• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 14 mg Teriflunomid.
• -Die für Teriflunomid Spirig HC empfohlene Dosierung ist 14 mg einmal täglich oral. Teriflunomid Spirig HC kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tablette weist eine Bruchrille auf. Diese dient dazu die Einnahme der Tablette zu vereinfachen.
• +Die für Teriflunomid Spirig HC empfohlene Dosierung ist 14 mg einmal täglich oral. Teriflunomid Spirig HC kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tablette weist eine Bruchrille auf. Diese dient dazu die Einnahme der Tablette zu vereinfachen.
• -Der Blutdruck ist vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der Blutdruck ist vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (insbesondere Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica/Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem in der Vorgeschichte), gegenüber Leflunomid oder gegenüber einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (insbesondere Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica/Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem in der Vorgeschichte), gegenüber Leflunomid oder gegenüber einem der im Abschnitt "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
• -Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und während eines bestimmten Zeitraums nach Ende der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und während eines bestimmten Zeitraums nach Ende der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Teriflunomid hat im Allgemeinen eine lange Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Daher sollten im Falle schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit Teriflunomid vermutet wird, auch nach Abbruch der Therapie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Auswaschmassnahmen»). Bei Schwangeren sind neben Auswaschmassnahmen regelmässige Kontrollen der Plasmawerte durchzuführen (siehe Abschnitt «Schwangerschaft»).
• +Teriflunomid hat im Allgemeinen eine lange Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Daher sollten im Falle schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit Teriflunomid vermutet wird, auch nach Abbruch der Therapie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt "Auswaschmassnahmen" ). Bei Schwangeren sind neben Auswaschmassnahmen regelmässige Kontrollen der Plasmawerte durchzuführen (siehe Abschnitt "Schwangerschaft" ).
• -Bei Patienten unter Teriflunomid wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen trat bei 6,2 % der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normalwerts (ONW) auf, gegenüber 3,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Ein Anstieg des ONW der ALT auf das Fünffache oder mehr trat bei 2,2 % der Patienten unter Teriflunomid auf, ggü. 2,6 % in der Placebo-Gruppe.
• +Bei Patienten unter Teriflunomid wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen trat bei 6,2 % der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normalwerts (ONW) auf, gegenüber 3,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Ein Anstieg des ONW der ALT auf das Fünffache oder mehr trat bei 2,2 % der Patienten unter Teriflunomid auf, ggü. 2,6 % in der Placebo-Gruppe.
• -Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Teriflunomid Spirig HC das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid Spirig HC kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen lebertoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist aufgrund der Potenzierung lebertoxischer Wirkungen bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Teriflunomid Spirig HC das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid Spirig HC kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen lebertoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist aufgrund der Potenzierung lebertoxischer Wirkungen bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -In placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des systolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 2,7 mmHg und unter Placebo bei -0,6 mmHg. Unter Teriflunomid 14 mg lag die Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,9 mmHg und unter Placebo bei -0,3 mmHg. In placebokontrollierten Studien wurden zudem die folgenden Ergebnisse ermittelt:
• +In placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des systolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 2,7 mmHg und unter Placebo bei -0,6 mmHg. Unter Teriflunomid 14 mg lag die Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,9 mmHg und unter Placebo bei -0,3 mmHg. In placebokontrollierten Studien wurden zudem die folgenden Ergebnisse ermittelt:
• -Eine Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde bei 4,3 % der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten gemeldet; bei den Patienten, die Placebo erhielten, lag der Wert bei 1,8 %. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Teriflunomid Spirig HC eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• +Eine Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde bei 4,3 % der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten gemeldet; bei den Patienten, die Placebo erhielten, lag der Wert bei 1,8 %. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Teriflunomid Spirig HC eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• -Im Rahmen placebokontrollierter Studien bei Erwachsenen wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7 %) im Vergleich zu Placebo (2,2 %) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten in jeder Behandlungsgruppe bei 0,2 % der Patienten auf. Nach der Markteinführung wurde über schwerwiegende Infektionen einschliesslich Sepsis, manchmal mit letalem Ausgang, berichtet.
• -Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumoniae. In den klinischen Studien zu Teriflunomid wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Teriflunomid muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Teriflunomid Spirig HC in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Colestyramin oder Aktivkohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Teriflunomid Spirig HC einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Symptome einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Teriflunomid Spirig HC erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).
• +Im Rahmen placebokontrollierter Studien bei Erwachsenen wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7 %) im Vergleich zu Placebo (2,2 %) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten in jeder Behandlungsgruppe bei 0,2 % der Patienten auf. Nach der Markteinführung wurde über schwerwiegende Infektionen einschliesslich Sepsis, manchmal mit letalem Ausgang, berichtet.
• +Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumoniae. In den klinischen Studien zu Teriflunomid wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Teriflunomid muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Teriflunomid Spirig HC in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Colestyramin oder Aktivkohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Teriflunomid Spirig HC einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Symptome einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Teriflunomid Spirig HC erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).
• -Bei Gabe bestimmter immunmodulatorischer Wirkstoffe ist das Krebsrisiko erhöht, insbesondere das Risiko für lymphoproliferative Störungen (Klasseneffekt). In früheren Studien zu Teriflunomid einschl. einer Langzeitnachbeobachtung aus einer Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit (mediane Behandlungsdauer insgesamt ca. 5 Jahre, maximale Behandlungsdauer ca. 8,5 Jahre) zeigte sich zwar keine wesentlich erhöhte Inzidenz von malignen Tumoren oder lymphoproliferativen Störungen (siehe «Klinische Wirksamkeit»), aber um einschätzen zu können, ob bei einer Behandlung mit Teriflunomid ein erhöhtes Risiko für solche Erkrankungen besteht, wären grösser angelegte Studien über einen längeren Zeitraum erforderlich.
• +Bei Gabe bestimmter immunmodulatorischer Wirkstoffe ist das Krebsrisiko erhöht, insbesondere das Risiko für lymphoproliferative Störungen (Klasseneffekt). In früheren Studien zu Teriflunomid einschl. einer Langzeitnachbeobachtung aus einer Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit (mediane Behandlungsdauer insgesamt ca. 5 Jahre, maximale Behandlungsdauer ca. 8,5 Jahre) zeigte sich zwar keine wesentlich erhöhte Inzidenz von malignen Tumoren oder lymphoproliferativen Störungen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ), aber um einschätzen zu können, ob bei einer Behandlung mit Teriflunomid ein erhöhtes Risiko für solche Erkrankungen besteht, wären grösser angelegte Studien über einen längeren Zeitraum erforderlich.
• -Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden in placebokontrollierten Studien bei mit Teriflunomid behandelten Patienten häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebokontrollierten Pivotalstudien wurden anhand einer Untersuchung der Nervenleitung bei 1,9 % der Probanden (17 Patienten), die mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, Fälle von peripherer Neuropathie bestätigt; in der Placebo-Gruppe lag der entsprechende Wert bei 0,4 % der Probanden (4 Patienten). Die Behandlung wurde bei 5 der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten mit peripherer Neuropathie abgesetzt. Eine Heilung wurde nach Absetzen der Behandlung bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie bei Wiederaufnahme der Behandlung gelöst.
• +Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden in placebokontrollierten Studien bei mit Teriflunomid behandelten Patienten häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In den placebokontrollierten Pivotalstudien wurden anhand einer Untersuchung der Nervenleitung bei 1,9 % der Probanden (17 Patienten), die mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, Fälle von peripherer Neuropathie bestätigt; in der Placebo-Gruppe lag der entsprechende Wert bei 0,4 % der Probanden (4 Patienten). Die Behandlung wurde bei 5 der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten mit peripherer Neuropathie abgesetzt. Eine Heilung wurde nach Absetzen der Behandlung bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie bei Wiederaufnahme der Behandlung gelöst.
• -Während der Behandlung mit Teriflunomid Spirig HC ist unbedingt auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr zu achten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Während der Behandlung mit Teriflunomid Spirig HC ist unbedingt auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr zu achten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In placebokontrollierten Studien trat bei 8/829 (1,0 %) Patienten in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe eine iatrogene Hyperkaliämie >7,0 mmol/l auf, demgegenüber bei nur 1/414 (0,2 %) der Patienten unter Placebo. Bei zwei Patienten unter Teriflunomid trat eine Hyperkaliämie >7,0 mmol/l mit akuter Niereninsuffizienz auf. Zu den möglichen Ursachen in den anderen Fällen liegen keine Daten vor. Wenn bei mit Teriflunomid Spirig HC behandelten Patienten Symptome einer Hyperkaliämie oder einer akuten Niereninsuffizienz auftreten, muss der Serum-Kaliumspiegel kontrolliert werden.
• +In placebokontrollierten Studien trat bei 8/829 (1,0 %) Patienten in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe eine iatrogene Hyperkaliämie >7,0 mmol/l auf, demgegenüber bei nur 1/414 (0,2 %) der Patienten unter Placebo. Bei zwei Patienten unter Teriflunomid trat eine Hyperkaliämie >7,0 mmol/l mit akuter Niereninsuffizienz auf. Zu den möglichen Ursachen in den anderen Fällen liegen keine Daten vor. Wenn bei mit Teriflunomid Spirig HC behandelten Patienten Symptome einer Hyperkaliämie oder einer akuten Niereninsuffizienz auftreten, muss der Serum-Kaliumspiegel kontrolliert werden.
• -Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen (Stomatitis ulcerosa), die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica/Lyell-Syndrom oder Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen (Stomatitis ulcerosa), die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica/Lyell-Syndrom oder Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder mit Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon oder Acenocumarol wird empfohlen, den INR-Wert mindestens bei Beginn und am Ende der Behandlung zu kontrollieren und engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder mit Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon oder Acenocumarol wird empfohlen, den INR-Wert mindestens bei Beginn und am Ende der Behandlung zu kontrollieren und engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit antineoplastischen Therapien oder Immunsuppressoren zur Behandlung der MS wurde bisher nicht untersucht. Bei Unbedenklichkeitsstudien, in deren Rahmen während eines Zeitraums bis zu 12 Monaten Teriflunomid als Begleitmedikation zur Behandlung mit anderen Immunmodulatoren (Interferon Beta, Glatirameracetat) verabreicht wurde, zeigten sich keine besonderen Probleme. Für die langfristige Unbedenklichkeit dieser gemeinsam verabreichten Wirkstoffe für die Behandlung der multiplen Sklerose liegen keine Nachweise vor.
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit antineoplastischen Therapien oder Immunsuppressoren zur Behandlung der MS wurde bisher nicht untersucht. Bei Unbedenklichkeitsstudien, in deren Rahmen während eines Zeitraums bis zu 12 Monaten Teriflunomid als Begleitmedikation zur Behandlung mit anderen Immunmodulatoren (Interferon Beta, Glatirameracetat) verabreicht wurde, zeigten sich keine besonderen Probleme. Für die langfristige Unbedenklichkeit dieser gemeinsam verabreichten Wirkstoffe für die Behandlung der multiplen Sklerose liegen keine Nachweise vor.
• -Ohne Anwendung eines Auswaschverfahrens dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Aufgrund der von Patient zu Patient unterschiedlichen Clearance kann es jedoch bis zu zwei Jahre dauern.
• -Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Colestyramin 3x täglich, 8 g Colestyramin 3x täglich oder 50 g Aktivkohle 2x täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Colestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Nach Abbrechen der Teriflunomid-Behandlung und Verabreichung von Colestyramin 8 g dreimal täglich reduziert sich die Plasmakonzentration von Teriflunomid, bezogen auf den Ausgangswert: am Ende von Tag 1 um 52 %, am Ende von Tag 3 um 91 %, am Ende von Tag 7 um 99,2 % und am Ende von Tag 11 um 99,9 %.
• -Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Colestyramin 8 g 3x täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Colestyramin 4 g 3x täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinanderfolgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).
• +Ohne Anwendung eines Auswaschverfahrens dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Aufgrund der von Patient zu Patient unterschiedlichen Clearance kann es jedoch bis zu zwei Jahre dauern.
• +Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Colestyramin 3x täglich, 8 g Colestyramin 3x täglich oder 50 g Aktivkohle 2x täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Colestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Nach Abbrechen der Teriflunomid-Behandlung und Verabreichung von Colestyramin 8 g dreimal täglich reduziert sich die Plasmakonzentration von Teriflunomid, bezogen auf den Ausgangswert: am Ende von Tag 1 um 52 %, am Ende von Tag 3 um 91 %, am Ende von Tag 7 um 99,2 % und am Ende von Tag 11 um 99,9 %.
• +Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Colestyramin 8 g 3x täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Colestyramin 4 g 3x täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinanderfolgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Der Zeitpunkt bis zum Auftreten reichte von wenigen Monaten bis zu drei Jahren. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Auswaschverfahrens und den korrigierenden Massnahmen erholten sich alle Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten sollten über die spezifischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten die Pankreasenzyme und damit zusammenhängende Laborparameter bestimmt werden. Bei einer bestätigten Pankreatitis sollte Teriflunomid abgesetzt und es sollten Auswaschmassnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt «Auswaschmassnahmen: Colestyramin und Aktivkohle»).
• +Der Zeitpunkt bis zum Auftreten reichte von wenigen Monaten bis zu drei Jahren. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Auswaschverfahrens und den korrigierenden Massnahmen erholten sich alle Patienten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Patienten sollten über die spezifischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten die Pankreasenzyme und damit zusammenhängende Laborparameter bestimmt werden. Bei einer bestätigten Pankreatitis sollte Teriflunomid abgesetzt und es sollten Auswaschmassnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt "Auswaschmassnahmen: Colestyramin und Aktivkohle" ).
• -Eine Erhöhung der Kreatinin-Phosphokinase (CPK) wurde bei 5,5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Teriflunomid kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Symptomen eines möglichen Muskelschadens (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe) sollten mittels Laboruntersuchungen CPK-Spiegel und andere biologische Werte bestimmt werden. Möglicherweise sind zusätzliche, regelmässigere CPK-Kontrollen angezeigt.
• +Eine Erhöhung der Kreatinin-Phosphokinase (CPK) wurde bei 5,5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Teriflunomid kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Symptomen eines möglichen Muskelschadens (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe) sollten mittels Laboruntersuchungen CPK-Spiegel und andere biologische Werte bestimmt werden. Möglicherweise sind zusätzliche, regelmässigere CPK-Kontrollen angezeigt.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1x täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Efflux-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP]) zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40 % reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1x täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Efflux-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP]) zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40 % reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolisiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Kreislauf (siehe «Pharmakokinetik»)).
• +Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolisiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Kreislauf (siehe "Pharmakokinetik" )).
• -Es wurde eine Verringerung des höchsten Werts der INR (International Normalized Ratio) um 25 % bei der gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenprocoumon) empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wurde eine Verringerung des höchsten Werts der INR (International Normalized Ratio) um 25 % bei der gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenprocoumon) empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Urikosurika wie Probenecid oder Losartan geboten, da ein potenzielles Risiko einer vorübergehenden Niereninsuffizienz besteht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Urikosurika wie Probenecid oder Losartan geboten, da ein potenzielles Risiko einer vorübergehenden Niereninsuffizienz besteht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei Schwangeren darf Teriflunomid nicht angewendet werden. Das gilt auch für Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Sie dürfen erst schwanger werden, wenn die Wirkstoffkonzentration im Blut auf unter 0,02 mg/l gesunken ist (Wartezeit oder Auswaschverfahren, siehe «Pharmakokinetik»).
• +In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Bei Schwangeren darf Teriflunomid nicht angewendet werden. Das gilt auch für Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Sie dürfen erst schwanger werden, wenn die Wirkstoffkonzentration im Blut auf unter 0,02 mg/l gesunken ist (Wartezeit oder Auswaschverfahren, siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Das durch die Behandlung von Männern mit Teriflunomid verursachte toxische Risiko für männliche Embryos und Föten wird als gering angesehen. Man nimmt an, dass die Exposition im Plasma der Frau über das Sperma eines behandelten Mannes um das 100-Fache schwächer ist als die Exposition im Plasma im Steady-State nach einer oralen Verabreichung von 14 mg Teriflunomid.
• +Das durch die Behandlung von Männern mit Teriflunomid verursachte toxische Risiko für männliche Embryos und Föten wird als gering angesehen. Man nimmt an, dass die Exposition im Plasma der Frau über das Sperma eines behandelten Mannes um das 100-Fache schwächer ist als die Exposition im Plasma im Steady-State nach einer oralen Verabreichung von 14 mg Teriflunomid.
• -Insgesamt nahmen 525 an schubförmiger MS erkrankte Patienten im Rahmen von zwei placebokontrollierten klinischen Studien (415 Patienten) sowie im Rahmen einer Studie mit aktivem Vergleichspräparat (110 Patienten) während einer medianen Dauer von etwa zwei Jahren 14 mg Teriflunomid einmal täglich ein.
• -Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7 % ggü. 15,0 %), Durchfall (13,6 % ggü. 7,5 %), erhöhter ALT-Wert (15,0 % ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7 % ggü. 7,2 %) und Alopezie (13,5 % ggü. 5,0 %). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• -Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Teriflunomid 14 mg, teilweise mit einer Rate ≥1 % über Placebo, oder nach Markteinführung gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• +Insgesamt nahmen 525 an schubförmiger MS erkrankte Patienten im Rahmen von zwei placebokontrollierten klinischen Studien (415 Patienten) sowie im Rahmen einer Studie mit aktivem Vergleichspräparat (110 Patienten) während einer medianen Dauer von etwa zwei Jahren 14 mg Teriflunomid einmal täglich ein.
• +Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7 % ggü. 15,0 %), Durchfall (13,6 % ggü. 7,5 %), erhöhter ALT-Wert (15,0 % ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7 % ggü. 7,2 %) und Alopezie (13,5 % ggü. 5,0 %). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• +Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Teriflunomid 14 mg, teilweise mit einer Rate ≥1 % über Placebo, oder nach Markteinführung gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Häufig: Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Hypertonie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufig: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhte Aspartataminotransferase (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), erhöhte Aspartataminotransferase (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege (siehe «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»)
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege (siehe "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" )
• -Zu folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen werden in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» weitere Informationen genannt:
• +Zu folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen werden in Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" weitere Informationen genannt:
• -In den klinischen Studien trat bei 18 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten eine leichte Hypophosphatämie auf mit Phosphorspiegeln im Serum von mindestens 0,6 mmol/l gegenüber 7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe; 4 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten hatten eine moderate Hypophosphatämie mit Phosphorspiegel im Serum von mindestens 0,3 mmol/l und weniger als 0,6 mmol/l gegenüber 0,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten in einer Behandlungsgruppe wies einen Phosphorspiegel im Serum unter 0,3 mmol/l auf.
• +In den klinischen Studien trat bei 18 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten eine leichte Hypophosphatämie auf mit Phosphorspiegeln im Serum von mindestens 0,6 mmol/l gegenüber 7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe; 4 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten hatten eine moderate Hypophosphatämie mit Phosphorspiegel im Serum von mindestens 0,3 mmol/l und weniger als 0,6 mmol/l gegenüber 0,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten in einer Behandlungsgruppe wies einen Phosphorspiegel im Serum unter 0,3 mmol/l auf.
• -Es wurden Fälle von Alopezie berichtet, und zwar in Form einer Ausdünnung der Haare, eines weniger dichten Haarwuchses, in Form von Haarausfall, in manchen Fällen verbunden mit einer veränderten Textur der Haare. Davon waren 15,2 % der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten betroffen, gegenüber 4,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Bei der Mehrheit der Fälle war das Phänomen diffus oder allgemein über die gesamte Kopfhaut verteilt (keiner der Patienten hatte vollständigen Haarausfall), die Wahrscheinlichkeit des Auftretens war dabei in den ersten sechs Monaten erhöht. Bei einigen Patienten ging das Problem im Lauf der Behandlungszeit spontan zurück. Bei 1,5 % der Patienten in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe wurde aufgrund der Alopezie die Behandlung abgebrochen, in der Placebo-Gruppe waren es 0 %.
• +Es wurden Fälle von Alopezie berichtet, und zwar in Form einer Ausdünnung der Haare, eines weniger dichten Haarwuchses, in Form von Haarausfall, in manchen Fällen verbunden mit einer veränderten Textur der Haare. Davon waren 15,2 % der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten betroffen, gegenüber 4,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Bei der Mehrheit der Fälle war das Phänomen diffus oder allgemein über die gesamte Kopfhaut verteilt (keiner der Patienten hatte vollständigen Haarausfall), die Wahrscheinlichkeit des Auftretens war dabei in den ersten sechs Monaten erhöht. Bei einigen Patienten ging das Problem im Lauf der Behandlungszeit spontan zurück. Bei 1,5 % der Patienten in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe wurde aufgrund der Alopezie die Behandlung abgebrochen, in der Placebo-Gruppe waren es 0 %.
• -In placebokontrollierten Studien betrug die Häufigkeit von Asthenien in der Placebo-Gruppe 2,0 %, unter Teriflunomid 7 mg 1,6 % und unter Teriflunomid 14 mg 2,2 %.
• +In placebokontrollierten Studien betrug die Häufigkeit von Asthenien in der Placebo-Gruppe 2,0 %, unter Teriflunomid 7 mg 1,6 % und unter Teriflunomid 14 mg 2,2 %.
• -Das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 10 und 17 Jahren), die täglich Teriflunomid erhielten, war dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Sicherheitsprofil ähnlich. Jedoch wurden in der pädiatrischen Studie bei mit Teriflunomid behandelten Patienten häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet (sieeh Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 10 und 17 Jahren), die täglich Teriflunomid erhielten, war dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Sicherheitsprofil ähnlich. Jedoch wurden in der pädiatrischen Studie bei mit Teriflunomid behandelten Patienten häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet (sieeh Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Alopezie wurde bei 22,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 12,3 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• -·Infektionen wurden bei 66,1 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 45,6 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Dabei wurde unter Teriflunomid am häufigsten über Rhinopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege berichtet.
• -·Eine Erhöhung der CPK-Spiegels (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Eine Parästhesie wurde bei 11,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• -·Abdominalschmerz wurde bei 11,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• +-Alopezie wurde bei 22,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 12,3 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• +-Infektionen wurden bei 66,1 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 45,6 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Dabei wurde unter Teriflunomid am häufigsten über Rhinopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege berichtet.
• +-Eine Erhöhung der CPK-Spiegels (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Eine Parästhesie wurde bei 11,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• +-Abdominalschmerz wurde bei 11,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• -Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Überdosierung von Teriflunomid oder einer Intoxikation beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag wurde von gesunden Erwachsenen über einen Zeitraum von 14 Tagen gut vertragen.
• -Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität werden Colestyramin oder Aktivkohle zur Beschleunigung der Elimination (Auswaschmassnahme) empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Überdosierung von Teriflunomid oder einer Intoxikation beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag wurde von gesunden Erwachsenen über einen Zeitraum von 14 Tagen gut vertragen.
• +Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität werden Colestyramin oder Aktivkohle zur Beschleunigung der Elimination (Auswaschmassnahme) empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Teriflunomid ist ein immunmodulierender Wirkstoff mit entzündungshemmenden Eigenschaften, der selektiv und reversibel ein Mitochondrien-Enzym hemmt, die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH), die für die De-novo-Synthese von Pyrimidin erforderlich ist. Daher blockiert Teriflunomid die Aktivierung und Proliferation der stimulierten Lymphozyten, die die De-novo-Synthese von Pyrimidin für ihre Entwicklung benötigen. Auf die sich langsam teilenden oder ruhenden Zellen, die vom «Salvage-Pathway» zur Wiederverwertung von Abbauprodukten für die Pyrimidin-Synthese abhängig sind, hat Teriflunomid jedoch keine Auswirkung. Der genaue Mechanismus, mit dem Teriflunomid seine therapeutische Wirkung im Fall der MS entfaltet, ist noch nicht vollständig erforscht. Er könnte u.a. darauf beruhen, dass die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Zentralnervensystem (ZNS) reduziert wird. Es ist wahrscheinlich, dass Teriflunomid in der Peripherie die Anzahl der verfügbaren aktivierten Lymphozyten verringert, die in das ZNS abwandern könnten.
• +Teriflunomid ist ein immunmodulierender Wirkstoff mit entzündungshemmenden Eigenschaften, der selektiv und reversibel ein Mitochondrien-Enzym hemmt, die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH), die für die De-novo-Synthese von Pyrimidin erforderlich ist. Daher blockiert Teriflunomid die Aktivierung und Proliferation der stimulierten Lymphozyten, die die De-novo-Synthese von Pyrimidin für ihre Entwicklung benötigen. Auf die sich langsam teilenden oder ruhenden Zellen, die vom "Salvage-Pathway" zur Wiederverwertung von Abbauprodukten für die Pyrimidin-Synthese abhängig sind, hat Teriflunomid jedoch keine Auswirkung. Der genaue Mechanismus, mit dem Teriflunomid seine therapeutische Wirkung im Fall der MS entfaltet, ist noch nicht vollständig erforscht. Er könnte u.a. darauf beruhen, dass die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Zentralnervensystem (ZNS) reduziert wird. Es ist wahrscheinlich, dass Teriflunomid in der Peripherie die Anzahl der verfügbaren aktivierten Lymphozyten verringert, die in das ZNS abwandern könnten.
• -Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: In placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1x täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3 x 109/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.
• +Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: In placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1x täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3 x 109/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.
• -Im Rahmen einer umfassenden placebokontrollierten Studie zum QT-Intervall, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigte Teriflunomid in mittleren Konzentrationen im Steady State kein Potenzial zur Verlängerung des QTcF-Intervalls im Vergleich zum Placebo: Der grösste Unterschied, gepaart im Zeitverlauf zwischen Teriflunomid und Placebo, betrug 3,45 ms, mit 6,45 ms als oberstem Grenzwert des KI von 90 %. Des Weiteren betrug keiner der Werte des QTcF-Intervalls ≥480 ms und keine der Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert war >60 ms.
• +Im Rahmen einer umfassenden placebokontrollierten Studie zum QT-Intervall, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigte Teriflunomid in mittleren Konzentrationen im Steady State kein Potenzial zur Verlängerung des QTcF-Intervalls im Vergleich zum Placebo: Der grösste Unterschied, gepaart im Zeitverlauf zwischen Teriflunomid und Placebo, betrug 3,45 ms, mit 6,45 ms als oberstem Grenzwert des KI von 90 %. Des Weiteren betrug keiner der Werte des QTcF-Intervalls ≥480 ms und keine der Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert war >60 ms.
• -Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde in der Studie EFC6049/TEMSO nachgewiesen, in der die tägliche Verabreichung von Teriflunomid 7 mg und 14 mg an Patienten mit schubförmiger MS im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Ferner wurde die Wirksamkeit in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (TOPIC) ausgewertet, die mit Patienten mit MS im Frühstadium durchgeführt wurde (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis).
• +Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde in der Studie EFC6049/TEMSO nachgewiesen, in der die tägliche Verabreichung von Teriflunomid 7 mg und 14 mg an Patienten mit schubförmiger MS im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Ferner wurde die Wirksamkeit in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (TOPIC) ausgewertet, die mit Patienten mit MS im Frühstadium durchgeführt wurde (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis).
• -Insgesamt 1088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n = 366) oder 14 mg (n = 359) Teriflunomid oder Placebo (n = 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kriterien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei einem Teil der Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten oder mindestens zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Insgesamt 1088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n = 366) oder 14 mg (n = 359) Teriflunomid oder Placebo (n = 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kriterien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei einem Teil der Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten oder mindestens zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• - Teriflunomid 14 mg (N = 358*) Placebo (N = 363) Teriflunomid 14 mg ggü. Placebo
• + Teriflunomid 14 Placebo(N = 363) Teriflunomid 14 mgggü.
• + mg(N = 358*) Placebo
• -Zahl der Rückfälle pro Jahr: angepasst (Hauptkriterium) 0,369 0,539 RRa (KI 95 %): 0,69 (0,55; 0,85) 0,0005b
• -Patienten ohne Schub bis zur 108. Woche (in %) 56,5 % 45,6 % HRc (KI 95 %): 0,72 (0,58; 0,90) 0,0030b
• -Wahrscheinlichkeit der Progression der Behinderung bis zur 108. Woche 20,2 % 27,3 % HRc (KI 95 %): 0,70 (0,51; 0,97) 0,0279b
• +Zahl der Rückfälle pro 0,369 0,539 RRa (KI 95 %):0,69 (0,55;
• +Jahr: angepasst (Hauptkrite 0,85)0,0005b
• +rium)
• +Patienten ohne Schub bis 56,5 % 45,6 % HRc (KI 95 %):0,72 (0,58;
• +zur 108. Woche (in %) 0,90)0,0030b
• +Wahrscheinlichkeit der 20,2 % 27,3 % HRc (KI 95 %):0,70 (0,51;
• +Progression der Behinderung 0,97)0,0279b
• + bis zur 108. Woche
• +
• -Krankheitsbelastung (ml) (CDM) Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (KI 95 %): 0,327 (0,059; 0,646) 0,0003b
• -Anzahl der Gadolinium-aufnehmenden T1-Läsionen im MRT in der 108. Woche 0,261 1,331 RRa (KI 95 %): 0,196 (0,120; 0,321) <0,0001b
• -Volumen der hypointensen T1-Läsionen (ml)
• -Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,331 (1,012) 0,533 (1,063) LSd durchschnittlicher Unterschied (SE) im Vergleich zu Placebo: -0,030 (0,013) 0,0161b
• -Durchschnittliche Entwicklung (SD) LS bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,066 (0,009) 0,096 (0,009)
• +Krankheitsbelastung (ml) 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (KI 95 %):0,327
• +(CDM)Durchschnittliche (0,059; 0,646)0,0003b
• +Entwicklung (SD) bis zur
• +108. Woche im Vergleich
• +zum Ausgangswert
• +Anzahl der Gadolinium-aufne 0,261 1,331 RRa (KI 95 %):0,196
• +hmenden T1-Läsionen im MRT (0,120; 0,321)<0,0001b
• +in der 108. Woche
• +Volumen der hypointensen
• +T1-Läsionen (ml)
• +Durchschnittliche 0,331 (1,012) 0,533 (1,063) LSd durchschnittlicher
• +Entwicklung (SD) bis zur Unterschied (SE) im
• +108. Woche im Vergleich Vergleich zu Placebo:-0,030
• +zum Ausgangswert (0,013)0,0161b
• +Durchschnittliche 0,066 (0,009) 0,096 (0,009)
• +Entwicklung (SD) LS bis
• +zur 108. Woche im
• +Vergleich zum Ausgangswert
• -* Ein für Teriflunomid 14 mg randomisierter Patient wurde nicht behandelt.
• + 
• +* Ein für Teriflunomid 14 mg randomisierter Patient wurde nicht behandelt.
• -Bei der TOPIC-Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Gabe von Teriflunomid 7 mg oder 14 mg einmal täglich über einen Zeitraum bis zu 108 Wochen an Patienten mit MS im Anfangsstadium (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis) ausgewertet wurde. Ein erstes neurologisches Ereignis trat bei Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Randomisierung auf, d.h. zwei oder mehr T2-Läsionen mit einem Durchmesser von mindestens 3 mm, wie für MS charakteristisch. Der primäre Endpunkt war das verzögerte Eintreten eines zweiten klinischen Ereignisses (Rezidiv).
• -Insgesamt wurden 618 Patienten randomisiert, die entweder Teriflunomid 7 mg (n = 205) oder 14 mg (n = 216) oder Placebo (n = 197) erhielten. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 32,1 Jahre. Das Risiko eines zweiten klinischen Ereignisses im Verlauf von 2 Jahren oder einer neuen MRT-Läsion (neue Gd-anreichernde T1-Läsion oder neue T2-Läsion) war in den Gruppen, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant geringer.
• +Bei der TOPIC-Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Gabe von Teriflunomid 7 mg oder 14 mg einmal täglich über einen Zeitraum bis zu 108 Wochen an Patienten mit MS im Anfangsstadium (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis) ausgewertet wurde. Ein erstes neurologisches Ereignis trat bei Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Randomisierung auf, d.h. zwei oder mehr T2-Läsionen mit einem Durchmesser von mindestens 3 mm, wie für MS charakteristisch. Der primäre Endpunkt war das verzögerte Eintreten eines zweiten klinischen Ereignisses (Rezidiv).
• +Insgesamt wurden 618 Patienten randomisiert, die entweder Teriflunomid 7 mg (n = 205) oder 14 mg (n = 216) oder Placebo (n = 197) erhielten. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 32,1 Jahre. Das Risiko eines zweiten klinischen Ereignisses im Verlauf von 2 Jahren oder einer neuen MRT-Läsion (neue Gd-anreichernde T1-Läsion oder neue T2-Läsion) war in den Gruppen, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant geringer.
• -Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n = 61) oder 14 mg (n = 57) Teriflunomid oder Placebo (n = 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebo-Gruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0052).
• -Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3x wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung nach einem Ereignis, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts statistisch nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1 % ggü. 44,4 % (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p = 0,5953).
• -Kinder (im Alter von 10 bis 17 Jahren)
• -Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubförmig-remittierender MS, in der einmal täglich eingenommene Dosen von Teriflunomid (angepasst, um eine Exposition zu erreichen, wie sie bei einer Dosis von 14 mg bei Erwachsenen erreicht wird) über bis zu 96 Wochen hinweg untersucht wurden, an die sich eine unverblindete Verlängerungsstudie anschloss. Alle Patienten hatten mindestens ein Rezidiv in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens 2 Rezidive in den 2 der Studie vorausgegangenen Jahren erlitten. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening und danach alle 24 Wochen bis zum Studienende sowie bei ausserplanmässigen Terminen aufgrund eines vermuteten Rezidivs vorgenommen. Patienten mit einem klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder hoher MRT-Aktivität von mindestens 5 neuen T2-Läsionen oder grösser werdenden Läsionen bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen wechselten vor Ablauf der 96 Wochen in die unverblindete Verlängerungsstudie, um eine Behandlung mit dem Wirkstoff sicherzustellen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten klinisch nachgewiesenen Rezidiv nach der Randomisierung. Im Voraus wurde die Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu einer hohen MRT-Aktivität als Sensitivitätsanalyse festgelegt, da sie sowohl klinische als auch MRT-Zustände umfasst, die entscheidend für einen Wechsel in die unverblindete Verlängerungsstudie waren.
• -Insgesamt 166 Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Teriflunomid (n=109) oder Placebo (n = 57). Zu Beginn wiesen die Studienpatienten einen EDSS-Wert von ≤5,5 auf. Das mittlere Alter lag bei 14,6 Jahren, das mittlere Gewicht bei 58,1 kg, die mittlere Erkrankungsdauer ab Diagnose betrug 1,4 Jahre und die mittlere Zahl der per MRT-Untersuchung erfassten Gd-anreichernden T1-Läsionen lag zu Studienbeginn bei 3,9 Läsionen. Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn eine schubförmig-remittierende MS mit einem medianen EDSS-Wert von 1,5 auf. Die mittlere Behandlungszeit unter Placebo betrug 362 Tage und unter Teriflunomid 488 Tage. Der Wechsel aus der doppelblinden Studie in die unverblindete Verlängerungsstudie aufgrund hoher MRT-Aktivität wurde häufiger als erwartet vorgenommen, wobei er häufiger und früher in der Placebo-Gruppe erfolgte als in der Teriflunomid-Gruppe (26% unter Placebo, 13% unter Teriflunomid).
• -Teriflunomid verringerte das Risiko eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs um 34% im Vergleich zu Placebo, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (p=0,29) (Tabelle 2). In der im Voraus festgelegten Sensitivitätsanalyse führte Teriflunomid hinsichtlich des kombinierten Risikos eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität zu einer statistisch signifikanten Verringerung um 43% im Vergleich zu Placebo (p=0,04) (Tabelle 2).
• -Teriflunomid führte zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl neuer T2-Läsionen und grösser werdender Läsionen um 55% (p=0,0006) und der Anzahl der Gadolinium-anreichernden T1- Läsionen um 75% (p<0,0001) (Tabelle 2).
• -Tabelle 2 – Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie)-Ergebnisse der Studie EFC11759/TERIKIDS
• - Teriflunomid (N=109) Placebo (N=57)
• -Klinische Endpunkte
• -Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv Wahrscheinlichkeit (KI 95%) des nachgewiesenen Rezidivs in Woche 96 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68)
• -Hazard Ratio (KI 95%) 0,66 (0,39; 1,11)^
• -Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu hoher MRT-Aktivität Wahrscheinlichkeit (KI 95%) des nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität in Woche 96 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)
• -Hazard Ratio (KI 95%) 0,57 (0,37; 0,87)*
• -MRT-Endpunkte
• -Angepasste Zahl neuer T2-Läsionen oder grösser werdender Läsionen Schätzung (KI 95%) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)
• -Relatives Risiko (KI 95%) 0,45 (0,29; 0,71)**
• -Angepasste Zahl Gd-anreichernder T1-Läsionen Schätzung (KI 95%) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)
• -Relatives Risiko (KI 95%) 0,25 (0,13; 0,51)***
• -
• -^ p ≥0,05 im Vergleich zu Placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001
• -Pharmakokinetik
• -Absorption
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach der wiederholten oralen Einnahme von Teriflunomid, mit erhöhter Bioverfügbarkeit (~100 %).
• -Mahlzeiten haben keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid.
• -Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: Sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC0-72h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.
• -Ausgehend von vorhersehbaren pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95 % der Konzentration im Steady State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-Fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV%]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24h, SS [CV%]) von 1070 (65,9) µg*h/ml.
• -Distribution
• -Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99 %), wahrscheinlich an Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i. v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.
• -Metabolismus
• -Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für die Biotransformation von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es ist nicht bekannt, welche Enzyme am Teriflunomid-Stoffwechsel beteiligt sind.
• -Elimination
• -Teriflunomid wird (a) durch Sekretion in der Galle in unveränderter Form oder wahrscheinlich in Form von Glucuronid eliminiert, und ggf. durch direkte Sekretion in den Gastrointestinaltrakt und (b) durch die Ausscheidung seiner Metaboliten über die Niere.
• -Teriflunomid ist ein Substrat eines Efflux-Transporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1 % der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5 %) und den Urin (22,6 %) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Colestyramin werden zusätzlich 23,1 % ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t1/2z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i. v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• -Auswaschverfahren: Colestyramin und Aktivkohle
• -Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die systemische Exposition nimmt nach jeweils einer Einzeldosis von 7 mg bzw. 14 mg Teriflunomid proportional zur Dosis zu.
• -Merkmale spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht und ältere Patienten
• -Zur Pharmakokinetik von Teriflunomid bei Kindern unter 10 Jahren oder älteren Patienten (über 65 Jahren) wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• -Basierend auf der PopPK-Analyse wurden bei gesunden Probanden und bei MS-Patienten mehrere Faktoren für intrinsische Variabilität identifiziert: Alter, Gewicht, Geschlecht (bei Frauen war die Clearance um 23 % geringer als bei Männern) sowie die Albumin- und Bilirubin-Konzentration. Dennoch haben diese Faktoren auf die Teriflunomid-Exposition nur eine begrenzte Auswirkung (≤31 %).
• -Pädiatrische Population
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht > 40 kg, die einmal pro Tag mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die mit demselben Dosierungsschema behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine leichte oder mittelschwere Leberinsuffizienz hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Anpassung der Dosierung vorgesehen. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid jedoch kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine schwere Niereninsuffizienz hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung vorgesehen.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholten Dosen
• -Die wiederholte orale Verabreichung von Teriflunomid an Mäuse, Ratten und Hunde über einen Zeitraum von drei, sechs bzw. zwölf Monaten hat gezeigt, dass das Zielgewebe für die Toxizität vor allem das Knochenmark, das Lymphsystem, die Mundhöhle / der Magen-Darm-Trakt, die Geschlechtsorgane und das Pankreas sind. Ausserdem wurde der Nachweis für eine oxidative Wirkung auf die Erythrozyten erbracht. Eine Anämie, ein Rückgang der Thrombozytenzahl und Auswirkungen auf das Immunsystem, wie etwa Leukopenie, Lymphopenie und Sekundärinfektionen, waren mit den Wirkungen auf das Knochenmark und/oder das Lymphsystem verbunden. Die meisten dieser Wirkungen geben die grundlegende Wirkungsweise der Substanz wieder (Hemmung der Zellteilung). Tiere reagieren empfindlicher als Menschen auf pharmakologische Substanzen und daher auch auf die Toxizität von Teriflunomid. Daher zeigten beim Tier Dosen, die äquivalent zu den therapeutischen Dosen für den Menschen waren, bereits eine Toxizität.
• -Mutagenität
• -Bei Untersuchungen in vitro war Teriflunomid nicht mutagen, bei Untersuchungen in vivo war es nicht klastogen. Die in vitro beobachtete Klastogenität wurde als indirekte Wirkung angesehen, die mit einem Ungleichgewicht des Nucleotiden-Pools aufgrund der pharmakologischen Eigenschaft zusammenhängt (Inhibition der DHO-DH). Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluormethylanilin) löste in vitro Mutagenität und Klastogenität aus, aber nicht in vivo.
• -Kanzerogenität
• -Im Laufe von zwei Jahren wurden bei an Ratten und Mäusen durchgeführten biologischen Analysen keinerlei Nachweise für eine Kanzerogenität erbracht.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten waren trotz unerwünschter Nebenwirkungen von Teriflunomid auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (u.a. Rückgang der Spermienzahl -12,5 %) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit festzustellen. In Dosen, die im therapeutischen Bereich für den Menschen lagen, war Teriflunomid bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und teratogen.
• -Wenn Teriflunomid trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie Tod in utero erhöht. Bei Verabreichung von Teriflunomid an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese in Dosen, die für das Muttertier kaum toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht.
• -Ferner wurden unerwünschte Nebenwirkungen auf die Nachkommen beobachtet, wenn Teriflunomid an Rattenweibchen während der Gestationsphase oder während der Laktationsphase verabreicht wurde.
• -Wenn Teriflunomid Rattenweibchen während der Gestationsphase oder Laktationsphase in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, wurden bei den Nachkommen Wachstumsanomalien, Anomalien der Augen und der Haut, Missbildungen der Gliedmassen und postnataler Tod beobachtet.
• -Toxizität bei Jungtieren
• -Jungen Ratten wurde nach dem Abstillen 7 Wochen lang, vom Abstillen bis zur Geschlechtsreife, oral Teriflunomid (0,3, 3 oder 6 mg/kg/Tag) verabreicht. Dabei wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wachstum, die körperliche und neurologische Entwicklung, das Lernvermögen und das Gedächtnis, die Bewegungsaktivität, die sexuelle Entwicklung und die Fertilität festgestellt. Auswirkungen auf die hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter wurden bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Eine Abnahme der Immunantwort auf Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH), eine ausgeprägte Verringerung der Konzentrationen von IgM und IgG sowie ein deutlicher Anstieg der B-Lymphozytenzahl wurden ebenfalls bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Mikroskopische Veränderungen in der Milz (erhöhte Hämatopoese sowie eine sehr geringfügige Verringerung der lymphoiden Hyperplasie), den mesenterialen und mandibularen Lymphknoten und den Peyer-Plaques (geringfügige Verringerung der Keimfollikel) traten bei ≥3 mg/kg/Tag auf. Zum Ende der achtwöchigen Erholungsphase hatten sich alle Ergebnisse teilweise oder vollständig umgekehrt. Die Auswirkungen entsprachen im Allgemeinen denen in früheren Studien an erwachsenen Ratten, mit einer Ausnahme: Der bei jungen Ratten beobachtete Anstieg von B-Zellen wurde bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet. Die Signifikanz dieses Unterschiedes ist nicht bekannt. Die Plasmaexposition bei der Dosis ohne schädliche Wirkung bei juvenilen Ratten (0,3 mg/kg/Tag) war niedriger als bei Kindern bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• -68936 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Aluminiumblister verpackt in Schachteln aus Karton:
• -Schachtel Teriflunomid Spirig HC mit 28 Filmtabletten mit Bruchrille, teilbar (B).
• -Schachtel Teriflunomid Spirig HC mit 84 Filmtabletten mit Bruchrille, teilbar (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -Stand der Information
• -Januar 2025.
• +Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n = 61) oder 14 mg (n = 57) Teriflunomid oder Placebo (n = 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebo-Gruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0052).
• +Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3x wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung nach einem Ereignis, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts statistisch nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1 % ggü. 44,4 % (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p = 0,5953).
• +Kinder (im Alter von 10 bis 17 Jahren)
• +Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubfo