• -Calcii hydrogenphosphas dihydricus, Lactosum monohydricum (85 mg), Ammonio methacrylatis copolymerum B, Silica colloidalis anhydrica, Talcum, Magnesii stearas.
• +Calcii hydrogenphosphas dihydricus, Lactosum monohydricum (85 mg), Ammonio methacrylatis copolymerum B, Silica colloidalis anhydrica, Talcum, Magnesii stearas.
• -Jede Retardtablette enthält 2 mg Melatonin.
• +Jede Retardtablette enthält 2 mg Melatonin.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette à 2 mg einmal täglich, 1-2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Diese Dosierung kann bis zu 3 Wochen beibehalten werden. In medizinisch begründeten Einzelfällen kann eine Verlängerung der Behandlung bis zu 13 Wochen (3 Monate) erfolgen. Dies sollte jedoch nicht ohne neuerliche Abschätzung durch den Arzt durchgeführt werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette à 2 mg einmal täglich, 1-2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Diese Dosierung kann bis zu 3 Wochen beibehalten werden. In medizinisch begründeten Einzelfällen kann eine Verlängerung der Behandlung bis zu 13 Wochen (3 Monate) erfolgen. Dies sollte jedoch nicht ohne neuerliche Abschätzung durch den Arzt durchgeführt werden.
• --Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die Melatoninspiegel erhöht (um das 17fach höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12fach höhere Cmax im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
• +-Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die Melatoninspiegel erhöht (um das 17-fach höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12-fach höhere Cmax im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
• --Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten, Opiatagonisten/ Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern, Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Melatonin Zentiva oder umgekehrt haben wurde nicht untersucht.
• +-Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten, Opiatagonisten/Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern, Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Melatonin Zentiva oder umgekehrt haben wurde nicht untersucht.
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Melatonin wurde in klinischen Prüfungen in Dosen von 5 mg täglich über 12 Monate angewendet, ohne die berichteten Nebenwirkungen in ihrem Wesen signifikant zu verändern.
• -In der Literatur wurde über die Gabe von täglichen Dosen von bis zu 300 mg Melatonin berichtet, die keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen hervorriefen.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Melatonin wurde in klinischen Prüfungen in Dosen von 5 mg täglich über 12 Monate angewendet, ohne die berichteten Nebenwirkungen in ihrem Wesen signifikant zu verändern.
• +In der Literatur wurde über die Gabe von täglichen Dosen von bis zu 300 mg Melatonin berichtet, die keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen hervorriefen.
• -In klinischen Studien, in denen Patienten, die an primärer Insomnie litten, jeden Abend Melatonin 2 mg zur Einnahme über 3 Wochen erhielten, konnten Vorteile für die Verum-behandelten Patienten gegenüber den Placebo-behandelten Patienten im Hinblick auf die Zeit bis zum Einschlafen (gemessen nach objektiven und subjektiven Kriterien) sowie im Hinblick auf die subjektive Schlafqualität und Leistungsfähigkeit am Tag (erholsamer Schlaf) ohne Beeinträchtigung der Vigilanz während des Tages gezeigt werden.
• -In einer polysomnographischen (PSG) Studie mit einer Vorlaufphase von 2 Wochen (einfach verblindet mit Placebo-Behandlung), daran anschliessender Behandlungsphase von 3 Wochen (doppelblind, Placebo-kontrolliert, parallele Vergleichsgruppen) sowie 3-wöchiger Entzugsphase konnte die Zeit bis zum Einschlafen gegenüber der Placebo-Behandlung um 9 Minuten verkürzt werden. Melatonin hatte keine Modifikationen der Schlafarchitektur zur Folge und hatte keinen Einfluss auf die Dauer des REM-Schlafes. Unter Melatonin 2 mg wurden keine Modifikationen der Leistungsfähigkeit während des Tages beobachtet.
• +In klinischen Studien, in denen Patienten, die an primärer Insomnie litten, jeden Abend Melatonin 2 mg zur Einnahme über 3 Wochen erhielten, konnten Vorteile für die Verum-behandelten Patienten gegenüber den Placebo-behandelten Patienten im Hinblick auf die Zeit bis zum Einschlafen (gemessen nach objektiven und subjektiven Kriterien) sowie im Hinblick auf die subjektive Schlafqualität und Leistungsfähigkeit am Tag (erholsamer Schlaf) ohne Beeinträchtigung der Vigilanz während des Tages gezeigt werden.
• +In einer polysomnographischen (PSG) Studie mit einer Vorlaufphase von 2 Wochen (einfach verblindet mit Placebo-Behandlung), daran anschliessender Behandlungsphase von 3 Wochen (doppelblind, Placebo-kontrolliert, parallele Vergleichsgruppen) sowie 3-wöchiger Entzugsphase konnte die Zeit bis zum Einschlafen gegenüber der Placebo-Behandlung um 9 Minuten verkürzt werden.
• +Melatonin hatte keine Modifikationen der Schlafarchitektur zur Folge und hatte keinen Einfluss auf die Dauer des REM-Schlafes. Unter Melatonin 2 mg wurden keine Modifikationen der Leistungsfähigkeit während des Tages beobachtet.
• -Die Absorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50% herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2-8 mg linear.
• -Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15%. Es liegt ein signifikanter First-Pass-Effekt mit einem geschätzten First-Pass-Metabolismus von 85% vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Absorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendung von Melatonin 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Absorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax=3,0 h versus Tmax=0,75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
• +Die Absorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50% herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2-8 mg linear.
• +Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15%. Es liegt ein signifikanter First-Pass-Effekt mit einem geschätzten First-Pass-Metabolismus von 85% vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Absorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendung von Melatonin 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Absorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax=3,0 h versus Tmax=0,75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
• -Experimentelle Daten lassen vermuten, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatoninmetabolismus beteiligt sind. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist nicht wirkaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der oralen Einnahme abgeschlossen.
• +Experimentelle Daten lassen vermuten, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatoninmetabolismus beteiligt sind. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist nicht wirkaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der oralen Einnahme abgeschlossen.
• -Die Leber ist der primäre Ort des Melatoninmetabolismus und daher resultiert eine Leberfunktionseinschränkung in höheren endogenen Melatoninspiegeln. Die Plasmamelatoninspiegel bei Patienten mit Leberzirrhose waren während des Tages signifikant erhöht. Die Patienten zeigten gegenüber Kontrolle eine signifikant herabgesetzte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin.
• +Die Leber ist der primäre Ort des Melatoninmetabolismus und daher resultiert eine Leberfunktionseinschränkung in höheren endogenen Melatoninspiegeln.
• +Die Plasmamelatoninspiegel bei Patienten mit Leberzirrhose waren während des Tages signifikant erhöht. Die Patienten zeigten gegenüber Kontrolle eine signifikant herabgesetzte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin.
• -Die um 23 Uhr (2 Stunden nach der Einnahme) gemessenen Werte im Blut der Patienten betrugen 411,4 ± 56,5 nach täglicher Gabe über 1 Woche und 432,00 ± 83,2 pg/ml nach täglicher Gabe über 3 Wochen und sind damit ähnlich wie die von gesunden Probanden nach einer Einmaldosis von Melatonin 2 mg.
• +Die um 23 Uhr (2 Stunden nach der Einnahme) gemessenen Werte im Blut der Patienten betrugen 411,4 ± 56,5 nach täglicher Gabe über 1 Woche und 432,00 ± 83,2 pg/ml nach täglicher Gabe über 3 Wochen und sind damit ähnlich wie die von gesunden Probanden nach einer Einmaldosis von Melatonin 2 mg.
• -Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3.000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5.000 pg*h/ml bei älteren Menschen.
• +Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3.000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5.000 pg*h/ml bei älteren Menschen.
• -Die höchste Dosis, bei der keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOAEL) von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht einer AUC, die beträchtlich höher ist (x 15.000) als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin 2 mg.
• +Die höchste Dosis, bei der keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOAEL) von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht einer AUC, die beträchtlich höher ist (x 15.000) als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin 2 mg.
• -In der Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Inzidenz von benignen Tumoren der Schilddrüse bei der hohen Dosisstufe (150 mg/kg; entsprechend einer AUC, die 1.500.000 mal höher ist als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin 2 mg) beobachtet. Der wahrscheinliche Mechanismus einer hepatischen Induktion des Schilddrüsenhormon-Metabolismus, wie sie für andere Xenobiotika hinreichend bekannt ist, insbesondere bei Nagetieren, ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen.
• +In der Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Inzidenz von benignen Tumoren der Schilddrüse bei der hohen Dosisstufe (150 mg/kg; entsprechend einer AUC, die 1.500.000 mal höher ist als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin 2 mg) beobachtet. Der wahrscheinliche Mechanismus einer hepatischen Induktion des Schilddrüsenhormon-Metabolismus, wie sie für andere Xenobiotika hinreichend bekannt ist, insbesondere bei Nagetieren, ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen.
• -Melatonin Zentiva 2 mg: Packungen mit 21 Retardtabletten. [B]
• +Melatonin Zentiva 2 mg: Blisterpackungen mit 21 und 98 Retardtabletten. [B]
• -