• -Tablettenkern:Povidonum K30 (E1201), Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Natrii stearylis fumaras (corresp. Natrium: 0.765 mg (50 mg/500 mg Filmtablette), 1.301 mg (50 mg /850 mg Filmtablette) bzw. 1.531 mg (50 mg/1000 mg Filmtablette)).
• +Tablettenkern: Povidonum K30 (E1201), Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Natrii stearylis fumaras (corresp. Natrium: 0.765 mg (50 mg / 500 mg Filmtablette), 1.301 mg (50 mg / 850 mg Filmtablette) bzw. 1.531 mg (50 mg / 1000 mg Filmtablette)).
• -50 mg/500 mg und 50 mg/850 mg:Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350 (E1521), Talcum (E553b), Ferri oxidum flavum (E172iii), Ferri oxidum rubrum (E172ii), Ferri oxidum nigrum (E172i).
• -50 mg/1000 mg: Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350 (E1521), Talcum (E553b), Ferri oxidum rubrum (E172ii), Ferri oxidum nigrum (E172i).
• +50 mg / 500 mg und 50 mg / 850 mg: Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350 (E1521), Talcum (E553b), Ferri oxidum flavum (E172iii), Ferri oxidum rubrum (E172ii), Ferri oxidum nigrum (E172i).
• +50 mg / 1000 mg: Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350 (E1521), Talcum (E553b), Ferri oxidum rubrum (E172ii), Ferri oxidum nigrum (E172i).
• -Filmtabletten mit 50mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 500mg Metforminhydrochlorid (SitagliptinMetformin NOBEL 50mg/500mg), 850mg Metforminhydrochlorid (SitagliptinMetformin NOBEL 50mg/850mg) sowie 1000mg Metforminhydrochlorid (SitagliptinMetformin NOBEL 50mg/1000mg).
• +Filmtabletten mit 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 500 mg Metforminhydrochlorid (Sitagliptin Metformin NOBEL 50 mg / 500 mg), 850 mg Metforminhydrochlorid (Sitagliptin Metformin NOBEL 50 mg / 850 mg) sowie 1000 mg Metforminhydrochlorid (Sitagliptin Metformin NOBEL 50 mg / 1000 mg).
• -SitagliptinMetformin NOBEL ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn weder mit Metformin noch mit Sitagliptin als Monotherapie eine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird, oder bei Patienten, die bereits eine Kombination von Sitagliptin und Metformin erhalten.
• -SitagliptinMetformin NOBEL ist auch als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (als 3-fache Kombinationstherapie) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn durch eine Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Wirkstoffe keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird: Metformin, Sitagliptin oder ein Sulfonylharnstoff.
• +Sitagliptin Metformin NOBEL ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn weder mit Metformin noch mit Sitagliptin als Monotherapie eine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird, oder bei Patienten, die bereits eine Kombination von Sitagliptin und Metformin erhalten.
• +Sitagliptin Metformin NOBEL ist auch als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (als 3-fache Kombinationstherapie) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn durch eine Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Wirkstoffe keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird: Metformin, Sitagliptin oder ein Sulfonylharnstoff.
• -Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit SitagliptinMetformin NOBEL sollte individuell auf der gegenwärtigen Therapie des Patienten,der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren, wobei die empfohlene tägliche Maximaldosis von 100mg Sitagliptin nicht überschritten werden sollte.
• -SitagliptinMetformin NOBEL sollte zweimal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen werden, mit gradueller Dosissteigerung, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern.
• +Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Sitagliptin Metformin NOBEL sollte individuell auf der gegenwärtigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren, wobei die empfohlene tägliche Maximaldosis von 100 mg Sitagliptin nicht überschritten werden sollte.
• +Sitagliptin Metformin NOBEL sollte zweimal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen werden, mit gradueller Dosissteigerung, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern.
• -Die Initialdosis von SitagliptinMetformin NOBEL sollte auf der bereits bestehenden Therapie basieren. SitagliptinMetformin NOBEL wird zweimal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen. Die folgenden Dosierungen sind erhältlich:
• -50mg Sitagliptin/500mg Metforminhydrochlorid
• -50mg Sitagliptin/850mg Metforminhydrochlorid
• -50mg Sitagliptin/1000mg Metforminhydrochlorid
• +Die Initialdosis von Sitagliptin Metformin NOBEL sollte auf der bereits bestehenden Therapie basieren. Sitagliptin Metformin NOBEL wird zweimal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen. Die folgenden Dosierungen sind erhältlich:
• +50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid
• +50 mg Sitagliptin/850 mg Metforminhydrochlorid
• +50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid
• -Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von SitagliptinMetformin NOBEL zweimal täglich 50 mg Sitagliptin betragen (insgesamt 100 mg täglich), plus die schon vorher verabreichte Dosis Metformin.
• +Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin Metformin NOBEL zweimal täglich 50 mg Sitagliptin betragen (insgesamt 100 mg täglich), plus die schon vorher verabreichte Dosis Metformin.
• -Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von SitagliptinMetformin NOBEL zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid betragen. Die Patienten können bis zu einer Dosis von zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid auftitriert werden. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Nierenfunktionsstörung angepasst wurde, sollten nicht auf SitagliptinMetformin NOBEL umgestellt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin zu SitagliptinMetformin NOBEL wechseln
• -Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin zu SitagliptinMetformin NOBEL wechseln, kann dieselbe Initialdosis Sitagliptin und Metformin in Form des Kombinationspräparates SitagliptinMetformin NOBEL verabreicht werden wie vorher.
• +Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin Metformin NOBEL zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid betragen. Die Patienten können bis zu einer Dosis von zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid auftitriert werden. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Nierenfunktionsstörung angepasst wurde, sollten nicht auf Sitagliptin Metformin NOBEL umgestellt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin zu Sitagliptin Metformin NOBEL wechseln
• +Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin zu Sitagliptin Metformin NOBEL wechseln, kann dieselbe Initialdosis Sitagliptin und Metformin in Form des Kombinationspräparates Sitagliptin Metformin NOBEL verabreicht werden wie vorher.
• -Die übliche Initialdosis SitagliptinMetformin NOBEL sollte zweimal täglich Sitagliptin 50mg enthalten (insgesamt 100mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die übliche Initialdosis Sitagliptin Metformin NOBEL sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die übliche Initialdosis SitagliptinMetformin NOBEL sollte zweimal täglich Sitagliptin 50mg enthalten (insgesamt 100mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerungsollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer Insulin-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wurden keine spezifischen Studien über die Sicherheit und Wirksamkeit von der Kombination Sitagliptinund Metformin bei Patienten durchgeführt, die vorher mit anderen oralen Antidiabetika behandelt wurdenund dann auf SitagliptinMetformin NOBEL umstellten. Jede Änderung der Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2 sollte mit Vorsicht und unter genauer Kontrolle durchgeführt werden, weil Veränderungen der Blutzuckereinstellung auftreten können.
• +Die übliche Initialdosis Sitagliptin Metformin NOBEL sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer Insulin-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es wurden keine spezifischen Studien über die Sicherheit und Wirksamkeit von der Kombination Sitagliptin und Metformin bei Patienten durchgeführt, die vorher mit anderen oralen Antidiabetika behandelt wurden und dann auf Sitagliptin Metformin NOBEL umstellten. Jede Änderung der Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2 sollte mit Vorsicht und unter genauer Kontrolle durchgeführt werden, weil Veränderungen der Blutzuckereinstellung auftreten können.
• -Die Nierenfunktion ist vor Therapiebeginn mit SitagliptinMetformin NOBEL und danach in regelmässigen Abständen zu beurteilen.
• -SitagliptinMetformin NOBEList kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30ml/min/1.73m2.
• -Sitagliptin Metformin NOBEL ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer eGFR ≥30ml/min/1.73m2und <45ml/min/1.73m2, weil diese Patienten eine tiefere Sitagliptin-Dosierung benötigen als beim Kombinationspräparat SitagliptinMetformin NOBEL erhältlich ist.
• +Die Nierenfunktion ist vor Therapiebeginn mit Sitagliptin Metformin NOBEL und danach in regelmässigen Abständen zu beurteilen.
• +Sitagliptin Metformin NOBEL ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2.
• +Sitagliptin Metformin NOBEL ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 und <45 ml/min/1.73 m2, weil diese Patienten eine tiefere Sitagliptin-Dosierung benötigen als beim Kombinationspräparat Sitagliptin Metformin NOBEL erhältlich ist.
• -SitagliptinMetformin NOBEL soll wegen ungenügender Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht angewendet werden. Die Kombination von Sitagliptinund Metformin wurde bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren nicht untersucht. (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Sitagliptin Metformin NOBEL soll wegen ungenügender Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht angewendet werden. Die Kombination von Sitagliptin und Metformin wurde bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren nicht untersucht. (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Da Sitagliptin und Metformin hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden werden, sollte SitagliptinMetformin NOBEL mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ,Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).
• +Da Sitagliptin und Metformin hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden werden, sollte Sitagliptin Metformin NOBEL mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).
• -SitagliptinMetformin NOBEL ist kontraindiziert bei Patienten mit:
• +Sitagliptin Metformin NOBEL ist kontraindiziert bei Patienten mit:
• -3.Bekannter Überempfindlichkeit auf Sitagliptinhydrochlorid, Metforminhydrochlorid oder irgendeinen anderen Inhaltsstoff von SitagliptinMetformin NOBEL (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Sitagliptin,Überempfindlichkeitsreaktionen und "Unerwünschte Wirkungen" , Postmarketing Erfahrungen).
• +3.Bekannter Überempfindlichkeit auf Sitagliptinhydrochlorid, Metforminhydrochlorid oder irgendeinen anderen Inhaltsstoff von Sitagliptin Metformin NOBEL (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Sitagliptin, Überempfindlichkeitsreaktionen und "Unerwünschte Wirkungen" , Postmarketing Erfahrungen).
• -Pankreatitis: Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit SitagliptinMetformin NOBEL und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
• -Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit SitagliptinMetformin NOBEL soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. SitagliptinMetformin NOBEL ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• -Die Nierenfunktion soll unter der Behandlung mit SitagliptinMetformin NOBEL in regelmässigen Abständen erneut bestimmt werden, mindestens:
• +Pankreatitis: Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Sitagliptin Metformin NOBEL und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
• +Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit Sitagliptin Metformin NOBEL soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. Sitagliptin Metformin NOBEL ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• +Die Nierenfunktion soll unter der Behandlung mit Sitagliptin Metformin NOBEL in regelmässigen Abständen erneut bestimmt werden, mindestens:
• -SitagliptinMetformin NOBEL soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• -In Verbindung mit Medikamenten, welche Hypoglykämie hervorrufen können: Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe oder Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung dieser Substanzen in Kombination mit SitagliptinMetformin NOBEL eine Reduktion der Insulin- bzw. Sulfonylharnstoff-Dosierung notwendig sein.
• +Sitagliptin Metformin NOBEL soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• +In Verbindung mit Medikamenten, welche Hypoglykämie hervorrufen können: Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe oder Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung dieser Substanzen in Kombination mit Sitagliptin Metformin NOBEL eine Reduktion der Insulin- bzw. Sulfonylharnstoff-Dosierung notwendig sein.
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von der KombinationSitagliptinund Metformin wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das 10-fache der oberen Normgrenze) äussern. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten, und selten sind Todesfälle vorgekommen.
• -Die Ärzte sollten SitagliptinMetformin NOBEL mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
• +Im Zusammenhang mit der Einnahme von der Kombination Sitagliptin und Metformin wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das 10-fache der oberen Normgrenze) äussern. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten, und selten sind Todesfälle vorgekommen.
• +Die Ärzte sollten Sitagliptin Metformin NOBEL mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einem der Wirkstoffe von SitagliptinMetformin NOBEL behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit SitagliptinMetformin NOBEL abgesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" , Postmarketing Erfahrungen).
• +Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einem der Wirkstoffe von Sitagliptin Metformin NOBEL behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Sitagliptin Metformin NOBEL abgesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" , Postmarketing Erfahrungen).
• -Nach Markteinführung wurden Fälle von bullösem Pemphigoid unter Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren gemeldet, die eine Hospitalisierung erforderten. In den gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise unter topischer oder systemischer immunosuppressiver Behandlung und nach Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit SitagliptinMetformin NOBEL ihren Arzt zu kontaktieren. SitagliptinMetformin NOBEL sollte bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid abgesetzt werden. Zur Sicherung der Diagnose und einer adäquaten Behandlung sollte eine Überweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden.
• +Nach Markteinführung wurden Fälle von bullösem Pemphigoid unter Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren gemeldet, die eine Hospitalisierung erforderten. In den gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise unter topischer oder systemischer immunosuppressiver Behandlung und nach Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Sitagliptin Metformin NOBEL ihren Arzt zu kontaktieren. Sitagliptin Metformin NOBEL sollte bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid abgesetzt werden. Zur Sicherung der Diagnose und einer adäquaten Behandlung sollte eine Überweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden.
• -Laktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, welche durch eine Akkumulation von Metformin bei der Behandlung mit SitagliptinMetformin NOBEL(Sitagliptinhydrochlorid/Metforminhydrochlorid) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit vergrösserter Anionenlücke und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden.
• +Laktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, welche durch eine Akkumulation von Metformin bei der Behandlung mit Sitagliptin Metformin NOBEL (Sitagliptinhydrochlorid/Metforminhydrochlorid) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit vergrösserter Anionenlücke und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden.
• -Operationen:Sitagliptin Metformin NOBEL sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser bei kleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) und Sitagliptin Metformin NOBEL sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als hinreichend eingestuft wurde (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Alkoholkonsum: Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von Metformin auf den Laktatmetabolismus verstärkt. Patienten, die SitagliptinMetformin NOBEL einnehmen, müssen deshalb vor exzessivem Alkoholkonsum, akut oder chronisch, gewarnt werden.
• -Leberinsuffizienz: Da Leberinsuffizienz in einigen Fällen mit Laktatazidose in Verbindung gebracht wurde, sollte SitagliptinMetformin NOBEL bei Patienten mit klinischem oder labortechnischem Verdacht auf eine Lebererkrankung nicht verwendet werden.
• -VitaminB12-Blutspiegel:Unter Langzeitbehandlung mit Metformin kann der VitaminB12-Blutspiegel abnehmen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Risiko eines VitaminB12-Mangels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis und -Behandlungsdauer. Es wird empfohlen, die VitaminB12-Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) zu kontrollieren, insbesondere bei Patienten mit Anämie oder peripherer Neuropathie.
• -Änderungen im klinischen Status bei Patienten, deren Diabetes Typ 2 vorher unter Kontrolle war: Ein Patient, dessen Diabetes Typ 2 mit SitagliptinMetformin NOBEL vorher gut kontrolliert war, der aber plötzlich anormale Laborwerte aufweist oder klinisch krank wird (oft vage und schlecht definierte Erkrankungen), sollte sofort auf eine mögliche Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden.
• -Die Untersuchung sollte die Serumelektrolyte und -ketone, den Blutzuckerspiegel und, falls indiziert, den Blut-pH-Wert, den Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel umfassen. Bei Verdacht auf metabolische Azidose soll – unabhängig von der Genese – SitagliptinMetformin NOBEL sofort abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden.
• +Operationen: Sitagliptin Metformin NOBEL sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser bei kleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) und Sitagliptin Metformin NOBEL sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als hinreichend eingestuft wurde (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Alkoholkonsum: Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von Metformin auf den Laktatmetabolismus verstärkt. Patienten, die Sitagliptin Metformin NOBEL einnehmen, müssen deshalb vor exzessivem Alkoholkonsum, akut oder chronisch, gewarnt werden.
• +Leberinsuffizienz: Da Leberinsuffizienz in einigen Fällen mit Laktatazidose in Verbindung gebracht wurde, sollte Sitagliptin Metformin NOBEL bei Patienten mit klinischem oder labortechnischem Verdacht auf eine Lebererkrankung nicht verwendet werden.
• +Vitamin B12-Blutspiegel: Unter Langzeitbehandlung mit Metformin kann der Vitamin B12-Blutspiegel abnehmen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Risiko eines Vitamin B12-Mangels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis und -Behandlungsdauer. Es wird empfohlen, die Vitamin B12-Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) zu kontrollieren, insbesondere bei Patienten mit Anämie oder peripherer Neuropathie.
• +Änderungen im klinischen Status bei Patienten, deren Diabetes Typ 2 vorher unter Kontrolle war: Ein Patient, dessen Diabetes Typ 2 mit Sitagliptin Metformin NOBEL vorher gut kontrolliert war, der aber plötzlich anormale Laborwerte aufweist oder klinisch krank wird (oft vage und schlecht definierte Erkrankungen), sollte sofort auf eine mögliche Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden.
• +Die Untersuchung sollte die Serumelektrolyte und -ketone, den Blutzuckerspiegel und, falls indiziert, den Blut-pH-Wert, den Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel umfassen. Bei Verdacht auf metabolische Azidose soll – unabhängig von der Genese – Sitagliptin Metformin NOBEL sofort abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden.
• -In solchen Fällen kann es vielleicht nötig sein, SitagliptinMetformin NOBEL abzusetzen und temporär durch Insulin zu ersetzen. SitagliptinMetformin NOBEL kann dann wieder verabreicht werden, wenn die akute Episode vorbei ist.
• +In solchen Fällen kann es vielleicht nötig sein, Sitagliptin Metformin NOBEL abzusetzen und temporär durch Insulin zu ersetzen. Sitagliptin Metformin NOBEL kann dann wieder verabreicht werden, wenn die akute Episode vorbei ist.
• -SitagliptinMetformin NOBEL
• -Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. SitagliptinMetformin NOBEL sollte daher mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).
• +Sitagliptin Metformin NOBEL
• +Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Sitagliptin Metformin NOBEL sollte daher mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).
• -Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit der KombinationSitagliptin undMetformin wurden keine durchgeführt. Jedoch wurden solche Studien mit den einzelnen Komponenten von SitagliptinMetformin NOBEL, Sitagliptin und Metformin, durchgeführt.
• +Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit der Kombination Sitagliptin und Metformin wurden keine durchgeführt. Jedoch wurden solche Studien mit den einzelnen Komponenten von Sitagliptin Metformin NOBEL, Sitagliptin und Metformin, durchgeführt.
• -Andere: Gewisse Arzneimittel können eine Hyperglykämie auslösen und so die Blutzuckereinstellung stören. Solche Arzneimittel sind beispielsweise die Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenarzneimittel, Östrogene, orale Verhütungsmittel, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Calcium-Kanalblocker und Isoniazid. Wenn eines dieser Arzneimittel einem Patienten verabreicht wird, der SitagliptinMetformin NOBEL einnimmt, sollte der Patient engmaschig überwacht werden, um eine adäquate Blutzuckereinstellung zu garantieren.
• +Andere: Gewisse Arzneimittel können eine Hyperglykämie auslösen und so die Blutzuckereinstellung stören. Solche Arzneimittel sind beispielsweise die Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenarzneimittel, Östrogene, orale Verhütungsmittel, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Calcium-Kanalblocker und Isoniazid. Wenn eines dieser Arzneimittel einem Patienten verabreicht wird, der Sitagliptin Metformin NOBEL einnimmt, sollte der Patient engmaschig überwacht werden, um eine adäquate Blutzuckereinstellung zu garantieren.
• -Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit der KombinationSitagliptin undMetformin oder dessen einzelnen Inhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt.
• -Deshalb ist die Sicherheit von SitagliptinMetformin NOBEL für schwangere Frauen nicht bekannt. Die Einnahme von SitagliptinMetformin NOBEL wird, wie diejenige anderer oraler Antidiabetika, bei Schwangerschaft nicht empfohlen.
• +Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit der Kombination Sitagliptin und Metformin oder dessen einzelnen Inhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt.
• +Deshalb ist die Sicherheit von Sitagliptin Metformin NOBEL für schwangere Frauen nicht bekannt. Die Einnahme von Sitagliptin Metformin NOBEL wird, wie diejenige anderer oraler Antidiabetika, bei Schwangerschaft nicht empfohlen.
• -Es wurden keine Studien mit den kombinierten Wirkstoffen Sitagliptin undMetforminan laktierenden Tieren durchgeführt. In Studien mit den einzelnen Wirkstoffen wurden sowohl Sitagliptin als auch Metformin in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte SitagliptinMetformin NOBEL von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.
• +Es wurden keine Studien mit den kombinierten Wirkstoffen Sitagliptin und Metformin an laktierenden Tieren durchgeführt. In Studien mit den einzelnen Wirkstoffen wurden sowohl Sitagliptin als auch Metformin in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Sitagliptin Metformin NOBEL von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.
• -Es wurden keine Studien über die Auswirkungen der Kombination Sitagliptin undMetforminauf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass SitagliptinMetformin NOBEL die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht beeinflusst.
• +Es wurden keine Studien über die Auswirkungen der Kombination Sitagliptin und Metformin auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Sitagliptin Metformin NOBEL die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht beeinflusst.
• -Häufig:Hypoglykämie.
• -Erkrankungendes Nervensystems
• -Häufig:Kopfschmerzen.
• +Häufig: Hypoglykämie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufig:Diarrhö, Nausea, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.
• +Häufig: Diarrhö, Nausea, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.
• -Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie,die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• +Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• -Häufig:Nausea.
• +Häufig: Nausea.
• -Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin behandelt wurden, war vergleichbar mit derjenigenbei Patienten, die mit einer Metformin-Monotherapie behandelt wurden (siehe Tabelle 1).
• +Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin behandelt wurden, war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, die mit einer Metformin-Monotherapie behandelt wurden (siehe Tabelle 1).
• -Placebo Sitagliptin100 mg Metformin500 oder Sitagliptin50 mg Placebo und Metformi Sitagliptin 100 mg
• - q.d. 1000 mg b.i.d. †† b.i.d. +Metformin500 n≥1500 mg täglich q.d. und Metformin≥1
• - oder 1000 mg 500 mg täglich
• +Placebo Sitagliptin 100 mg Metformin 500 oder Sitagliptin 50 mg Placebo und Metformi Sitagliptin 100 mg
• + q.d. 1000 mg b.i.d. †† b.i.d. + Metformin n ≥1500 mg täglich q.d. und Metformin
• + 500 oder 1000 mg ≥1500 mg täglich
• -†In der Studie bei mit Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten wurden Abdominalbeschwerden auch zu den Bauchschmerzen gezählt.
• -††Daten gepoolt für Patienten, denen tiefere bzw. höhere Dosen Metformin verabreicht wurden.
• +† In der Studie bei mit Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten wurden Abdominalbeschwerden auch zu den Bauchschmerzen gezählt.
• +†† Daten gepoolt für Patienten, denen tiefere bzw. höhere Dosen Metformin verabreicht wurden.
• -Häufig:Hypoglykämie.
• +Häufig: Hypoglykämie.
• -Häufig:Obstipation.
• +Häufig: Obstipation.
• -Erkrankungendes Blutes und des Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr selten:Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100’000 Patientenjahre, vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Erkrankungendes Nervensystems
• -Häufig:Metallgeschmack (3%).
• +Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100’000 Patientenjahre, vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Metallgeschmack (3%).
• -Häufig:Gastrointestinale Störungen wie z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
• +Häufig: Gastrointestinale Störungen wie z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
• -In Einzelfällen:Abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• +In Einzelfällen: Abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• -Sehr selten:Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• +Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• -Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50ml/min/1.73m2lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• -Bei Patienten, welche zum StudienbeginnInsulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2.5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten welche zu Studienbeginn kein Insulin und/odereinen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4.0% bei mit Placebo behandelten Patienten.
• +Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• +Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2.5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4.0% bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10’246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auchTECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudieund "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ,Pankreatitis).
• +In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10’246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Pankreatitis).
• -Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung der Kombination vonSitagliptin undMetformin oder Sitagliptin, einer der Komponenten von SitagliptinMetformin NOBEL, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch der Kombination von Sitagliptin undMetformin oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglichdie Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ,Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ); Infektionen des oberenRespirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus; Cholelithiasis und Cholezystitis.
• +Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung der Kombination von Sitagliptin und Metformin oder Sitagliptin, einer der Komponenten von Sitagliptin Metformin NOBEL, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch der Kombination von Sitagliptin und Metformin oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ); Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus; Cholelithiasis und Cholezystitis.
• -Die Meldungdes Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unterwww.swissmedic.ch.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierungen von Metformin sind vorgekommen, sogar Überdosierungen über 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ca. 10% der Fälle beobachtet, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metformin bewiesen werden. In ca. 32% der Fälle von Überdosierung mit Metformin wurde Laktatazidose festgestellt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ,Metforminhydrochlorid). Weil Metformin dialysierbar ist (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine Hämodialyse empfohlen, um das akkumulierte Metformin zu entfernen.
• +Überdosierungen von Metformin sind vorgekommen, sogar Überdosierungen über 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ca. 10% der Fälle beobachtet, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metformin bewiesen werden. In ca. 32% der Fälle von Überdosierung mit Metformin wurde Laktatazidose festgestellt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Metforminhydrochlorid). Weil Metformin dialysierbar ist (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine Hämodialyse empfohlen, um das akkumulierte Metformin zu entfernen.
• -Sitagliptin gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren, welche die Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretinesind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreasdurch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung von Diabetes Typ 2 mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkung von GLP-1 und GIP sind glucoseabhängig. Wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Durch GLP-1 und GIP wird die Insulinsekretion erhöht, wenn Glucose die Normalwerte überschreitet. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A1c(HbA1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glucoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich von demjenigen der Sulfonylharnstoffe, wobei Insulin auch bei niedrigen Glucosewerten freigesetzt wird, was bei Typ 2 Diabetikern und Gesunden zu Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt die nahe verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 in therapeutischen Konzentrationen nicht.
• +Sitagliptin gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren, welche die Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung von Diabetes Typ 2 mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkung von GLP-1 und GIP sind glucoseabhängig. Wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Durch GLP-1 und GIP wird die Insulinsekretion erhöht, wenn Glucose die Normalwerte überschreitet. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glucoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich von demjenigen der Sulfonylharnstoffe, wobei Insulin auch bei niedrigen Glucosewerten freigesetzt wird, was bei Typ 2 Diabetikern und Gesunden zu Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt die nahe verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 in therapeutischen Konzentrationen nicht.
• -Metformin ist ein Antidiabetikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessert und sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegelsenkt. Die pharmakologischen Wirkungsmechanismen von Metformin unterscheiden sich von anderen Klassen oraler Antidiabetika. Metformin vermindert sowohl die Glukosesynthese in der Leber als auch die Glukoseabsorption im Darm und verbessert die Insulinsensitivität, indem die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung erhöht wird. Im Unterschied zu den Sulfonylharnstoffen erzeugt Metformin weder bei Patienten mit Diabetes Typ 2 noch bei gesunden Probanden eine Hypoglykämie, ausser in sehr speziellen Fällen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ,Metforminhydrochlorid) und verursacht auch keine Hyperinsulinämie. Während einer Metformintherapie bleibt die Insulinsekretion unverändert, während der Nüchtern-Insulinspiegel und die Plasmainsulin-Response im Laufe des Tages sogar abnehmen können.
• +Metformin ist ein Antidiabetikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessert und sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegel senkt. Die pharmakologischen Wirkungsmechanismen von Metformin unterscheiden sich von anderen Klassen oraler Antidiabetika. Metformin vermindert sowohl die Glukosesynthese in der Leber als auch die Glukoseabsorption im Darm und verbessert die Insulinsensitivität, indem die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung erhöht wird. Im Unterschied zu den Sulfonylharnstoffen erzeugt Metformin weder bei Patienten mit Diabetes Typ 2 noch bei gesunden Probanden eine Hypoglykämie, ausser in sehr speziellen Fällen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Metforminhydrochlorid) und verursacht auch keine Hyperinsulinämie. Während einer Metformintherapie bleibt die Insulinsekretion unverändert, während der Nüchtern-Insulinspiegel und die Plasmainsulin-Response im Laufe des Tages sogar abnehmen können.
• -Klinische Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin und Metformin zeigten signifikante Verbesserungen bei der Blutzuckereinstellung bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2. Die Bioequivalenz der Kombination von Sitagliptin undMetformin und gleichzeitig verabreichten Sitagliptin und Metforminhydrochlorid wurde gezeigt. Sitagliptin in Kombination mit Metformin verbesserte die glykämische Kontrolle in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.
• +Klinische Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin und Metformin zeigten signifikante Verbesserungen bei der Blutzuckereinstellung bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2. Die Bioequivalenz der Kombination von Sitagliptin und Metformin und gleichzeitig verabreichten Sitagliptin und Metforminhydrochlorid wurde gezeigt. Sitagliptin in Kombination mit Metformin verbesserte die glykämische Kontrolle in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.
• -†All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse), Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• +† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse), Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -Glykämische Parameterund Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung nach 24 Wochen †
• - Placebo Sitagliptin100 Metformin500 mg Sitagliptin50 mg Metformin1000 mg Sitagliptin50 mg
• - mgq.d. b.i.d. b.i.d. +Metformin500 b.i.d. b.i.d +Metformin1000
• - mg b.i.d. mg b.i.d.
• +Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung nach 24 Wochen †
• + Placebo Sitagliptin 100 mg Metformin 500 mg Sitagliptin 50 mg Metformin 1000 mg Sitagliptin 50 mg
• + q.d. b.i.d. b.i.d. + Metformin b.i.d. b.i.d + Metformin
• + 500 mg b.i.d. 1000 mg b.i.d.
• -r Placebo(adjustiert
• -es Mittel‡)
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• -r Placebo(adjustiert
• -es Mittel‡)
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• -r Placebo(adjustiert
• -es Mittel‡)
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• -‡Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c>11% oder Blutglukose >15.56mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50mg und Metformin 1000mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt:-2.9% für HbA1c,-7.04mmol/l für FPG und-11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• +Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• -In zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden Sitagliptin und Metformin in Kombination auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. In beiden Studien wurden Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung bei gleichbleibenden Dosen Metformin ≥1500 mg randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 100 mg Sitagliptin oderPlacebo zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin.
• -In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo. Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin ergab signifikante Verbesserungen bei HbA1c(-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) und beim2h-ppBZ (-2.81 mmol/l), im Vergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3). Die Verbesserung des HbA1Cim Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1C-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien,Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeit seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst.
• +In zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden Sitagliptin und Metformin in Kombination auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. In beiden Studien wurden Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung bei gleichbleibenden Dosen Metformin ≥1500 mg randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 100 mg Sitagliptin oder Placebo zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin.
• +In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo. Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin ergab signifikante Verbesserungen bei HbA1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) und beim 2h-ppBZ (-2.81 mmol/l), im Vergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3). Die Verbesserung des HbA1C im Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1C-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeit seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst.
• -†Patienten mit Metformin-Monotherapie und inadäquater Blutzuckereinstellung.
• -‡All Patients Treated Population. Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• +† Patienten mit Metformin-Monotherapie und inadäquater Blutzuckereinstellung.
• +‡ All Patients Treated Population. Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• - Sitagliptin 100 mg q.d. + Placebo +Metformin
• + Sitagliptin 100 mg q.d. + Placebo + Metformin
• -†All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• -‡Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§p<0.001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• +† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• +‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• -In einer anderen Studie wurden die 24-Stunden Plasmaglukose-Werte bestimmt. 28 Patienten erhielten während 4 Wochen zweimal täglich entweder 50 mg Sitagliptin oder Placebo, zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin zweimal täglich. Nach 4-wöchiger Behandlung wurde der Unterschied der glukosesenkenden Wirkung als gewichtetes Mittel der 24-Stunden Plasmaglukose-Werte (WMG) bestimmt, basierend auf der Entnahme von mehreren Blutproben pro Tag, einschliesslich derjenigen vor und nach den Mahlzeiten sowie in der Nacht. Zweimal täglich 50 mg Sitagliptin in Kombination mit zweimal täglich Metformin erniedrigte die 24-Stunden WMG, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant (-1.82 mmol/l). Wenn Sitagliptin in Kombination mit Metformin verabreicht wurde, resultierten zudem, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant tiefere Nüchtern-Plasmaglukosekonzentrationen und kleinere Abweichungen der Plasmaglukose-Werte nach allen dreiMahlzeiten (siehe Abb. 3). Sitagliptin in Kombination mit Metformin führte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin auch zu einer signifikanten Reduktion der mittleren Nüchtern-Plasmaglukose (-1.13 mmol/l), des 7-Punkt-Glukosedurchschnitts (-1.56 mmol/l) und der Glukosekonzentrationen 2-Stunden postprandial (-2.03 mmol/l).
• +In einer anderen Studie wurden die 24-Stunden Plasmaglukose-Werte bestimmt. 28 Patienten erhielten während 4 Wochen zweimal täglich entweder 50 mg Sitagliptin oder Placebo, zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin zweimal täglich. Nach 4-wöchiger Behandlung wurde der Unterschied der glukosesenkenden Wirkung als gewichtetes Mittel der 24-Stunden Plasmaglukose-Werte (WMG) bestimmt, basierend auf der Entnahme von mehreren Blutproben pro Tag, einschliesslich derjenigen vor und nach den Mahlzeiten sowie in der Nacht. Zweimal täglich 50 mg Sitagliptin in Kombination mit zweimal täglich Metformin erniedrigte die 24-Stunden WMG, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant (-1.82 mmol/l). Wenn Sitagliptin in Kombination mit Metformin verabreicht wurde, resultierten zudem, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant tiefere Nüchtern-Plasmaglukosekonzentrationen und kleinere Abweichungen der Plasmaglukose-Werte nach allen drei Mahlzeiten (siehe Abb. 3). Sitagliptin in Kombination mit Metformin führte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin auch zu einer signifikanten Reduktion der mittleren Nüchtern-Plasmaglukose (-1.13 mmol/l), des 7-Punkt-Glukosedurchschnitts (-1.56 mmol/l) und der Glukosekonzentrationen 2-Stunden postprandial (-2.03 mmol/l).
• -Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, im Vergleich zu Placebo, in Kombination mit Glimepirid(als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mg pro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).
• -Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid undMetformin ergab eine signifikante Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (-0.89%) und der FPG (-1.15 mmol/l) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4). Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert eine stärkere mittlere HbA1c-Reduktion.
• +Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, im Vergleich zu Placebo, in Kombination mit Glimepirid (als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mg pro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).
• +Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metformin ergab eine signifikante Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (-0.89%) und der FPG (-1.15 mmol/l) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4). Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert eine stärkere mittlere HbA1c-Reduktion.
• - Sitagliptin 100 mg+ Placebo+ Glimepirid+
• - Glimepirid+ Metformin Metformin
• -HbA1c (%) N = 115 N = 105
• -Ausgangswert (Mittel) 8.27 8.28
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.59 0.30
• + Sitagliptin 100 mg + Placebo + Glimepirid +
• + Glimepirid + Metformin Metformin
• +HbA1c (%) N = 115 N = 105
• +Ausgangswert (Mittel) 8.27 8.28
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.59 0.30
• -Veränderung gegenüber Placebo -0.89§
• +Veränderung gegenüber Placebo -0.89§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 26 (22.6) 1 (1.0)
• -FPG (mmol/l) N = 115 N = 109
• -Ausgangswert (Mittel) 9.96 9.94
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.43 0.72
• +Patienten (%) mit HbA1c <7% 26 (22.6) 1 (1.0)
• +FPG (mmol/l) N = 115 N = 109
• +Ausgangswert (Mittel) 9.96 9.94
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.43 0.72
• -Veränderung gegenüber Placebo -1.15§
• +Veränderung gegenüber Placebo -1.15§
• -Körpergewicht (kg)** N = 102 N = 74
• -Ausgangswert (Mittel) 86.5 84.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert 0.4 -0.7
• +Körpergewicht (kg)** N = 102 N = 74
• +Ausgangswert (Mittel) 86.5 84.6
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert 0.4 -0.7
• -Veränderung gegenüber Placebo 1.1††
• +Veränderung gegenüber Placebo 1.1††
• -‡Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulinbeurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitig Metformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohne Metformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo randomisiert.Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandial-Glucose (PPG) ein.
• -Die Kombination von Sitagliptin, Metformin und Insulin bewirkte signifikante Verbesserungen des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Die Verbesserung des HbA1cim Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. In keiner der Gruppen wurde eine bedeutende Änderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet.
• -Tabelle5:
• +Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin beurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitig Metformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohne Metformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandial-Glucose (PPG) ein.
• +Die Kombination von Sitagliptin, Metformin und Insulin bewirkte signifikante Verbesserungen des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. In keiner der Gruppen wurde eine bedeutende Änderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet.
• +Tabelle 5:
• - Sitagliptin 100 mg+ Insulin+ Placebo+ Insulin+
• - Metformin Metformin
• -HbA1c (%) N = 223 N = 229
• -Ausgangswert (Mittel) 8.73 8.60
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.66 -0.13
• + Sitagliptin 100 mg + Insulin Placebo + Insulin +
• + + Metformin Metformin
• +HbA1c (%) N = 223 N = 229
• +Ausgangswert (Mittel) 8.73 8.60
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.66 -0.13
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo -0.53**
• +(adjustiertes Mittel‡,§)
• +Patienten (%) mit HbA1c <7% 32 (14.3) 12 (5.2)
• +Nüchtern-Glucose (mmol/l) N = 225 N = 229
• +Ausgangswert (Mittel) 9.5 9.7
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -1.2 -0.2
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo -1.0**
• +
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes -0.53**
• -Mittel‡,§)
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 32 (14.3) 12 (5.2)
• -Nüchtern-Glucose (mmol/l) N = 225 N = 229
• -Ausgangswert (Mittel) 9.5 9.7
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -1.2 -0.2
• +2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 182 N = 189
• +Ausgangswert (Mittel) 15.4 15.4
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -2.1 0.1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes -1.0**
• -Mittel‡)
• -2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 182 N = 189
• -Ausgangswert (Mittel) 15.4 15.4
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -2.1 0.1
• +Unterschied gegenüber Placebo -2.2**
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes -2.2**
• -Mittel‡)
• -Körpergewicht (kg)¶ N = 201 N = 200
• -Ausgangswert (Mittel) 87.9 88.0
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.1 0.0
• +Körpergewicht (kg)¶ N = 201 N = 200
• +Ausgangswert (Mittel) 87.9 88.0
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.1 0.0
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo 0.1#
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes 0.1#
• -Mittel‡)
• -† "All-Patients-Treated" Population (Intention-to-treat-Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für InsulinBehandlung bei Visite 1 (fertig hergestellt vs. nicht fertig hergestellt [intermediär- oder lang-wirksam]) und Ausgangswert.
• -§Behandlung nach Insulin Stratum Interaktion war nicht signifikant (p>0.10).
• +† "All-Patients-Treated" Population (Intention-to-treat-Analyse).
• +‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Insulin Behandlung bei Visite 1 (fertig hergestellt vs. nicht fertig hergestellt [intermediär- oder lang-wirksam]) und Ausgangswert.
• +§ Behandlung nach Insulin Stratum Interaktion war nicht signifikant (p>0.10).
• -#Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• -In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Bei den Patienten mit Metformin war der HbA1c-Ausgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1cund FPG.
• -Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24IU/Tag, N=283). Dieser Unterschied war statistisch signifikant(p=0.007).
• -Hinsichtlich sekundärer Studien-Endpunkte kam es zu einer HbA1c-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten von -1.35% verglichen mit -0.90% bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von-0.45% entsprechend [95% CI: -0.62, -0.29]. Die FPG-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten betrug -3.0 mmol/l verglichen mit -2.4 mmol/l bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.7 mmol/l entsprechend [95% CI: -1.0, -0.3].
• +# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• +In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Bei den Patienten mit Metformin war der HbA1c-Ausgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• +Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag, N=283). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.007).
• +Hinsichtlich sekundärer Studien-Endpunkte kam es zu einer HbA1c-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten von -1.35% verglichen mit -0.90% bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.45% entsprechend [95% CI: -0.62, -0.29]. Die FPG-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten betrug -3.0 mmol/l verglichen mit -2.4 mmol/l bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.7 mmol/l entsprechend [95% CI: -1.0, -0.3].
• -Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich dasVerhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4.9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• +Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4.9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• -in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43.3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-Harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000Patientenjahre), p=0.0034.
• +in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43.3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-Harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0034.
• -Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14’671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100mg täglich (7332) (oder 50mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50ml/min/1,73m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30ml/min/1.73m2wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60ml/min/1.73m2) hatten.
• +Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14’671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• -Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegenHerzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 6).
• +Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 6).
• - Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio(95% KI) p-Wert†
• + Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio (95% p-Wert†
• + KI)
• +
• -primärer Endpunkt(Ka
• -rdiovaskulärer Tod,
• -nicht-tödlicher
• -Myokardinfarkt,
• +primärer Endpunkt
• +(Kardiovaskulärer
• +Tod, nicht-tödlicher
• + Myokardinfarkt,
• -sekundärer Endpunkt(
• -Kardiovaskulärer
• +sekundärer Endpunkt
• +(Kardiovaskulärer
• -* Inzidenz-Rate pro 100Patientenjahre wurde berechnet als 100 × (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
• -†Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region.Für zusammengesetzte Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.
• -‡Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.
• +* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100 × (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
• +† Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.
• +‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.
• -Obwohl für Sitagliptin + Metformin / Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in einer gepoolten Analyse dieser beiden Studien in Woche 20 eine Überlegenheit hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Wertes gezeigt werden konnte, waren die Ergebnisse der einzelnen Studien inkonsistent. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Wirksamkeit von Sitagliptin + Metformin bzw. Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in Woche 54 nicht beobachtet. Daher soll SitagliptinMetformin NOBEL bei pädiatrischen Patienten zwischen 10 und 17 Jahren aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden.
• -In klinischen Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus im Alter von 10 bis 17 Jahren war das Profil der unerwünschten Wirkungen imAllgemeinen mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar. Bei pädiatrischen Patienten, die mit oder ohne Basalinsulin behandelt wurden, war Sitagliptin mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien verbunden.
• +Obwohl für Sitagliptin + Metformin / Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in einer gepoolten Analyse dieser beiden Studien in Woche 20 eine Überlegenheit hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Wertes gezeigt werden konnte, waren die Ergebnisse der einzelnen Studien inkonsistent. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Wirksamkeit von Sitagliptin + Metformin bzw. Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in Woche 54 nicht beobachtet. Daher soll Sitagliptin Metformin NOBEL bei pädiatrischen Patienten zwischen 10 und 17 Jahren aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden.
• +In klinischen Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus im Alter von 10 bis 17 Jahren war das Profil der unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar. Bei pädiatrischen Patienten, die mit oder ohne Basalinsulin behandelt wurden, war Sitagliptin mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien verbunden.
• -Das apparente Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mg Metforminhydrochlorid war durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin wird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kaum an Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten, vermutlich in Funktion der Zeit. Bei normalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit den Metforminhydrochlorid-Tabletten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und diese sind normalerweise <1 µg/ml. Bei kontrollierten klinischen Studien mit Metformin waren diemaximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.
• +Das apparente Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mg Metforminhydrochlorid war durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin wird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kaum an Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten, vermutlich in Funktion der Zeit. Bei normalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit den Metforminhydrochlorid-Tabletten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und diese sind normalerweise <1 µg/ml. Bei kontrollierten klinischen Studien mit Metformin waren die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.
• -Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptinwird unverändert im Urin ausgeschieden.
• -Nach einer oral eingenommenen [14C]-Sitagliptin Dosis wurde ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen,dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durchin vitroStudien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.
• +Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptin wird unverändert im Urin ausgeschieden.
• +Nach einer oral eingenommenen [14C]-Sitagliptin Dosis wurde ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch in vitro Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.
• -Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin istein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin- Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, konnte jedoch die renale Clearance von Sitagliptin nicht reduzieren.
• +Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin- Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, konnte jedoch die renale Clearance von Sitagliptin nicht reduzieren.
• -Die renale Clearance ist ca. 3.5 mal grösser als die Kreatinin-Clearance, was darauf schliessen lässt, dass die tubuläre Sekretion den wichtigsten Weg der Metformin-Eliminierung darstellt. Nach oraler Verabreichung wird ca. 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden via Niere ausgeschieden, wobei die Eliminierungshalbwertszeit im Plasma ca. 6.2 Stunden beträgt. Im Blut beträgt die Eliminierungshalbwertszeit ca. 17.6 Stunden, was darauf schliessen lässt, dass dieErythrozytenmasse ein Verteilungsraum sein könnte.
• +Die renale Clearance ist ca. 3.5 mal grösser als die Kreatinin-Clearance, was darauf schliessen lässt, dass die tubuläre Sekretion den wichtigsten Weg der Metformin-Eliminierung darstellt. Nach oraler Verabreichung wird ca. 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden via Niere ausgeschieden, wobei die Eliminierungshalbwertszeit im Plasma ca. 6.2 Stunden beträgt. Im Blut beträgt die Eliminierungshalbwertszeit ca. 17.6 Stunden, was darauf schliessen lässt, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsraum sein könnte.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45ml/min/1.73 m2wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Metformin im Plasma und im Blut verlängert und die renale Clearance verringert (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Metformin im Plasma und im Blut verlängert und die renale Clearance verringert (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmaxvon Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
• +Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
• -Gemäss einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Phase I- und PhaseII-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• +Gemäss einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• -Es existieren nur wenige Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien über Metformin bei gesunden älteren Personen. Diese deuten darauf hin, dass bei gesunden älteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden die Gesamtplasma-Clearance von Metformin erniedrigt, die Halbwertszeit verlängert und Cmaxerhöht ist.
• -Diese Daten lassen vermuten, dass dieVeränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit zunehmendem Alter primär auf die Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist.
• +Es existieren nur wenige Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien über Metformin bei gesunden älteren Personen. Diese deuten darauf hin, dass bei gesunden älteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden die Gesamtplasma-Clearance von Metformin erniedrigt, die Halbwertszeit verlängert und Cmax erhöht ist.
• +Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit zunehmendem Alter primär auf die Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist.
• -Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetikvon Sitagliptin.
• +Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• -Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen, Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keineklinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• +Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen, Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• -Es existieren keine Studien über die pharmakokinetischen Parameter von Metformin entsprechend der Rasse. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin beiPatienten mit Diabetes Typ 2, erwies sich die antihyperglykämische Wirkung bei Weissen (n=249), Schwarzen (n=51) und Lateinamerikanern (n=24) als vergleichbar.
• +Es existieren keine Studien über die pharmakokinetischen Parameter von Metformin entsprechend der Rasse. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2, erwies sich die antihyperglykämische Wirkung bei Weissen (n=249), Schwarzen (n=51) und Lateinamerikanern (n=24) als vergleichbar.
• -Mit Sitagliptin und Metforminals Kombinationspräparat wurden präklinische toxikokinetische und orale Toxizitätsstudien bei Hunden durchgeführt.
• -In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effectlevel für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• -Es wurden keine präklinischen Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität, Beeinträchtigung der Fertilität oder Effekte auf die Reproduktion mit dem Kombinationsprodukt Sitagliptin und Metformin durchgeführt.Die folgenden Daten sind die Ergebnisse von separaten Studien mit Sitagliptin bzw. Metformin allein.
• +Mit Sitagliptin und Metformin als Kombinationspräparat wurden präklinische toxikokinetische und orale Toxizitätsstudien bei Hunden durchgeführt.
• +In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effect level für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• +Es wurden keine präklinischen Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität, Beeinträchtigung der Fertilität oder Effekte auf die Reproduktion mit dem Kombinationsprodukt Sitagliptin und Metformin durchgeführt. Die folgenden Daten sind die Ergebnisse von separaten Studien mit Sitagliptin bzw. Metformin allein.
• -Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mgSitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• +Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nichtkarzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichenHumandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. DerNo-observed-Effect-Levelfür die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlendeRippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. DerNo-observed-Effect-Levelfür Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
• +Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. Der No-observed-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
• -Nicht über 25°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 25 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -68967(Swissmedic)
• +68967 (Swissmedic)
• -SitagliptinMetformin NOBEL50mg/500mg: 56 und 196 (2x98) Filmtabletten [B]
• -SitagliptinMetformin NOBEL 50mg/850mg: 56 und 196 (4x49)Filmtabletten(teilbar)[B]
• -SitagliptinMetformin NOBEL 50mg/1000mg: 56 und 196 (4x49)Filmtabletten(teilbar)[B]
• +Sitagliptin Metformin NOBEL 50mg / 500mg: 56 und 196 (2x98) Filmtabletten [B]
• +Sitagliptin Metformin NOBEL 50mg / 850mg: 56 und 196 (4x49) Filmtabletten (teilbar) [B]
• +Sitagliptin Metformin NOBEL 50mg / 1000mg: 56 und 196 (4x49) Filmtabletten (teilbar) [B]