• -Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Behandlung mit Ticagrelor-Mepha mit einer Initialdosis von 180 mg (zwei Tabletten zu 90 mg) eingeleitet und danach mit einer Dosis von 90 mg zweimal täglich fortgeführt werden.
• -Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten fortgeführt werden, ausser wenn ein Absetzen von Ticagrelor-Mepha klinisch angezeigt ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Behandlung mit Ticagrelor-Mepha mit einer Initialdosis von 180 mg (zwei Tabletten zu 90 mg) eingeleitet und danach mit einer Dosis von 90 mg zweimal täglich fortgeführt werden.
• +Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten fortgeführt werden, ausser wenn ein Absetzen von Ticagrelor-Mepha klinisch angezeigt ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Bei der Umstellung von einer alternativen antithrombozytären Therapie auf Ticagrelor-Mepha nach einem vorausgehenden ACS-Ereignis sollten die betreffenden Patienten die erste Ticagrelor-Mepha-Dosis 24 Stunden nach Gabe der letzten Dosis des zuvor eingesetzten Thrombozytenaggregationshemmers einnehmen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Bei der Umstellung von einer alternativen antithrombozytären Therapie auf Ticagrelor-Mepha nach einem vorausgehenden ACS-Ereignis sollten die betreffenden Patienten die erste Ticagrelor-Mepha-Dosis 24 Stunden nach Gabe der letzten Dosis des zuvor eingesetzten Thrombozytenaggregationshemmers einnehmen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Aufsättigungsdosis von 180 mg so bald wie möglich gegeben werden, unabhängig davon, welche antithrombozytäre Therapie der Patient zuvor erhalten hat.
• +Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Aufsättigungsdosis von 180 mg so bald wie möglich gegeben werden, unabhängig davon, welche antithrombozytäre Therapie der Patient zuvor erhalten hat.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor-Mepha wurden bei Kindern unter 18 Jahren in dem für Erwachsene zugelassenen Anwendungsgebiet nicht nachgewiesen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor-Mepha wurden bei Kindern unter 18 Jahren in dem für Erwachsene zugelassenen Anwendungsgebiet nicht nachgewiesen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit Ticagrelor kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.
• +Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit Ticagrelor kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.
• --Aufgrund der reversiblen Bindung von Ticagrelor erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter Ticagrelor-Mepha rascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter Ticagrelor 72 Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120 Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• --Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag 1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor höher lag (siehe "unerwünschte Wirkungen" ).
• +-Aufgrund der reversiblen Bindung von Ticagrelor erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter Ticagrelor-Mepha rascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter Ticagrelor 72 Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120 Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +-Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag 1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor höher lag (siehe "unerwünschte Wirkungen" ).
• -Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor-Mepha mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet (siehe "Interaktionen" ).
• +Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor-Mepha mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet (siehe "Interaktionen" ).
• -Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor-Mepha und hohen ASS-Erhaltungsdosen (> 300 mg) nicht empfohlen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor-Mepha und hohen ASS-Erhaltungsdosen (> 300 mg) nicht empfohlen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um 69 % bzw. 174 % und verminderte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38 %, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von 90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit Ticagrelor-Mepha angewendet werden.
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um 69 % bzw. 174 % und verminderte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38 %, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von 90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit Ticagrelor-Mepha angewendet werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor Cmax und AUC um 130 % bzw. 183 %. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33 % erhöht und die Cmax um 15 % verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor Cmax und AUC um 130 % bzw. 183 %. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33 % erhöht und die Cmax um 15 % verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.
• -Eine verzögerte oder verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren, einschliesslich Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten, wurde bei mit Morphin behandelten Patienten berichtet (ca. 35 % Reduktion bei Ticagrelor). Diese Interaktion kann mit der reduzierten gastrointestinalen Motilität im Zusammenhang stehen und daher auch für andere Opioide gelten. Die klinische Relevanz ist unbekannt.
• +Eine verzögerte oder verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren, einschliesslich Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten, wurde bei mit Morphin behandelten Patienten berichtet (ca. 35 % Reduktion bei Ticagrelor). Diese Interaktion kann mit der reduzierten gastrointestinalen Motilität im Zusammenhang stehen und daher auch für andere Opioide gelten. Die klinische Relevanz ist unbekannt.
• -Es wurde gezeigt, dass sich die Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor erhöhen. Für die Entscheidung über die Behandlung mit einer solchen Kombination sollten der therapeutische Nutzen von Rosuvastatin (Prävention schwerer kardiovaskulärer Ereignisse) gegen mögliche Risiken einer erhöhten Rosuvastatin-Plasmakonzentration (z.B. Anstiegs des Myopathie-Risikos) individuell abgewogen werden.
• +Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor die Cmax von Rosuvastatin um das 2,4- bis 2,6-fache und die AUC um das 2,3-fache erhöht, was zu einem erhöhten Risiko für Myopathie führen kann. Der Nutzen der Vorbeugung schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse durch die Anwendung von Rosuvastatin und die Risiken durch erhöhte Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen sollten abgewogen werden.
• -Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor-Mepha zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Allerdings wurden in der PLATO Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet.
• +Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor-Mepha zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Allerdings wurden in der PLATO Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet.
• -Die Sicherheit von Ticagrelor 90 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in der PLATO-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden Patienten unter Behandlung mit Ticagrelor 90 mg zweimal täglich mit Patienten unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen.
• -In der PLATO-Studie lag die mediane Dauer der Behandlung mit Ticagrelor 90 mg bei 277 Tagen. Die mit Ticagrelor 90 mg behandelten Patienten hatten eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen als mit Clopidogrel behandelte Patienten (7.4 % vs. 5.4 %).
• +Die Sicherheit von Ticagrelor 90 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in der PLATO-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden Patienten unter Behandlung mit Ticagrelor 90 mg zweimal täglich mit Patienten unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen.
• +In der PLATO-Studie lag die mediane Dauer der Behandlung mit Ticagrelor 90 mg bei 277 Tagen. Die mit Ticagrelor 90 mg behandelten Patienten hatten eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen als mit Clopidogrel behandelte Patienten (7.4 % vs. 5.4 %).
• -Tabelle 1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 12 (PLATO)
• -Sicherheits-Endpunkt Ticagrelor 90 mg Clopidogrel 75 mg p-Wert
• -e zweimal täglich einmal täglich
• - (%/Jahr) N=9235 (%/Jahr) N=9186
• - KM % Hazard Ratio(95 %
• - CI)
• -Blutungen nach
• -PLATO-Definition
• -Gesamt Major-Blutung 11.6 1.04 (0.95, 1.13) 11.2 0.4336
• -en
• -Tödliche/lebensbedro 5.8 1.03 (0.90, 1.16) 5.8 0.6988
• -hliche Blutungen
• -Gesamt Major- + 16.1 1.11 (1.03, 1.20) 14.6 0.0084
• -Minor-Blutungen
• -kombiniert
• -Nicht-CABG-Major-Blu 4.5 1.19 (1.02, 1.38) 3.8 0.0264
• -tungen
• -Nicht-eingriffsbedin 3.1 1.31 (1.08, 1.60) 2.3 0.0058
• -gte Major-Blutungen
• -Nicht-eingriffsbedin 5.9 1.39 (1.21, 1.60) 4.3 <0.0001
• -gte Major- + Minor-B
• -lutungen
• -TIMI-definierte
• -Blutungskategorie
• -Major-Blutungen 7.9 1.03 (0.93, 1.15) 7.7 0.5669
• -Major- + Minor-Blutu 11.4 1.05 (0.96, 1.15) 10.9 0.3272
• -ngen
• -
• +Tabelle 1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 12 (PLATO)
• +Sicherheits-Endpunkte Ticagrelor 90 mg zweimal täglich (%/Jahr) N=9235 Clopidogrel 75 mg einmal täglich (%/Jahr) N=9186 p-Wert
• + KM % Hazard Ratio (95 % CI)
• +Blutungen nach PLATO-Definition
• +Gesamt Major-Blutungen 11.6 1.04 (0.95, 1.13) 11.2 0.4336
• +Tödliche/lebensbedrohliche Blutungen 5.8 1.03 (0.90, 1.16) 5.8 0.6988
• +Gesamt Major- + Minor-Blutungen kombiniert 16.1 1.11 (1.03, 1.20) 14.6 0.0084
• +Nicht-CABG-Major-Blutungen 4.5 1.19 (1.02, 1.38) 3.8 0.0264
• +Nicht-eingriffsbedingte Major-Blutungen 3.1 1.31 (1.08, 1.60) 2.3 0.0058
• +Nicht-eingriffsbedingte Major- + Minor-Blutungen 5.9 1.39 (1.21, 1.60) 4.3 <0.0001
• +TIMI-definierte Blutungskategorie
• +Major-Blutungen 7.9 1.03 (0.93, 1.15) 7.7 0.5669
• +Major- + Minor-Blutungen 11.4 1.05 (0.96, 1.15) 10.9 0.3272
• - 
• -"Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung" : tödliche, jegliche intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwere Hypotonie bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren/inotrop wirkende Arzneimittel bzw. Operation; oder klinisch manifeste mit einem Hämoglobinabfall ≥5 g/dl; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten.
• -"Sonstige Major-Blutung" : Mit erheblicher Behinderung oder klinisch manifest mit einem Hämoglobinabfall von 3 bis 5 g/dl; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
• +"Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung" : tödliche, jegliche intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwere Hypotonie bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren/inotrop wirkende Arzneimittel bzw. Operation; oder klinisch manifeste mit einem Hämoglobinabfall ≥5 g/dl; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten.
• +"Sonstige Major-Blutung" : Mit erheblicher Behinderung oder klinisch manifest mit einem Hämoglobinabfall von 3 bis 5 g/dl; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
• -"TIMI Major" : lebensbedrohende Blutung oder jegliche intrakranielle Blutung, oder klinisch manifeste Zeichen einer Blutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥5 g/dl, oder, falls Hämoglobin nicht verfügbar ist, mit einer Abnahme des Hämatokrits um 15 %.
• -"TIMI Minor" : Klinisch manifeste Blutung mit einem Hämoglobinabfall um 3-5 g/dl.
• +"TIMI Major" : lebensbedrohende Blutung oder jegliche intrakranielle Blutung, oder klinisch manifeste Zeichen einer Blutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥5 g/dl, oder, falls Hämoglobin nicht verfügbar ist, mit einer Abnahme des Hämatokrits um 15 %.
• +"TIMI Minor" : Klinisch manifeste Blutung mit einem Hämoglobinabfall um 3-5 g/dl.
• - Ticagrelor 60 mg ASS alleine N=6996
• - zweimal täglich +
• - ASS N=6958
• -Sicherheits-Endpunkt KM % Hazard Ratio(95 KM % p-Wert
• -e %-KI)
• -TIMI-definierte
• -Blutungskategorien
• -Major 2.3 2.32 (1.68, 3.21) 1.1 <0.0001
• -Tödlich 0.3 1.00 (0.44, 2.27) 0.3 1.0000
• -Intrakranielle 0.6 1.33 (0.77, 2.31) 0.5 0.3130
• -Blutungen
• -Andere Major 1.6 3.61 (2.31, 5.65) 0.5 <0.0001
• -Major oder Minor 3.4 2.54 (1.93, 3.35) 1.4 <0.0001
• -Major oder Minor 16.6 2.64 (2.35, 2.97) 7.0 <0.0001
• -oder ärztliche
• -Behandlung erfordern
• -d
• -PLATO-definierte
• -Blutungskategorien
• -Major 3.5 2.57 (1.95, 3.37) 1.4 <0.0001
• -Tödlich/Lebensbedroh 2.4 2.38 (1.73, 3.26) 1.1 <0.0001
• -lich
• -Andere Major 1.1 3.37 (1.95, 5.83) 0.3 <0.0001
• -Major oder Minor 15.2 2.71 (2.40, 3.08) 6.2 <0.0001
• + Ticagrelor 60 mg zweimal täglich + ASS N=6958 ASS alleine N=6996
• +Sicherheits-Endpunkte KM % Hazard Ratio (95 %-KI) KM % p-Wert
• +TIMI-definierte Blutungskategorien
• +Major 2.3 2.32 (1.68, 3.21) 1.1 <0.0001
• +Tödlich 0.3 1.00 (0.44, 2.27) 0.3 1.0000
• +Intrakranielle Blutungen 0.6 1.33 (0.77, 2.31) 0.5 0.3130
• +Andere Major 1.6 3.61 (2.31, 5.65) 0.5 <0.0001
• +Major oder Minor 3.4 2.54 (1.93, 3.35) 1.4 <0.0001
• +Major oder Minor oder ärztliche Behandlung erfordernd 16.6 2.64 (2.35, 2.97) 7.0 <0.0001
• +PLATO-definierte Blutungskategorien
• +Major 3.5 2.57 (1.95, 3.37) 1.4 <0.0001
• +Tödlich/Lebensbedrohlich 2.4 2.38 (1.73, 3.26) 1.1 <0.0001
• +Andere Major 1.1 3.37 (1.95, 5.83) 0.3 <0.0001
• +Major oder Minor 15.2 2.71 (2.40, 3.08) 6.2 <0.0001
• - 
• -In der PEGASUS-Studie wurde bei 14.2 % der Patienten unter Ticagrelor 60 mg zweimal täglich und bei 5,5 % der Patienten unter alleiniger ASS-Therapie über Dyspnoe berichtet. Wie in der PLATO-Studie war die Dyspnoe in den meisten Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensität (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der PEGASUS-Studie wurde bei 14.2 % der Patienten unter Ticagrelor 60 mg zweimal täglich und bei 5,5 % der Patienten unter alleiniger ASS-Therapie über Dyspnoe berichtet. Wie in der PLATO-Studie war die Dyspnoe in den meisten Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensität (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gegenwärtig ist kein Antidot bekannt, das Wirkungen von Ticagrelor rückgängig macht, und Ticagrelor dürfte nicht dialysierbar sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach der medizinischen Standardpraxis vor Ort erfolgen. Die zu erwartende Wirkung einer starken Überdosierung von Ticagrelor ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Falls es zu Blutungen kommt, sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Gegenwärtig ist kein Antidot bekannt, das Wirkungen von Ticagrelor rückgängig macht, und Ticagrelor dürfte nicht dialysierbar sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach der medizinischen Standardpraxis vor Ort erfolgen. Die zu erwartende Wirkung einer starken Überdosierung von Ticagrelor ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Falls es zu Blutungen kommt, sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA = Inhibition of Platelet Aggregation) durch Ticagrelor und Clopidogrel wurde in einer 6-wöchigen Studie untersucht, in der bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) unter ASS sowohl akute als auch chronische thrombozytenhemmende Effekte in Reaktion auf 20 µM ADP als Agonist der Thrombozytenaggregation beurteilt wurden. Das Einsetzen der Wirkung wurde nach einer Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor oder 600 mg Clopidogrel bewertet.
• -Ticagrelor zeigt ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0.5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mg in einer mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation für Ticagrelor von ca. 41 % zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89 %, der bis zu 2-4 Stunden nach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90 % der Patienten betrug 2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmass der IPA > 70 %.
• +Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA = Inhibition of Platelet Aggregation) durch Ticagrelor und Clopidogrel wurde in einer 6-wöchigen Studie untersucht, in der bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) unter ASS sowohl akute als auch chronische thrombozytenhemmende Effekte in Reaktion auf 20 µM ADP als Agonist der Thrombozytenaggregation beurteilt wurden. Das Einsetzen der Wirkung wurde nach einer Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor oder 600 mg Clopidogrel bewertet.
• +Ticagrelor zeigt ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0.5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mg in einer mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation für Ticagrelor von ca. 41 % zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89 %, der bis zu 2-4 Stunden nach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90 % der Patienten betrug 2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmass der IPA > 70 %.
• -Abbildung 1 zeigt das geschätzte Risiko für die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkts.
• +Abbildung 1 zeigt das geschätzte Risiko für die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkts.
• -Primärer Endpunkt Patienten mit
• -(EP) Ereignissen
• -Ticagrelor 90 mg Clopidogrel einmal Reduktion des Hazard Ratio (95 p-Wert
• -zweimal täglich (%) täglich 75 mg (%) Relativen Risikosa %-KI)
• -N=9333 N=9291 (%)
• -Zusammengesetzter 9.3 10.9 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0003
• -EP aus CV-Tod/MI
• -(ausser stummer
• -MI)/Schlaganfall
• -CV-Tod 3.8 4.8 21 0.79(0.69,0.91) p=0.0013
• -MI (ausser stummer 5.4 6.4 16 0.84(0.75,0.95) p=0.0045
• -MI)
• -Schlaganfall 1.3 1.1 -17 1.17(0.91,1.52) p=0.2249
• +Primärer Endpunkt (EP) Patienten mit Ereignissen
• +Ticagrelor 90 mg zweimal täglich (%) N=9333 Clopidogrel einmal täglich 75 mg (%) N=9291 Reduktion des Relativen Risikosa (%) Hazard Ratio (95 %-KI) p-Wert
• +Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.3 10.9 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0003
• +CV-Tod 3.8 4.8 21 0.79(0.69,0.91) p=0.0013
• +MI (ausser stummer MI) 5.4 6.4 16 0.84(0.75,0.95) p=0.0045
• +Schlaganfall 1.3 1.1 -17 1.17(0.91,1.52) p=0.2249
• -Zusammengesetzter 8.5 10.0 16 0.84(0.75,0.94) p=0.0025
• -EP aus CV-Tod/MI
• -(ausser stummer
• -MI)/Schlaganfall –
• -geplante invasive
• -Behandlung
• -Zusammengesetzter 9.7 11.5 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0001
• -EP aus Gesamtmortali
• -tät/MI (ausser
• -stummer MI)/Schlagan
• -fall
• -Zusammengesetzter 13.8 15.7 12 0.88(0.81,0.95) p=0.0006
• -EP aus CV-Tod/allen
• -MI/ Schlaganfall/SRI
• -b/RIc/TIAd/Andere
• -ATEe
• -Gesamtmortalität 4.3 5.4 22 0.78(0.69,0.89) p=0.0003**
• +Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall – geplante invasive Behandlung 8.5 10.0 16 0.84(0.75,0.94) p=0.0025
• +Zusammengesetzter EP aus Gesamtmortalität/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.7 11.5 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0001
• +Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/allen MI/ Schlaganfall/SRIb/RIc/TIAd/Andere ATEe 13.8 15.7 12 0.88(0.81,0.95) p=0.0006
• +Gesamtmortalität 4.3 5.4 22 0.78(0.69,0.89) p=0.0003**
• - 
• -Ein zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO-definierte "Gesamt-Major" -Blutung) untermauert den klinischen Nutzen von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel (RRR 8 %, ARR 1.4 %, HR 0.92; p=0.0257) über 12 Monate nach einem ACS-Ereignis.
• +Ein zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO-definierte "Gesamt-Major" -Blutung) untermauert den klinischen Nutzen von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel (RRR 8 %, ARR 1.4 %, HR 0.92; p=0.0257) über 12 Monate nach einem ACS-Ereignis.
• -Bei der Studie PEGASUS TIMI-54 handelt es sich um eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, internationale, multizentrische Parallelgruppenstudie an 21'162 Patienten, in der die Prävention thrombotischer Ereignisse mit Ticagrelor in 2 Dosierungen (entweder 90 mg zweimal täglich oder 60 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrig dosierter ASS (75-150 mg) im Vergleich mit einer alleinigen ASS-Therapie bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und zusätzlichen Risikofaktoren für eine Atherothrombose untersucht wurde.
• +Bei der Studie PEGASUS TIMI-54 handelt es sich um eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, internationale, multizentrische Parallelgruppenstudie an 21'162 Patienten, in der die Prävention thrombotischer Ereignisse mit Ticagrelor in 2 Dosierungen (entweder 90 mg zweimal täglich oder 60 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrig dosierter ASS (75-150 mg) im Vergleich mit einer alleinigen ASS-Therapie bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und zusätzlichen Risikofaktoren für eine Atherothrombose untersucht wurde.
• -Abbildung 2 - Kaplan-Meier-Plot und Analyse des primären klinischen kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall in PEGASUS
• +Abbildung 2 - Kaplan-Meier-Plot und Analyse des primären klinischen kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall in PEGASUS
• -Tabelle 4 - Analyse der primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte in PEGASUS
• - Ticagrelor 60 mg ASS alleinN = 7067 p-Wert
• - zweimal täglich +
• - ASSN = 7045
• -Merkmal Patienten mit KM % HR(95 %-KI) Patienten mit KM %
• - Ereignissen Ereignissen
• +Tabelle 4 - Analyse der primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte in PEGASUS
• + Ticagrelor 60 mg zweimal täglich + ASS N = 7045 ASS allein N = 7067 p-Wert
• +Merkmal Patienten mit Ereignissen KM % HR (95 %-KI) Patienten mit Ereignissen KM %
• -Kombination aus 487 (6.9 %) 7.8 % 0.84 (0.74, 0.95) 578 (8.2 %) 9.0 % 0.0043 (s)
• -kardiovaskulärem
• -Tod/MI/Schlaganfall
• -Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5 %) 2.9 % 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0 %) 3.4 % 0.0676
• -MI 285 (4.0 %) 4.5% 0.84 (0.72, 0.98) 338 (4.8 %) 5.2 % 0.0314
• -Schlaganfall 91 (1.3 %) 1.5 % 0.75 (0.57, 0.98) 122 (1.7 %) 1.9 % 0.0337
• +Kombination aus kardiovaskulärem Tod/MI/Schlaganfall 487 (6.9 %) 7.8 % 0.84 (0.74, 0.95) 578 (8.2 %) 9.0 % 0.0043 (s)
• +Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5 %) 2.9 % 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0 %) 3.4 % 0.0676
• +MI 285 (4.0 %) 4.5% 0.84 (0.72, 0.98) 338 (4.8 %) 5.2 % 0.0314
• +Schlaganfall 91 (1.3 %) 1.5 % 0.75 (0.57, 0.98) 122 (1.7 %) 1.9 % 0.0337
• -Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5 %) 2.9 % 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0 %) 3.4 % -
• -Gesamtmortalität 289 (4.1 %) 4.7 % 0.89 (0.76, 1.04) 326 (4.6 %) 5.2 % -
• +Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5 %) 2.9 % 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0 %) 3.4 % -
• +Gesamtmortalität 289 (4.1 %) 4.7 % 0.89 (0.76, 1.04) 326 (4.6 %) 5.2 % -
• - 
• -Obwohl das Wirksamkeitsprofil von Ticagrelor 90 mg und 60 mg ähnlich ausfiel, scheint die niedrigere Dosierung ein besseres Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil im Hinblick auf das Risiko von Blutungen und Dyspnoe zu besitzen. Daher wird für die Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses eine Dosis von 60 mg Ticagrelor zweimal täglich in Kombination mit ASS empfohlen.
• +Obwohl das Wirksamkeitsprofil von Ticagrelor 90 mg und 60 mg ähnlich ausfiel, scheint die niedrigere Dosierung ein besseres Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil im Hinblick auf das Risiko von Blutungen und Dyspnoe zu besitzen. Daher wird für die Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses eine Dosis von 60 mg Ticagrelor zweimal täglich in Kombination mit ASS empfohlen.
• -Um ein Ereignis des primären kombinierten Endpunkts zu verhindern, ist eine Behandlung von 79 Patienten über bis zu 36 Monate mit Ticagrelor 60 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS anstelle einer alleinigen ASS-Therapie erforderlich.
• -Der Nutzen von Ticagrelor hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts zeigte sich auch bei den beiden sekundären Endpunkten, und zwar in Form eines numerischen Rückgangs sowohl von kardiovaskulären Todesfällen als auch der Gesamtmortalität unter Ticagrelor 60 mg in Kombination mit ASS gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie, allerdings wurde hier keine statistische Signifikanz erreicht (siehe Tabelle 4).
• +Um ein Ereignis des primären kombinierten Endpunkts zu verhindern, ist eine Behandlung von 79 Patienten über bis zu 36 Monate mit Ticagrelor 60 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS anstelle einer alleinigen ASS-Therapie erforderlich.
• +Der Nutzen von Ticagrelor hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts zeigte sich auch bei den beiden sekundären Endpunkten, und zwar in Form eines numerischen Rückgangs sowohl von kardiovaskulären Todesfällen als auch der Gesamtmortalität unter Ticagrelor 60 mg in Kombination mit ASS gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie, allerdings wurde hier keine statistische Signifikanz erreicht (siehe Tabelle 4).
• -Der Behandlungseffekt von Ticagrelor 60 mg zweimal täglich gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie war konsistent über mehrere Patienten-Subgruppen, die auf demographischen Merkmalen einschliesslich Gewicht, Geschlecht, medizinischer Anamnese und Region beruhten.
• +Der Behandlungseffekt von Ticagrelor 60 mg zweimal täglich gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie war konsistent über mehrere Patienten-Subgruppen, die auf demographischen Merkmalen einschliesslich Gewicht, Geschlecht, medizinischer Anamnese und Region beruhten.
• -Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane tmax beläuft sich auf rund 1.5 Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen tmax von ungefähr 2.5 Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC 3451 ng*h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die Cmax und 0.42 für die AUC.
• -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36 % geschätzt (Spannweite 25.4 % bis 64.0 %). Der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit blieb ohne Einfluss auf die Cmax von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten, führte aber zu einem Anstieg der AUC von Ticagrelor um 21 % und einer Verminderung der Cmax des aktiven Metaboliten um 22 %. Die klinische Bedeutung dieser leichten Veränderungen wird als minimal betrachtet, weshalb Ticagrelor mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Sowohl Ticagrelor als auch sein aktiver Metabolit sind P-gp-Substrate.
• -Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in den Magen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80-125 % für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0.5 und 1 Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48 Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.
• +Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane tmax beläuft sich auf rund 1.5 Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen tmax von ungefähr 2.5 Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC 3451 ng*h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die Cmax und 0.42 für die AUC.
• +Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36 % geschätzt (Spannweite 25.4 % bis 64.0 %). Der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit blieb ohne Einfluss auf die Cmax von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten, führte aber zu einem Anstieg der AUC von Ticagrelor um 21 % und einer Verminderung der Cmax des aktiven Metaboliten um 22 %. Die klinische Bedeutung dieser leichten Veränderungen wird als minimal betrachtet, weshalb Ticagrelor mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Sowohl Ticagrelor als auch sein aktiver Metabolit sind P-gp-Substrate.
• +Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in den Magen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80-125 % für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0.5 und 1 Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48 Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.
• -Das Steady-State-Distributionsvolumen von Ticagrelor beträgt 87.5 l. Ticagrelor und der aktive Metabolit werden beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (>99 %).
• +Das Steady-State-Distributionsvolumen von Ticagrelor beträgt 87.5 l. Ticagrelor und der aktive Metabolit werden beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (>99 %).
• -Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelor werden im Mittel rund 84 % der Radioaktivität wiedergefunden (57.8 % in den Fäzes, 26.5 % im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1 % der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t1/2 lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8 Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6 Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.
• +Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelor werden im Mittel rund 84 % der Radioaktivität wiedergefunden (57.8 % in den Fäzes, 26.5 % im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1 % der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t1/2 lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8 Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6 Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Hämodialyse unterzogen, lagen die Werte für AUC und Cmax nach Verabreichung von 90 mg Ticagrelor an einem dialysefreien Tag um 38 % bzw. 51 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine ähnliche Erhöhung der Exposition wurde beobachtet, wenn Ticagrelor unmittelbar vor der Dialyse verabreicht wurde (49 % bzw. 61 %), was zeigt, dass Ticagrelor nicht dialysierbar ist. Die Exposition des aktiven Metaboliten erhöhte sich in geringerem Mass (AUC 13 – 14 % und Cmax 17 – 36 %). Der IPA-Effekt von Ticagrelor war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unabhängig von der Dialyse und ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Hämodialyse unterzogen, lagen die Werte für AUC und Cmax nach Verabreichung von 90 mg Ticagrelor an einem dialysefreien Tag um 38 % bzw. 51 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine ähnliche Erhöhung der Exposition wurde beobachtet, wenn Ticagrelor unmittelbar vor der Dialyse verabreicht wurde (49 % bzw. 61 %), was zeigt, dass Ticagrelor nicht dialysierbar ist. Die Exposition des aktiven Metaboliten erhöhte sich in geringerem Mass (AUC 13 – 14 % und Cmax 17 – 36 %). Der IPA-Effekt von Ticagrelor war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unabhängig von der Dialyse und ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Bei älteren (≥65 Jahre) Probanden wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor (63 % für Cmax und 52 % für AUC) und dem aktiven Metaboliten (ungefähr 60 % für Cmax und 48 % für AUC) beobachtet. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei älteren (≥65 Jahre) Probanden wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor (63 % für Cmax und 52 % für AUC) und dem aktiven Metaboliten (ungefähr 60 % für Cmax und 48 % für AUC) beobachtet. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (>18-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) erhalten hatten, wurden keine arzneimittelinduzierten Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten kam es unter oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (>15-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Bei weiblichen Ratten war nur unter hohen Dosen (>25-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ein Anstieg von uterinen Adenokarzinomen und hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen sowie eine Verminderung von Hypophysenadenomen und mammären Fibroadenomen zu beobachten. Bei Applikation einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (8-facher Unterschied zur maximalen therapeutischen Humanexposition) wurde keine Veränderung der Inzidenz von Tumoren verzeichnet. Die nur bei Ratten beobachteten uterinen Tumoren erwiesen sich als Ergebnis eines nicht-genotoxischen endokrinen Effekts einer Störung des Hormonhaushalts nach Applikation von hoch dosiertem Ticagrelor. Die gutartigen Lebertumoren werden als Folge der Reaktion der Leber auf die metabolische Belastung durch die hohen Dosen von Ticagrelor betrachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist zurzeit nicht abschliessend geklärt.
• +In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (>18-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) erhalten hatten, wurden keine arzneimittelinduzierten Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten kam es unter oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (>15-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Bei weiblichen Ratten war nur unter hohen Dosen (>25-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ein Anstieg von uterinen Adenokarzinomen und hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen sowie eine Verminderung von Hypophysenadenomen und mammären Fibroadenomen zu beobachten. Bei Applikation einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (8-facher Unterschied zur maximalen therapeutischen Humanexposition) wurde keine Veränderung der Inzidenz von Tumoren verzeichnet. Die nur bei Ratten beobachteten uterinen Tumoren erwiesen sich als Ergebnis eines nicht-genotoxischen endokrinen Effekts einer Störung des Hormonhaushalts nach Applikation von hoch dosiertem Ticagrelor. Die gutartigen Lebertumoren werden als Folge der Reaktion der Leber auf die metabolische Belastung durch die hohen Dosen von Ticagrelor betrachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist zurzeit nicht abschliessend geklärt.
• -Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor bei weiblichen Ratten unter oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg pro Tag (ungefähr 20-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) und bei männlichen Ratten unter Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (15.7-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) keinen Einfluss auf die Fertilität besitzt.
• +Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor bei weiblichen Ratten unter oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg pro Tag (ungefähr 20-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) und bei männlichen Ratten unter Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (15.7-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) keinen Einfluss auf die Fertilität besitzt.
• -Ticagrelor besass unter oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei Ratten (5.1-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) bzw. bis zu 42 mg/kg pro Tag bei Kaninchen (entspricht der maximalen therapeutischen Humanexposition) keine Wirkung auf die fetale Entwicklung. Zudem blieb Ticagrelor bei Ratten unter Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (4.6-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ohne Auswirkungen auf die Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei höheren Dosen mit maternaler Toxizität wurden unspezifische Effekte bei den Nachkommen beobachtet.
• +Ticagrelor besass unter oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei Ratten (5.1-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) bzw. bis zu 42 mg/kg pro Tag bei Kaninchen (entspricht der maximalen therapeutischen Humanexposition) keine Wirkung auf die fetale Entwicklung. Zudem blieb Ticagrelor bei Ratten unter Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (4.6-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ohne Auswirkungen auf die Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei höheren Dosen mit maternaler Toxizität wurden unspezifische Effekte bei den Nachkommen beobachtet.
• -Oktober 2024
• -Interne Versionsnummer: 5.1
• +November 2025.
• +Interne Versionsnummer: 6.1