• -Ezetimibum, RosuvastatinumutRosuvastatinumcalcicum.
• +Ezetimibum, Rosuvastatinum ut Rosuvastatinum calcicum.
• -Lactosummonohydricum (200,5 mg), Carmellosumnatricumconexum (E 468), Povidonum K30 (E 1201), Natriilaurilsulfas (E 487), Cellulosummicrocristallinum (E 460), Hypromellosum (E 464), Silica colloidalis anhydrica (E 551), Magnesiistearas (E 470b), Ferri oxidumflavum (E 172), Titaniidioxidum (E 171), Macrogolum 4000 (E 1521), Talcum (E 553b).
• -1 Filmtablette zu 10 mg/10 mg bzw. 10 mg/20 mg enthält 3mg Natrium.
• +Lactosum monohydricum (200,5 mg), Carmellosum natricum conexum (E 468), Povidonum K30 (E 1201), Natrii laurilsulfas (E 487), Cellulosum microcristallinum (E 460), Hypromellosum (E 464), Silica colloidalis anhydrica (E 551), Magnesii stearas (E 470b), Ferri oxidum flavum (E 172), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 4000 (E 1521), Talcum (E 553b).
• +1 Filmtablette zu 10 mg/10 mg bzw. 10 mg/20 mg enthält 3 mg Natrium.
• -Filmtablettenzu 10 mg Ezetimib und 10 mg Rosuvastatin oder 10 mg Ezetimib und 20 mg Rosuvastatin.
• +Filmtabletten zu 10 mg Ezetimib und 10 mg Rosuvastatin oder 10 mg Ezetimib und 20 mg Rosuvastatin.
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ist indiziert als Ersatztherapie bei erwachsenen Patienten, diebereits Ezetimib und Rosuvastatin als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ist indiziert als Ersatztherapie bei erwachsenen Patienten, die bereits Ezetimib und Rosuvastatin als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.
• -Ezetimib Rosuvastatin ZentivaFilmtabletten sind nicht zur Initialbehandlung geeignet. Eine Initialbehandlung oder, falls nötig, eine Dosisanpassung sollte nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosiskombination der entsprechenden Wirkstärken möglich.
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/10 mg und 10 mg/20 mg Filmtablettensind nicht zur Behandlung von Patienten geeignet, die eine 40mgDosis Rosuvastatin benötigen.
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva Filmtabletten sind nicht zur Initialbehandlung geeignet. Eine Initialbehandlung oder, falls nötig, eine Dosisanpassung sollte nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosiskombination der entsprechenden Wirkstärken möglich.
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/10 mg und 10 mg/20 mg Filmtabletten sind nicht zur Behandlung von Patienten geeignet, die eine 40 mg Dosis Rosuvastatin benötigen.
• -Die Fixdosiskombination ist nichtzur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponentenpräparate angewendet werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Einnahme von Rosuvastatin in allen Dosierungen kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Die Fixdosiskombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponentenpräparate angewendet werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Einnahme von Rosuvastatin in allen Dosierungen kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Spezifische Arten von genetischen Polymorphismen sind bekannt, die zu einer Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition führen können (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten, bei welchen solch ein Polymorphismus bekannt ist, wird eine Reduktion der Dosierung vonEzetimib Rosuvastatin Zentiva empfohlen.
• +Spezifische Arten von genetischen Polymorphismen sind bekannt, die zu einer Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition führen können (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten, bei welchen solch ein Polymorphismus bekannt ist, wird eine Reduktion der Dosierung von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva empfohlen.
• -bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe (Rosuvastatin,Ezetimib) oder einen der Hilfsstoffe,
• +bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe (Rosuvastatin, Ezetimib) oder einen der Hilfsstoffe,
• -In Postmarketing Berichten mit Ezetimib wurde über Fälle vonMyopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimib bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimib und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimib zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib Rosuvastatin Zentiva sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziertwird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10xULN.
• -In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• +In Postmarketing Berichten mit Ezetimib wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimib bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimib und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimib zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib Rosuvastatin Zentiva sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10xULN.
• +In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• -Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden zur Bestätigung der Ergebnisse. Wenn der Wiederholungstest CPK-Werte von mehr alsdas 5-fache des oberen Normwertes bestätigt, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.
• +Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden zur Bestätigung der Ergebnisse. Wenn der Wiederholungstest CPK-Werte von mehr als das 5-fache des oberen Normwertes bestätigt, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.
• --Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einersolchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Myopathie/Rhabdomyolyse vorliegen,
• +-Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Myopathie/Rhabdomyolyse vorliegen,
• -Es wurde eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil,Ciclosporin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern und Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination vonEzetimib Rosuvastatin Zentiva und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden.
• +Es wurde eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern und Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden.
• -Über seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Zusammenhang mit Statinen wurde berichtet, speziell während Langzeittherapien (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Merkmale einer ILD können Symptome wie Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und eine Verschlechterung des allgemeinenGesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wird bei einem Patienten eine ILD vermutet, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
• +Über seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Zusammenhang mit Statinen wurde berichtet, speziell während Langzeittherapien (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Merkmale einer ILD können Symptome wie Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wird bei einem Patienten eine ILD vermutet, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva enthält Lactose-Monohydrat.Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -KontraindizierteArzneimittel
• +Kontraindizierte Arzneimittel
• -Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition (AUC) bis zum 7-Fachen ansteigen lassen (siehe Tabelle 1). So wurde beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Gabe von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir) bei gesunden Freiwilligen mit einer ungefähr dreifachen und siebenfachenZunahme der AUC bzw. Cmaxvon Rosuvastatin assoziiert. Abhängig vom Grad der Auswirkung auf die Rosuvastatin-Exposition sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition (AUC) bis zum 7-Fachen ansteigen lassen (siehe Tabelle 1). So wurde beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Gabe von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir) bei gesunden Freiwilligen mit einer ungefähr dreifachen und siebenfachen Zunahme der AUC bzw. Cmax von Rosuvastatin assoziiert. Abhängig vom Grad der Auswirkung auf die Rosuvastatin-Exposition sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibin Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimibmit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.
• -In pharmakokinetischen Studien erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibin Kombination mit Fenofibrat bzw. Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1,5-Fache bzw. ca. 1,7-Fache.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimib mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.
• +In pharmakokinetischen Studien erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat bzw. Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt- Ezetimib um das ca. 1,5-Fache bzw. ca. 1,7-Fache.
• -Die Kombination von Statinen, inkl. Rosuvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der Mechanismus dieser Interaktion istnicht bekannt.
• +Die Kombination von Statinen, inkl. Rosuvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida-Suspension führte zu einer Senkung des Rosuvastatin-Plasma-Spiegels um etwa 50%. Dieser Effekt konnte jedoch abgeschwächtwerden (auf rund 20%), wenn man das Antazidum zwei Stunden nach der Gabe von Rosuvastatinverabreichte.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate vonEzetimib, beeinflusste aber die Bioverfügbarkeit von Ezetimib nicht. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• +Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida-Suspension führte zu einer Senkung des Rosuvastatin-Plasma-Spiegels um etwa 50%. Dieser Effekt konnte jedoch abgeschwächt werden (auf rund 20%), wenn man das Antazidum zwei Stunden nach der Gabe von Rosuvastatin verabreichte.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber die Bioverfügbarkeit von Ezetimib nicht. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• -Beigleichzeitiger Gabe von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva und einem Vitamin-K-Antagonisten sollte die INR engmaschig bestimmt und überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva und einem Vitamin-K-Antagonisten sollte die INR engmaschig bestimmt und überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosis des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhalten, und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch eingehend bei Frauen in klinischen Studienangewendet und wurde gut vertragen.
• +Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosis des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhalten, und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch eingehend bei Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut vertragen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinertedie mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertesEzetimib) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• -Ezetimib hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid oderMidazolam i.v.Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
• +Ezetimib hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid oder Midazolam i.v. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
• -Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva vorgesehen ist. Das Kombinationspräparat Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Es sollte die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung nur mitden Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosis-Kombination der entsprechenden Wirkstärke möglich.
• +Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva vorgesehen ist. Das Kombinationspräparat Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Es sollte die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosis-Kombination der entsprechenden Wirkstärke möglich.
• -Simeprevir150 mg OD, 7 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,8-fach ↑ 3,2-fach ↑
• +Simeprevir 150 mg OD, 7 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,8-fach ↑ 3,2-fach ↑
• -AUC = Fläche unter der Kurve (Area UndertheCurve); OD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich
• +AUC = Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve); OD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• -Das Stillen ist während der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva kontraindiziert. Begrenzte Daten aus publizierten Berichten weisen darauf hin, dass Rosuvastatin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Rosuvastatin besteht ein potenzielles Risiko unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling. Es liegen keine Daten zu den Wirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchbildung vor.
• +Das Stillen ist während der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva kontraindiziert. Begrenzte Daten aus publizierten Berichten weisen darauf hin, dass Rosuvastatin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Rosuvastatin besteht ein potenzielles Risiko unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling. Es liegen keine Daten zu den Wirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchbildung vor.
• -In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als4% der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.
• +In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4% der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtab schätzbar).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab schätzbar).
• -Häufigkeit nicht bekannt:Thrombozytopenie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Thrombozytopenie.
• -Häufigkeit nicht bekannt:Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, und Urtikaria.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, und Urtikaria.
• -Häufig:Diabetes mellitus (in der JUPITER-Studie unter Rosuvastatin 2,8% vs. 2,3% unter Placebo). Diese unerwünschte Wirkung wurde überwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung beobachtet.
• +Häufig: Diabetes mellitus (in der JUPITER-Studie unter Rosuvastatin 2,8% vs. 2,3% unter Placebo). Diese unerwünschte Wirkung wurde überwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung beobachtet.
• -Gelegentlich:Appetitmangel.
• +Gelegentlich: Appetitmangel.
• -Häufigkeit nicht bekannt:Depression.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Depression.
• -Häufig:Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich:Parästhesie.
• -Sehr selten:Polyneuropathie, Gedächtnisverlust.
• -Häufigkeit nicht bekannt:periphere Neuropathie, Myasthenia gravis, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit und Alpträume.
• +Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• +Gelegentlich: Parästhesie.
• +Sehr selten: Polyneuropathie, Gedächtnisverlust.
• +Häufigkeit nicht bekannt: periphere Neuropathie, Myasthenia gravis, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit und Alpträume.
• -Gelegentlich:Hitzewallung, Hypertonie.
• +Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.
• -Gelegentlich:Husten.
• -Häufigkeit nicht bekannt:Dyspnoe.
• +Gelegentlich: Husten.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Dyspnoe.
• -Häufig:Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, abdominale Schmerzen, Obstipation, Nausea.
• -Gelegentlich:Mundtrockenheit, Gastritis, Dyspepsie, gastroösophagaleRefluxkrankheit.
• -Selten:Pankreatitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt:Konstipation.
• +Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, abdominale Schmerzen, Obstipation, Nausea.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis, Dyspepsie, gastroösophagale Refluxkrankheit.
• +Selten: Pankreatitis.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Konstipation.
• -Selten:erhöhte Lebertransaminasen.
• -Sehr selten:Gelbsucht, Hepatitis.
• +Selten: erhöhte Lebertransaminasen.
• +Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis.
• -Gelegentlich:Pruritus, Hautausschlag, Urticaria.
• -Häufigkeit nicht bekannt:Schwere kutane Nebenwirkungen (SevereCutaneous Adverse Reactions, SCARS), einschliesslichStevens-Johnson Syndrom(SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit eosinophilen und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme, lichenoides Arzneimittelexanthem.
• +Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urticaria.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARS), einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit eosinophilen und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme, lichenoides Arzneimittelexanthem.
• -Häufig:Myalgie.
• -Gelegentlich:Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.
• -Selten:Myopathie (inklusive Myositis), Rhabdomyolyse.
• -Häufigkeit nicht bekannt:immunvermittelte nekrotisierende Myopathie, Sehnenbeschwerden selten verbunden mit Sehnenriss.
• +Häufig: Myalgie.
• +Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.
• +Selten: Myopathie (inklusive Myositis), Rhabdomyolyse.
• +Häufigkeit nicht bekannt: immunvermittelte nekrotisierende Myopathie, Sehnenbeschwerden selten verbunden mit Sehnenriss.
• -Sehr selten:Hämaturie.
• +Sehr selten: Hämaturie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorganeund der Brustdrüse
• -Häufigkeit nicht bekannt:Gynäkomastie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufigkeit nicht bekannt: Gynäkomastie.
• -Häufig:Müdigkeit, Asthenie.
• -Gelegentlich:peripheres Ödem, Brustschmerzen, Schmerzen.
• +Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
• +Gelegentlich: peripheres Ödem, Brustschmerzen, Schmerzen.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet: Depressionen, Schlafstörungen (Schlaflosigkeitund Alpträume), sexuelle Funktionsstörungen, seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung speziell bei Langzeittherapien.
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet: Depressionen, Schlafstörungen (Schlaflosigkeit und Alpträume), sexuelle Funktionsstörungen, seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung speziell bei Langzeittherapien.
• -In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib(0,5%) und Placebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinationstherapie-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimibgleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachendes oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimiboder unter Kombinationstherapie mit Ezetimibund einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Placebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
• +In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5%) und Placebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinationstherapie-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Placebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
• -In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimibbei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang und 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimiban Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimiban Hunden keine toxischen Effekte beobachtet. Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung mit Ezetimibberichtet, die meisten wurden nicht in den Zusammenhang miteiner unerwünschten Wirkung gebracht. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• +In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimib bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang und 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet. Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung mit Ezetimib berichtet, die meisten wurden nicht in den Zusammenhang mit einer unerwünschten Wirkung gebracht. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Ezetimibgehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimibdie intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimibist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von den anderen Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibbindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• -In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimibam Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimiberhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).
• +Ezetimib gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimib die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von den anderen Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• +In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimib am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimib erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).
• -In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibim Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibdie Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibnicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus.
• -Klinische Studien zeigen, dass erhöhte Werte vonGesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apo-Lipoprotein B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL-Cholesterin, die Entwicklung der Atherosklerose beim Menschen fördern. Zusätzlich sind niedrige Werte von HDL-Cholesterin an der Entwicklung einer Atherosklerosebeteiligt. Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Wie LDL-Cholesterin können auch Lipoproteine, die reich an Cholesterin und Triglyzeriden sind, darunter auch VLDL (verylowdensitylipoproteins) und IDL (intermediate densitylipoproteins), und Remnants eine Atherosklerose fördern. Daten von klinischen Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit von Ezetimibe auf die Mortalität oder Morbidität untersuchen, liegen bisher nicht vor.
• -Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimibzur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimibhemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
• +In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimib die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimib nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus.
• +Klinische Studien zeigen, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apo-Lipoprotein B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL-Cholesterin, die Entwicklung der Atherosklerose beim Menschen fördern. Zusätzlich sind niedrige Werte von HDL-Cholesterin an der Entwicklung einer Atherosklerose beteiligt. Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Wie LDL-Cholesterin können auch Lipoproteine, die reich an Cholesterin und Triglyzeriden sind, darunter auch VLDL (very low density lipoproteins) und IDL (intermediate density lipoproteins), und Remnants eine Atherosklerose fördern. Daten von klinischen Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit von Ezetimibe auf die Mortalität oder Morbidität untersuchen, liegen bisher nicht vor.
• +Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimib zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimib hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
• -Eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Ezetimib(10 mg) zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung verglichen mit der Auftitrierung von Rosuvastatin von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg (n=440). Die gepoolten Daten zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Ezetimibzu stabilem Rosuvastatin 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21% reduzierte. Im Gegensatz dazu reduzierte eine Verdoppelung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7% (Unterschied zwischen den Gruppen von 15,2%, p<0,001). Einzeln betrachtet reduzierten Ezetimibplus Rosuvastatin 5 mg das LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 10 mg (12,3% Unterschied, p<0,001), und Ezetimibplus Rosuvastatin 10 mg reduzierten LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 20 mg (17,5% Unterschied, p<0,001).
• +Eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Ezetimib (10 mg) zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung verglichen mit der Auftitrierung von Rosuvastatin von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg (n=440). Die gepoolten Daten zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Ezetimib zu stabilem Rosuvastatin 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21% reduzierte. Im Gegensatz dazu reduzierte eine Verdoppelung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7% (Unterschied zwischen den Gruppen von 15,2%, p<0,001). Einzeln betrachtet reduzierten Ezetimib plus Rosuvastatin 5 mg das LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 10 mg (12,3% Unterschied, p<0,001), und Ezetimib plus Rosuvastatin 10 mg reduzierten LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 20 mg (17,5% Unterschied, p<0,001).
• -Rosuvastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nachder Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20%. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.
• +Rosuvastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nach der Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20%. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.
• -Nach oraler Gabe wird Ezetimibrasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid(Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimiberreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibkann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• -Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit vonEzetimib,wenn es in der Form von Ezetimib10 mg Tabletten angewendet wurde.
• +Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• +Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von Ezetimib 10 mg Tabletten angewendet wurde.
• -Ezetimibist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• +Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• -Ezetimibwird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibund Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• +Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• -Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90% werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.
• +Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19 Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90% werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.
• -Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimibführte zu einer 1,2fachen Zunahme der AUC von Rosuvastatin beihypercholesterinämischen Probanden. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimibkann nicht ausgeschlossen werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib führte zu einer 1,2fachen Zunahme der AUC von Rosuvastatin bei hypercholesterinämischen Probanden. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Rosuvastatin:Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).
• -Ezetimib:Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibbehandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• -Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimibsind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
• +Rosuvastatin: Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).
• +Ezetimib: Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• +Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
• -Rosuvastatin:Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.
• +Rosuvastatin: Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.
• -Rosuvastatin:Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.
• -Ezetimib: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibbei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Rosuvastatin: Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.
• +Ezetimib: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Rosuvastatin:Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration um das Dreifache zu verzeichnen (siehe "Kontraindikationen" ). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• -Ezetimib: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibbei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-Fache vergrössert.
• +Rosuvastatin: Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration um das Dreifache zu verzeichnen (siehe "Kontraindikationen" ). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• +Ezetimib: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-Fache vergrössert.
• -Rosuvastatin:Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.
• +Rosuvastatin: Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.
• -Ezetimibwurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kgbei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimib(≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib(0,3-5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3-5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Ezetimibhatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung.
• +Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung.
• -Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimibmit Statinen und von Ezetimibund Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimibmit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat.
• +Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimib mit Statinen und von Ezetimib und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat.
• -In einer Reihe vonin-vivo- undin-vitro-Assays zeigte Ezetimibin Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin,Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.
• +In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimib in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibund Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib(1000 mg/kg; ≥146fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24hfür Gesamt-Ezetimib) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib(1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimibentsprach der 5fachen (Ratten) bzw. 91fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38fachen (Ratten) bzw. 32fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimib) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimib entsprach der 5fachen (Ratten) bzw. 91fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38fachen (Ratten) bzw. 32fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackungaufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -68526(Swissmedic).
• +68526 (Swissmedic).
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/10 mg:Blister à 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/20 mg:Blister à 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/10 mg: Blister à 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/20 mg: Blister à 30 und 90 Filmtabletten. [B]