• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten mit 25 mg, 50 mg oder 100 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat.
• -·als Monotherapie
• -·in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, bei denen mit Metformin oder einem anderen oralen Antidiabetikum keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.
• -·in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn sich mit der Kombination dieser beiden Wirkstoffe keine ausreichende Glykämiekontrolle erzielen lässt.
• +als Monotherapie
• +in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, bei denen mit Metformin oder einem anderen oralen Antidiabetikum keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.
• +in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn sich mit der Kombination dieser beiden Wirkstoffe keine ausreichende Glykämiekontrolle erzielen lässt.
• -Die empfohlene Dosierung von Sitagliptin Spirig HC beträgt einmal täglich 100 mg als Monotherapie oder als Kombinationstherapie zusammen mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin). Sitagliptin Spirig HC kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• -Wenn Sitagliptin Spirig HC zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird, empfiehlt es sich, die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch den Sulfonylharnstoff oder das Insulin induzierten Hypoglykämie zu vermindern (siehe «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN», In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können).
• +Die empfohlene Dosierung von Sitagliptin Spirig HC beträgt einmal täglich 100 mg als Monotherapie oder als Kombinationstherapie zusammen mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin). Sitagliptin Spirig HC kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• +Wenn Sitagliptin Spirig HC zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird, empfiehlt es sich, die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch den Sulfonylharnstoff oder das Insulin induzierten Hypoglykämie zu vermindern (siehe "WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN" , In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können).
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) oder mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung von Sitagliptin Spirig HC erforderlich.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) beträgt die Dosis von Sitagliptin Spirig HC 50 mg einmal täglich.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 ml/min/1.73 m2 bis <30 ml/min/1.73 m2) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease [ESRD]: eGFR <15 ml/min/1.73 m2), einschliesslich jener, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Sitagliptin Spirig HC 25 mg einmal täglich. Sitagliptin Spirig HC kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Dialyse eingenommen werden.
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) oder mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung von Sitagliptin Spirig HC erforderlich.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) beträgt die Dosis von Sitagliptin Spirig HC 50 mg einmal täglich.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 ml/min/1.73 m2 bis <30 ml/min/1.73 m2) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease [ESRD]: eGFR <15 ml/min/1.73 m2), einschliesslich jener, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Sitagliptin Spirig HC 25 mg einmal täglich. Sitagliptin Spirig HC kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Dialyse eingenommen werden.
• -Sitagliptin Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten, die auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels überempfindlich reagieren (siehe «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN», Überempfindlichkeitsreaktionen und «UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN», Erfahrungen seit der Markteinführung).
• +Sitagliptin Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten, die auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels überempfindlich reagieren (siehe "WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN" , Überempfindlichkeitsreaktionen und "UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN" , Erfahrungen seit der Markteinführung).
• -Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe «UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Sitagliptin Spirig HC und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
• +Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe "UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN" ). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Sitagliptin Spirig HC und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
• -Sitagliptin Spirig HC wird renal ausgeschieden. Um Plasmakonzentrationen von Sitagliptin Spirig HC zu erreichen, die jenen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden bei Patienten mit eGFR <45 ml/min/1.73 m2, einschliesslich Patienten mit ESRD, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, entsprechende Dosisreduktionen empfohlen (siehe DOSIERUNG/ANWENDUNG, Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und PHARMAKOKINETIK, Nierenfunktionsstörung).
• +Sitagliptin Spirig HC wird renal ausgeschieden. Um Plasmakonzentrationen von Sitagliptin Spirig HC zu erreichen, die jenen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden bei Patienten mit eGFR <45 ml/min/1.73 m2, einschliesslich Patienten mit ESRD, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, entsprechende Dosisreduktionen empfohlen (siehe DOSIERUNG/ANWENDUNG, Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und PHARMAKOKINETIK, Nierenfunktionsstörung).
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -·Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +-Einschränkung der Nierenfunktion
• +-Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +-Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +-Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +-Alkoholabhängigkeit
• +-Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +-Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin, die durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Sitagliptin Spirig HC ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht notwendig.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin, die durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Sitagliptin Spirig HC ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht notwendig.
• -In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten, die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.
• +In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten, die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.
• -Sitagliptin Spirig HC enthält weniger als 1 mmol Sodium (23 mg) pro 1 Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Sitagliptin Spirig HC enthält weniger als 1 mmol Sodium (23 mg) pro 1 Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Sitagliptin war weder bei Ratten mit oralen Dosen bis 250 mg/kg, noch bei Kaninchen, denen bis 125 mg/kg während der Organogenese verabreicht wurde (bis zum 32- bzw. 22-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen) teratogen (siehe PRÄKLINISCHE DATEN).
• +Sitagliptin war weder bei Ratten mit oralen Dosen bis 250 mg/kg, noch bei Kaninchen, denen bis 125 mg/kg während der Organogenese verabreicht wurde (bis zum 32- bzw. 22-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen) teratogen (siehe PRÄKLINISCHE DATEN).
• -In vier placebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Sitagliptin 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Placebo. Bei Patienten, die 100 mg Sitagliptin erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen mit einer Häufigkeit von ≥1%.
• -In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Placebo (100 mg Sitagliptin 1.2%; Placebo 0.9%).
• -In dieser Analyse wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
• +In vier placebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Sitagliptin 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Placebo. Bei Patienten, die 100 mg Sitagliptin erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen mit einer Häufigkeit von ≥1%.
• +In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Placebo (100 mg Sitagliptin 1.2%; Placebo 0.9%).
• +In dieser Analyse wurden alle als "Hypoglykämie" bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
• -In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Sitagliptin zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten placebokontrollierten Studien.
• -In allen Studien wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
• -Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Sitagliptin, N = 222; Placebo, N = 219) war Hypoglykämie (Sitagliptin 9.5%; Placebo 0.9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo.
• -Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten, die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N = 372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N = 364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3.5%; Metformin, 3.3%), Dyspepsie (1.3%; 1.1%), Flatulenz (1.3%; 0.5%), Erbrechen (1.1%; 0.3%) und Kopfschmerzen (1.3%; 1.1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1.1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0.5%.
• -Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N = 322) und häufiger als unter Placebo (N = 319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Sitagliptin 15.5%; Placebo 7.8%), Influenza (4.0%; 3.8%) und Kopfschmerz (2.8%; 0.9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Sitagliptin, 1.5%; Placebo, 0.9%), Diarrhö (5.2%; 3.3%), Erbrechen (2.7%; 1.5%), peripheres Ödem (2.1%; 1.2%), Zellulitis (1.2%; 0.9%), Zystitis (1.2%; 0.0%), Pharyngitis (1.5%; 1.2%), Infektion der oberen Atemwege (4.6%; 1.8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.2%; 0.9%), Schwindelgefühl (1.5%; 1.2%), Husten (2.7%; 1.8%) und Hypertonie (1.8%; 1.5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25.2% für mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36.8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).
• +In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Sitagliptin zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten placebokontrollierten Studien.
• +In allen Studien wurden alle als "Hypoglykämie" bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
• +Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Sitagliptin, N = 222; Placebo, N = 219) war Hypoglykämie (Sitagliptin 9.5%; Placebo 0.9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo.
• +Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten, die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N = 372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N = 364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3.5%; Metformin, 3.3%), Dyspepsie (1.3%; 1.1%), Flatulenz (1.3%; 0.5%), Erbrechen (1.1%; 0.3%) und Kopfschmerzen (1.3%; 1.1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1.1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0.5%.
• +Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N = 322) und häufiger als unter Placebo (N = 319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Sitagliptin 15.5%; Placebo 7.8%), Influenza (4.0%; 3.8%) und Kopfschmerz (2.8%; 0.9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Sitagliptin, 1.5%; Placebo, 0.9%), Diarrhö (5.2%; 3.3%), Erbrechen (2.7%; 1.5%), peripheres Ödem (2.1%; 1.2%), Zellulitis (1.2%; 0.9%), Zystitis (1.2%; 0.0%), Pharyngitis (1.5%; 1.2%), Infektion der oberen Atemwege (4.6%; 1.8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.2%; 0.9%), Schwindelgefühl (1.5%; 1.2%), Husten (2.7%; 1.8%) und Hypertonie (1.8%; 1.5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25.2% für mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36.8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73 m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• +TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73 m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• -Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
• +Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Sitagliptin und Patienten unter Placebo vergleichbar.
• -In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• +Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Sitagliptin und Patienten unter Placebo vergleichbar.
• +In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.
• -Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.
• -Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.
• -In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Reaktionen beobachtet.
• +In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.
• +Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.
• +Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.
• +In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Reaktionen beobachtet.
• -Die Behandlung mit täglich 100 mg Sitagliptin erzielte signifikante Verbesserungen bei HbA1c, FPG (Fasting Plasma Glucose) und 2-Stunden-Wert der PPG (Tabellen 1 und 2) im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserung der HbA1c-Werte gegenüber Placebo wurde nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Rasse, vorangegangene blutzuckersenkende Therapie, BMI-Ausgangswert oder HOMA-IR (Standardindex der Insulinresistenz). Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so weit zurücklag (<3 Jahre) oder Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert, zeigten eine stärkere HbA1c-Reduktion. In beiden Studien bewirkte Sitagliptin im Vergleich zu Placebo eine signifikante FPG-Reduktion nach 3 Wochen, dem ersten Zeitpunkt, an dem die FPG gemessen wurde. Die Wirkung von Sitagliptin auf die Lipid-Endpunkte war ähnlich derjenigen von Placebo. Die beobachtete Häufigkeit von Hypoglykämien bei mit Sitagliptin behandelten Patienten war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten unter Placebo.
• +Die Behandlung mit täglich 100 mg Sitagliptin erzielte signifikante Verbesserungen bei HbA1c, FPG (Fasting Plasma Glucose) und 2-Stunden-Wert der PPG (Tabellen 1 und 2) im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserung der HbA1c-Werte gegenüber Placebo wurde nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Rasse, vorangegangene blutzuckersenkende Therapie, BMI-Ausgangswert oder HOMA-IR (Standardindex der Insulinresistenz). Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so weit zurücklag (<3 Jahre) oder Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert, zeigten eine stärkere HbA1c-Reduktion. In beiden Studien bewirkte Sitagliptin im Vergleich zu Placebo eine signifikante FPG-Reduktion nach 3 Wochen, dem ersten Zeitpunkt, an dem die FPG gemessen wurde. Die Wirkung von Sitagliptin auf die Lipid-Endpunkte war ähnlich derjenigen von Placebo. Die beobachtete Häufigkeit von Hypoglykämien bei mit Sitagliptin behandelten Patienten war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten unter Placebo.
• - 18-wöchige Studie 24-wöchige Studie
• -Sitagliptin 100 mg Placebo Sitagliptin 100 mg Placebo
• -HbA1c (%) N = 193 N = 103 N = 229 N = 244
• -Ausgangswert (Mittelwert) 8.04 8.05 8.01 8.03
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.48 0.12 -0.61 0.18
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -0.60§ -0.79§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 69 (35.8) 16 (15.5) 93 (40.6) 41 (16.8)
• + 18-wöchige Studie 24-wöchige Studie
• +Sitagliptin 100 mg Placebo Sitagliptin 100 mg Placebo
• +HbA1c (%) N = 193 N = 103 N = 229 N = 244
• +Ausgangswert (Mittel 8.04 8.05 8.01 8.03
• +wert)
• +Veränderung gegenübe -0.48 0.12 -0.61 0.18
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe -0.60§ -0.79§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +Patienten (%) mit 69 (35.8) 16 (15.5) 93 (40.6) 41 (16.8)
• +HbA1c <7%
• +
• -HbA1c-Ausgangswert (%) ≥9% N = 27 N = 20 N = 37 N = 35
• -Ausgangswert (Mittel) 9.48 9.48 9.59 9.46
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.83 0.37 -1.27 0.25
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -1.20 -1.52
• -HbA1c-Ausgangswert (%) ≥8% bis <9% N = 70 N = 25 N = 62 N = 82
• -Ausgangswert (Mittel) 8.40 8.38 8.36 8.41
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.42 0.19 -0.64 0.16
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -0.61 -0.80
• -HbA1c-Ausgangswert(%) <8% N = 96 N = 58 N = 130 N = 127
• -Ausgangswert (Mittel) 7.37 7.41 7.39 7.39
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.42 0.02 -0.40 0.17
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -0.44 -0.57
• +HbA1c-Ausgangswert N = 27 N = 20 N = 37 N = 35
• +(%) ≥9%
• +Ausgangswert (Mittel 9.48 9.48 9.59 9.46
• +)
• +Veränderung gegenübe -0.83 0.37 -1.27 0.25
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe -1.20 -1.52
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +HbA1c-Ausgangswert N = 70 N = 25 N = 62 N = 82
• +(%) ≥8% bis <9%
• +Ausgangswert (Mittel 8.40 8.38 8.36 8.41
• +)
• +Veränderung gegenübe -0.42 0.19 -0.64 0.16
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe -0.61 -0.80
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +HbA1c-Ausgangswert(% N = 96 N = 58 N = 130 N = 127
• +) <8%
• +Ausgangswert (Mittel 7.37 7.41 7.39 7.39
• +)
• +Veränderung gegenübe -0.42 0.02 -0.40 0.17
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe -0.44 -0.57
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• -* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.
• -† «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• + 
• +* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.
• +† "All-Patients-treated" -Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• - 18-wöchige Studie 24-wöchige Studie
• -Sitagliptin 100 mg Placebo Sitagliptin 100 mg Placebo
• -FPG (mmol/l) N = 201 N = 107 N = 234 N = 247
• -Ausgangswert (Mittel) 9.99 10.20 9.46 9.78
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.71 0.39 -0.69 0.26
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡) -1.09§ -0.95§
• -2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) ** ** N = 201 N = 204
• -Ausgangswert (Mittel) 14.29 15.04
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -2.72 -0.12
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡) -2.59§
• -Körpergewicht (kg)¶ N = 172 N = 77 N = 193 N = 174
• -Ausgangswert (Mittel) 89.5 91.3 83.9 83.3
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.6 -0.7 -0.2 -1.1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡) 0.1# 0.9††
• + 18-wöchige Studie 24-wöchige Studie
• +Sitagliptin 100 mg Placebo Sitagliptin 100 mg Placebo
• +FPG (mmol/l) N = 201 N = 107 N = 234 N = 247
• +Ausgangswert (Mittel 9.99 10.20 9.46 9.78
• +)
• +Veränderung gegenübe -0.71 0.39 -0.69 0.26
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe -1.09§ -0.95§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel ‡)
• +2-Stunden-Wert der ** ** N = 201 N = 204
• +PPG (mmol/l)
• +Ausgangswert (Mittel 14.29 15.04
• +)
• +Veränderung gegenübe -2.72 -0.12
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe -2.59§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel ‡)
• +Körpergewicht (kg)¶ N = 172 N = 77 N = 193 N = 174
• +Ausgangswert (Mittel 89.5 91.3 83.9 83.3
• +)
• +Veränderung gegenübe -0.6 -0.7 -0.2 -1.1
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe 0.1# 0.9††
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel ‡)
• -* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.
• -† «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• + 
• +* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.
• +† "All-Patients-treated" -Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -** Keine Daten erhältlich.
• -¶ «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• +** Keine Daten erhältlich.
• +¶ "All-Patients-as-Treated" - (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• -Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Sitagliptin bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Sitagliptin und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Sitagliptin. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Sitagliptin als vergleichbar mit denjenigen von Placebo. Zudem waren die durch Sitagliptin erzielten HbA1C- und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Placebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe PHARMAKOKINETIK, Nierenfunktionsstörung).
• +Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Sitagliptin bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Sitagliptin und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Sitagliptin. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Sitagliptin als vergleichbar mit denjenigen von Placebo. Zudem waren die durch Sitagliptin erzielten HbA1C- und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Placebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe PHARMAKOKINETIK, Nierenfunktionsstörung).
• -Sitagliptin in Kombination mit Metformin induzierte bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung signifikante Verbesserungen von HbA1C, FPG und dem 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Placebo, Metformin allein und Sitagliptin allein (p<0.001; Tabelle 3). Nach drei Wochen (dem ersten Messzeitpunkt nach Einleiten der Therapie) zeigte sich eine Verbesserung von FPG bei nahezu maximaler FPG-Verminderung, die während des gesamten 24-wöchigen Studienzeitraums erhalten blieb. Die Bestimmungen von Betazellfunktion, HOMA-β und des Proinsulin/Insulin-Quotienten zeigten unter der Koapplikation von Sitagliptin und Metformin ebenfalls eine stärker ausgeprägte Verbesserung gegenüber den jeweiligen Monotherapien. Die Lipideffekte waren allgemein neutral. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber den Ausgangswerten waren im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit höheren HbA1C-Ausgangswerten generell stärker ausgeprägt. Die Verbesserung des HbA1C erwies sich über alle durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert definierten Subgruppen hinweg als konsistent. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber Baseline beliefen sich für die Subgruppe von Patienten ohne vorangegangene blutzuckersenkende Therapie auf: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg bid (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg bid (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 500 mg bid (n=100), -1.59%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 1000 mg bid (n=86), -1.94%; Placebo (n=83), -0.17%.
• +Sitagliptin in Kombination mit Metformin induzierte bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung signifikante Verbesserungen von HbA1C, FPG und dem 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Placebo, Metformin allein und Sitagliptin allein (p<0.001; Tabelle 3). Nach drei Wochen (dem ersten Messzeitpunkt nach Einleiten der Therapie) zeigte sich eine Verbesserung von FPG bei nahezu maximaler FPG-Verminderung, die während des gesamten 24-wöchigen Studienzeitraums erhalten blieb. Die Bestimmungen von Betazellfunktion, HOMA-β und des Proinsulin/Insulin-Quotienten zeigten unter der Koapplikation von Sitagliptin und Metformin ebenfalls eine stärker ausgeprägte Verbesserung gegenüber den jeweiligen Monotherapien. Die Lipideffekte waren allgemein neutral. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber den Ausgangswerten waren im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit höheren HbA1C-Ausgangswerten generell stärker ausgeprägt. Die Verbesserung des HbA1C erwies sich über alle durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert definierten Subgruppen hinweg als konsistent. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber Baseline beliefen sich für die Subgruppe von Patienten ohne vorangegangene blutzuckersenkende Therapie auf: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg bid (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg bid (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 500 mg bid (n=100), -1.59%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 1000 mg bid (n=86), -1.94%; Placebo (n=83), -0.17%.
• - Placebo Sitagliptin 100 mg q.d. Metformin 500 mg b.i.d. Sitagliptin 50 mg b.i.d. + Metformin 500 mg b.i.d. Metformin 1000 mg b.i.d. Sitagliptin 50 mg b.i.d + Metformin 1000 mg b.i.d.
• -HbA1c (%) N = 165 N = 175 N = 178 N = 183 N = 177 N = 178
• -Ausgangswert (Mittel) 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.17 -0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)
• -FPG (mmol/l) ·N = 169 ·N = 178 ·N = 179 ·N = 183 ·N = 179 ·N = 180
• -Ausgangswert (Mittel) 10.91 11.19 11.40 11.33 10.94 10.93
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.32 -0.97 -1.52 -2.62 -1.63 -3.55
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) - -1.29§ -1.84§ -2.94§ -1.95§ -3.87§
• -2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• -Ausgangswert (Mittel) 15.38 15.86 16.26 16.21 15.74 15.94
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.02 -2.88 -2.97 -5.14 -4.33 -6.48
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -2.90§ -2.98§ -5.16§ -4.35§ -6.49§
• -Körpergewicht (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• -Ausgangswert (Mittel) 90.1 85.9 88.1 90.0 89.4 88.2
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.9 0.0 -0.9 -0.6 -1.1 -1.3
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 0.9¶ 0.1# 0.4# -0.1# -0.3#
• + Placebo Sitagliptin100 Metformin500 mg Sitagliptin50 mg Metformin1000 mg Sitagliptin50 mg
• + mgq.d. b.i.d. b.i.d. +Metformin500 b.i.d. b.i.d +Metformin1000
• + mg b.i.d. mg b.i.d.
• +HbA1c (%) N = 165 N = 175 N = 178 N = 183 N = 177 N = 178
• +Ausgangswert (Mittel 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76
• +)
• +Veränderung vs 0.17 -0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90
• +Ausgangswert (adjust
• +iertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +Patienten (%) mit 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)
• +HbA1c <7%
• +FPG (mmol/l) -N = 169 -N = 178 -N = 179 -N = 183 -N = 179 -N = 180
• +Ausgangswert (Mittel 10.91 11.19 11.40 11.33 10.94 10.93
• +)
• +Veränderung vs 0.32 -0.97 -1.52 -2.62 -1.63 -3.55
• +Ausgangswert (adjust
• +iertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe - -1.29§ -1.84§ -2.94§ -1.95§ -3.87§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +2-Stunden-PPG N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• +(mmol/l)
• +Ausgangswert (Mittel 15.38 15.86 16.26 16.21 15.74 15.94
• +)
• +Veränderung vs 0.02 -2.88 -2.97 -5.14 -4.33 -6.48
• +Ausgangswert (adjust
• +iertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe -2.90§ -2.98§ -5.16§ -4.35§ -6.49§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +Körpergewicht (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• +Ausgangswert (Mittel 90.1 85.9 88.1 90.0 89.4 88.2
• +)
• +Veränderung vs -0.9 0.0 -0.9 -0.6 -1.1 -1.3
• +Ausgangswert (adjust
• +iertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe 0.9¶ 0.1# 0.4# -0.1# -0.3#
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• -† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• + 
• +† "All-Patients-Treated" -Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• +** "All-Patients-as-Treated" - (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• -Zudem umfasste diese Studie 117 Patienten mit einer stärker ausgeprägten Hyperglykämie (HbA1c >11% oder Blutzuckerspiegel >15.56 mmol/l), welche eine offene Behandlung mit 50 mg Sitagliptin und 1000 mg Metformin zweimal täglich erhalten hatten. In dieser Patientengruppe lagen folgende Ausgangswerte vor: HbA1c von 11.15% im Mittel, FPG von 17.47 mmol/l und 2-Stunden-PPG von 24.50 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden Verminderungen des HbA1c um -2.94%, des FPG-Werts um -7.04 mmol/l und des 2-Stunden-PPG-Werts um -11.55 mmol/l gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten verzeichnet. In dieser offenen Kohorte war nach 24 Wochen eine leichte Zunahme des Körpergewichts um 1.3 kg zu beobachten.
• +Zudem umfasste diese Studie 117 Patienten mit einer stärker ausgeprägten Hyperglykämie (HbA1c >11% oder Blutzuckerspiegel >15.56 mmol/l), welche eine offene Behandlung mit 50 mg Sitagliptin und 1000 mg Metformin zweimal täglich erhalten hatten. In dieser Patientengruppe lagen folgende Ausgangswerte vor: HbA1c von 11.15% im Mittel, FPG von 17.47 mmol/l und 2-Stunden-PPG von 24.50 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden Verminderungen des HbA1c um -2.94%, des FPG-Werts um -7.04 mmol/l und des 2-Stunden-PPG-Werts um -11.55 mmol/l gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten verzeichnet. In dieser offenen Kohorte war nach 24 Wochen eine leichte Zunahme des Körpergewichts um 1.3 kg zu beobachten.
• -Es wurde eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Sitagliptin zusätzlich zu Metformin an insgesamt 701 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Alle Patienten begannen mit einer Metformin-Monotherapie, und es erfolgte eine Aufdosierung auf mindestens 1500 mg täglich.
• +Es wurde eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Sitagliptin zusätzlich zu Metformin an insgesamt 701 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Alle Patienten begannen mit einer Metformin-Monotherapie, und es erfolgte eine Aufdosierung auf mindestens 1500 mg täglich.
• - Sitagliptin 100 mg + Metformin Placebo + Metformin
• -HbA1c (%) N = 453 N = 224
• -Ausgangswert (Mittel) 7.96 8.03
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.67 -0.02
• -Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -0.65§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• -FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• -Ausgangswert (Mittel) 9.44 9.64
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.94 0.47
• -Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -1.41§
• -2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 387 N = 182
• -Ausgangswert (Mittel) 15.25 15.13
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -3.44 -0.63
• -Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -2.81§
• -Körpergewicht (kg)** N = 399 N = 169
• -Ausgangswert (Mittel) 86.9 87.6
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.7 -0.6
• -Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -0.1¶
• + Sitagliptin 100 mg Placebo +Metformin
• + +Metformin
• +HbA1c (%) N = 453 N = 224
• +Ausgangswert (Mittel) 7.96 8.03
• +Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.67 -0.02
• +Unterschied gegenüber Placebo + Metformin -0.65§
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Patienten (%) mit HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• +FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• +Ausgangswert (Mittel) 9.44 9.64
• +Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.94 0.47
• +Unterschied gegenüber Placebo + Metformin -1.41§
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 387 N = 182
• +Ausgangswert (Mittel) 15.25 15.13
• +Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -3.44 -0.63
• +Unterschied gegenüber Placebo + Metformin -2.81§
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Körpergewicht (kg)** N = 399 N = 169
• +Ausgangswert (Mittel) 86.9 87.6
• +Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.7 -0.6
• +Unterschied gegenüber Placebo + Metformin -0.1¶
• +(adjustiertes Mittel‡)
• -† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• + 
• +† "All-Patients-Treated" -Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• +** "All-Patients-as-Treated" - (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• -Der Langzeiteffekt wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie in Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckersenkung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder 100 mg Sitagliptin täglich (N=588) oder Glipizid (N=584) über 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen individuell zur optimalen Blutzuckerkontrolle bis zu einer Maximaldosis von 20 mg/Tag auftitriert. Danach wurde die Glipiziddosis konstant gehalten, die durchschnittliche Dosis von Glipizid war 10.3 mg.
• -Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen war die Reduktion vom HbA1c-Ausgangswert 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Noninferiorität von Sitagliptin zu Glipizid bestätigte. Die Reduktion der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.41 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion vom HbA1c-Ausgangswert (Sitagliptin -1.68%, Glipizid -1.76%). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4.9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32%). Bei Patienten unter Behandlung mit Sitagliptin nahm das Körpergewicht signifikant ab, wogegen Patienten unter Glipizid eine signifikante Erhöhung des Körpergewichtes aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1kg).
• +Der Langzeiteffekt wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie in Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckersenkung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder 100 mg Sitagliptin täglich (N=588) oder Glipizid (N=584) über 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen individuell zur optimalen Blutzuckerkontrolle bis zu einer Maximaldosis von 20 mg/Tag auftitriert. Danach wurde die Glipiziddosis konstant gehalten, die durchschnittliche Dosis von Glipizid war 10.3 mg.
• +Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen war die Reduktion vom HbA1c-Ausgangswert 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Noninferiorität von Sitagliptin zu Glipizid bestätigte. Die Reduktion der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.41 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion vom HbA1c-Ausgangswert (Sitagliptin -1.68%, Glipizid -1.76%). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4.9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32%). Bei Patienten unter Behandlung mit Sitagliptin nahm das Körpergewicht signifikant ab, wogegen Patienten unter Glipizid eine signifikante Erhöhung des Körpergewichtes aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1kg).
• - Sitagliptin 100 mg + Pioglitazon Placebo + Pioglitazon
• -HbA1c (%) N = 163 N = 174
• -Ausgangswert (Mittel) 8.05 8.00
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.85 -0.15
• -Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel‡) -0.70§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 74 (45.4) 40 (23.0)
• -FPG (mmol/l) N = 163 N = 174
• -Ausgangswert (Mittel) 9.35 9.20
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.93 0.05
• -Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel‡) -0.98§
• -Körpergewicht (kg)** N = 133 N = 136
• -Ausgangswert (Mittel) 90.0 85.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 1.8 1.5
• -Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel‡) 0.2¶
• + Sitagliptin 100 mg Placebo +Pioglitazon
• + +Pioglitazon
• +HbA1c (%) N = 163 N = 174
• +Ausgangswert (Mittel) 8.05 8.00
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes -0.85 -0.15
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon -0.70§
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Patienten (%) mit HbA1c <7% 74 (45.4) 40 (23.0)
• +FPG (mmol/l) N = 163 N = 174
• +Ausgangswert (Mittel) 9.35 9.20
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes -0.93 0.05
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon -0.98§
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Körpergewicht (kg)** N = 133 N = 136
• +Ausgangswert (Mittel) 90.0 85.6
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes 1.8 1.5
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon 0.2¶
• +(adjustiertes Mittel‡)
• -† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• + 
• +† "All-Patients-Treated" -Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +** "All-Patients-as-Treated" - (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid (≥4 mg täglich) oder Glimepirid mit Metformin (≥1500 mg täglich) beurteilt wurde. Die Patienten wurden einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Sitagliptin oder Placebo einmal täglich zurandomisiert.
• -Mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin induzierte Sitagliptin signifikante Verbesserungen von HbA1c und FPG gegenüber Placebo (Tabelle 6). In der gesamten Studienpopulation wurde im Verhältnis zu Placebo eine Verminderung des HbA1c von -0.74% und des FPG-Werts von -1.12 mmol/l gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren.
• +Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid (≥4 mg täglich) oder Glimepirid mit Metformin (≥1500 mg täglich) beurteilt wurde. Die Patienten wurden einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Sitagliptin oder Placebo einmal täglich zurandomisiert.
• +Mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin induzierte Sitagliptin signifikante Verbesserungen von HbA1c und FPG gegenüber Placebo (Tabelle 6). In der gesamten Studienpopulation wurde im Verhältnis zu Placebo eine Verminderung des HbA1c von -0.74% und des FPG-Werts von -1.12 mmol/l gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren.
• - Sitagliptin 100 mg + Glimepirid Placebo + Glimepirid Sitagliptin 100 mg + Glimepirid + Metformin Placebo + Glimepirid + Metformin
• -HbA1c (%) N = 102 N = 103 N = 115 N = 105
• -Ausgangswert (Mittel) 8.41 8.46 8.27 8.28
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.30 0.27 -0.59 0.30
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -0.57§ -0.89§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 11 (10.8) 9 (8.7) 26 (22.6) 1 (1.0)
• -FPG (mmol/l) N = 104 N = 104 N = 115 N = 109
• -Ausgangswert (Mittel) 10.19 10.26 9.96 9.94
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.05 1.02 -0.43 0.72
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -1.07¶ -1.15§
• -Körpergewicht (kg)** N = 76 N = 73 N = 102 N = 74
• -Ausgangswert (Mittel) 85.7 81.5 86.5 84.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 1.1 0.0 0.4 -0.7
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 1.1# 1.1††
• + Sitagliptin 100 mg+ Placebo +Glimepirid Sitagliptin 100 mg+ Placebo+ Glimepirid+
• + Glimepirid Glimepirid+ Metformi Metformin
• + n
• +HbA1c (%) N = 102 N = 103 N = 115 N = 105
• +Ausgangswert (Mittel 8.41 8.46 8.27 8.28
• +)
• +Veränderung gegenübe -0.30 0.27 -0.59 0.30
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe -0.57§ -0.89§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +Patienten (%) mit 11 (10.8) 9 (8.7) 26 (22.6) 1 (1.0)
• +HbA1c <7%
• +FPG (mmol/l) N = 104 N = 104 N = 115 N = 109
• +Ausgangswert (Mittel 10.19 10.26 9.96 9.94
• +)
• +Veränderung gegenübe -0.05 1.02 -0.43 0.72
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe -1.07¶ -1.15§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +Körpergewicht (kg)** N = 76 N = 73 N = 102 N = 74
• +Ausgangswert (Mittel 85.7 81.5 86.5 84.6
• +)
• +Veränderung gegenübe 1.1 0.0 0.4 -0.7
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Unterschied gegenübe 1.1# 1.1††
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• + 
• -† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• +† "All-Patients-Treated" -Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +** "All-Patients-as-Treated" - (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin als add-on Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt wurde. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo einmal täglich randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandiale-Glucose (PPG) ein.
• +Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin als add-on Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt wurde. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo einmal täglich randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandiale-Glucose (PPG) ein.
• - Sitagliptin 100 mg + Insulin (+/- Metformin) Placebo + Insulin (+/- Metformin)
• -HbA1c (%) N = 305 N = 312
• -Ausgangswert (Mittel) 8.72 8.64
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.59 -0.03
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡,§) -0.56**
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 39 (12.8) 16 (5.1)
• -Nüchtern-Glucose (mmol/l) N = 310 N = 313
• -Ausgangswert (Mittel) 9.7 9.8
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -1.0 -0.2
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -0.8**
• -2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 240 N = 257
• -Ausgangswert (Mittel) 16.0 16.1
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -1.7 0.3
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -2.0**
• -Körpergewicht (kg)¶ N = 266 N = 266
• -Ausgangswert (Mittel) 86.6 87.4
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.1 0.1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 0.0#
• + Sitagliptin 100 mg+ Placebo +Insulin(+/-
• + Insulin(+/- Metformin) Metformin)
• +HbA1c (%) N = 305 N = 312
• +Ausgangswert (Mittel) 8.72 8.64
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.59 -0.03
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo -0.56**
• +(adjustiertes Mittel‡,§)
• +Patienten (%) mit HbA1c <7% 39 (12.8) 16 (5.1)
• +Nüchtern-Glucose (mmol/l) N = 310 N = 313
• +Ausgangswert (Mittel) 9.7 9.8
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -1.0 -0.2
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo -0.8**
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 240 N = 257
• +Ausgangswert (Mittel) 16.0 16.1
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -1.7 0.3
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo -2.0**
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Körpergewicht (kg)¶ N = 266 N = 266
• +Ausgangswert (Mittel) 86.6 87.4
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert 0.1 0.1
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo 0.0#
• +(adjustiertes Mittel‡)
• -† «All-Patients-Treated» Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• + 
• +† "All-Patients-Treated" Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -¶ «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +¶ "All-Patients-as-Treated" (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Der HbA1c-Ausgangswert lag bei 8.74% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• -Zu Woche 24 war der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.009).
• +In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Der HbA1c-Ausgangswert lag bei 8.74% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• +Zu Woche 24 war der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.009).
• -Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• +Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• - Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio (95% KI) p-Wert†
• -N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre* N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre
• -Analyse der Intention-to-Treat Population
• -Anzahl Patienten 7332 7339 0.98 (0.89–1.08) <0.001
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2
• -Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall) 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.001
• + Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio(95% KI) p-Wert†
• +N (%) Inzidenz-Rate pro N (%) Inzidenz-Rate pro
• + 100 Patientenjahre* 100 Patientenjahre
• +Analyse der Intentio
• +n-to-Treat Populatio
• +n
• +Anzahl Patienten 7332 7339 0.98 (0.89–1.08) <0.001
• +Zusammengesetzter 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2
• +primärer Endpunkt(Ka
• +rdiovaskulärer Tod,
• +nicht-tödlicher
• +Myokardinfarkt,
• +nicht-tödlicher
• +Schlaganfall, oder
• +Hospitalisierung
• +wegen instabiler
• +Angina pectoris)
• +Zusammengesetzter 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.001
• +sekundärer Endpunkt(
• +Kardiovaskulärer
• +Tod, nicht-tödlicher
• + Myokardinfarkt,
• +oder nicht-tödlicher
• + Schlaganfall)
• -Kardiovaskulärer Tod 380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1.03 (0.89-1.19) 0.711
• -Alle Myokardinfarkte (tödlich und nicht-tödlich) 300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0.95 (0.81–1.11) 0.487
• -Alle Schlaganfälle (tödlich und nicht-tödlich) 178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0.97 (0.79–1.19) 0.760
• -Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris 116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0.90 (0.70–1.16) 0.419
• -Tod jeglicher Ursache 547 (7.5) 2.5 537 (7.3) 2.5 1.01 (0.90–1.14) 0.875
• -Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz‡ 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 1.00 (0.83–1.20) 0.983
• +Kardiovaskulärer Tod 380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1.03 (0.89-1.19) 0.711
• +Alle Myokardinfarkte 300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0.95 (0.81–1.11) 0.487
• + (tödlich und
• +nicht-tödlich)
• +Alle Schlaganfälle 178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0.97 (0.79–1.19) 0.760
• +(tödlich und nicht-t
• +ödlich)
• +Hospitalisierung 116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0.90 (0.70–1.16) 0.419
• +wegen instabiler
• +Angina pectoris
• +Tod jeglicher 547 (7.5) 2.5 537 (7.3) 2.5 1.01 (0.90–1.14) 0.875
• +Ursache
• +Hospitalisierung 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 1.00 (0.83–1.20) 0.983
• +wegen Herzinsuffizie
• +nz‡
• +
• -* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100 × (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).† Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.
• + 
• +* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100 × (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).† Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.
• -Eine 54-wöchige, doppelblinde Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich wurde bei 190 pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Diabetes Typ 2 durchgeführt, die während mindestens 12 Wochen keine blutzuckersenkende Therapie hatten (mit HbA1c zwischen 6,5% bis 10%) oder während mindestens 12 Wochen mit einer stabilen Dosis Insulin (mit HbA1c zwischen 7% bis 10%) behandelt wurden. In der 20-wöchigen Phase A wurden die Patienten randomisiert mit Sitagliptin 100 mg (N=95) einmal täglich oder Placebo (N=95) behandelt. In der darauffolgenden 34-wöchigen Phase B, setzten die Patienten der Sitagliptin-Gruppe die Therapie von Phase A fort, während die Patienten der Placebo-Gruppe zu einer Metformin-Therapie wechselten.
• -Zu Studienbeginn war der mittlere HbA1c Wert 7,5%. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c bei Woche 20. Die antihyperglykämische Wirkung von Sitagliptin 100 mg war der von Placebo nicht überlegen (mittlere Differenz in der Änderung von HbA1c [95% KI]: -0,2% [-0,7; 0,3]).
• +Eine 54-wöchige, doppelblinde Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich wurde bei 190 pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Diabetes Typ 2 durchgeführt, die während mindestens 12 Wochen keine blutzuckersenkende Therapie hatten (mit HbA1c zwischen 6,5% bis 10%) oder während mindestens 12 Wochen mit einer stabilen Dosis Insulin (mit HbA1c zwischen 7% bis 10%) behandelt wurden. In der 20-wöchigen Phase A wurden die Patienten randomisiert mit Sitagliptin 100 mg (N=95) einmal täglich oder Placebo (N=95) behandelt. In der darauffolgenden 34-wöchigen Phase B, setzten die Patienten der Sitagliptin-Gruppe die Therapie von Phase A fort, während die Patienten der Placebo-Gruppe zu einer Metformin-Therapie wechselten.
• +Zu Studienbeginn war der mittlere HbA1c Wert 7,5%. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c bei Woche 20. Die antihyperglykämische Wirkung von Sitagliptin 100 mg war der von Placebo nicht überlegen (mittlere Differenz in der Änderung von HbA1c [95% KI]: -0,2% [-0,7; 0,3]).
• -Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Sitagliptin bei gesunden Probanden, wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mittlere Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme. Die Plasma- AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Sitagliptin bei gesunden Probanden, betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8.52 μM•h, Cmax war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug 12.4 Stunden. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 14% nach Einnahme von 100 mg Dosen bei Steady-State-Bedingungen. Die intrasubjektiven und intersubjektiven Variationskoeffizienten der Sitagliptin-AUC waren gering (5.8% und 15.1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ähnlich.
• +Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Sitagliptin bei gesunden Probanden, wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mittlere Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme. Die Plasma- AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Sitagliptin bei gesunden Probanden, betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8.52 μM•h, Cmax war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug 12.4 Stunden. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 14% nach Einnahme von 100 mg Dosen bei Steady-State-Bedingungen. Die intrasubjektiven und intersubjektiven Variationskoeffizienten der Sitagliptin-AUC waren gering (5.8% und 15.1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ähnlich.
• -Nach Gabe einer oralen [14C]Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• +Nach Gabe einer oralen [14C]Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• -Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet. Eine Dosisanpassung von Sitagliptin ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht nötig.
• +Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet. Eine Dosisanpassung von Sitagliptin ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht nötig.
• -Die Pharmakokinetik nach Gabe einer Einzeldosis Sitagliptin (50 mg) wurde in einer offenen Studie bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades (leicht, mittelschwer, schwer, und ESRD unter Hämodialyse) untersucht und mit der in gesunden Kontrollprobanden verglichen. Zudem wurden die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (einschliesslich ESRD) mittels populationspharmakokinetischen Analysen beurteilt.
• -Die Sitagliptin-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) war vergleichbar zu der bei gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.11 [0.78-1.59]90% KI). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) zeigte sich ein Anstieg der Exposition (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.69 [1.19-2.40]90% KI). Dieser wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ungefähr doppelt so hoch wie in gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 2.04 [1.39-3.00]90% KI). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ca. 4-fach erhöht. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13.5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen der Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden für alle Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 tiefere Dosierungen empfohlen (siehe DOSIERUNG/ANWENDUNG, Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung).
• +Die Pharmakokinetik nach Gabe einer Einzeldosis Sitagliptin (50 mg) wurde in einer offenen Studie bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades (leicht, mittelschwer, schwer, und ESRD unter Hämodialyse) untersucht und mit der in gesunden Kontrollprobanden verglichen. Zudem wurden die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (einschliesslich ESRD) mittels populationspharmakokinetischen Analysen beurteilt.
• +Die Sitagliptin-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) war vergleichbar zu der bei gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.11 [0.78-1.59]90% KI). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) zeigte sich ein Anstieg der Exposition (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.69 [1.19-2.40]90% KI). Dieser wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ungefähr doppelt so hoch wie in gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 2.04 [1.39-3.00]90% KI). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ca. 4-fach erhöht. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13.5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen der Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden für alle Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 tiefere Dosierungen empfohlen (siehe DOSIERUNG/ANWENDUNG, Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung).
• -Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht nötig. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• +Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht nötig. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• -Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Diabetes Typ 2 untersucht. In dieser Population war die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 18% geringer im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2, was nicht als klinisch bedeutsamer Unterschied erachtet wird.
• +Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Diabetes Typ 2 untersucht. In dieser Population war die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 18% geringer im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2, was nicht als klinisch bedeutsamer Unterschied erachtet wird.
• -In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine toxischen Wirkungen festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26fache der Humandosis) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich-schaumartiges Erbrechen, Ataxie, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich lag in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg/Tag) im Bereich der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag. Pharmakokinetische Daten aus der 53-Wochen-Studie liegen nicht vor.
• -Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• +In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine toxischen Wirkungen festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26fache der Humandosis) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich-schaumartiges Erbrechen, Ataxie, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich lag in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg/Tag) im Bereich der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag. Pharmakokinetische Daten aus der 53-Wochen-Studie liegen nicht vor.
• +Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• +In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).
• -Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. In der Nachkommenschaft von Ratten, denen eine orale Dosis von 1000 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde eine leichte Verminderung des mittleren Körpergewichts vor dem Abstillen bei beiden Geschlechtern und eine leichte Verminderung der Körpergewichtzunahme nach dem Abstillen beim männlichen Geschlecht beobachtet. Der No-observed-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
• +Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).
• +Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. In der Nachkommenschaft von Ratten, denen eine orale Dosis von 1000 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde eine leichte Verminderung des mittleren Körpergewichts vor dem Abstillen bei beiden Geschlechtern und eine leichte Verminderung der Körpergewichtzunahme nach dem Abstillen beim männlichen Geschlecht beobachtet. Der No-observed-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
• -In einer sechzehnwöchigen Studie zur oralen Toxizität erhielten Hündinnen 20 mg/kg/Tag Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit 2, 10 bzw. 50 mg/kg/Tag Sitagliptin. In der Kombinationsbehandlungsgruppe mit hoher Dosierung kam es zu vorübergehender Ataxie und/oder Tremor. Diese Zeichen wurden der Wirkung von Sitagliptin zugeschrieben, da diese Zeichen bereits in früheren Untersuchungen an Hunden mit ausschliesslich 50 mg/kg/Tag Sitagliptin aufgetreten waren. Der No-Effect-Level für behandlungsbedingte Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin plus 20 mg/kg/Tag Metformin, was einer systemischen Exposition gegenüber Sitagliptin von ungefähr dem Sechsfachen der Humanexposition nach Gabe von 100 mg/Tag Sitagliptin bzw. einer systemischen Exposition gegenüber Metformin von etwa dem 2,5fachen der Humanexposition nach Gabe von 2000 mg/Tag Metformin entspricht.
• +In einer sechzehnwöchigen Studie zur oralen Toxizität erhielten Hündinnen 20 mg/kg/Tag Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit 2, 10 bzw. 50 mg/kg/Tag Sitagliptin. In der Kombinationsbehandlungsgruppe mit hoher Dosierung kam es zu vorübergehender Ataxie und/oder Tremor. Diese Zeichen wurden der Wirkung von Sitagliptin zugeschrieben, da diese Zeichen bereits in früheren Untersuchungen an Hunden mit ausschliesslich 50 mg/kg/Tag Sitagliptin aufgetreten waren. Der No-Effect-Level für behandlungsbedingte Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin plus 20 mg/kg/Tag Metformin, was einer systemischen Exposition gegenüber Sitagliptin von ungefähr dem Sechsfachen der Humanexposition nach Gabe von 100 mg/Tag Sitagliptin bzw. einer systemischen Exposition gegenüber Metformin von etwa dem 2,5fachen der Humanexposition nach Gabe von 2000 mg/Tag Metformin entspricht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.