• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten
• +90 mg: Runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten. 1 Filmtablette enthält 90 mg Ticagrelor.
• +60 mg: Runde, bikonvexe, rosa Filmtabletten. 1 Filmtablette enthält 60 mg Ticagrelor.
• -Ticagrelor Spirig HC 60 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt angewendet. Zusätzlich müssen diese Patienten mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Ticagrelor Spirig HC 60 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt angewendet. Zusätzlich müssen diese Patienten mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufweisen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Behandlung mit Ticagrelor Spirig HC mit einer Initialdosis von 180 mg (zwei Tabletten zu 90 mg) eingeleitet und danach mit einer Dosis von 90 mg zweimal täglich fortgeführt werden.
• -Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten fortgeführt werden, ausser wenn ein Absetzen von Ticagrelor Spirig HC klinisch angezeigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten unter Ticagrelor Spirig HC sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ist eine initiale Aufsättigungsdosis von ASS empfohlen.
• -Im Anschluss an eine 12-monatige Behandlung ihres akuten Ereignisses mit Ticagrelor Spirig HC 90 mg zweimal täglich können Patienten mit persistent erhöhtem Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses die Behandlung mit 60 mg Ticagrelor Spirig HC zweimal täglich fortsetzen. Ein hohes Risiko ist definiert durch das Vorliegen von mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Behandlung mit Ticagrelor Spirig HC mit einer Initialdosis von 180 mg (zwei Tabletten zu 90 mg) eingeleitet und danach mit einer Dosis von 90 mg zweimal täglich fortgeführt werden.
• +Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten fortgeführt werden, ausser wenn ein Absetzen von Ticagrelor Spirig HC klinisch angezeigt ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Patienten unter Ticagrelor Spirig HC sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ), ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ist eine initiale Aufsättigungsdosis von ASS empfohlen.
• +Im Anschluss an eine 12-monatige Behandlung ihres akuten Ereignisses mit Ticagrelor Spirig HC 90 mg zweimal täglich können Patienten mit persistent erhöhtem Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses die Behandlung mit 60 mg Ticagrelor Spirig HC zweimal täglich fortsetzen. Ein hohes Risiko ist definiert durch das Vorliegen von mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Bei der Umstellung von einer alternativen antithrombozytären Therapie auf Ticagrelor Spirig HC nach einem vorausgehenden ACS-Ereignis sollten die betreffenden Patienten die erste Ticagrelor Spirig HC-Dosis 24 Stunden nach Gabe der letzten Dosis des zuvor eingesetzten Thrombozytenaggregationshemmers einnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Das vorzeitige Absetzen einer antithrombozytären Therapie einschliesslich Ticagrelor Spirig HC könnte angesichts der Grunderkrankung des Patienten mit einem erhöhten Risiko eines kardiovaskulären Todes, Myokardinfarktes oder Schlaganfalls einhergehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Aufsättigungsdosis von 180 mg so bald wie möglich gegeben werden, unabhängig davon, welche antithrombozytäre Therapie der Patient zuvor erhalten hat.
• +Bei der Umstellung von einer alternativen antithrombozytären Therapie auf Ticagrelor Spirig HC nach einem vorausgehenden ACS-Ereignis sollten die betreffenden Patienten die erste Ticagrelor Spirig HC-Dosis 24 Stunden nach Gabe der letzten Dosis des zuvor eingesetzten Thrombozytenaggregationshemmers einnehmen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Das vorzeitige Absetzen einer antithrombozytären Therapie einschliesslich Ticagrelor Spirig HC könnte angesichts der Grunderkrankung des Patienten mit einem erhöhten Risiko eines kardiovaskulären Todes, Myokardinfarktes oder Schlaganfalls einhergehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Aufsättigungsdosis von 180 mg so bald wie möglich gegeben werden, unabhängig davon, welche antithrombozytäre Therapie der Patient zuvor erhalten hat.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig. Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und für Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung gibt es nur beschränkt Informationen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig. Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und für Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung gibt es nur beschränkt Informationen (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung nötig (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor wurden bei Kindern unter 18 Jahren in dem für Erwachsene zugelassenen Anwendungsgebiet nicht nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor wurden bei Kindern unter 18 Jahren in dem für Erwachsene zugelassenen Anwendungsgebiet nicht nachgewiesen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schwere Leberfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Schwere Leberfunktionsstörung (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -·Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines kürzlich erlittenen Traumas, einer grösseren Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage, einer intrakraniellen oder Rückenmarks-Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre, einer mässigen Leberfunktionsstörung, einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Blutung) oder Patienten mit erhöhtem Risiko für traumatische Blutungen inklusive traumatischer intrakranieller Blutungen. Die Anwendung von Ticagrelor Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit einer aktiven pathologischen Blutung, bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und schwerer Leberfunktionsstörung (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Patienten mit Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöht, z.B. andere Thrombozytenaggregationshemmern (P2Y12-ADP-Rezeptor-Antagonisten, GPIIb/IIIa Inhibitoren) nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDS), chronische Behandlung mit niedermolekularem Heparin, orale Antikoagulantien (Vitamin K Antagonisten, neue orale Antikoagulantien) und/oder Fibrinolytika innerhalb von 24 Stunden einer Gabe von Ticagrelor Spirig HC).
• +-Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines kürzlich erlittenen Traumas, einer grösseren Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage, einer intrakraniellen oder Rückenmarks-Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre, einer mässigen Leberfunktionsstörung, einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Blutung) oder Patienten mit erhöhtem Risiko für traumatische Blutungen inklusive traumatischer intrakranieller Blutungen. Die Anwendung von Ticagrelor Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit einer aktiven pathologischen Blutung, bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und schwerer Leberfunktionsstörung (siehe "Kontraindikationen" ).
• +-Patienten mit Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöht, z.B. andere Thrombozytenaggregationshemmern (P2Y12-ADP-Rezeptor-Antagonisten, GPIIb/IIIa Inhibitoren) nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDS), chronische Behandlung mit niedermolekularem Heparin, orale Antikoagulantien (Vitamin K Antagonisten, neue orale Antikoagulantien) und/oder Fibrinolytika innerhalb von 24 Stunden einer Gabe von Ticagrelor Spirig HC).
• -Da die gleichzeitige Gabe von Ticagrelor Spirig HC und Desmopressin die Blutungszeit («template-bleeding time») nicht verminderte, dürfte Desmopressin beim Management von klinischen Blutungsereignissen nicht wirksam sein.
• -Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit Ticagrelor Spirig HC kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.
• +Da die gleichzeitige Gabe von Ticagrelor Spirig HC und Desmopressin die Blutungszeit ( "template-bleeding time" ) nicht verminderte, dürfte Desmopressin beim Management von klinischen Blutungsereignissen nicht wirksam sein.
• +Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit Ticagrelor Spirig HC kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.
• -·Wenn bei einem Patienten eine Operation erforderlich ist, sollte der Arzt das individuelle klinische Profil des Patienten sowie Nutzen und Risiken einer weiteren antithrombotischen Therapie berücksichtigen, wenn darüber entschieden wird, wann die Behandlung mit Ticagrelor Spirig HC abgesetzt werden sollte.
• -·Aufgrund der reversiblen Bindung von Ticagrelor erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter Ticagrelor Spirig HC rascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter Ticagrelor 72 Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120 Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag 1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor höher lag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation erfolgen soll und eine antithrombotische Wirkung unerwünscht ist, sollte Ticagrelor Spirig HC 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden.
• +-Wenn bei einem Patienten eine Operation erforderlich ist, sollte der Arzt das individuelle klinische Profil des Patienten sowie Nutzen und Risiken einer weiteren antithrombotischen Therapie berücksichtigen, wenn darüber entschieden wird, wann die Behandlung mit Ticagrelor Spirig HC abgesetzt werden sollte.
• +-Aufgrund der reversiblen Bindung von Ticagrelor erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter Ticagrelor Spirig HC rascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter Ticagrelor 72 Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120 Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +-Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag 1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor höher lag (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +-Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation erfolgen soll und eine antithrombotische Wirkung unerwünscht ist, sollte Ticagrelor Spirig HC 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden.
• -Die Erfahrung mit Ticagrelor bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht angebracht. Die Anwendung von Ticagrelor Spirig HC ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Die Erfahrung mit Ticagrelor bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht angebracht. Die Anwendung von Ticagrelor Spirig HC ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Die Überwachung mittels Holter-EKG hat während der Behandlung mit Ticagrelor, verglichen mit Clopidogrel, eine erhöhte Häufigkeit von meist asymptomatischen ventrikulären Pausen gezeigt. Patienten mit einem erhöhten Risiko für bradykarde Ereignisse (z.B. Patienten ohne Herzschrittmacher, die Sinusknotensyndrom, atrioventrikulärer (AV) Block II. oder III. Grades oder bradykardiebedingte Synkopen aufweisen) wurden von den Hauptstudien ausgeschlossen, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor bewertet wurden. Daher sollte Ticagrelor aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Post-Marketing Daten geben Hinweise auf eine Häufung bradyarrhythmischer Ereignisse inklusive AV-Block bei Ticagrelor Behandlung von Patienten mit ACS (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), begünstigt durch kardiale Ischämie und Begleitmedikationen mit negativ chronotroper/dromotroper Wirkung. Dies sollte bei der Anpassung der Behandlung dieser Patienten berücksichtigt werden.
• -Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor Spirig HC mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet (siehe «Interaktionen»).
• -Innerhalb der PLATO-Studie wurde eine Holter-Substudie durchgeführt. In dieser hatten unter Ticagrelor mehr Patienten während der akuten Phase ihres Koronarsyndroms (ACS) ventrikuläre Pausen ≥3 Sekunden als unter Clopidogrel. Der durch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter Ticagrelor war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz während der akuten Phase des Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach einem Monat Behandlung mit Ticagrelor zeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschliesslich Synkope oder Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Überwachung mittels Holter-EKG hat während der Behandlung mit Ticagrelor, verglichen mit Clopidogrel, eine erhöhte Häufigkeit von meist asymptomatischen ventrikulären Pausen gezeigt. Patienten mit einem erhöhten Risiko für bradykarde Ereignisse (z.B. Patienten ohne Herzschrittmacher, die Sinusknotensyndrom, atrioventrikulärer (AV) Block II. oder III. Grades oder bradykardiebedingte Synkopen aufweisen) wurden von den Hauptstudien ausgeschlossen, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor bewertet wurden. Daher sollte Ticagrelor aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Post-Marketing Daten geben Hinweise auf eine Häufung bradyarrhythmischer Ereignisse inklusive AV-Block bei Ticagrelor Behandlung von Patienten mit ACS (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ), begünstigt durch kardiale Ischämie und Begleitmedikationen mit negativ chronotroper/dromotroper Wirkung. Dies sollte bei der Anpassung der Behandlung dieser Patienten berücksichtigt werden.
• +Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor Spirig HC mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet (siehe "Interaktionen" ).
• +Innerhalb der PLATO-Studie wurde eine Holter-Substudie durchgeführt. In dieser hatten unter Ticagrelor mehr Patienten während der akuten Phase ihres Koronarsyndroms (ACS) ventrikuläre Pausen ≥3 Sekunden als unter Clopidogrel. Der durch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter Ticagrelor war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz während der akuten Phase des Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach einem Monat Behandlung mit Ticagrelor zeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschliesslich Synkope oder Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Dyspnoe wurde bei mit Ticagrelor behandelten Patienten beobachtet. Die Dyspnoe ist üblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/COPD haben unter Ticagrelor Spirig HC möglicherweise ein erhöhtes absolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ticagrelor Spirig HC sollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde noch nicht geklärt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Sollte ein Patient über eine neu aufgetretene Dyspnoe oder eine Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständig abgeklärt werden, und falls nicht toleriert, sollte die Behandlung mit Ticagrelor Spirig HC beendet werden.
• +Dyspnoe wurde bei mit Ticagrelor behandelten Patienten beobachtet. Die Dyspnoe ist üblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/COPD haben unter Ticagrelor Spirig HC möglicherweise ein erhöhtes absolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ticagrelor Spirig HC sollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde noch nicht geklärt (siehe auch "Eigenschaften/Wirkungen" - Adenosin-Mechanismus). Sollte ein Patient über eine neu aufgetretene Dyspnoe oder eine Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständig abgeklärt werden, und falls nicht toleriert, sollte die Behandlung mit Ticagrelor Spirig HC beendet werden.
• -Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor Spirig HC und hohen ASS-Erhaltungsdosen (> 300 mg) nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor Spirig HC mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ist kontraindiziert, da es im Fall einer gleichzeitigen Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Exposition kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Von einer gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor Spirig HC und starken CYP3A4 induzierenden Substanzen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) wird abgeraten, da die gleichzeitige Anwendung zu einer Verringerung der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor führen könnten (siehe «Interaktionen»).
• +Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor Spirig HC und hohen ASS-Erhaltungsdosen (> 300 mg) nicht empfohlen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor Spirig HC mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ist kontraindiziert, da es im Fall einer gleichzeitigen Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Exposition kommen kann (siehe "Interaktionen" ).
• +Von einer gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor Spirig HC und starken CYP3A4 induzierenden Substanzen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) wird abgeraten, da die gleichzeitige Anwendung zu einer Verringerung der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor führen könnten (siehe "Interaktionen" ).
• -Patienten, bei welchen die Behandlung mit Ticagrelor Spirig HC abgebrochen werden muss, tragen ein erhöhtes Risiko von kardialen Ereignissen oder Schlaganfall. Eine vorzeitige Beendigung der Therapie sollte vermieden werden. Wenn Ticagrelor Spirig HC aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorübergehend abgesetzt werden muss, sollte die Behandlung so schnell wie möglich wiederaufgenommen werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko des unerwünschten Ereignisses überwiegt oder wenn die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Patienten, bei welchen die Behandlung mit Ticagrelor Spirig HC abgebrochen werden muss, tragen ein erhöhtes Risiko von kardialen Ereignissen oder Schlaganfall. Eine vorzeitige Beendigung der Therapie sollte vermieden werden. Wenn Ticagrelor Spirig HC aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorübergehend abgesetzt werden muss, sollte die Behandlung so schnell wie möglich wiederaufgenommen werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko des unerwünschten Ereignisses überwiegt oder wenn die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um das 2.4- bzw. 7.3-fache. Die Cmax und AUC des aktiven Metaboliten waren um 89 % bzw. 56 % reduziert. Da davon auszugehen ist, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ähnliche Wirkungen besitzen, ist die gleichzeitige Anwendung mit Ticagrelor Spirig HC kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um 69 % bzw. 174 % und verminderte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38 %, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von 90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit Ticagrelor Spirig HC angewendet werden.
• +Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um das 2.4- bzw. 7.3-fache. Die Cmax und AUC des aktiven Metaboliten waren um 89 % bzw. 56 % reduziert. Da davon auszugehen ist, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ähnliche Wirkungen besitzen, ist die gleichzeitige Anwendung mit Ticagrelor Spirig HC kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um 69 % bzw. 174 % und verminderte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38 %, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von 90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit Ticagrelor Spirig HC angewendet werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor Cmax und AUC um 130 % bzw. 183 %. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33 % erhöht und die Cmax um 15 % verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor Cmax und AUC um 130 % bzw. 183 %. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33 % erhöht und die Cmax um 15 % verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.
• -Klinische Studien zu pharmakologischen Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin und ASS keinerlei Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor oder seines aktiven Metaboliten hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel, die die Hämostase verändern, in Kombination mit Ticagrelor Spirig HC mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor Spirig HC und potenten P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) vor, die die Konzentration von Ticagrelor erhöhen könnten. Sofern klinisch indiziert, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine verzögerte oder verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren, einschliesslich Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten, wurde bei mit Morphin behandelten Patienten berichtet (ca. 35 % Reduktion bei Ticagrelor). Diese Interaktion kann mit der reduzierten gastrointestinalen Motilität im Zusammenhang stehen und daher auch für andere Opioide gelten. Die klinische Relevanz ist unbekannt.
• +Klinische Studien zu pharmakologischen Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin und ASS keinerlei Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor oder seines aktiven Metaboliten hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel, die die Hämostase verändern, in Kombination mit Ticagrelor Spirig HC mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor Spirig HC und potenten P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) vor, die die Konzentration von Ticagrelor erhöhen könnten. Sofern klinisch indiziert, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Eine verzögerte oder verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren, einschliesslich Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten, wurde bei mit Morphin behandelten Patienten berichtet (ca. 35 % Reduktion bei Ticagrelor). Diese Interaktion kann mit der reduzierten gastrointestinalen Motilität im Zusammenhang stehen und daher auch für andere Opioide gelten. Die klinische Relevanz ist unbekannt.
• -Ticagrelor ist ein leichter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor Spirig HC und CYP3A4-Substraten mit engen therapeutischen Indizes (z.B. Cisaprid oder Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, da Ticagrelor die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ticagrelor ist ein leichter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor Spirig HC und CYP3A4-Substraten mit engen therapeutischen Indizes (z.B. Cisaprid oder Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, da Ticagrelor die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatindosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine Einzeldosis von 80 mg Simvastatin hatte keinen Effekt auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor Spirig HC und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die grösser sind als 40 mg wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatindosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine Einzeldosis von 80 mg Simvastatin hatte keinen Effekt auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor Spirig HC und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die grösser sind als 40 mg wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Pharmakodynamische Interaktionen mit Vitamin K Antagonisten können jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pharmakodynamische Interaktionen mit Vitamin K Antagonisten können jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings wurden in der PLATO Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet.
• +Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Allerdings wurden in der PLATO Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet.
• -Wegen potenzieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte eine gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor Spirig HC und Arzneimitteln, die bekanntermassen die Hämostase verändern, mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wegen potenzieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte eine gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor Spirig HC und Arzneimitteln, die bekanntermassen die Hämostase verändern, mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ticagrelor bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Ticagrelor Spirig HC sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Es liegen keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ticagrelor bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Ticagrelor Spirig HC sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Die Sicherheit von Ticagrelor wurde in zwei grossen Phase-III-Endpunktstudien (PLATO und PEGASUS) mit insgesamt mehr als 39'000 Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in diesen Studien beobachtet wurden, werden unten diskutiert.
• -Die Sicherheit von Ticagrelor 90 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in der PLATO-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden Patienten unter Behandlung mit Ticagrelor 90 mg zweimal täglich mit Patienten unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen.
• -In der PLATO-Studie lag die mediane Dauer der Behandlung mit Ticagrelor 90 mg bei 277 Tagen. Die mit Ticagrelor 90 mg behandelten Patienten hatten eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen als mit Clopidogrel behandelte Patienten (7.4 % vs. 5.4 %).
• +Die Sicherheit von Ticagrelor wurde in zwei grossen Phase-III-Endpunktstudien (PLATO und PEGASUS) mit insgesamt mehr als 39'000 Patienten untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in diesen Studien beobachtet wurden, werden unten diskutiert.
• +Die Sicherheit von Ticagrelor 90 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in der PLATO-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden Patienten unter Behandlung mit Ticagrelor 90 mg zweimal täglich mit Patienten unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen.
• +In der PLATO-Studie lag die mediane Dauer der Behandlung mit Ticagrelor 90 mg bei 277 Tagen. Die mit Ticagrelor 90 mg behandelten Patienten hatten eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen als mit Clopidogrel behandelte Patienten (7.4 % vs. 5.4 %).
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10),
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• +"sehr häufig" (≥1/10)
• +"häufig" (≥1/100, <1/10),
• +"gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100)
• +"selten" (≥1/10'000, <1/1'000)
• +"sehr selten" (<1/10'000)
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (siehe «Kontraindikationen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Zentrale Schlafapnoe einschliesslich Cheyne-Stokes-Atmung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zentrale Schlafapnoe einschliesslich Cheyne-Stokes-Atmung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bradyarrhythmie, AV Block (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bradyarrhythmie, AV Block (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tabelle 1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 12 (PLATO)
• -Sicherheits-Endpunkte Ticagrelor 90 mg zweimal täglich (%/Jahr) N=9235 Clopidogrel 75 mg einmal täglich (%/Jahr) N=9186 p-Wert
• - KM % Hazard Ratio (95 % CI)
• -Blutungen nach PLATO-Definition
• -Gesamt Major-Blutungen 11.6 1.04 (0.95, 1.13) 11.2 0.4336
• -Tödliche/lebensbedrohliche Blutungen 5.8 1.03 (0.90, 1.16) 5.8 0.6988
• -Gesamt Major- + Minor-Blutungen kombiniert 16.1 1.11 (1.03, 1.20) 14.6 0.0084
• -Nicht-CABG-Major-Blutungen 4.5 1.19 (1.02, 1.38) 3.8 0.0264
• -Nicht-eingriffsbedingte Major-Blutungen 3.1 1.31 (1.08, 1.60) 2.3 0.0058
• -Nicht-eingriffsbedingte Major- + Minor-Blutungen 5.9 1.39 (1.21, 1.60) 4.3 <0.0001
• -TIMI-definierte Blutungskategorie
• -Major-Blutungen 7.9 1.03 (0.93, 1.15) 7.7 0.5669
• -Major- + Minor-Blutungen 11.4 1.05 (0.96, 1.15) 10.9 0.3272
• +Tabelle 1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 12 (PLATO)
• +Sicherheits-Endpunkt Ticagrelor 90 mg Clopidogrel 75 mg p-Wert
• +e zweimal täglich(%/Ja einmal täglich(%/Jah
• + hr)N=9235 r)N=9186
• + KM % Hazard Ratio(95 %
• + CI)
• +Blutungen nach
• +PLATO-Definition
• +Gesamt Major-Blutung 11.6 1.04(0.95, 1.13) 11.2 0.4336
• +en
• +Tödliche/lebensbedro 5.8 1.03(0.90, 1.16) 5.8 0.6988
• +hliche Blutungen
• +Gesamt Major- + 16.1 1.11(1.03, 1.20) 14.6 0.0084
• +Minor-Blutungen
• +kombiniert
• +Nicht-CABG-Major-Blu 4.5 1.19(1.02, 1.38) 3.8 0.0264
• +tungen
• +Nicht-eingriffsbedin 3.1 1.31(1.08, 1.60) 2.3 0.0058
• +gte Major-Blutungen
• +Nicht-eingriffsbedin 5.9 1.39(1.21, 1.60) 4.3 <0.0001
• +gte Major- + Minor-B
• +lutungen
• +TIMI-definierte
• +Blutungskategorie
• +Major-Blutungen 7.9 1.03(0.93, 1.15) 7.7 0.5669
• +Major- + Minor-Blutu 11.4 1.05(0.96, 1.15) 10.9 0.3272
• +ngen
• + 
• +
• -«Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung»: tödliche, jegliche intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwere Hypotonie bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren/inotrop wirkende Arzneimittel bzw. Operation; oder klinisch manifeste mit einem Hämoglobinabfall ≥5 g/dl; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten
• -«Sonstige Major-Blutung»: Mit erheblicher Behinderung oder klinisch manifest mit einem Hämoglobinabfall von 3 bis 5 g/dl; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
• -«Minor-Blutung»: Erfordert medizinischen Eingriff zum Stoppen oder zur Behandlung der Blutung.
• -«TIMI Major»: lebensbedrohende Blutung oder jegliche intrakranielle Blutung, oder klinisch manifeste Zeichen einer Blutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥5 g/dl, oder, falls Hämoglobin nicht verfügbar ist, mit einer Abnahme des Hämatokrits um 15 %.
• -«TIMI Minor»: Klinisch manifeste Blutung mit einem Hämoglobinabfall um 3-5 g/dl.
• -In PLATO unterschied sich die Zeitspanne bis zur ersten PLATO-definierten «Gesamt-Major»-Blutung unter Ticagrelor nicht signifikant von der entsprechenden Zeit unter Clopidogrel. In der Studie traten nur wenige tödliche Blutungsereignisse auf: 20 (0.2 %) unter Ticagrelor 90 mg zweimal täglich und 23 (0.3 %) unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich. Wenn Minor-Blutungen mitberücksichtigt wurden, war die Inzidenz von PLATO-definierten Major- und Minor-Blutungsereignissen unter Ticagrelor signifikant höher als unter Clopidogrel. Die allgemeinen Auftrittsraten von TIMI-definierten Blutungsereignissen unterschieden sich zwischen Ticagrelor und Clopidogrel nicht signifikant.
• +"Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung" : tödliche, jegliche intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwere Hypotonie bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren/inotrop wirkende Arzneimittel bzw. Operation; oder klinisch manifeste mit einem Hämoglobinabfall ≥5 g/dl; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten
• +"Sonstige Major-Blutung" : Mit erheblicher Behinderung oder klinisch manifest mit einem Hämoglobinabfall von 3 bis 5 g/dl; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
• +"Minor-Blutung" : Erfordert medizinischen Eingriff zum Stoppen oder zur Behandlung der Blutung.
• +"TIMI Major" : lebensbedrohende Blutung oder jegliche intrakranielle Blutung, oder klinisch manifeste Zeichen einer Blutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥5 g/dl, oder, falls Hämoglobin nicht verfügbar ist, mit einer Abnahme des Hämatokrits um 15 %.
• +"TIMI Minor" : Klinisch manifeste Blutung mit einem Hämoglobinabfall um 3-5 g/dl.
• +In PLATO unterschied sich die Zeitspanne bis zur ersten PLATO-definierten "Gesamt-Major" -Blutung unter Ticagrelor nicht signifikant von der entsprechenden Zeit unter Clopidogrel. In der Studie traten nur wenige tödliche Blutungsereignisse auf: 20 (0.2 %) unter Ticagrelor 90 mg zweimal täglich und 23 (0.3 %) unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich. Wenn Minor-Blutungen mitberücksichtigt wurden, war die Inzidenz von PLATO-definierten Major- und Minor-Blutungsereignissen unter Ticagrelor signifikant höher als unter Clopidogrel. Die allgemeinen Auftrittsraten von TIMI-definierten Blutungsereignissen unterschieden sich zwischen Ticagrelor und Clopidogrel nicht signifikant.
• -In PLATO trat bei 42 % der 1584 Patienten (12 % der Kohorte) mit einer CABG-Operation eine «Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung» nach PLATO-Definition auf. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Tödliche CABG-Blutungen traten bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In PLATO trat bei 42 % der 1584 Patienten (12 % der Kohorte) mit einer CABG-Operation eine "Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung" nach PLATO-Definition auf. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Tödliche CABG-Blutungen traten bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ticagrelor und Clopidogrel unterschieden sich nicht im Hinblick auf Nicht-CABG-bedingte, PLATO-definierte, tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutungen. Allerdings kam es unter Ticagrelor häufiger zu PLATO-definierten «Gesamt-Major»-, TIMI-Major- und TIMI-Major- + Minor-Blutungen. Gleichermassen traten, wenn alle durch einen Eingriff bedingten Blutungen herausgerechnet wurden, unter Ticagrelor mehr Blutungen auf als unter Clopidogrel (Tabelle 1). Ein Absetzen der Therapie aufgrund von nicht durch einen Eingriff bedingten Blutungen war unter Ticagrelor häufiger (2.9 %) als unter Clopidogrel (1.2 %; p < 0.001).
• +Ticagrelor und Clopidogrel unterschieden sich nicht im Hinblick auf Nicht-CABG-bedingte, PLATO-definierte, tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutungen. Allerdings kam es unter Ticagrelor häufiger zu PLATO-definierten "Gesamt-Major" -, TIMI-Major- und TIMI-Major- + Minor-Blutungen. Gleichermassen traten, wenn alle durch einen Eingriff bedingten Blutungen herausgerechnet wurden, unter Ticagrelor mehr Blutungen auf als unter Clopidogrel (Tabelle 1). Ein Absetzen der Therapie aufgrund von nicht durch einen Eingriff bedingten Blutungen war unter Ticagrelor häufiger (2.9 %) als unter Clopidogrel (1.2 %; p < 0.001).
• - Ticagrelor 60 mg zweimal täglich + ASS N=6958 ASS alleine N=6996
• -Sicherheits-Endpunkte KM % Hazard Ratio (95 %-KI) KM % p-Wert
• -TIMI-definierte Blutungskategorien
• -Major 2.3 2.32 (1.68, 3.21) 1.1 <0.0001
• -Tödlich 0.3 1.00 (0.44, 2.27) 0.3 1.0000
• -Intrakranielle Blutungen 0.6 1.33 (0.77, 2.31) 0.5 0.3130
• -Andere Major 1.6 3.61 (2.31, 5.65) 0.5 <0.0001
• -Major oder Minor 3.4 2.54 (1.93, 3.35) 1.4 <0.0001
• -Major oder Minor oder ärztliche Behandlung erfordernd 16.6 2.64 (2.35, 2.97) 7.0 <0.0001
• -PLATO-definierte Blutungskategorien
• -Major 3.5 2.57 (1.95, 3.37) 1.4 <0.0001
• -Tödlich/Lebensbedrohlich 2.4 2.38 (1.73, 3.26) 1.1 <0.0001
• -Andere Major 1.1 3.37 (1.95, 5.83) 0.3 <0.0001
• -Major oder Minor 15.2 2.71 (2.40, 3.08) 6.2 <0.0001
• + Ticagrelor 60 mg ASS alleineN=6996
• + zweimal täglich +
• + ASSN=6958
• +Sicherheits-Endpunkt KM % Hazard Ratio(95 KM % p-Wert
• +e %-KI)
• +TIMI-definierte
• +Blutungskategorien
• +Major 2.3 2.32(1.68, 3.21) 1.1 <0.0001
• +Tödlich 0.3 1.00(0.44, 2.27) 0.3 1.0000
• +Intrakranielle 0.6 1.33(0.77, 2.31) 0.5 0.3130
• +Blutungen
• +Andere Major 1.6 3.61(2.31, 5.65) 0.5 <0.0001
• +Major oder Minor 3.4 2.54(1.93, 3.35) 1.4 <0.0001
• +Major oder Minor 16.6 2.64(2.35, 2.97) 7.0 <0.0001
• +oder ärztliche
• +Behandlung erfordern
• +d
• +PLATO-definierte
• +Blutungskategorien
• +Major 3.5 2.57(1.95, 3.37) 1.4 <0.0001
• +Tödlich/Lebensbedroh 2.4 2.38(1.73, 3.26) 1.1 <0.0001
• +lich
• +Andere Major 1.1 3.37(1.95, 5.83) 0.3 <0.0001
• +Major oder Minor 15.2 2.71(2.40, 3.08) 6.2 <0.0001
• + 
• +
• -In der PEGASUS-Studie traten TIMI-Major-Blutungen unter Ticagrelor 60 mg zweimal täglich häufiger auf als unter ASS allein. Im Vergleich zu einer alleinigen ASS-Therapie wurde im Hinblick auf tödliche Blutungen kein erhöhtes Blutungsrisiko verzeichnet, und es wurde nur ein leichter Anstieg intrakranieller Blutungen beobachtet. In der Studie kam es nur zu wenigen tödlichen Blutungsereignissen: 11 (0.3 %) unter Ticagrelor 60 mg und 12 (0.3 %) unter alleiniger ASS-Therapie. Das unter Ticagrelor 60 mg beobachtete höhere Risiko von TIMI-Major-Blutungen beruhte in erster Linie auf einer grösseren Häufigkeit von Blutungen der Kategorie «Andere TIMI Major», die wiederum durch Ereignisse im Gastrointestinaltrakt bedingt waren.
• -Ähnliche Muster von erhöhten Blutungsereignissen wie im Fall von TIMI-Major-Blutungen wurden auch für die Blutungskategorien «TIMI Major oder Minor» sowie «PLATO Major» und «PLATO Major oder Minor» dokumentiert (siehe Tabelle 2). Zu Therapieabbrüchen wegen Blutungen kam es unter Ticagrelor 60 mg häufiger als unter alleiniger ASS-Therapie (6.2 % bzw. 1.5 %). Diese Blutungen waren überwiegend weniger schwerwiegend (klassifiziert als «TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd»), z.B. Epistaxis, Blutergüsse und Hämatome.
• -Das Blutungsprofil von Ticagrelor 60 mg fiel in den zahlreichen vorab definierten Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleitmedikationen und medizinische Anamnese) für Blutungsereignisse der Kategorien «TIMI Major», «TIMI Major oder Minor» und «PLATO Major» einheitlich aus.
• +In der PEGASUS-Studie traten TIMI-Major-Blutungen unter Ticagrelor 60 mg zweimal täglich häufiger auf als unter ASS allein. Im Vergleich zu einer alleinigen ASS-Therapie wurde im Hinblick auf tödliche Blutungen kein erhöhtes Blutungsrisiko verzeichnet, und es wurde nur ein leichter Anstieg intrakranieller Blutungen beobachtet. In der Studie kam es nur zu wenigen tödlichen Blutungsereignissen: 11 (0.3 %) unter Ticagrelor 60 mg und 12 (0.3 %) unter alleiniger ASS-Therapie. Das unter Ticagrelor 60 mg beobachtete höhere Risiko von TIMI-Major-Blutungen beruhte in erster Linie auf einer grösseren Häufigkeit von Blutungen der Kategorie "Andere TIMI Major" , die wiederum durch Ereignisse im Gastrointestinaltrakt bedingt waren.
• +Ähnliche Muster von erhöhten Blutungsereignissen wie im Fall von TIMI-Major-Blutungen wurden auch für die Blutungskategorien "TIMI Major oder Minor" sowie "PLATO Major" und "PLATO Major oder Minor" dokumentiert (siehe Tabelle 2). Zu Therapieabbrüchen wegen Blutungen kam es unter Ticagrelor 60 mg häufiger als unter alleiniger ASS-Therapie (6.2 % bzw. 1.5 %). Diese Blutungen waren überwiegend weniger schwerwiegend (klassifiziert als "TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd" ), z.B. Epistaxis, Blutergüsse und Hämatome.
• +Das Blutungsprofil von Ticagrelor 60 mg fiel in den zahlreichen vorab definierten Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleitmedikationen und medizinische Anamnese) für Blutungsereignisse der Kategorien "TIMI Major" , "TIMI Major oder Minor" und "PLATO Major" einheitlich aus.
• -Dyspnoe als schwerwiegende Nebenwirkung wurde bei 0.7 % der mit Ticagrelor behandelten Patienten und bei 0.4 % bei mit Clopidogrel behandelten Patienten festgestellt. Patienten, die über Dyspnoe berichteten, waren in der Regel älter und hatten schon vor Behandlungsbeginn häufiger Dyspnoe, Herzinsuffizienz, COPD oder Asthma. Die Resultate von PLATO lassen nicht darauf schliessen, dass die höhere Häufigkeit unter Ticagrelor auf eine neue oder sich verschlechternde Herz- oder Lungenkrankheit zurückzuführen ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Es gab keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von Ticagrelor auf die Lungenfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der PEGASUS-Studie wurde bei 14.2 % der Patienten unter Ticagrelor 60 mg zweimal täglich und bei 5.5 % der Patienten unter alleiniger ASS-Therapie über Dyspnoe berichtet. Wie in der PLATO-Studie war die Dyspnoe in den meisten Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dyspnoe als schwerwiegende Nebenwirkung wurde bei 0.7 % der mit Ticagrelor behandelten Patienten und bei 0.4 % bei mit Clopidogrel behandelten Patienten festgestellt. Patienten, die über Dyspnoe berichteten, waren in der Regel älter und hatten schon vor Behandlungsbeginn häufiger Dyspnoe, Herzinsuffizienz, COPD oder Asthma. Die Resultate von PLATO lassen nicht darauf schliessen, dass die höhere Häufigkeit unter Ticagrelor auf eine neue oder sich verschlechternde Herz- oder Lungenkrankheit zurückzuführen ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" - Adenosin-Mechanismus). Es gab keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von Ticagrelor auf die Lungenfunktion (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der PEGASUS-Studie wurde bei 14.2 % der Patienten unter Ticagrelor 60 mg zweimal täglich und bei 5.5 % der Patienten unter alleiniger ASS-Therapie über Dyspnoe berichtet. Wie in der PLATO-Studie war die Dyspnoe in den meisten Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensität (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gegenwärtig ist kein Antidot bekannt, das Wirkungen von Ticagrelor rückgängig macht, und Ticagrelor dürfte nicht dialysierbar sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach der medizinischen Standardpraxis vor Ort erfolgen. Die zu erwartende Wirkung einer starken Überdosierung von Ticagrelor ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Falls es zu Blutungen kommt, sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Gegenwärtig ist kein Antidot bekannt, das Wirkungen von Ticagrelor rückgängig macht, und Ticagrelor dürfte nicht dialysierbar sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach der medizinischen Standardpraxis vor Ort erfolgen. Die zu erwartende Wirkung einer starken Überdosierung von Ticagrelor ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Falls es zu Blutungen kommt, sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA = Inhibition of Platelet Aggregation) durch Ticagrelor und Clopidogrel wurde in einer 6-wöchigen Studie untersucht, in der bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) unter ASS sowohl akute als auch chronische thrombozytenhemmende Effekte in Reaktion auf 20 µM ADP als Agonist der Thrombozytenaggregation beurteilt wurden. Das Einsetzen der Wirkung wurde nach einer Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor oder 600 mg Clopidogrel bewertet.
• -Ticagrelor zeigt ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0.5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mg in einer mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation für Ticagrelor von ca. 41 % zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89 %, der bis zu 2-4 Stunden nach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90 % der Patienten betrug 2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmass der IPA > 70 %.
• +Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA = Inhibition of Platelet Aggregation) durch Ticagrelor und Clopidogrel wurde in einer 6-wöchigen Studie untersucht, in der bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) unter ASS sowohl akute als auch chronische thrombozytenhemmende Effekte in Reaktion auf 20 µM ADP als Agonist der Thrombozytenaggregation beurteilt wurden. Das Einsetzen der Wirkung wurde nach einer Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor oder 600 mg Clopidogrel bewertet.
• +Ticagrelor zeigt ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0.5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mg in einer mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation für Ticagrelor von ca. 41 % zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89 %, der bis zu 2-4 Stunden nach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90 % der Patienten betrug 2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmass der IPA > 70 %.
• -Die Umstellung von Clopidogrel 75 mg einmal täglich auf Ticagrelor Spirig HC 90 mg zweimal täglich führt zu einem absoluten IPA-Anstieg um 26.4 %, umgekehrt geht eine Umstellung von Ticagrelor Spirig HC auf Clopidogrel mit einer absoluten IPA-Reduktion um 24.5 % einher. Die Therapie kann von Clopidogrel auf Ticagrelor Spirig HC umgestellt werden, ohne dass die Thrombozyten hemmende Wirkung unterbrochen wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Umstellung von Clopidogrel 75 mg einmal täglich auf Ticagrelor Spirig HC 90 mg zweimal täglich führt zu einem absoluten IPA-Anstieg um 26.4 %, umgekehrt geht eine Umstellung von Ticagrelor Spirig HC auf Clopidogrel mit einer absoluten IPA-Reduktion um 24.5 % einher. Die Therapie kann von Clopidogrel auf Ticagrelor Spirig HC umgestellt werden, ohne dass die Thrombozyten hemmende Wirkung unterbrochen wird (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Ticagrelor führte bei ACS-Patienten zu einem Anstieg der Adenosinkonzentration im Plasma und bewirkte eine Verstärkung verschiedener physiologischer Reaktionen auf Adenosin. Adenosin ist ein Vasodilatator; es wurde gezeigt, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen und ACS-Patienten die adenosininduzierte Steigerung des koronaren Blutflusses erhöht. Adenosin ist ein endogener Thrombozytenhemmer; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor die adenosinvermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation verstärkt, und zwar zusätzlich zur Thrombozytenhemmung über seinen P2Y12-Antagonismus. Ebenso induziert Adenosin Dyspnoe; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen eine adenosininduzierte Dyspnoe verstärkt. Daher ist nicht auszuschliessen, dass die bei manchen Patienten unter Ticagrelor zu beobachtende Dyspnoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen») teilweise adenosinvermittelt ist.
• +Ticagrelor führte bei ACS-Patienten zu einem Anstieg der Adenosinkonzentration im Plasma und bewirkte eine Verstärkung verschiedener physiologischer Reaktionen auf Adenosin. Adenosin ist ein Vasodilatator; es wurde gezeigt, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen und ACS-Patienten die adenosininduzierte Steigerung des koronaren Blutflusses erhöht. Adenosin ist ein endogener Thrombozytenhemmer; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor die adenosinvermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation verstärkt, und zwar zusätzlich zur Thrombozytenhemmung über seinen P2Y12-Antagonismus. Ebenso induziert Adenosin Dyspnoe; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen eine adenosininduzierte Dyspnoe verstärkt. Daher ist nicht auszuschliessen, dass die bei manchen Patienten unter Ticagrelor zu beobachtende Dyspnoe (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) teilweise adenosinvermittelt ist.
• -·Aus der PLATO-Studie [PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], ein Vergleich von Ticagrelor mit Clopidogrel, jeweils verabreicht in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien (Akutes Koronarsyndrom)
• -·Aus der Studie PEGASUS TIMI-54 [PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], ein Vergleich von Ticagrelor in Kombination mit ASS mit einer alleinigen ASS-Therapie. (Langzeitbehandlung bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und Vorliegen weiterer kardiovaskulären Risikofaktoren)
• +-Aus der PLATO-Studie [PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], ein Vergleich von Ticagrelor mit Clopidogrel, jeweils verabreicht in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien (Akutes Koronarsyndrom)
• +-Aus der Studie PEGASUS TIMI-54 [PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], ein Vergleich von Ticagrelor in Kombination mit ASS mit einer alleinigen ASS-Therapie. (Langzeitbehandlung bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und Vorliegen weiterer kardiovaskulären Risikofaktoren)
• -Die PLATO Studie untersuchte 18'624 Patienten, bei denen innerhalb von 24 Stunden Symptome einer instabilen Angina pectoris (IA), eines Myokardinfarktes ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) oder eines Myokardinfarktes mit ST-Strecken-Hebung (STEMI) auftraten und die bereits medizinisch behandelt wurden, oder bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine aortokoronare Bypass-Operation (CABG) durchgeführt wurde (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
• +Die PLATO Studie untersuchte 18'624 Patienten, bei denen innerhalb von 24 Stunden Symptome einer instabilen Angina pectoris (IA), eines Myokardinfarktes ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) oder eines Myokardinfarktes mit ST-Strecken-Hebung (STEMI) auftraten und die bereits medizinisch behandelt wurden, oder bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine aortokoronare Bypass-Operation (CABG) durchgeführt wurde (siehe "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" ).
• -Das Ergebnis zeichnete sich früh ab (absolute Risikoreduktion [ARR] 0.6 % und relative Risikoreduktion [RRR] von 12 % nach 30 Tagen), und ergab aufgrund einer konstanten Wirkung der Therapie während des gesamten Zeitraums von 12 Monaten eine ARR von 1.9 % pro Jahr mit einer RRR von 16 %. Dies deutet darauf hin, dass es angebracht ist, die Patienten bis zu 12 Monate lang mit Ticagrelor zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn 54 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit Ticagrelor anstelle von Clopidogrel behandelt werden, so verhindert dies 1 atherothrombotisches Ereignis; die Behandlung von 91 Patienten verhindert 1 CV-Tod (siehe Abbildung 1 und Tabelle 3).
• -Die Wirkung der Behandlung mit Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel zeigt sich durchgängig in vielen Subgruppen, wie z.B. Gewicht; Geschlecht; medizinische Vorgeschichte von Diabetes mellitus, transitorischer ischämischer Attacke oder nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder Revaskularisierung; Begleittherapien einschliesslich Heparin, GP-IIb/IIIa-Hemmern und Protonenpumpenhemmern (siehe «Interaktionen»); abschliessende Diagnose des Indexereignisses (STEMI, NSTEMI oder instabile Angina pectoris) und geplante Behandlungsmethode bei der Randomisierung (invasiv oder medikamentös).
• -Eine leicht signifikante Interaktion zwischen der Therapie und der Region wurde beobachtet. Die Hazard Ratio zum primären Endpunkt war in Nordamerika, was ungefähr 10 % der gesamten untersuchten Studienpopulation darstellt, für Clopidogrel günstiger, während weltweit in allen anderen Regionen Ticagrelor günstiger war (p-Wert für die Interaktion = 0.045). Explorative Analysen deuten auf einen möglichen Zusammenhang mit der ASS-Dosis hin, da eine reduzierte Wirksamkeit bei Ticagrelor mit erhöhten ASS-Dosen beobachtet wurde. Dauerhafte, Ticagrelor begleitende ASS-Tagesdosen sollten 75-150 mg betragen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Abbildung 1 zeigt das geschätzte Risiko für die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkts.
• +Das Ergebnis zeichnete sich früh ab (absolute Risikoreduktion [ARR] 0.6 % und relative Risikoreduktion [RRR] von 12 % nach 30 Tagen), und ergab aufgrund einer konstanten Wirkung der Therapie während des gesamten Zeitraums von 12 Monaten eine ARR von 1.9 % pro Jahr mit einer RRR von 16 %. Dies deutet darauf hin, dass es angebracht ist, die Patienten bis zu 12 Monate lang mit Ticagrelor zu behandeln (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Wenn 54 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit Ticagrelor anstelle von Clopidogrel behandelt werden, so verhindert dies 1 atherothrombotisches Ereignis; die Behandlung von 91 Patienten verhindert 1 CV-Tod (siehe Abbildung 1 und Tabelle 3).
• +Die Wirkung der Behandlung mit Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel zeigt sich durchgängig in vielen Subgruppen, wie z.B. Gewicht; Geschlecht; medizinische Vorgeschichte von Diabetes mellitus, transitorischer ischämischer Attacke oder nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder Revaskularisierung; Begleittherapien einschliesslich Heparin, GP-IIb/IIIa-Hemmern und Protonenpumpenhemmern (siehe "Interaktionen" ); abschliessende Diagnose des Indexereignisses (STEMI, NSTEMI oder instabile Angina pectoris) und geplante Behandlungsmethode bei der Randomisierung (invasiv oder medikamentös).
• +Eine leicht signifikante Interaktion zwischen der Therapie und der Region wurde beobachtet. Die Hazard Ratio zum primären Endpunkt war in Nordamerika, was ungefähr 10 % der gesamten untersuchten Studienpopulation darstellt, für Clopidogrel günstiger, während weltweit in allen anderen Regionen Ticagrelor günstiger war (p-Wert für die Interaktion = 0.045). Explorative Analysen deuten auf einen möglichen Zusammenhang mit der ASS-Dosis hin, da eine reduzierte Wirksamkeit bei Ticagrelor mit erhöhten ASS-Dosen beobachtet wurde. Dauerhafte, Ticagrelor begleitende ASS-Tagesdosen sollten 75-150 mg betragen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Abbildung 1 zeigt das geschätzte Risiko für die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkts.
• -Primärer Endpunkt (EP) Patienten mit Ereignissen
• -Ticagrelor 90 mg zweimal täglich (%) N=9333 Clopidogrel einmal täglich 75 mg (%) N=9291 Reduktion des Relativen Risikosa (%) Hazard Ratio (95 %-KI) p-Wert
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.3 10.9 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0003
• -CV-Tod 3.8 4.8 21 0.79(0.69,0.91) p=0.0013
• -MI (ausser stummer MI) 5.4 6.4 16 0.84(0.75,0.95) p=0.0045
• -Schlaganfall 1.3 1.1 -17 1.17(0.91,1.52) p=0.2249
• +Primärer Endpunkt Patienten mit
• +(EP) Ereignissen
• +Ticagrelor 90 mg Clopidogrel einmal Reduktion des Hazard Ratio(95 p-Wert
• +zweimal täglich(%)N= täglich 75 mg Relativen Risikosa %-KI)
• +9333 (%)N=9291 (%)
• +Zusammengesetzter 9.3 10.9 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0003
• +EP aus CV-Tod/MI
• +(ausser stummer
• +MI)/Schlaganfall
• +CV-Tod 3.8 4.8 21 0.79(0.69,0.91) p=0.0013
• +MI (ausser stummer 5.4 6.4 16 0.84(0.75,0.95) p=0.0045
• +MI)
• +Schlaganfall 1.3 1.1 -17 1.17(0.91,1.52) p=0.2249
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall – geplante invasive Behandlung 8.5 10.0 16 0.84(0.75,0.94) p=0.0025
• -Zusammengesetzter EP aus Gesamtmortalität/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.7 11.5 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0001
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/allen MI/ Schlaganfall/SRIb/RIc/TIAd/Andere ATEe 13.8 15.7 12 0.88(0.81,0.95) p=0.0006
• -Gesamtmortalität 4.3 5.4 22 0.78(0.69,0.89) p=0.0003**
• +Zusammengesetzter 8.5 10.0 16 0.84(0.75,0.94) p=0.0025
• +EP aus CV-Tod/MI
• +(ausser stummer
• +MI)/Schlaganfall –
• +geplante invasive
• +Behandlung
• +Zusammengesetzter 9.7 11.5 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0001
• +EP aus Gesamtmortali
• +tät/MI (ausser
• +stummer MI)/Schlagan
• +fall
• +Zusammengesetzter 13.8 15.7 12 0.88(0.81,0.95) p=0.0006
• +EP aus CV-Tod/allen
• +MI/ Schlaganfall/SRI
• +b/RIc/TIAd/Andere
• +ATEe
• +Gesamtmortalität 4.3 5.4 22 0.78(0.69,0.89) p=0.0003**
• + 
• +
• -Um das Auftreten ventrikulärer Pausen und anderer arrhythmischer Episoden während PLATO zu untersuchen, führten die Prüfärzte ein Holter-Monitoring in einer Untergruppe von annähernd 3'000 Patienten durch. Bei ca. 2'000 dieser Patienten wurde ein EKG sowohl während der akuten Phase des ACS als auch nach einem Monat durchgeführt. Die primär interessierende Variable war das Auftreten ventrikulärer Pausen ≥3 Sekunden. In der akuten Phase hatten unter Ticagrelor mehr Patienten ventrikuläre Pausen (6.0 %) als unter Clopidogrel (3.5 %); nach einem Monat traf dies für 2.2 % bzw. 1.6 % zu (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Anstieg von ventrikulären Pausen in der akuten Phase eines ACS war ausgeprägter bei Ticagrelor-Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (9.2 % versus 5.4 % bei Patienten ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; bei Clopidogrel-Patienten 4,0 % bei denen mit versus 3.6 % bei denen ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte). Dieses Ungleichgewicht trat nicht nach einem Monat auf: 2.0 % versus 2.1 % für Ticagrelor-Patienten mit bzw. ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; und 3.8 % versus 1.4 % bei Clopidogrel. Bei dieser Patientengruppe waren mit diesem Ungleichgewicht keine negativen klinischen Folgen verbunden (einschliesslich Implantation eines Schrittmachers).
• +Um das Auftreten ventrikulärer Pausen und anderer arrhythmischer Episoden während PLATO zu untersuchen, führten die Prüfärzte ein Holter-Monitoring in einer Untergruppe von annähernd 3'000 Patienten durch. Bei ca. 2'000 dieser Patienten wurde ein EKG sowohl während der akuten Phase des ACS als auch nach einem Monat durchgeführt. Die primär interessierende Variable war das Auftreten ventrikulärer Pausen ≥3 Sekunden. In der akuten Phase hatten unter Ticagrelor mehr Patienten ventrikuläre Pausen (6.0 %) als unter Clopidogrel (3.5 %); nach einem Monat traf dies für 2.2 % bzw. 1.6 % zu (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der Anstieg von ventrikulären Pausen in der akuten Phase eines ACS war ausgeprägter bei Ticagrelor-Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (9.2 % versus 5.4 % bei Patienten ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; bei Clopidogrel-Patienten 4,0 % bei denen mit versus 3.6 % bei denen ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte). Dieses Ungleichgewicht trat nicht nach einem Monat auf: 2.0 % versus 2.1 % für Ticagrelor-Patienten mit bzw. ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; und 3.8 % versus 1.4 % bei Clopidogrel. Bei dieser Patientengruppe waren mit diesem Ungleichgewicht keine negativen klinischen Folgen verbunden (einschliesslich Implantation eines Schrittmachers).
• -Die CYP 2C19- und ABCB1-Genotypisierung von 10'285 Patienten in PLATO ergab Zusammenhänge zwischen Genotypgruppen und PLATO-Outcomes. Die Überlegenheit von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel im Hinblick auf die Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurde durch den CYP 2C19- oder ABCB1-Genotyp der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Ähnlich wie in der PLATO-Studie insgesamt gab es im Hinblick auf PLATO gesamt schwerwiegende Blutungen, unabhängig vom CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp, keine Unterschiede zwischen Ticagrelor und Clopidogrel. Nicht-CABG-bedingte PLATO schwerwiegende Blutungen traten bei Patienten mit einem oder mehreren «Loss of function» Allelen für CYP2C19 unter Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel häufiger auf, aber vergleichbar zu Clopidogrel-Patienten mit keinem «Loss of Function» Allel.
• +Die CYP 2C19- und ABCB1-Genotypisierung von 10'285 Patienten in PLATO ergab Zusammenhänge zwischen Genotypgruppen und PLATO-Outcomes. Die Überlegenheit von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel im Hinblick auf die Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurde durch den CYP 2C19- oder ABCB1-Genotyp der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Ähnlich wie in der PLATO-Studie insgesamt gab es im Hinblick auf PLATO gesamt schwerwiegende Blutungen, unabhängig vom CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp, keine Unterschiede zwischen Ticagrelor und Clopidogrel. Nicht-CABG-bedingte PLATO schwerwiegende Blutungen traten bei Patienten mit einem oder mehreren "Loss of function" Allelen für CYP2C19 unter Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel häufiger auf, aber vergleichbar zu Clopidogrel-Patienten mit keinem "Loss of Function" Allel.
• -Ein zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO-definierte «Gesamt-Major»-Blutung) untermauert den klinischen Nutzen von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel (RRR 8 %, ARR 1.4 %, HR 0.92; p=0.0257) über 12 Monate nach einem ACS-Ereignis.
• +Ein zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO-definierte "Gesamt-Major" -Blutung) untermauert den klinischen Nutzen von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel (RRR 8 %, ARR 1.4 %, HR 0.92; p=0.0257) über 12 Monate nach einem ACS-Ereignis.
• -Bei der Studie PEGASUS TIMI-54 handelt es sich um eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, internationale, multizentrische Parallelgruppenstudie an 21'162 Patienten, in der die Prävention thrombotischer Ereignisse mit Ticagrelor in 2 Dosierungen (entweder 90 mg zweimal täglich oder 60 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrig dosierter ASS (75-150 mg) im Vergleich mit einer alleinigen ASS-Therapie bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und zusätzlichen Risikofaktoren für eine Atherothrombose untersucht wurde.
• +Bei der Studie PEGASUS TIMI-54 handelt es sich um eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, internationale, multizentrische Parallelgruppenstudie an 21'162 Patienten, in der die Prävention thrombotischer Ereignisse mit Ticagrelor in 2 Dosierungen (entweder 90 mg zweimal täglich oder 60 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrig dosierter ASS (75-150 mg) im Vergleich mit einer alleinigen ASS-Therapie bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und zusätzlichen Risikofaktoren für eine Atherothrombose untersucht wurde.
• -·einen zweiten vorangegangenen Myokardinfarkt
• -·dokumentierte Mehrgefäss-KHK
• -·Diabetes mellitus, der eine Medikation erfordert
• -·Alter ≥65 Jahre
• -·chronische nichtterminale Niereninsuffizienz.
• -Abbildung 2 - Kaplan-Meier-Plot und Analyse des primären klinischen kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall in PEGASUS
• +einen zweiten vorangegangenen Myokardinfarkt
• +dokumentierte Mehrgefäss-KHK
• +-Diabetes mellitus, der eine Medikation erfordert
• +-Alter ≥65 Jahre
• +chronische nichtterminale Niereninsuffizienz.
• +Abbildung 2 - Kaplan-Meier-Plot und Analyse des primären klinischen kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall in PEGASUS
• -Tabelle 4 - Analyse der primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte in PEGASUS
• - Ticagrelor 60 mg zweimal täglich + ASS N = 7045 ASS allein N = 7067 p-Wert
• -Merkmal Patienten mit Ereignissen KM % HR (95 %-KI) Patienten mit Ereignissen KM %
• +Tabelle 4 - Analyse der primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte in PEGASUS
• + Ticagrelor 60 mg ASS alleinN = 7067 p-Wert
• + zweimal täglich +
• + ASSN = 7045
• +Merkmal Patienten mit KM % HR(95 %-KI) Patienten mit KM %
• + Ereignissen Ereignissen
• -Kombination aus kardiovaskulärem Tod/MI/Schlaganfall 487 (6.9 %) 7.8 % 0.84 (0.74, 0.95) 578 (8.2 %) 9.0 % 0.0043 (s)
• -Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5 %) 2.9 % 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0 %) 3.4 % 0.0676
• -MI 285 (4.0 %) 4.5% 0.84 (0.72, 0.98) 338 (4.8 %) 5.2 % 0.0314
• -Schlaganfall 91 (1.3 %) 1.5 % 0.75 (0.57, 0.98) 122 (1.7 %) 1.9 % 0.0337
• +Kombination aus 487 (6.9 %) 7.8 % 0.84 (0.74, 0.95) 578 (8.2 %) 9.0 % 0.0043 (s)
• +kardiovaskulärem
• +Tod/MI/Schlaganfall
• +Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5 %) 2.9 % 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0 %) 3.4 % 0.0676
• +MI 285 (4.0 %) 4.5% 0.84 (0.72, 0.98) 338 (4.8 %) 5.2 % 0.0314
• +Schlaganfall 91 (1.3 %) 1.5 % 0.75 (0.57, 0.98) 122 (1.7 %) 1.9 % 0.0337
• -Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5 %) 2.9 % 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0 %) 3.4 % -
• -Gesamtmortalität 289 (4.1 %) 4.7 % 0.89 (0.76, 1.04) 326 (4.6 %) 5.2 % -
• -
• +Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5 %) 2.9 % 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0 %) 3.4 % -
• +Gesamtmortalität 289 (4.1 %) 4.7 % 0.89(0.76, 1.04) 326 (4.6 %) 5.2 % -
• + 
• +
• -Obwohl das Wirksamkeitsprofil von Ticagrelor 90 mg und 60 mg ähnlich ausfiel, scheint die niedrigere Dosierung ein besseres Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil im Hinblick auf das Risiko von Blutungen und Dyspnoe zu besitzen. Daher wird für die Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses eine Dosis von 60 mg Ticagrelor zweimal täglich in Kombination mit ASS empfohlen.
• +Obwohl das Wirksamkeitsprofil von Ticagrelor 90 mg und 60 mg ähnlich ausfiel, scheint die niedrigere Dosierung ein besseres Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil im Hinblick auf das Risiko von Blutungen und Dyspnoe zu besitzen. Daher wird für die Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses eine Dosis von 60 mg Ticagrelor zweimal täglich in Kombination mit ASS empfohlen.
• -Um ein Ereignis des primären kombinierten Endpunkts zu verhindern, ist eine Behandlung von 79 Patienten über bis zu 36 Monate mit Ticagrelor 60 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS anstelle einer alleinigen ASS-Therapie erforderlich.
• -Der Nutzen von Ticagrelor hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts zeigte sich auch bei den beiden sekundären Endpunkten, und zwar in Form eines numerischen Rückgangs sowohl von kardiovaskulären Todesfällen als auch der Gesamtmortalität unter Ticagrelor 60 mg in Kombination mit ASS gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie, allerdings wurde hier keine statistische Signifikanz erreicht (siehe Tabelle 4).
• -Die RRR für den kombinierten Endpunkt von Tag 1 bis 360 (17 % RRR) und von Tag 361 und danach (16 % RRR) war ähnlich. Dieser Effekt war während der gesamten Studie konsistent, mit einer Dauer von bis zu 48 Monaten (Median 33 Monate). Die Konsistenz der RRR über die Zeit deutet darauf hin, dass eine Fortführung der Behandlung mit Ticagrelor so lange angemessen ist, wie der Patient ein hohes Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse aufweist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Behandlungseffekt von Ticagrelor 60 mg zweimal täglich gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie war konsistent über mehrere Patienten-Subgruppen, die auf demographischen Merkmalen einschliesslich Gewicht, Geschlecht, medizinischer Anamnese und Region beruhten.
• -Die mit Ticagrelor verbundenen Vorteile waren zudem unabhängig von der Anwendung anderer kardiovaskulärer Therapien, darunter Lipidsenker, Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Calciumkanalblocker, Nitrate und Protonenpumpenhemmer (siehe «Interaktionen»).
• +Um ein Ereignis des primären kombinierten Endpunkts zu verhindern, ist eine Behandlung von 79 Patienten über bis zu 36 Monate mit Ticagrelor 60 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS anstelle einer alleinigen ASS-Therapie erforderlich.
• +Der Nutzen von Ticagrelor hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts zeigte sich auch bei den beiden sekundären Endpunkten, und zwar in Form eines numerischen Rückgangs sowohl von kardiovaskulären Todesfällen als auch der Gesamtmortalität unter Ticagrelor 60 mg in Kombination mit ASS gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie, allerdings wurde hier keine statistische Signifikanz erreicht (siehe Tabelle 4).
• +Die RRR für den kombinierten Endpunkt von Tag 1 bis 360 (17 % RRR) und von Tag 361 und danach (16 % RRR) war ähnlich. Dieser Effekt war während der gesamten Studie konsistent, mit einer Dauer von bis zu 48 Monaten (Median 33 Monate). Die Konsistenz der RRR über die Zeit deutet darauf hin, dass eine Fortführung der Behandlung mit Ticagrelor so lange angemessen ist, wie der Patient ein hohes Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse aufweist (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Der Behandlungseffekt von Ticagrelor 60 mg zweimal täglich gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie war konsistent über mehrere Patienten-Subgruppen, die auf demographischen Merkmalen einschliesslich Gewicht, Geschlecht, medizinischer Anamnese und Region beruhten.
• +Die mit Ticagrelor verbundenen Vorteile waren zudem unabhängig von der Anwendung anderer kardiovaskulärer Therapien, darunter Lipidsenker, Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Calciumkanalblocker, Nitrate und Protonenpumpenhemmer (siehe "Interaktionen" ).
• -Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane tmax beläuft sich auf rund 1.5 Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen tmax von ungefähr 2.5 Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC 3451 ng*h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die Cmax und 0.42 für die AUC.
• -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36 % geschätzt (Spannweite 25.4 % bis 64.0 %). Der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit blieb ohne Einfluss auf die Cmax von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten, führte aber zu einem Anstieg der AUC von Ticagrelor um 21 % und einer Verminderung der Cmax des aktiven Metaboliten um 22 %. Die klinische Bedeutung dieser leichten Veränderungen wird als minimal betrachtet, weshalb Ticagrelor mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Sowohl Ticagrelor als auch sein aktiver Metabolit sind P-gp-Substrate.
• +Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane tmax beläuft sich auf rund 1.5 Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen tmax von ungefähr 2.5 Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC 3451 ng*h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die Cmax und 0.42 für die AUC.
• +Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36 % geschätzt (Spannweite 25.4 % bis 64.0 %). Der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit blieb ohne Einfluss auf die Cmax von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten, führte aber zu einem Anstieg der AUC von Ticagrelor um 21 % und einer Verminderung der Cmax des aktiven Metaboliten um 22 %. Die klinische Bedeutung dieser leichten Veränderungen wird als minimal betrachtet, weshalb Ticagrelor mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Sowohl Ticagrelor als auch sein aktiver Metabolit sind P-gp-Substrate.
• -Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in den Magen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80-125 % für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0.5 und 1 Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48 Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.
• +Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in den Magen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80-125 % für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0.5 und 1 Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48 Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.
• -Das Steady-State-Distributionsvolumen von Ticagrelor beträgt 87.5 l. Ticagrelor und der aktive Metabolit werden beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (>99 %).
• +Das Steady-State-Distributionsvolumen von Ticagrelor beträgt 87.5 l. Ticagrelor und der aktive Metabolit werden beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (>99 %).
• -CYP3A ist das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Ticagrelor und die Bildung des aktiven Metaboliten. Die Interaktionen von Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten mit anderen CYP3A-Substraten reichen von Aktivierung bis Hemmung. Ticagrelor und der aktive Metabolit sind schwache P-Glycoprotein-Inhibitoren. Ticagrelor ist ein BCRP Inhibitor.
• +CYP3A ist das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Ticagrelor und die Bildung des aktiven Metaboliten. Die Interaktionen von Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten mit anderen CYP3A-Substraten reichen von Aktivierung bis Hemmung. Ticagrelor und der aktive Metabolit sind schwache P-Glycoprotein-Inhibitoren. Ticagrelor ist ein BCRP Inhibitor.
• -Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelor werden im Mittel rund 84 % der Radioaktivität wiedergefunden (57.8 % in den Fäzes, 26.5 % im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1 % der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t1/2 lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8 Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6 Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.
• +Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelor werden im Mittel rund 84 % der Radioaktivität wiedergefunden (57.8 % in den Fäzes, 26.5 % im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1 % der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t1/2 lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8 Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6 Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung fielen die Cmax und AUC für Ticagrelor 12 % bzw. 23 % höher aus als bei entsprechenden gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und es gibt keine pharmakokinetischen Informationen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung fielen die Cmax und AUC für Ticagrelor 12 % bzw. 23 % höher aus als bei entsprechenden gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und es gibt keine pharmakokinetischen Informationen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" bzw. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Exposition gegenüber Ticagrelor lag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ungefähr 20 % niedriger und gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr 17 % höher als bei nierengesunden Probanden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Hämodialyse unterzogen, lagen die Werte für AUC und Cmax nach Verabreichung von 90 mg Ticagrelor an einem dialysefreien Tag um 38 % bzw. 51 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine ähnliche Erhöhung der Exposition wurde beobachtet, wenn Ticagrelor unmittelbar vor der Dialyse verabreicht wurde (49 % bzw. 61 %), was zeigt, dass Ticagrelor nicht dialysierbar ist. Die Exposition des aktiven Metaboliten erhöhte sich in geringerem Mass (AUC 13 – 14 % und Cmax 17 – 36 %). Der IPA-Effekt von Ticagrelor war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unabhängig von der Dialyse und ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Die Exposition gegenüber Ticagrelor lag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ungefähr 20 % niedriger und gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr 17 % höher als bei nierengesunden Probanden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Hämodialyse unterzogen, lagen die Werte für AUC und Cmax nach Verabreichung von 90 mg Ticagrelor an einem dialysefreien Tag um 38 % bzw. 51 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine ähnliche Erhöhung der Exposition wurde beobachtet, wenn Ticagrelor unmittelbar vor der Dialyse verabreicht wurde (49 % bzw. 61 %), was zeigt, dass Ticagrelor nicht dialysierbar ist. Die Exposition des aktiven Metaboliten erhöhte sich in geringerem Mass (AUC 13 – 14 % und Cmax 17 – 36 %). Der IPA-Effekt von Ticagrelor war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unabhängig von der Dialyse und ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Bei älteren (≥65 Jahre) Probanden wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor (63 % für Cmax und 52 % für AUC) und dem aktiven Metaboliten (ungefähr 60 % für Cmax und 48 % für AUC) beobachtet. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei älteren (≥65 Jahre) Probanden wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor (63 % für Cmax und 52 % für AUC) und dem aktiven Metaboliten (ungefähr 60 % für Cmax und 48 % für AUC) beobachtet. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Klinische Daten in der pädiatrischen Population sind limitiert. Ticagrelor Spirig HC ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Klinische Daten in der pädiatrischen Population sind limitiert. Ticagrelor Spirig HC ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (>18-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) erhalten hatten, wurden keine arzneimittelinduzierten Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten kam es unter oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (>15-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Bei weiblichen Ratten war nur unter hohen Dosen (>25-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ein Anstieg von uterinen Adenokarzinomen und hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen sowie eine Verminderung von Hypophysenadenomen und mammären Fibroadenomen zu beobachten. Bei Applikation einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (8-facher Unterschied zur maximalen therapeutischen Humanexposition) wurde keine Veränderung der Inzidenz von Tumoren verzeichnet. Die nur bei Ratten beobachteten uterinen Tumoren erwiesen sich als Ergebnis eines nicht-genotoxischen endokrinen Effekts einer Störung des Hormonhaushalts nach Applikation von hoch dosiertem Ticagrelor. Die gutartigen Lebertumoren werden als Folge der Reaktion der Leber auf die metabolische Belastung durch die hohen Dosen von Ticagrelor betrachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist zurzeit nicht abschliessend geklärt.
• +In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (>18-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) erhalten hatten, wurden keine arzneimittelinduzierten Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten kam es unter oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (>15-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Bei weiblichen Ratten war nur unter hohen Dosen (>25-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ein Anstieg von uterinen Adenokarzinomen und hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen sowie eine Verminderung von Hypophysenadenomen und mammären Fibroadenomen zu beobachten. Bei Applikation einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (8-facher Unterschied zur maximalen therapeutischen Humanexposition) wurde keine Veränderung der Inzidenz von Tumoren verzeichnet. Die nur bei Ratten beobachteten uterinen Tumoren erwiesen sich als Ergebnis eines nicht-genotoxischen endokrinen Effekts einer Störung des Hormonhaushalts nach Applikation von hoch dosiertem Ticagrelor. Die gutartigen Lebertumoren werden als Folge der Reaktion der Leber auf die metabolische Belastung durch die hohen Dosen von Ticagrelor betrachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist zurzeit nicht abschliessend geklärt.
• -Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor bei weiblichen Ratten unter oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg pro Tag (ungefähr 20-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) und bei männlichen Ratten unter Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (15.7-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) keinen Einfluss auf die Fertilität besitzt.
• +Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor bei weiblichen Ratten unter oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg pro Tag (ungefähr 20-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) und bei männlichen Ratten unter Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (15.7-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) keinen Einfluss auf die Fertilität besitzt.
• -Ticagrelor besass unter oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei Ratten (5.1-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) bzw. bis zu 42 mg/kg pro Tag bei Kaninchen (entspricht der maximalen therapeutischen Humanexposition) keine Wirkung auf die fetale Entwicklung. Zudem blieb Ticagrelor bei Ratten unter Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (4.6-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ohne Auswirkungen auf die Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei höheren Dosen mit maternaler Toxizität wurden unspezifische Effekte bei den Nachkommen beobachtet.
• +Ticagrelor besass unter oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei Ratten (5.1-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) bzw. bis zu 42 mg/kg pro Tag bei Kaninchen (entspricht der maximalen therapeutischen Humanexposition) keine Wirkung auf die fetale Entwicklung. Zudem blieb Ticagrelor bei Ratten unter Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (4.6-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ohne Auswirkungen auf die Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei höheren Dosen mit maternaler Toxizität wurden unspezifische Effekte bei den Nachkommen beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.