiger EKG-Kontrolle erfolgen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Da Lenalidomid aktiv tubulär sezerniert wird, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die aktiv tubulärsezerniert werden, möglich. Erfahrungen mit erhöhten Harnsäurewerten sind gering.
• +Da Lenalidomid aktiv tubulär sezerniert wird, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die aktiv tubulär sezerniert werden, möglich. Erfahrungen mit erhöhten Harnsäurewerten sind gering.
• -Für Lenalidomid liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermassen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere lebensbedrohende Geburtsschäden verursacht. In einer embryofetalen Entwicklungsstudie bei trächtigen weiblichen Affen führteLenalidomid zu Missbildungen bei den Nachkommen (siehe auch "Präklinische Daten" ). Ein teratogener Effekt von Lenalidomid ist beim Menschen zu erwarten. Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm: siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Für Lenalidomid liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermassen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere lebensbedrohende Geburtsschäden verursacht. In einer embryofetalen Entwicklungsstudie bei trächtigen weiblichen Affen führte Lenalidomid zu Missbildungen bei den Nachkommen (siehe auch "Präklinische Daten" ). Ein teratogener Effekt von Lenalidomid ist beim Menschen zu erwarten. Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm: siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten 353 Patienten die Kombination Lenalidomid/Dexamethason und 350 Patienten die Kombination Placebo/Dexamethason. Bei 325 Patienten (92%) in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe wurde mindestens eine Nebenwirkung beobachtet, verglichenmit 288 Patienten (82%) in der Placebo/Dexamethason-Gruppe.
• +In placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten 353 Patienten die Kombination Lenalidomid/Dexamethason und 350 Patienten die Kombination Placebo/Dexamethason. Bei 325 Patienten (92%) in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe wurde mindestens eine Nebenwirkung beobachtet, verglichen mit 288 Patienten (82%) in der Placebo/Dexamethason-Gruppe.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschtenWirkungen in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe waren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombozytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%), Fatigue (27,2%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthenie (17,6%), Anämie (17,0%), Diarrhoe (14,2%) und Hautausschlag (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskelschwäche (10,1%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe waren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombozytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%), Fatigue (27,2%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthenie (17,6%), Anämie (17,0%), Diarrhoe (14,2%) und Hautausschlag (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskelschwäche (10,1%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Gruppe waren Neutropenie (76,8%; Grad 3-4: 75,4%), Thrombozytopenie (49,3%; Grad 3-4: 40,6%), Diarrhoe (37,7%), Pruritus (27,5%),Übelkeit (20,3%), Fatigue (18,8%), Obstipation (17,4%), Muskelspasmen (17,4%), Fieber (15,9%), Nasopharyngitis (14,5%), Bronchitis (14,5%) und Kopfschmerzen (14,5%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sichdurch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Gruppe waren Neutropenie (76,8%; Grad 3-4: 75,4%), Thrombozytopenie (49,3%; Grad 3-4: 40,6%), Diarrhoe (37,7%), Pruritus (27,5%), Übelkeit (20,3%), Fatigue (18,8%), Obstipation (17,4%), Muskelspasmen (17,4%), Fieber (15,9%), Nasopharyngitis (14,5%), Bronchitis (14,5%) und Kopfschmerzen (14,5%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie (14,2%; Grad 3-4: 9%), Infektionen der oberen Atemwege (12,7%), Neutropenie (48,5%; Grad 3-4: 43,3%), Thrombozytopenie (35,8%, Grad 3-4: 27,6%), Anämie (30,6%; Grad 3-4: 11,2%), Leukopenie (14,9%; Grad 3-4: 6,7%), Verminderter Appetit (14,2%), Hypokaliämie (12,7%; Grad 3-4: 2,2%), Gewichtsabnahme (12,7%), Husten (28,4%), Dyspnoe (17,9%; Grad 3-4: 6%), Diarrhoe (31,3%; Grad 3-4: 6%), Übelkeit (29,9%), Obstipation (15,7%), Erbrechen (11,9%), Hautausschlag (22,4%; Grad 3-4: 1,5%), Pruritus (17,2%), Rückenschmerzen (13,4%; Grad 3-4: 1,5%), Muskelspasmen (12,7%), Fatigue (33,6%; Grad 3-4: 6,7%), Fieber (23,1%; Grad 3-4: 2,2%),periphere Ödeme (15,7%) und Asthenie (14,2%; Grad 3-4: 3%).
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie (14,2%; Grad 3-4: 9%), Infektionen der oberen Atemwege (12,7%), Neutropenie (48,5%; Grad 3-4: 43,3%), Thrombozytopenie (35,8%, Grad 3-4: 27,6%), Anämie (30,6%; Grad 3-4: 11,2%), Leukopenie (14,9%; Grad 3-4: 6,7%), Verminderter Appetit (14,2%), Hypokaliämie (12,7%; Grad 3-4: 2,2%), Gewichtsabnahme (12,7%), Husten (28,4%), Dyspnoe (17,9%; Grad 3-4: 6%), Diarrhoe (31,3%; Grad 3-4: 6%), Übelkeit (29,9%), Obstipation (15,7%), Erbrechen (11,9%), Hautausschlag (22,4%; Grad 3-4: 1,5%), Pruritus (17,2%), Rückenschmerzen (13,4%; Grad 3-4: 1,5%), Muskelspasmen (12,7%), Fatigue (33,6%; Grad 3-4: 6,7%), Fieber (23,1%; Grad 3-4: 2,2%), periphere Ödeme (15,7%) und Asthenie (14,2%; Grad 3-4: 3%).
• -Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischem Syndrom,Mantelzell-Lymphom und follikulärem Lymphom beobachtet wurden, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischem Syndrom, Mantelzell-Lymphom und follikulärem Lymphom beobachtet wurden, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen Parallelgruppenstudien der Phase III untersucht: CALGB 100104 und IFM 2005-02. Der primäre Endpunkt beider Studien war das progressionsfreie Überleben(PFS).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen Parallelgruppenstudien der Phase III untersucht: CALGB 100104 und IFM 2005-02. Der primäre Endpunkt beider Studien war das progressionsfreie Überleben (PFS).
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 innerhalb von 90-100 Tagen nach ASZT auf die Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder den Placebo-Arm randomisiert. Die Lenalidomid-Erhaltungsdosis betrug 10 mg einmal täglich an den Tagen 1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen (und wurde bei Verträglichkeit nach 3Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht), und die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.
• -Insgesamt wurden 460Patienten randomisiert: 231 Patienten auf Lenalidomid und 229 Patienten auf Placebo. Beide Arme waren hinsichtlich demographischer und krankheitsbezogener Charakteristika vergleichbar.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 innerhalb von 90-100 Tagen nach ASZT auf die Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder den Placebo-Arm randomisiert. Die Lenalidomid-Erhaltungsdosis betrug 10 mg einmal täglich an den Tagen 1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen (und wurde bei Verträglichkeit nach 3 Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht), und die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 460 Patienten randomisiert: 231 Patienten auf Lenalidomid und 229 Patienten auf Placebo. Beide Arme waren hinsichtlich demographischer und krankheitsbezogener Charakteristika vergleichbar.
• -Inder OS-Analyse betrug die beobachtete HR 0,61 (95%-KI = 0,46-0,81) für Lenalidomid gegenüber Placebo und wies auf ein um 39% vermindertes Sterberisiko hin. Das mediane Gesamtüberleben betrug 111,0 Monate im Lenalidomid-Arm, verglichen von 84,2 Monaten imPlacebo-Arm.
• +In der OS-Analyse betrug die beobachtete HR 0,61 (95%-KI = 0,46-0,81) für Lenalidomid gegenüber Placebo und wies auf ein um 39% vermindertes Sterberisiko hin. Das mediane Gesamtüberleben betrug 111,0 Monate im Lenalidomid-Arm, verglichen von 84,2 Monaten im Placebo-Arm.
• -Patienten, die bei Diagnosestellung unter 65Jahre alt waren und sich einer Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender ASZT unterzogen und zum Zeitpunkt der hämatologischen Erholung zumindest eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht hatten, wurden in dieStudie eingeschlossen.
• +Patienten, die bei Diagnosestellung unter 65 Jahre alt waren und sich einer Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender ASZT unterzogen und zum Zeitpunkt der hämatologischen Erholung zumindest eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht hatten, wurden in die Studie eingeschlossen.
• -Insgesamt wurden 614Patienten randomisiert: 307 Patienten auf Lenalidomid und 307Patienten auf Placebo.
• -Die Behandlung wurde bei den verbliebenen 119Studienteilnehmenden, welche die Lenalidomid-Erhaltungstherapie (Mindestbehandlungsdauer 27Monate) erhielten, wegen einer beobachteten ungleichen Verteilung aufgetretener SPM beendet.
• +Insgesamt wurden 614 Patienten randomisiert: 307 Patienten auf Lenalidomid und 307 Patienten auf Placebo.
• +Die Behandlung wurde bei den verbliebenen 119 Studienteilnehmenden, welche die Lenalidomid-Erhaltungstherapie (Mindestbehandlungsdauer 27 Monate) erhielten, wegen einer beobachteten ungleichen Verteilung aufgetretener SPM beendet.
• -In zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, parallelgruppenkontrollierten Doppelblindstudien mit gleichem Design (MM-009 in den USA und Kanada bzw. MM-010 in Europa, Israel und Australien) wurden 353 bzw. 351 mit einem oder mehreren Chemotherapieschematavorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom entweder mit Lenalidomid plus Dexamethason oder mit Dexamethason behandelt.
• -In einer gepoolten Auswertung beider Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression bei Patienten unter Lenalidomid/Dexamethason 48 Wochen (95% KI: 41,1; 60,1) und bei Patienten unter Placebo/Dexamethason 20,1 Wochen (95% Kl: 19,9; 20,7). Die medianeDauer des progressionsfreien Überlebens betrug 47,3 Wochen (95% KI: 36,9; 58,4) versus 20,1 Wochen (95% KI: 18,1; 20,3). Die Gesamtüberlebenszeit war bei Lenalidomid/Dexamethason mit 90,3 vs. 80,2 Wochen, p = 0,015, signifikant höher (die Patienten im Placeboarm konnten nach Progression bzw. nach Entblindung zum Verum wechseln; 50% wurden mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt). Die mediane Behandlungsdauer betrug 28,1 Wochen (min: 0,1; max: 110,7).
• +In zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, parallelgruppenkontrollierten Doppelblindstudien mit gleichem Design (MM-009 in den USA und Kanada bzw. MM-010 in Europa, Israel und Australien) wurden 353 bzw. 351 mit einem oder mehreren Chemotherapieschemata vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom entweder mit Lenalidomid plus Dexamethason oder mit Dexamethason behandelt.
• +In einer gepoolten Auswertung beider Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression bei Patienten unter Lenalidomid/Dexamethason 48 Wochen (95% KI: 41,1; 60,1) und bei Patienten unter Placebo/Dexamethason 20,1 Wochen (95% Kl: 19,9; 20,7). Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens betrug 47,3 Wochen (95% KI: 36,9; 58,4) versus 20,1 Wochen (95% KI: 18,1; 20,3). Die Gesamtüberlebenszeit war bei Lenalidomid/Dexamethason mit 90,3 vs. 80,2 Wochen, p = 0,015, signifikant höher (die Patienten im Placeboarm konnten nach Progression bzw. nach Entblindung zum Verum wechseln; 50% wurden mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt). Die mediane Behandlungsdauer betrug 28,1 Wochen (min: 0,1; max: 110,7).
• -Ineiner multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Studie (MDS-003 in Deutschland und den USA) wurden 120 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien mit Lenalidomid 10 mg behandelt. Die Therapiedauer lag im Median bei 52,5 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) betrug 62,8%. Der Anstieg des Hämoglobinwerts lag im Median bei 5,9 g/dl. Die mediane Ansprechdauer betrug 97 Wochen. Ein deutliches zytogenetisches Ansprechen wurde bei 34,6% der Patienten und ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen bei 38,5% der Patienten beobachtet.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-III-Studie (MDS-004 in Europa und Israel) wurden 138 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediäremRisiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien randomisiert mit Lenalidomid 10 mg, Lenalidomid 5 mg oder Placebo behandelt. Die Dauer der Doppelblindphase betrug 16-52 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 56,1%. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 41,3% bzw. 5,9%. Die mediane Ansprechdauer lag in der 10 mg-Gruppe bei 106 Wochen; in der 5 mg- und Placebogruppe liess sie sich hingegen nicht ermitteln. Ein deutliches bzw. ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 24,0% bzw. 17,1% (10 mg); 10,9% bzw. 6,5% (5 mg); und 0% bzw. 0% (Placebo) der Patienten beobachtet.
• +In einer multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Studie (MDS-003 in Deutschland und den USA) wurden 120 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien mit Lenalidomid 10 mg behandelt. Die Therapiedauer lag im Median bei 52,5 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) betrug 62,8%. Der Anstieg des Hämoglobinwerts lag im Median bei 5,9 g/dl. Die mediane Ansprechdauer betrug 97 Wochen. Ein deutliches zytogenetisches Ansprechen wurde bei 34,6% der Patienten und ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen bei 38,5% der Patienten beobachtet.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-III-Studie (MDS-004 in Europa und Israel) wurden 138 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien randomisiert mit Lenalidomid 10 mg, Lenalidomid 5 mg oder Placebo behandelt. Die Dauer der Doppelblindphase betrug 16-52 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 56,1%. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 41,3% bzw. 5,9%. Die mediane Ansprechdauer lag in der 10 mg-Gruppe bei 106 Wochen; in der 5 mg- und Placebogruppe liess sie sich hingegen nicht ermitteln. Ein deutliches bzw. ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 24,0% bzw. 17,1% (10 mg); 10,9% bzw. 6,5% (5 mg); und 0% bzw. 0% (Placebo) der Patienten beobachtet.
• -Voraussetzung für die Studienteilnahme war, dass die Patienten bereits mit einem Anthracyclin oder Mitoxantron, Cyclophosphamid, Rituximab und Bortezomib alleinoder in Kombination vorbehandelt waren.
• +Voraussetzung für die Studienteilnahme war, dass die Patienten bereits mit einem Anthracyclin oder Mitoxantron, Cyclophosphamid, Rituximab und Bortezomib allein oder in Kombination vorbehandelt waren.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie MCL-001 waren die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR). Ein Überblick über die Ergebnisse zur Wirksamkeit für das ITT (Intent to Treat)-Kollektiv entsprechend der Befundungdurch das IRC (Independent Review Committee) findet sich in nachstehender Tabelle. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 2,2 Monate (1,7 bis 13,1 Monate). Das mediane Gesamtüberleben war 19,0 Monate (95% Cl 12,5; 22,9 Monate). Das progressionsfreie Überleben bei der gesamten Studienpopulation lag bei 3,95 Monaten.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie MCL-001 waren die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR). Ein Überblick über die Ergebnisse zur Wirksamkeit für das ITT (Intent to Treat)-Kollektiv entsprechend der Befundung durch das IRC (Independent Review Committee) findet sich in nachstehender Tabelle. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 2,2 Monate (1,7 bis 13,1 Monate). Das mediane Gesamtüberleben war 19,0 Monate (95% Cl 12,5; 22,9 Monate). Das progressionsfreie Überleben bei der gesamten Studienpopulation lag bei 3,95 Monaten.
• -Lenalidomid wird schnell absorbiert mit einer Tmaxvon 1 Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%. Die Pharmakokinetik von Lenalidomid verläuft dosisproportional.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit wird bei gesunden Freiwilligen das Ausmass der Resorption vermindert, so dass es zu einer etwa 20%igen Abnahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und einer 50%igen Abnahme der Cmaxim Plasma kommt.
• +Lenalidomid wird schnell absorbiert mit einer Tmax von 1 Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%. Die Pharmakokinetik von Lenalidomid verläuft dosisproportional.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit wird bei gesunden Freiwilligen das Ausmass der Resorption vermindert, so dass es zu einer etwa 20%igen Abnahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und einer 50%igen Abnahme der Cmax im Plasma kommt.
• -Der Metabolismus von Lenalidomid ist gering und erfolgt nicht über Phase-I-Enzyme. Die beim Menschenin vivoim Blut auftretende Hauptkomponente ist unverändertes Lenalidomid. Als Metaboliten wurden 5-Hydroxyl-Lenalidomid undN-Acetyl-Lenalidomid identifiziert, von denen jeder weniger als 5% der Blutspiegel der Muttersubstanz erreicht.
• +Der Metabolismus von Lenalidomid ist gering und erfolgt nicht über Phase-I-Enzyme. Die beim Menschen in vivo im Blut auftretende Hauptkomponente ist unverändertes Lenalidomid. Als Metaboliten wurden 5-Hydroxyl-Lenalidomid und N-Acetyl-Lenalidomid identifiziert, von denen jeder weniger als 5% der Blutspiegel der Muttersubstanz erreicht.
• -Lenalidomid wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 25 mg ist bei leichtgradiger Niereninsuffizienz (ClCr 80-50ml/min) die AUC um 25% erhöht, bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (ClCr 50-30 ml/min) ist die AUC um das 3-fache und bei schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) und/oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Interdialyse Periode) um das 4 bis 5-fache erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich bei mässiggradiger Niereninsuffizienz um das 3-fache auf 9-10 Stunden.
• +Lenalidomid wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 25 mg ist bei leichtgradiger Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/min) die AUC um 25% erhöht, bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (ClCr 50-30 ml/min) ist die AUC um das 3-fache und bei schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) und/oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Interdialyse Periode) um das 4 bis 5-fache erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich bei mässiggradiger Niereninsuffizienz um das 3-fache auf 9-10 Stunden.
• -In-vitro- (bakterielle Mutationen, menschliche Lymphozyten, Mauslymphom, embryonale Zelltransformation beim Syrischen Hamster) undin-vivo- (Mikronukleustestan Ratten) Mutagenitätsstudien zeigten keine wirkstoffbedingten Effekte, weder auf genetischer noch auf chromosomaler Ebene. Kanzerogenitätsstudien mit Lenalidomid wurden nicht durchgeführt.
• +In-vitro- (bakterielle Mutationen, menschliche Lymphozyten, Mauslymphom, embryonale Zelltransformation beim Syrischen Hamster) und in-vivo- (Mikronukleustest an Ratten) Mutagenitätsstudien zeigten keine wirkstoffbedingten Effekte, weder auf genetischer noch auf chromosomaler Ebene. Kanzerogenitätsstudien mit Lenalidomid wurden nicht durchgeführt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf demBehälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -68518(Swissmedic)
• +68518 (Swissmedic)