• -Dieses Arzneimittel enthält 5,05 mg Natrium und 240,54 mg Lactose.
• +Dieses Arzneimittel enthält 5,05 mg Natrium und 240,54 mg Lactose.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten.
• +Akeega 100 mg/500 mg
• +1 Filmtablette enthält 100 mg Niraparib und 500 mg Abirateronacetat.
• +Orangefarbene ovale Filmtabletten, die auf der einen Seite die Prägung "N 100 A" aufweisen und auf der anderen Seite glatt sind.
• +Akeega 50 mg/500 mg
• +1 Filmtablette enthält 50 mg Niraparib und 500 mg Abirateronacetat.
• +Gelblich-orangefarbene bis gelblich-braune ovale Filmtabletten, die auf der einen Seite die Prägung "N 50 A" aufweisen und auf der anderen Seite glatt sind.
• -Akeega ist indiziert in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) und Prednison oder Prednisolon zur Erstlinienbehandlung von asymptomatischen oder mild symptomatischen, erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) mit BRCA-Genveränderungen und ohne viszerale Metastasen, bei welchen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Akeega ist indiziert in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) und Prednison oder Prednisolon zur Erstlinienbehandlung von asymptomatischen oder mild symptomatischen, erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) mit BRCA-Genveränderungen und ohne viszerale Metastasen, bei welchen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Vor der Einleitung der Therapie mit Akeega muss der positive BRCA1/2-Status mit einer validierten Testmethode bestätigt worden sein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Vor der Einleitung der Therapie mit Akeega muss der positive BRCA1/2-Status mit einer validierten Testmethode bestätigt worden sein (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die empfohlene Dosis von Akeega beträgt 200 mg Niraparib/1000 mg Abirateronacetat (zwei 100 mg/500 mg Filmtabletten), die als Einzeldosis einmal täglich ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen ist. Für die Dosisreduktion sind die 50 mg/500 mg Filmtabletten erhältlich.
• +Die empfohlene Dosis von Akeega beträgt 200 mg Niraparib/1000 mg Abirateronacetat (zwei 100 mg/500 mg Filmtabletten), die als Einzeldosis einmal täglich ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen ist. Für die Dosisreduktion sind die 50 mg/500 mg Filmtabletten erhältlich.
• -Akeega muss auf nüchternen Magen eingenommen werden. Akeega darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und nach der Einnahme von Akeega darf mindestens eine Stunde lang nichts gegessen werden. Die Filmtabletten müssen ganz mit Wasser geschluckt werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Absorption»).
• +Akeega muss auf nüchternen Magen eingenommen werden. Akeega darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und nach der Einnahme von Akeega darf mindestens eine Stunde lang nichts gegessen werden. Die Filmtabletten müssen ganz mit Wasser geschluckt werden (siehe "Pharmakokinetik" – "Absorption" ).
• -Akeega wird täglich mit 10 mg Prednison oder Prednisolon angewendet.
• +Akeega wird täglich mit 10 mg Prednison oder Prednisolon angewendet.
• -Bei Patienten, die nichthämatologische unerwünschte Wirkungen ≥ Grad 3 entwickeln, sollte die Behandlung unterbrochen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Akeega sollte nicht wieder aufgenommen werden, bis die Symptome der toxischen Wirkungen bis auf Grad 1 abgeklungen oder die Ausgangswerte wiederhergestellt sind.
• +Bei Patienten, die nichthämatologische unerwünschte Wirkungen ≥ Grad 3 entwickeln, sollte die Behandlung unterbrochen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Akeega sollte nicht wieder aufgenommen werden, bis die Symptome der toxischen Wirkungen bis auf Grad 1 abgeklungen oder die Ausgangswerte wiederhergestellt sind.
• -Bei Patienten, die eine hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 oder inakzeptabler hämatologische Toxizität entwickeln, sollte Akeega zunächst nicht abgesetzt, sondern unterbrochen und eine unterstützende Behandlung in Erwägung gezogen werden. Akeega ist dauerhaft abzusetzen, wenn die hämatologische Toxizität innerhalb von 28 Tagen nach der Einnahmepause nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgegangen ist.
• -Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie
• -Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen
• -Grad 2 Mindestens wöchentliche Kontrollen durchführen und erwägen, die Behandlung mit Akeega bis zur Erholung auf Grad 1 oder Wiederherstellung der Ausgangswerte zu unterbrechen.1 Wiederaufnahme der Behandlung mit Akeega mit der Empfehlung einer wöchentlichen Kontrolle für die Dauer von 28 Tagen nach Wiederaufnahme.
• -Grad ≥3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen und mindestens einmal wöchentliche Kontrollen durchführen, bis sich die Thrombozyten- und die Neutrophilenwerte bis Grad 1 oder bis zum Ausgangswert gebessert haben.1 Anschliessend die Gabe von Akeega wiederaufnehmen oder, sofern angezeigt, mit zwei niedriger dosierten (50 mg/500 mg) Filmtabletten weiterbehandeln. Die wöchentliche Kontrolle des Blutbildes wird für eine Dauer von 28 Tagen nach Wiederaufnahme der Behandlung oder nach Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) empfohlen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke, siehe nachfolgenden Abschnitt «Empfohlene Kontrolle» für weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion.
• -Zweites Auftreten ≥ Grad 3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen und mindestens einmal wöchentliche Kontrollen durchführen, bis sich die Thrombozyten- und die Neutrophilenwerte bis Grad 1 oder bis zum Ausgangswert gebessert haben.1 Zur Weiterbehandlung sind zwei niedriger dosierte (50 mg/500 mg) Filmtabletten einzunehmen. Nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega wird eine wöchentliche Kontrolle für eine Dauer von 28 Tagen empfohlen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt «Empfohlene Kontrolle» für weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion. Wenn der Patient bereits mit niedriger dosiertem Akeega (50 mg/500 mg) Filmtabletten behandelt wurde, ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen.
• -Drittes Auftreten ≥ Grad 3 Behandlung dauerhaft beenden.
• +Bei Patienten, die eine hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 oder inakzeptabler hämatologische Toxizität entwickeln, sollte Akeega zunächst nicht abgesetzt, sondern unterbrochen und eine unterstützende Behandlung in Erwägung gezogen werden. Akeega ist dauerhaft abzusetzen, wenn die hämatologische Toxizität innerhalb von 28 Tagen nach der Einnahmepause nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgegangen ist.
• +Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie
• +Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen
• +Grad 2 Mindestens wöchentliche Kontrollen durchführen und erwägen, die Behandlung
• + mit Akeega bis zur Erholung auf Grad 1 oder Wiederherstellung der
• + Ausgangswerte zu unterbrechen.1Wiederaufnahme der Behandlung mit Akeega mit
• + der Empfehlung einer wöchentlichen Kontrolle für die Dauer von 28 Tagen nach
• + Wiederaufnahme.
• +Grad ≥3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen und mindestens einmal wöchentliche
• + Kontrollen durchführen, bis sich die Thrombozyten- und die Neutrophilenwerte
• + bis Grad 1 oder bis zum Ausgangswert gebessert haben.1 Anschliessend die Gabe
• + von Akeega wiederaufnehmen oder, sofern angezeigt, mit zwei niedriger
• + dosierten (50 mg/500 mg) Filmtabletten weiterbehandeln.Die wöchentliche
• + Kontrolle des Blutbildes wird für eine Dauer von 28 Tagen nach Wiederaufnahme
• + der Behandlung oder nach Einleitung der Behandlung mit niedriger
• + Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) empfohlen. Bei Einleitung
• + der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke, siehe nachfolgenden Abschnitt
• + "Empfohlene Kontrolle" für weitere Informationen zur Überwachung der
• + Leberfunktion.
• +Zweites Auftreten ≥ Die Behandlung mit Akeega unterbrechen und mindestens einmal wöchentliche
• +Grad 3 Kontrollen durchführen, bis sich die Thrombozyten- und die Neutrophilenwerte
• + bis Grad 1 oder bis zum Ausgangswert gebessert haben.1 Zur Weiterbehandlung
• + sind zwei niedriger dosierte (50 mg/500 mg) Filmtabletten einzunehmen.Nach
• + der Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega wird eine
• + wöchentliche Kontrolle für eine Dauer von 28 Tagen empfohlen. Bei Einleitung
• + der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg
• + Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für
• + weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion.Wenn der Patient
• + bereits mit niedriger dosiertem Akeega (50 mg/500 mg) Filmtabletten behandelt
• + wurde, ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen.
• +Drittes Auftreten ≥ Behandlung dauerhaft beenden.
• +Grad 3
• + 
• +
• -Die Weiterbehandlung mit Akeega darf erst erfolgen, wenn sich die Toxizität aufgrund von Thrombozytopenie und Neutropenie bis auf Grad 1 gebessert hat, oder die Ausgangswerte wiederhergestellt sind. Gegebenenfalls kann die Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega 50 mg/500 mg (2 Filmtabletten) wiederaufgenommen werden. Bezüglich der häufigsten unerwünschten Wirkungen siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• -Bei einer Anämie ≥ Grad 3 sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen werden, und es sind unterstützende Massnahmen einzuleiten, bis sich die Anämie bis ≤ Grad 2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen. Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie
• -Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen
• -Grad 2 Mindestens wöchentliche Kontrollen für 28 Tage durchführen, wenn die Anämie beim Beginn der Behandlung Grad ≤1 war.
• -Grad ≥3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen1 und unterstützende Massnahmen mit mindestens einmal wöchentlichen Kontrollen einleiten, bis sich die Anämie bis Grad ≤2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt «Empfohlene Kontrolle» für weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion.
• -Zweites Auftreten ≥ Grad 3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen1, unterstützende Massnahmen einleiten und mindestens wöchentliche Kontrollen durchführen, bis sich die Anämie bis Grad ≤2 gebessert hat. Zur Weiterbehandlung sind zwei niedriger dosierte (50 mg/500 mg) Filmtabletten einzunehmen. Nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega wird eine wöchentliche Kontrolle für eine Dauer von 28 Tagen empfohlen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt «Empfohlene Kontrolle» für weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion. Wenn der Patient bereits mit niedriger dosierten Akeega (50 mg/500 mg) Filmtabletten behandelt wurde, ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen.
• -Drittes Auftreten ≥ Grad 3 Beendigung der Behandlung mit Akeega anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen.
• +Die Weiterbehandlung mit Akeega darf erst erfolgen, wenn sich die Toxizität aufgrund von Thrombozytopenie und Neutropenie bis auf Grad 1 gebessert hat, oder die Ausgangswerte wiederhergestellt sind. Gegebenenfalls kann die Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega 50 mg/500 mg (2 Filmtabletten) wiederaufgenommen werden. Bezüglich der häufigsten unerwünschten Wirkungen siehe "Unerwünschte Wirkungen" .
• +Bei einer Anämie ≥ Grad 3 sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen werden, und es sind unterstützende Massnahmen einzuleiten, bis sich die Anämie bis ≤ Grad 2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen. Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• +Tabelle 2: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie
• +Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen
• +Grad 2 Mindestens wöchentliche Kontrollen für 28 Tage durchführen, wenn die Anämie
• + beim Beginn der Behandlung Grad ≤1 war.
• +Grad ≥3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen1 und unterstützende Massnahmen mit
• + mindestens einmal wöchentlichen Kontrollen einleiten, bis sich die Anämie bis
• + Grad ≤2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion (zwei
• + 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen. Bei
• + Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg
• + Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für
• + weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion.
• +Zweites Auftreten ≥ Die Behandlung mit Akeega unterbrechen1, unterstützende Massnahmen einleiten
• +Grad 3 und mindestens wöchentliche Kontrollen durchführen, bis sich die Anämie bis
• + Grad ≤2 gebessert hat. Zur Weiterbehandlung sind zwei niedriger dosierte (50
• + mg/500 mg) Filmtabletten einzunehmen.Nach der Wiederaufnahme der Behandlung
• + mit niedriger dosiertem Akeega wird eine wöchentliche Kontrolle für eine
• + Dauer von 28 Tagen empfohlen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedriger
• + Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe nachfolgenden
• + Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für weitere Informationen zur Überwachung
• + der Leberfunktion.Wenn der Patient bereits mit niedriger dosierten Akeega (50
• + mg/500 mg) Filmtabletten behandelt wurde, ist eine Beendigung der Behandlung
• + zu erwägen.
• +Drittes Auftreten ≥ Beendigung der Behandlung mit Akeega anhand der klinischen Beurteilung zu
• +Grad 3 erwägen.
• + 
• +
• -Vor Beginn der Behandlung sowie im ersten Monat wöchentlich, in den darauffolgenden beiden Monaten alle zwei Wochen, während des ersten Jahres monatlich und anschliessend für den Rest der Behandlung alle zwei Monate sollte ein grosses Blutbild erstellt werden, um den Patienten im Hinblick auf klinisch signifikante Veränderungen hämatologischer Parameter zu kontrollieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen, danach im ersten Jahr monatlich und anschliessend für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate gemessen werden. Wenn nach einer Dosisunterbrechung mit der niedrigeren Dosis (zwei Filmtabletten) begonnen wird, soll die Leberfunktion wegen des Risikos einer erhöhten Abirateron-Exposition (siehe «Pharmakokinetik») sechs Wochen lang alle zwei Wochen überwacht werden, bevor die regelmässige Überwachung wieder aufgenommen wird. Der Serumkaliumspiegel sollte im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Blutdruckkontrolle sollte in den ersten zwei Monaten wöchentlich, im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate erfolgen.
• +Vor Beginn der Behandlung sowie im ersten Monat wöchentlich, in den darauffolgenden beiden Monaten alle zwei Wochen, während des ersten Jahres monatlich und anschliessend für den Rest der Behandlung alle zwei Monate sollte ein grosses Blutbild erstellt werden, um den Patienten im Hinblick auf klinisch signifikante Veränderungen hämatologischer Parameter zu kontrollieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen, danach im ersten Jahr monatlich und anschliessend für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate gemessen werden. Wenn nach einer Dosisunterbrechung mit der niedrigeren Dosis (zwei Filmtabletten) begonnen wird, soll die Leberfunktion wegen des Risikos einer erhöhten Abirateron-Exposition (siehe "Pharmakokinetik" ) sechs Wochen lang alle zwei Wochen überwacht werden, bevor die regelmässige Überwachung wieder aufgenommen wird. Der Serumkaliumspiegel sollte im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Eine Blutdruckkontrolle sollte in den ersten zwei Monaten wöchentlich, im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate erfolgen.
• -Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei Patienten, die eine Hepatotoxizität ≥ Grad 3 entwickeln (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] über das 5-Fache der Obergrenze des Normalwerts [ULN] oder Anstieg des Gesamtbilirubins auf über das 3-Fache des ULN), sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von 1 Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen.
• +Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" – "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• +Bei Patienten, die eine Hepatotoxizität ≥ Grad 3 entwickeln (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] über das 5-Fache der Obergrenze des Normalwerts [ULN] oder Anstieg des Gesamtbilirubins auf über das 3-Fache des ULN), sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von 1 Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen.
• -Bei Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT über das 3-Fache der ULN und Gesamtbilirubin über das 2-Fache der ULN entwickeln, ohne dass eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT über das 3-Fache der ULN und Gesamtbilirubin über das 2-Fache der ULN entwickeln, ohne dass eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Die Sicherheit von Akeega bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit Nephropathie in der terminalen Phase unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt. Akeega darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt, und der Patient sollte sorgfältig auf Nierenfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden.
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" – "Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Die Sicherheit von Akeega bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit Nephropathie in der terminalen Phase unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt. Akeega darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt, und der Patient sollte sorgfältig auf Nierenfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden.
• -Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakodynamik» – «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe "Pharmakodynamik" – "Klinische Wirksamkeit" und "Pharmakokinetik" – "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Akeega mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Akeega mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der im Abschnitt "Zusammensetzung" aufgeführten Hilfsstoffe.
• +Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" – "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Eine explorative Subgruppenanalyse in Patienten mit BRCA-Mutation und viszeralen Metastasen war aufgrund der geringen Patientenzahl nicht aussagekräftig in Bezug auf den Nutzen der Behandlung und ein Nachteil im Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Akeega kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «klinische Wirksamkeit»).
• +Eine explorative Subgruppenanalyse in Patienten mit BRCA-Mutation und viszeralen Metastasen war aufgrund der geringen Patientenzahl nicht aussagekräftig in Bezug auf den Nutzen der Behandlung und ein Nachteil im Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Akeega kann nicht ausgeschlossen werden (siehe "klinische Wirksamkeit" ).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Akeega wurde über hämatologische unerwünschte Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie) berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zur Kontrolle auf klinisch signifikante Veränderungen hämatologischer Parameter während der Behandlung wird empfohlen, das Blutbild im ersten Monat wöchentlich, in den darauffolgenden beiden Monaten alle zwei Wochen, während des ersten Jahres monatlich und anschliessend für den Rest der Behandlung alle zwei Monate zu bestimmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Akeega wurde über hämatologische unerwünschte Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie) berichtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Zur Kontrolle auf klinisch signifikante Veränderungen hämatologischer Parameter während der Behandlung wird empfohlen, das Blutbild im ersten Monat wöchentlich, in den darauffolgenden beiden Monaten alle zwei Wochen, während des ersten Jahres monatlich und anschliessend für den Rest der Behandlung alle zwei Monate zu bestimmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Wenn ein Patient eine schwere anhaltende hämatologische Toxizität einschliesslich einer Panzytopenie entwickelt, die nach Unterbrechung der Behandlung nicht innerhalb von 28 Tagen abklingt, sollte Akeega abgesetzt werden.
• -Aufgrund des Risikos einer Thrombozytopenie sollten andere Arzneimittel, die bekanntermassen die Thrombozytenzahl senken, bei Patienten unter Behandlung mit Akeega mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wenn ein Patient eine schwere anhaltende hämatologische Toxizität einschliesslich einer Panzytopenie entwickelt, die nach Unterbrechung der Behandlung nicht innerhalb von 28 Tagen abklingt, sollte Akeega abgesetzt werden.
• +Aufgrund des Risikos einer Thrombozytopenie sollten andere Arzneimittel, die bekanntermassen die Thrombozytenzahl senken, bei Patienten unter Behandlung mit Akeega mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In Studien zum Ovarialkarzinom wurden bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) erhielten, Fälle von MDS/AML, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet.
• -In der MAGNITUDE Studie wurden keine Fälle von MDS/AML beobachtet bei Patienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon.
• +In Studien zum Ovarialkarzinom wurden bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) erhielten, Fälle von MDS/AML, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet.
• +In der MAGNITUDE Studie wurden keine Fälle von MDS/AML beobachtet bei Patienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon.
• -Akeega kann Bluthochdruck verursachen, und ein vorbestehender Bluthochdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega angemessen eingestellt sein. Während der Behandlung mit Akeega sollte der Blutdruck in den ersten zwei Monaten mindestens wöchentlich, danach während des ersten Jahres monatlich und danach alle zwei Monate kontrolliert werden. Von der Teilnahme an der MAGNITUDE-Studie ausgeschlossen waren Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung in Form eines Myokardinfarkts, arterieller und venöser thrombotischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten, einer schweren oder instabilen Angina pectoris, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV oder einer kardialen Ejektionsfraktion < 50 %.
• +Akeega kann Bluthochdruck verursachen, und ein vorbestehender Bluthochdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega angemessen eingestellt sein. Während der Behandlung mit Akeega sollte der Blutdruck in den ersten zwei Monaten mindestens wöchentlich, danach während des ersten Jahres monatlich und danach alle zwei Monate kontrolliert werden. Von der Teilnahme an der MAGNITUDE-Studie ausgeschlossen waren Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung in Form eines Myokardinfarkts, arterieller und venöser thrombotischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten, einer schweren oder instabilen Angina pectoris, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV oder einer kardialen Ejektionsfraktion < 50 %.
• -Akeega kann als Folge erhöhter Mineralokortikoidspiegel aufgrund der CYP17-Hemmung (siehe «Pharmakodynamik») Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die gleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids unterdrückt die Wirkung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), was zu einer Verringerung der Inzidenz und Schwere dieser unerwünschten Wirkungen führt. Bei der Behandlung von Patienten, deren Grunderkrankung durch Hypokaliämie oder Flüssigkeitsretention verstärkt werden könnte (zum Beispiel Patienten unter Behandlung mit Herzglykosiden bzw. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder instabiler Angina pectoris, kürzlichem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie) und von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ist Vorsicht geboten. QT-Verlängerung wurde bei Patienten mit Hypokaliämie im Zusammenhang mit der Behandlung mit Akeega beobachtet. Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention sollten korrigiert und kontrolliert werden.
• -Vor der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für kongestive Herzinsuffizienz (zum Beispiel solchen mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder kardialen Ereignissen wie ischämischer Herzkrankheit) sollte die Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Es sollte 3 Monate lang alle 2 Wochen und danach monatlich eine Kontrolle auf Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz erfolgen, etwaige Anomalien sind zu behandeln. Bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte ist bei der Anwendung von Akeega Vorsicht geboten.
• +Akeega kann als Folge erhöhter Mineralokortikoidspiegel aufgrund der CYP17-Hemmung (siehe "Pharmakodynamik" ) Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die gleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids unterdrückt die Wirkung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), was zu einer Verringerung der Inzidenz und Schwere dieser unerwünschten Wirkungen führt. Bei der Behandlung von Patienten, deren Grunderkrankung durch Hypokaliämie oder Flüssigkeitsretention verstärkt werden könnte (zum Beispiel Patienten unter Behandlung mit Herzglykosiden bzw. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder instabiler Angina pectoris, kürzlichem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie) und von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ist Vorsicht geboten. QT-Verlängerung wurde bei Patienten mit Hypokaliämie im Zusammenhang mit der Behandlung mit Akeega beobachtet. Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention sollten korrigiert und kontrolliert werden.
• +Vor der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für kongestive Herzinsuffizienz (zum Beispiel solchen mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder kardialen Ereignissen wie ischämischer Herzkrankheit) sollte die Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Es sollte 3 Monate lang alle 2 Wochen und danach monatlich eine Kontrolle auf Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz erfolgen, etwaige Anomalien sind zu behandeln. Bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte ist bei der Anwendung von Akeega Vorsicht geboten.
• -In klinischen Studien wurde gelegentlich ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme festgestellt, der zu einer Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Spiegel von Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serumaminotransferasen sofort gemessen werden. Wenn die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) zu irgendeinem Zeitpunkt auf über das 5-Fache der ULN oder das Gesamtbilirubin auf über das 3-Fache des ULN ansteigt, sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden.
• +In klinischen Studien wurde gelegentlich ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme festgestellt, der zu einer Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führte (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Spiegel von Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serumaminotransferasen sofort gemessen werden. Wenn die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) zu irgendeinem Zeitpunkt auf über das 5-Fache der ULN oder das Gesamtbilirubin auf über das 3-Fache des ULN ansteigt, sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden.
• -Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von einer Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten unter erneuter Behandlung sollten die Serumaminotransferasen drei Monate lang mindestens alle zwei Wochen und danach monatlich kontrolliert werden. Wenn die Hepatotoxizität bei Anwendung der reduzierten Dosis von 100 mg/500 mg pro Tag (eine Filmtablette) erneut auftritt, sollte die Behandlung mit Akeega beendet werden.
• +Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von einer Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten unter erneuter Behandlung sollten die Serumaminotransferasen drei Monate lang mindestens alle zwei Wochen und danach monatlich kontrolliert werden. Wenn die Hepatotoxizität bei Anwendung der reduzierten Dosis von 100 mg/500 mg pro Tag (eine Filmtablette) erneut auftritt, sollte die Behandlung mit Akeega beendet werden.
• -Bei einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class B oder irgendeine Erhöhung von AST und Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3-Fache der ULN) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Abirateron und Niraparib gezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (AST und ALT grösser als das 3-Fache des ULN oder Child-Pugh-Klasse B oder C) vor. Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class B oder irgendeine Erhöhung von AST und Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3-Fache der ULN) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Abirateron und Niraparib gezeigt (siehe "Pharmakokinetik" ). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (AST und ALT grösser als das 3-Fache des ULN oder Child-Pugh-Klasse B oder C) vor. Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Es gab Berichte über PRES bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) als Monotherapie gegen Ovarialkarzinom erhielten. In der MAGNITUDE-Studie wurden bei Prostatakrebspatienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus Prednisolon oder Prednison keine PRES-Fälle berichtet.
• +Es gab Berichte über PRES bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) als Monotherapie gegen Ovarialkarzinom erhielten. In der MAGNITUDE-Studie wurden bei Prostatakrebspatienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus Prednisolon oder Prednison keine PRES-Fälle berichtet.
• -Bei Anwendung von Abirateronacetat (einem Bestandteil von Akeega) plus Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid (metabolisiert durch CYP2C8) standen, wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe «Interaktionen»). Der Blutzucker bei Patienten mit Diabetes sollte daher überwacht werden.
• +Bei Anwendung von Abirateronacetat (einem Bestandteil von Akeega) plus Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid (metabolisiert durch CYP2C8) standen, wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe "Interaktionen" ). Der Blutzucker bei Patienten mit Diabetes sollte daher überwacht werden.
• -Eine Behandlung mit Ra-223 sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Verabreichung von Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon begonnen werden.
• +Eine Behandlung mit Ra-223 sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Verabreichung von Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon begonnen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Akeega mit einer zytotoxischen Chemotherapie sind nicht erwiesen (siehe «Pharmakodynamik» – «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Akeega mit einer zytotoxischen Chemotherapie sind nicht erwiesen (siehe "Pharmakodynamik" – "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist praktisch «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist praktisch "natriumfrei" .
• -Abirateron ist ein CYP3A4-Substrat. In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit dem starken CYP3A4-Induktor (Rifampicin 600 mg täglich über sechs Tage) vorbehandelt wurden, gefolgt von einer Einzeldosis Abirateronacetat (1000 mg), verringerte sich die mittlere Plasma-AUC∞ von Abirateron um 55 %. Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollten während der Behandlung mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Abirateron ist ein CYP3A4-Substrat. In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit dem starken CYP3A4-Induktor (Rifampicin 600 mg täglich über sechs Tage) vorbehandelt wurden, gefolgt von einer Einzeldosis Abirateronacetat (1000 mg), verringerte sich die mittlere Plasma-AUC∞ von Abirateron um 55 %. Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollten während der Behandlung mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6. In einer klinischen Studie in Patienten mit mCRPC waren die Cmax und AUC von Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) bei gleichzeitiger Gabe von Dextromethorphan 30 mg mit Abirateronacetat 1000 mg täglich (plus Prednison 5 mg zweimal täglich) um das 2,8-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht. Die AUC für Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg etwa um das 1,3-Fache an.
• +Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6. In einer klinischen Studie in Patienten mit mCRPC waren die Cmax und AUC von Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) bei gleichzeitiger Gabe von Dextromethorphan 30 mg mit Abirateronacetat 1000 mg täglich (plus Prednison 5 mg zweimal täglich) um das 2,8-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht. Die AUC für Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg etwa um das 1,3-Fache an.
• -Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2C8. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazon, einem CYP2C8-Substrat, um 46 % erhöht und die AUC-Werte für M-III und M-IV, die aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10 % verringert, wenn Pioglitazon zusammen mit einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat verabreicht wurde. Patienten sollen aufgrund der Abirateronacetat-Komponente auf Anzeichen von Toxizität im Zusammenhang mit einem CYP2C8-Substrat mit enger therapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Akeega angewendet wird. Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2C8 metabolisiert werden, sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2C8. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazon, einem CYP2C8-Substrat, um 46 % erhöht und die AUC-Werte für M-III und M-IV, die aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10 % verringert, wenn Pioglitazon zusammen mit einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat verabreicht wurde. Patienten sollen aufgrund der Abirateronacetat-Komponente auf Anzeichen von Toxizität im Zusammenhang mit einem CYP2C8-Substrat mit enger therapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Akeega angewendet wird. Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2C8 metabolisiert werden, sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Niraparib ist ein schwacher Inhibitor von BCRP bzw. P-gp mit einer IC50 von 5,8 μM bzw. 161 μM, hemmt aber nicht die BSEP und MRP2. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 oder MATE-2. Weder Niraparib noch M1 ist ein Inhibitor des OATP1B1, OATP1B3 oder des OAT1, OAT3 oder des OCT2. Bei der Kombination von Akeega mit BCRP-Substraten (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) ist wegen der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten. Niraparib ist ein Inhibitor von MATE-1 und -2 mit einer IC50 von 0,18 μM bzw. ≤0,14 μM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden. In vitro hemmt Niraparib schwach den OCT1 mit einer IC50 von 34,4 μM. Bei der Kombination von Akeega mit Wirkstoffen, die einen Aufnahmetransport durch OCT1, MATE-1 and -2 durchlaufen, wie z.B. Metformin, ist aufgrund der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten.
• +Niraparib ist ein schwacher Inhibitor von BCRP bzw. P-gp mit einer IC50 von 5,8 μM bzw. 161 μM, hemmt aber nicht die BSEP und MRP2. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 oder MATE-2. Weder Niraparib noch M1 ist ein Inhibitor des OATP1B1, OATP1B3 oder des OAT1, OAT3 oder des OCT2. Bei der Kombination von Akeega mit BCRP-Substraten (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) ist wegen der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten. Niraparib ist ein Inhibitor von MATE-1 und -2 mit einer IC50 von 0,18 μM bzw. ≤0,14 μM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden. In vitro hemmt Niraparib schwach den OCT1 mit einer IC50 von 34,4 μM. Bei der Kombination von Akeega mit Wirkstoffen, die einen Aufnahmetransport durch OCT1, MATE-1 and -2 durchlaufen, wie z.B. Metformin, ist aufgrund der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten.
• -·muss ein Kondom verwendet werden, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist.
• -·muss ein Kondom zusammen mit einer weiteren zuverlässigen Verhütungsmethode verwendet werden, wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist.
• -In tierexperimentellen Studien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +muss ein Kondom verwendet werden, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist.
• +muss ein Kondom zusammen mit einer weiteren zuverlässigen Verhütungsmethode verwendet werden, wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist.
• +In tierexperimentellen Studien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine Daten für die Anwendung von Akeega bei Schwangeren vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus beider Komponenten und Erkenntnisse aus tierexperimentellen Studien mit Abirateronacetat besteht bei Anwendung von Akeega das Potenzial einer Schädigung des ungeborenen Kindes. (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten für die Anwendung von Akeega bei Schwangeren vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus beider Komponenten und Erkenntnisse aus tierexperimentellen Studien mit Abirateronacetat besteht bei Anwendung von Akeega das Potenzial einer Schädigung des ungeborenen Kindes. (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität mit Akeega vor. In tierexperimentellen Studien wurde die männliche Fertilität durch Niraparib oder Abirateronacetat reduziert. Diese Effekte waren aber nach Beendigung der Behandlung reversibel (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität mit Akeega vor. In tierexperimentellen Studien wurde die männliche Fertilität durch Niraparib oder Abirateronacetat reduziert. Diese Effekte waren aber nach Beendigung der Behandlung reversibel (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Akeega basiert auf Daten aus der Kohorte 1 der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (MAGNITUDE), bei welcher 423 mCRPC Patienten mit HRR-Genveränderungen eingeschlossen waren. 212 der Patienten wurden in den Niraparib-plus-AAP-Arm aufgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades, die bei > 10 % der Patienten unter Niraparib plus AAP auftraten, waren Anämie (52,4 %), Hypertonie (34,0 %), Obstipation (34,0 %), Fatigue (31,1 %), Übelkeit (25,0 %), Thrombozytopenie (24,1 %), Dyspnoe (18,9 %), Arthralgie (18,4 %), Rückenschmerzen (17,9 %), Asthenie (17,0 %), Neutropenie (16,0 %), verminderter Appetit (15,6 %), Hypokaliämie (15,6 %), Erbrechen (15,1 %), Schwindelgefühl (13,2 %), Bauchschmerzen (12,7 %), Hyperglykämie (12,7 %), erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (11,8 %), Gewichtsabnahme (11,8 %), Schlaflosigkeit (11,3 %) Leukopenie (10,8 %), Lymphopenie (10,8 %), erhöhte Kreatininwerte im Blut (10,4 %), periphere Ödeme (10,4 %) und Harnwegsinfektion (10,4 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-4 waren Anämie (30,7 %), Hypertonie (16,5 %), Thrombozytopenie (8,5 %), Neutropenie (6,6 %) und erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (5,7 %) und Hypokaliämie (5,7 %).
• -In der Tabelle 3 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Niraparib-plus-AAP-Arm der MAGNITUDE-Studie mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit um ≥1 % im Vergleich zu Placebo und AAP auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte, aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen in der Studie MAGNITUDE
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeita (alle Grade) N=212
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Akeega basiert auf Daten aus der Kohorte 1 der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (MAGNITUDE), bei welcher 423 mCRPC Patienten mit HRR-Genveränderungen eingeschlossen waren. 212 der Patienten wurden in den Niraparib-plus-AAP-Arm aufgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades, die bei > 10 % der Patienten unter Niraparib plus AAP auftraten, waren Anämie (52,4 %), Hypertonie (34,0 %), Obstipation (34,0 %), Fatigue (31,1 %), Übelkeit (25,0 %), Thrombozytopenie (24,1 %), Dyspnoe (18,9 %), Arthralgie (18,4 %), Rückenschmerzen (17,9 %), Asthenie (17,0 %), Neutropenie (16,0 %), verminderter Appetit (15,6 %), Hypokaliämie (15,6 %), Erbrechen (15,1 %), Schwindelgefühl (13,2 %), Bauchschmerzen (12,7 %), Hyperglykämie (12,7 %), erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (11,8 %), Gewichtsabnahme (11,8 %), Schlaflosigkeit (11,3 %) Leukopenie (10,8 %), Lymphopenie (10,8 %), erhöhte Kreatininwerte im Blut (10,4 %), periphere Ödeme (10,4 %) und Harnwegsinfektion (10,4 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-4 waren Anämie (30,7 %), Hypertonie (16,5 %), Thrombozytopenie (8,5 %), Neutropenie (6,6 %) und erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (5,7 %) und Hypokaliämie (5,7 %).
• +In der Tabelle 3 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Niraparib-plus-AAP-Arm der MAGNITUDE-Studie mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit um ≥1 % im Vergleich zu Placebo und AAP auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte, aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen in der Studie MAGNITUDE
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeita(alle N=212
• + Grade)
• -Alle Grade Grad ≥3
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Harnwegsinfektion Sehr häufig 10,4 % 3,3 %
• -Pneumonie Häufig -- --
• -Bronchitis Häufig -- --
• -Nasopharyngitis Häufig -- --
• -Urosepsis Gelegentlich -- --
• -Konjunktivitis Gelegentlich -- --
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Sehr häufig 52,4 % Grad 3: 29,2 %, Grad 4: 1,4 %
• -Thrombozytopenie Sehr häufig 24,1 % Grad 3&4: 4,2 %
• -Neutropenie Sehr häufig 16,0 % Grad 3: 5,2 %, Grad 4: 1,4 %
• -Leukopenie Sehr häufig 10,8 % Grad 3: 1,9 %
• -Lymphopenie Sehr häufig 10,8 % Grad 3: 3,8 %, Grad 4: 0,5 %
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen verminderter Appetit Sehr häufig 15,6 % Grad 3: 0,9 %
• -Hypokaliämie Sehr häufig 15,6 % Grad 3: 5,7 %, Grad 4: 0,9 %
• -Hyperglykämie Sehr häufig 12,7 % Grad 3: 3,3 %, Grad 4: 0,5 %
• -Hypertriglyzeridämie Häufig -- --
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Sehr häufig 11,3 % --
• -Depression Häufig -- --
• -Angst Häufig -- --
• -Verwirrtheitszustand Gelegentlich -- --
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig 13,2 % Grad 3: 0,5 %
• -Kopfschmerzen Häufig -- --
• -Kognitive Störungen Häufig -- --
• -Dysgeusie Gelegentlich -- --
• -Herzerkrankungen Tachykardie Häufig -- --
• -Palpitationen Häufig -- --
• -Vorhofflimmern Häufig -- --
• -Herzinsuffizienzb Häufig -- --
• -Myokardinfarkt Häufig -- --
• -Angina pectorisc Gelegentlich -- --
• -QT-Verlängerung Gelegentlich -- --
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Sehr häufig 34,0 % Grad 3: 16,5 %
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Sehr häufig 21,2 % Grad 3: 2,4 %
• -Husten Häufig -- --
• -Lungenembolie Häufig -- --
• -Pneumonitis Häufig -- --
• -Epistaxis Gelegentlich -- --
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation Sehr häufig 34,0 % Grad 3: 0,5 %
• -Übelkeit Sehr häufig 25,0 % Grad 3: 0,5 %
• -Erbrechen Sehr häufig 15,1 % Grad 3: 1,4 %
• -Abdominalschmerzd Sehr häufig 12,7 % Grad 3: 0,9 %
• -Dyspepsie Häufig -- --
• -Diarrhoe Häufig -- --
• -Abdominales Spannungsgefühl Häufig -- --
• -Stomatitis Häufig -- --
• -Mundtrockenheit Häufig -- --
• -Schleimhautentzündung Gelegentlich -- --
• -Leber- und Gallenerkrankungen Leberversagene Häufig -- --
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlagf Häufig -- --
• -Photosensitivität Gelegentlich -- --
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen Sehr häufig 17,9 % Grad 3: 2,8 %
• -Arthralgie Sehr häufig 18,4 % Grad 3: 0,5 %
• -Myalgie Häufig -- --
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie Häufig -- --
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Sehr häufig 31,1 % Grad 3: 4,2 %
• -Asthenie Sehr häufig 17,0 % Grad 3: 0,9 % Grad 4: 0,5 %
• -Ödem, peripher Sehr häufig 10,4 % --
• -Untersuchungen Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Sehr häufig 11,8 % Grad 3: 4,7 %, Grad 4: 0,9 %
• -erniedrigtes Gewicht Sehr häufig 11,8 % Grad 3: 1,4 %
• -erhöhtes Kreatinin im Blut Sehr häufig 10,4 % Grad 3: 1,4 %
• -AST erhöht Häufig -- --
• -ALT erhöht Häufig -- --
• -Gamma-Glutamyltransferase erhöht Gelegentlich -- --
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Fraktureng Häufig -- --
• +Alle Grade Grad ≥3
• +Infektionen und Harnwegsinfektion Sehr häufig 10,4 % 3,3 %
• +parasitäre Erkrankun
• +gen
• +Pneumonie Häufig -- --
• +Bronchitis Häufig -- --
• +Nasopharyngitis Häufig -- --
• +Urosepsis Gelegentlich -- --
• +Konjunktivitis Gelegentlich -- --
• +Erkrankungen des Anämie Sehr häufig 52,4 % Grad 3: 29,2 %,Grad
• +Blutes und des 4: 1,4 %
• +Lymphsystems
• +Thrombozytopenie Sehr häufig 24,1 % Grad 3&4: 4,2 %
• +Neutropenie Sehr häufig 16,0 % Grad 3: 5,2 %,Grad
• + 4: 1,4 %
• +Leukopenie Sehr häufig 10,8 % Grad 3: 1,9 %
• +Lymphopenie Sehr häufig 10,8 % Grad 3: 3,8 %,Grad
• + 4: 0,5 %
• +Stoffwechsel- und verminderter Appetit Sehr häufig 15,6 % Grad 3: 0,9 %
• +Ernährungsstörungen
• +Hypokaliämie Sehr häufig 15,6 % Grad 3: 5,7 %,Grad
• + 4: 0,9 %
• +Hyperglykämie Sehr häufig 12,7 % Grad 3: 3,3 %, Grad
• + 4: 0,5 %
• +Hypertriglyzeridämie Häufig -- --
• +Psychiatrische Schlaflosigkeit Sehr häufig 11,3 % --
• +Erkrankungen
• +Depression Häufig -- --
• +Angst Häufig -- --
• +Verwirrtheitszustand Gelegentlich -- --
• +Erkrankungen des Schwindelgefühl Sehr häufig 13,2 % Grad 3: 0,5 %
• +Nervensystems
• +Kopfschmerzen Häufig -- --
• +Kognitive Störungen Häufig -- --
• +Dysgeusie Gelegentlich -- --
• +Herzerkrankungen Tachykardie Häufig -- --
• +Palpitationen Häufig -- --
• +Vorhofflimmern Häufig -- --
• +Herzinsuffizienzb Häufig -- --
• +Myokardinfarkt Häufig -- --
• +Angina pectorisc Gelegentlich -- --
• +QT-Verlängerung Gelegentlich -- --
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Sehr häufig 34,0 % Grad 3: 16,5 %
• +Erkrankungen der Dyspnoe Sehr häufig 21,2 % Grad 3: 2,4 %
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Husten Häufig -- --
• +Lungenembolie Häufig -- --
• +Pneumonitis Häufig -- --
• +Epistaxis Gelegentlich -- --
• +Erkrankungen des Obstipation Sehr häufig 34,0 % Grad 3: 0,5 %
• +Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Übelkeit Sehr häufig 25,0 % Grad 3: 0,5 %
• +Erbrechen Sehr häufig 15,1 % Grad 3: 1,4 %
• +Abdominalschmerzd Sehr häufig 12,7 % Grad 3: 0,9 %
• +Dyspepsie Häufig -- --
• +Diarrhoe Häufig -- --
• +Abdominales Spannung Häufig -- --
• +sgefühl
• +Stomatitis Häufig -- --
• +Mundtrockenheit Häufig -- --
• +Schleimhautentzündun Gelegentlich -- --
• +g
• +Leber- und Gallenerk Leberversagene Häufig -- --
• +rankungen
• +Erkrankungen der Ausschlagf Häufig -- --
• +Haut und des Unterha
• +utgewebes
• +Photosensitivität Gelegentlich -- --
• +Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Sehr häufig 17,9 % Grad 3: 2,8 %
• +Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Arthralgie Sehr häufig 18,4 % Grad 3: 0,5 %
• +Myalgie Häufig -- --
• +Erkrankungen der Hämaturie Häufig -- --
• +Nieren und Harnwege
• +Allgemeine Erkrankun Fatigue Sehr häufig 31,1 % Grad 3: 4,2 %
• +gen und Beschwerden
• +am Verabreichungsort
• +Asthenie Sehr häufig 17,0 % Grad 3: 0,9 %Grad
• + 4: 0,5 %
• +Ödem, peripher Sehr häufig 10,4 % --
• +Untersuchungen Alkalische Phosphata Sehr häufig 11,8 % Grad 3: 4,7 %,Grad
• + se im Blut erhöht 4: 0,9 %
• +erniedrigtes Gewicht Sehr häufig 11,8 % Grad 3: 1,4 %
• +erhöhtes Kreatinin Sehr häufig 10,4 % Grad 3: 1,4 %
• +im Blut
• +AST erhöht Häufig -- --
• +ALT erhöht Häufig -- --
• +Gamma-Glutamyltransf Gelegentlich -- --
• +erase erhöht
• +Verletzung, Vergiftu Fraktureng Häufig -- --
• +ng und durch Eingrif
• +fe bedingte Komplika
• +tionen
• + 
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden für die Wirkstoffe von Akeega berichtet, wurden aber in Kohorte 1 der Studie MAGNITUDE nicht beobachtet: Myopathie, Rhabdomyolyse, Nebenniereninsuffizienz und allergische Alveolitis, Panzytopenie, febrile Neutropenie, anaphylaktische Reaktion, PRES, hypertensive Krise, AML/myelodysplastisches Syndrom.
• +Die folgenden Nebenwirkungen wurden für die Wirkstoffe von Akeega berichtet, wurden aber in Kohorte 1 der Studie MAGNITUDE nicht beobachtet: Myopathie, Rhabdomyolyse, Nebenniereninsuffizienz und allergische Alveolitis, Panzytopenie, febrile Neutropenie, anaphylaktische Reaktion, PRES, hypertensive Krise, AML/myelodysplastisches Syndrom.
• -Die folgenden hämatologischen Parameter wurden in der MAGNITUDE-Studie und anderen Studien mit Akeega als Einschlusskriterien verwendet: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/μl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Hämatologische unerwünschte Wirkungen wurden durch Laborwertkontrolle und Dosisanpassungen behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die folgenden hämatologischen Parameter wurden in der MAGNITUDE-Studie und anderen Studien mit Akeega als Einschlusskriterien verwendet: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/μl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Hämatologische unerwünschte Wirkungen wurden durch Laborwertkontrolle und Dosisanpassungen behandelt (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Anämie war die häufigste Nebenwirkung (52 %) in der MAGNITUDE-Studie, und das am häufigsten beobachtete Ereignis der Grade 3-4 (30,7 %). Die Anämie trat früh im Verlauf der Therapie auf (mediane Zeit bis zum Auftreten: 64 Tage). In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 24,1 % der Patienten zu Dosisunterbrechungen und bei 13,7 % der Patienten zu Dosisreduktionen. 27 % der Patienten erhielten mindestens eine Transfusion von roten Blutkörperchen bei Anämie. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (2,8 %) war aufgrund von Anämie ein Behandlungsabbruch erforderlich.
• +Anämie war die häufigste Nebenwirkung (52 %) in der MAGNITUDE-Studie, und das am häufigsten beobachtete Ereignis der Grade 3-4 (30,7 %). Die Anämie trat früh im Verlauf der Therapie auf (mediane Zeit bis zum Auftreten: 64 Tage). In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 24,1 % der Patienten zu Dosisunterbrechungen und bei 13,7 % der Patienten zu Dosisreduktionen. 27 % der Patienten erhielten mindestens eine Transfusion von roten Blutkörperchen bei Anämie. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (2,8 %) war aufgrund von Anämie ein Behandlungsabbruch erforderlich.
• -In der MAGNITUDE-Studie entwickelten 24,1 % der behandelten Patienten eine Thrombozytopenie, 8,5 % der Patienten wiesen eine Thrombozytopenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 71 Tage. In der MAGNITUDE-Studie wurde Thrombozytopenie mit Dosisanpassung (Dosisunterbrechung bei 11,3 % und Dosisreduktion bei 2,8 %) und bei Bedarf mit Thrombozytentransfusion (bei 3,8 %) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 0,5 % der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Bei 1,9 % der Patienten in der MAGNITUDE-Studie kam es zu einem Blutungsereignis.
• +In der MAGNITUDE-Studie entwickelten 24,1 % der behandelten Patienten eine Thrombozytopenie, 8,5 % der Patienten wiesen eine Thrombozytopenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 71 Tage. In der MAGNITUDE-Studie wurde Thrombozytopenie mit Dosisanpassung (Dosisunterbrechung bei 11,3 % und Dosisreduktion bei 2,8 %) und bei Bedarf mit Thrombozytentransfusion (bei 3,8 %) behandelt (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei 0,5 % der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Bei 1,9 % der Patienten in der MAGNITUDE-Studie kam es zu einem Blutungsereignis.
• -In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 16,0 % der Patienten zu einer Neutropenie, bei 6,6 % der Patienten trat eine Neutropenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie betrug 65 Tage. Die Neutropenie führte bei 6,6 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1,4 % zu einer Dosisreduktion. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Neutropenie. In der MAGNITUDE-Studie hatten 0,9 % der Patienten gleichzeitig eine Infektion.
• +In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 16,0 % der Patienten zu einer Neutropenie, bei 6,6 % der Patienten trat eine Neutropenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie betrug 65 Tage. Die Neutropenie führte bei 6,6 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1,4 % zu einer Dosisreduktion. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Neutropenie. In der MAGNITUDE-Studie hatten 0,9 % der Patienten gleichzeitig eine Infektion.
• -Hypertonie ist eine unerwünschte Wirkung beider Wirkstoffe von Akeega, und Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie (persistierender systolischer Blutdruck [BD] ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg) waren in allen Kombinationsstudien von der Teilnahme ausgeschlossen. Hypertonie lag bei 34,0 % der Patienten vor und war bei 16,5 % von Grad ≥3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hypertonie betrug 60,5 Tage. Hypertonie wurde mit Begleitmedikation behandelt.
• -Der Blutdruck der Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega eingestellt sein, und während der Behandlung sollte eine Blutdrucküberwachung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hypertonie ist eine unerwünschte Wirkung beider Wirkstoffe von Akeega, und Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie (persistierender systolischer Blutdruck [BD] ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg) waren in allen Kombinationsstudien von der Teilnahme ausgeschlossen. Hypertonie lag bei 34,0 % der Patienten vor und war bei 16,5 % von Grad ≥3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hypertonie betrug 60,5 Tage. Hypertonie wurde mit Begleitmedikation behandelt.
• +Der Blutdruck der Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega eingestellt sein, und während der Behandlung sollte eine Blutdrucküberwachung erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Das häufigste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis [MACE (ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz)] in der MAGNITUDE-Studie war ischämische Herzkrankheit (5,2 %). Bei 2,8 % der Patienten wurde auch Herzinsuffizienz berichtet.
• -Darüber hinaus wurden bei 13,2 % der Patienten Arrhythmien berichtet. Dabei handelte es sich hauptsächlich um Ereignisse niedrigen Schweregrades wie Palpitationen, Tachykardien und atriale Arrhythmien.
• +Das häufigste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis [MACE (ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz)] in der MAGNITUDE-Studie war ischämische Herzkrankheit (5,2 %). Bei 2,8 % der Patienten wurde auch Herzinsuffizienz berichtet.
• +Darüber hinaus wurden bei 13,2 % der Patienten Arrhythmien berichtet. Dabei handelte es sich hauptsächlich um Ereignisse niedrigen Schweregrades wie Palpitationen, Tachykardien und atriale Arrhythmien.
• -In der MAGNITUDE-Studie und allen klinischen Studien mit Kombinationsbehandlung wurde das Hepatotoxizitätsrisiko durch den Ausschluss von Patienten mit Hepatitis oder signifikant auffälligen Leberfunktionswerten (Gesamtbilirubin im Serum ≤1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤1 × ULN und AST oder ALT ≤3 × ULN) zum Studienbeginn minimiert.
• -Die Gesamtinzidenz von Hepatotoxizität in der MAGNITUDE-Studie war ähnlich zwischen den Studienarmen Akeega (14,2 %) und Placebo plus AAP (12,8 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den meisten dieser Ereignisse handelte es sich um niedriggradige Serumaminotransaminase-Erhöhungen. Bei 1,4 % der Patienten traten Ereignisse von Grad 3 auf und nur ein Patient (0,5 %) entwickelte ein Ereignis von Grad 4. Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) betrug 1,4 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hepatotoxizität betrug in der MAGNITUDE-Studie 43 Tage. Hepatotoxizität wurde bei 1,9 % der Patienten mit einer Unterbrechung der Dosis und bei 0,9 % der Patienten mit einer Dosisreduktion behandelt. In der MAGNITUDE-Studie wurde die Behandlung bei 0,9 % der Patienten aufgrund von Hepatotoxizität abgebrochen.
• -Die Serumaminotransferasen sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Auffällige Leberfunktionstests bei mit Akeega behandelten Patienten sind gezielt zu behandeln, wobei die Gabe von Akeega zu unterbrechen ist. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, nachdem die Leberfunktionstests zum jeweiligen Ausgangswert zurückgekehrt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALT oder AST > 20 x ULN sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden. Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT > 3 x ULN und des Gesamtbilirubins > 2 x ULN festgestellt wird, ohne dass dies auf eine Gallengangobstruktion oder andere Ursachen zurückzuführen ist, sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
• +In der MAGNITUDE-Studie und allen klinischen Studien mit Kombinationsbehandlung wurde das Hepatotoxizitätsrisiko durch den Ausschluss von Patienten mit Hepatitis oder signifikant auffälligen Leberfunktionswerten (Gesamtbilirubin im Serum ≤1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤1 × ULN und AST oder ALT ≤3 × ULN) zum Studienbeginn minimiert.
• +Die Gesamtinzidenz von Hepatotoxizität in der MAGNITUDE-Studie war ähnlich zwischen den Studienarmen Akeega (14,2 %) und Placebo plus AAP (12,8 %) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei den meisten dieser Ereignisse handelte es sich um niedriggradige Serumaminotransaminase-Erhöhungen. Bei 1,4 % der Patienten traten Ereignisse von Grad 3 auf und nur ein Patient (0,5 %) entwickelte ein Ereignis von Grad 4. Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) betrug 1,4 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hepatotoxizität betrug in der MAGNITUDE-Studie 43 Tage. Hepatotoxizität wurde bei 1,9 % der Patienten mit einer Unterbrechung der Dosis und bei 0,9 % der Patienten mit einer Dosisreduktion behandelt. In der MAGNITUDE-Studie wurde die Behandlung bei 0,9 % der Patienten aufgrund von Hepatotoxizität abgebrochen.
• +Die Serumaminotransferasen sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Auffällige Leberfunktionstests bei mit Akeega behandelten Patienten sind gezielt zu behandeln, wobei die Gabe von Akeega zu unterbrechen ist. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, nachdem die Leberfunktionstests zum jeweiligen Ausgangswert zurückgekehrt sind (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALT oder AST > 20 x ULN sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden. Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT > 3 x ULN und des Gesamtbilirubins > 2 x ULN festgestellt wird, ohne dass dies auf eine Gallengangobstruktion oder andere Ursachen zurückzuführen ist, sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
• -Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron, einem Inhibitor der Androgenbiosynthese, umgewandelt. Insbesondere hemmt Abirateron selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-Lyase (CYP17). Dieses Enzym wird in Hoden-, Nebennieren- und Prostatatumorgewebe exprimiert und für die Androgenbiosynthese benötigt. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon und Progesteron in die Testosteronvorstufen DHEA bzw. Androstendion durch 17α-Hydroxylierung und Spaltung der C17,20-Bindung. Die Hemmung von CYP17 führt auch zu einer erhöhten Mineralokortikoid-Produktion in den Nebennieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron, einem Inhibitor der Androgenbiosynthese, umgewandelt. Insbesondere hemmt Abirateron selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-Lyase (CYP17). Dieses Enzym wird in Hoden-, Nebennieren- und Prostatatumorgewebe exprimiert und für die Androgenbiosynthese benötigt. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon und Progesteron in die Testosteronvorstufen DHEA bzw. Androstendion durch 17α-Hydroxylierung und Spaltung der C17,20-Bindung. Die Hemmung von CYP17 führt auch zu einer erhöhten Mineralokortikoid-Produktion in den Nebennieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Wirksamkeit von Akeega wurde in einer randomisierten placebokontrollierten multizentrischen klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit mCRPC (Studie MAGNITUDE, 64091742PCR3001) nachgewiesen, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib und AAP (200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus 10 mg Prednison täglich) im Vergleich zur AAP-Standardbehandlung untersucht wurde. Kohorte 1 bestand aus 423 Patienten mit mCRPC und bestimmten HRR (Homologous Recombination Repair)-Genveränderungen, die nach Randomisierung (1:1) entweder Niraparib plus AAP (N = 212) oder Placebo plus AAP (n = 211) täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Tod fortgesetzt.
• -Für die Teilnahme kamen Patienten mit mCRPC infrage, die keine vorherige systemische Therapie im mCRPC-Setting erhalten hatten, mit Ausnahme einer kurzzeitigen Vorbehandlung mit AAP (bis zu 4 Monate) und einer laufenden Androgendeprivationstherapie (ADT), und die bei der BPI-SF-(Brief Pain Inventory - Short Form) Frage Nr. 3 einen Wert von < 3 hatten. Patienten mit MDS/AML in der Vorgeschichte oder Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings Opioid-Analgetika erhielten, waren nicht teilnahmeberechtigt. Zur Bestimmung des HRR-Genveränderungsstatus wurden Plasma-, Blut-, und/oder Tumorgewebeproben aller Patienten anhand des validierten Next Generation Sequencing getestet.
• +Die Wirksamkeit von Akeega wurde in einer randomisierten placebokontrollierten multizentrischen klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit mCRPC (Studie MAGNITUDE, 64091742PCR3001) nachgewiesen, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib und AAP (200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus 10 mg Prednison täglich) im Vergleich zur AAP-Standardbehandlung untersucht wurde. Kohorte 1 bestand aus 423 Patienten mit mCRPC und bestimmten HRR (Homologous Recombination Repair)-Genveränderungen, die nach Randomisierung (1:1) entweder Niraparib plus AAP (N = 212) oder Placebo plus AAP (n = 211) täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Tod fortgesetzt.
• +Für die Teilnahme kamen Patienten mit mCRPC infrage, die keine vorherige systemische Therapie im mCRPC-Setting erhalten hatten, mit Ausnahme einer kurzzeitigen Vorbehandlung mit AAP (bis zu 4 Monate) und einer laufenden Androgendeprivationstherapie (ADT), und die bei der BPI-SF-(Brief Pain Inventory - Short Form) Frage Nr. 3 einen Wert von < 3 hatten. Patienten mit MDS/AML in der Vorgeschichte oder Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings Opioid-Analgetika erhielten, waren nicht teilnahmeberechtigt. Zur Bestimmung des HRR-Genveränderungsstatus wurden Plasma-, Blut-, und/oder Tumorgewebeproben aller Patienten anhand des validierten Next Generation Sequencing getestet.
• -Von den 225 BRCA-Patienten, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden, hatten 177 keine viszeralen Metastasen (87 erhielten Niraparib plus AAP). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 46–100), und 23,7 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Ethnien waren wie folgt verteilt: 75,7 % Kaukasier, 14,1 % Asiaten, 1,1 % Schwarze und 9,0 % andere oder keine Angabe. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher (68,4 %). Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 85,9 % der Patienten einen Befall der Knochen auf. Die Patienten wurden stratifiziert nach Vorbehandlung mit einer Taxan-basierten Chemotherapie (22,0 %), nach Vorbehandlung mit einer auf den Androgenrezeptor (AR) abzielenden Therapie (6,2 %) und nach vorgängiger, bis zu 4-monatiger AAP-Anwendung (27,7 %). Der mediane PSA-Wert zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug 41,10 µg/l (Bereich: 0.1–3687) bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen. Alle Patienten hatten bei der Aufnahme in die Studie einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1. Alle Patienten, bei denen vorgängig keine Orchiektomie durchgeführt worden war, setzten die ADT mit einem LHRH-Analogon fort.
• -Während die demografischen Daten und die grundlegenden Krankheitsmerkmale bei den Probanden mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen waren, waren in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe mehr Probanden 75 Jahre oder älter (25,3 % im Vergleich zu 22,2 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe) und wiesen höhere ECOG-PS-Werte auf (34,5 % hatten einen ECOG-PS-Wert von 1, verglichen mit 28,9 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe).
• -Der primäre Endpunkt war das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS), definiert durch eine unabhängige verblindete zentrale Überprüfung der Bildgebung (sog. Blinded central imaging review, BICR) anhand Kriterien nach RECIST 1.1 (Weichteilläsionen) und nach Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (Knochenläsionen). Zeit bis zu einer zytotoxischen Chemotherapie (TCC), Zeit bis zu einer symptomatischen Progression (TSP) und Gesamtüberleben (OS) waren als zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen der Studie MAGNITUDE sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Eine Verbesserung des BICR-bewerteten rPFS und des OS wurde bei Anwendung von Niraparib plus AAP im Vergleich zu Placebo plus AAP festgestellt (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der BRCA-Population ohne viszerale Metastasen aus der Studie MAGNITUDE
• - BRCA ohne viszerale Metastasen
• -Endpunkte Niraparib plus AAP (N = 87) Placebo plus AAP (N = 90)
• -Radiographisches progressionsfreies Überleben (rPFS)1
• -Krankheitsprogression oder Tod (%) 25 (28,7 %) 51 (56,7 %)
• -Median, Monate (95 %-KI) 22,0 (16,5; NE) 11,0 (8,4; 13,9)
• -Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,386 (0,238; 0,626)
• +Von den 225 BRCA-Patienten, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden, hatten 177 keine viszeralen Metastasen (87 erhielten Niraparib plus AAP). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 46–100), und 23,7 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Ethnien waren wie folgt verteilt: 75,7 % Kaukasier, 14,1 % Asiaten, 1,1 % Schwarze und 9,0 % andere oder keine Angabe. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher (68,4 %). Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 85,9 % der Patienten einen Befall der Knochen auf. Die Patienten wurden stratifiziert nach Vorbehandlung mit einer Taxan-basierten Chemotherapie (22,0 %), nach Vorbehandlung mit einer auf den Androgenrezeptor (AR) abzielenden Therapie (6,2 %) und nach vorgängiger, bis zu 4-monatiger AAP-Anwendung (27,7 %). Der mediane PSA-Wert zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug 41,10 µg/l (Bereich: 0.1–3687) bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen. Alle Patienten hatten bei der Aufnahme in die Studie einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1. Alle Patienten, bei denen vorgängig keine Orchiektomie durchgeführt worden war, setzten die ADT mit einem LHRH-Analogon fort.
• +Während die demografischen Daten und die grundlegenden Krankheitsmerkmale bei den Probanden mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen waren, waren in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe mehr Probanden 75 Jahre oder älter (25,3 % im Vergleich zu 22,2 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe) und wiesen höhere ECOG-PS-Werte auf (34,5 % hatten einen ECOG-PS-Wert von 1, verglichen mit 28,9 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe).
• +Der primäre Endpunkt war das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS), definiert durch eine unabhängige verblindete zentrale Überprüfung der Bildgebung (sog. Blinded central imaging review, BICR) anhand Kriterien nach RECIST 1.1 (Weichteilläsionen) und nach Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (Knochenläsionen). Zeit bis zu einer zytotoxischen Chemotherapie (TCC), Zeit bis zu einer symptomatischen Progression (TSP) und Gesamtüberleben (OS) waren als zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen der Studie MAGNITUDE sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Eine Verbesserung des BICR-bewerteten rPFS und des OS wurde bei Anwendung von Niraparib plus AAP im Vergleich zu Placebo plus AAP festgestellt (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der BRCA-Population ohne viszerale Metastasen aus der Studie MAGNITUDE
• + BRCA ohne viszerale
• + Metastasen
• +Endpunkte Niraparib plus AAP(N = 87) Placebo plus AAP(N =
• + 90)
• +Radiographisches progressionsfreies Überleben
• +(rPFS)1
• +Krankheitsprogression oder Tod (%) 25 (28,7 %) 51 (56,7 %)
• +Median, Monate (95 %-KI) 22,0 (16,5; NE) 11,0 (8,4; 13,9)
• +Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,386 (0,238; 0,626)
• -Ereignis (%) 39 (44,8 %) 57 (63,3 %)
• -Median, Monate (95 %-KI) 41,9 (29,7; NE) 28,6 (23,0; 33,0)
• -Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,576 (0,383; 0,867)
• +Ereignis (%) 39 (44,8 %) 57 (63,3 %)
• +Median, Monate (95 %-KI) 41,9 (29,7; NE) 28,6 (23,0; 33,0)
• +Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,576 (0,383; 0,867)
• + 
• +
• -In einer explorativen Subgruppenanalyse von 48 Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen mit viszeralen Metastasen, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden (26 erhielten Niraparib plus AAP und 22 erhielten Placebo plus AAP), betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 1,93 (95 %-KI: 0,96; 3,89). Dies bedeutet, dass in dieser kleinen Subgruppe ein Nachteil aufgrund der Behandlung mit Akeega nicht ausgeschlossen werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer explorativen Subgruppenanalyse von 48 Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen mit viszeralen Metastasen, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden (26 erhielten Niraparib plus AAP und 22 erhielten Placebo plus AAP), betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 1,93 (95 %-KI: 0,96; 3,89). Dies bedeutet, dass in dieser kleinen Subgruppe ein Nachteil aufgrund der Behandlung mit Akeega nicht ausgeschlossen werden kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Niraparib und Abirateronacetat hat keinen Einfluss auf die Expositionswerte der Einzelwirkstoffe. Die AUC und Cmax von Niraparib und Abirateron sind vergleichbar, wenn sie als Akeega, normale Dosisstärke (100 mg/500 mg Filmtabletten) oder als kombinierte Einzelwirkstoffe oder jeweils als Monotherapie angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Niraparib und Abirateronacetat hat keinen Einfluss auf die Expositionswerte der Einzelwirkstoffe. Die AUC und Cmax von Niraparib und Abirateron sind vergleichbar, wenn sie als Akeega, normale Dosisstärke (100 mg/500 mg Filmtabletten) oder als kombinierte Einzelwirkstoffe oder jeweils als Monotherapie angewendet werden.
• -Bei mCRPC-Patienten wurde nach Einnahme mehrerer Dosen von Akeega Filmtabletten auf nüchternen Magen und unter modifizierten nüchternen Bedingungen die maximale Plasmakonzentration von Niraparib innerhalb von durchschnittlich 3 Stunden und von Abirateron innerhalb von durchschnittlich 1,5 Stunden erreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit waren die maximale (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC0-72h) von Abirateron bei mCRPC-Patienten (n = 67), die mit der niedrigeren Dosisstärke von Akeega (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) behandelt wurden, um 33 % bzw. 22 % höher als bei Patienten (n = 67), die die jeweiligen Einzelwirkstoffe (100 mg Niraparib-Kapsel und 4 x 250 mg Abirateronacetat-Tabletten) erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Variabilität (% CV) der Expositionen zwischen den Probanden betrug 80,4 % bzw. 72,9 %. Die Niraparib-Exposition war zwischen Akeega Filmtabletten mit niedriger Dosisstärke und den Einzelwirkstoffen vergleichbar.
• +Bei mCRPC-Patienten wurde nach Einnahme mehrerer Dosen von Akeega Filmtabletten auf nüchternen Magen und unter modifizierten nüchternen Bedingungen die maximale Plasmakonzentration von Niraparib innerhalb von durchschnittlich 3 Stunden und von Abirateron innerhalb von durchschnittlich 1,5 Stunden erreicht (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit waren die maximale (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC0-72h) von Abirateron bei mCRPC-Patienten (n = 67), die mit der niedrigeren Dosisstärke von Akeega (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) behandelt wurden, um 33 % bzw. 22 % höher als bei Patienten (n = 67), die die jeweiligen Einzelwirkstoffe (100 mg Niraparib-Kapsel und 4 x 250 mg Abirateronacetat-Tabletten) erhielten (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Variabilität (% CV) der Expositionen zwischen den Probanden betrug 80,4 % bzw. 72,9 %. Die Niraparib-Exposition war zwischen Akeega Filmtabletten mit niedriger Dosisstärke und den Einzelwirkstoffen vergleichbar.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt etwa 73 %.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt etwa 73 %.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das scheinbare Distributionsvolumen von Niraparib und Abirateron 1'117 l bzw. 25'774 l, was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Distribution hinweist.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das scheinbare Distributionsvolumen von Niraparib und Abirateron 1'117 l bzw. 25'774 l, was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Distribution hinweist.
• -Niraparib war im menschlichen Plasma in moderatem Umfang an Proteine gebunden (83 %), hauptsächlich an Serumalbumin.
• +Niraparib war im menschlichen Plasma in moderatem Umfang an Proteine gebunden (83 %), hauptsächlich an Serumalbumin.
• -Die Plasmaproteinbindung von [14C]-Abirateron beträgt >99 %.
• +Die Plasmaproteinbindung von [14C]-Abirateron beträgt >99 %.
• -Nach der Einnahme von [14C]-Abirateronacetat in der Form von Kapseln wird Abirateronacetat durch CEs zu Abirateron hydrolysiert, welches anschliessend hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, beispielsweise durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation. Abirateron ist ein CYP3A4 und Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1) Substrat. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (ca. 92 %) ist in Abirateron-Metaboliten vorhanden. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen zwei Hauptmetaboliten, Abirateronsulfat und N-Oxid-Abirateronsulfat, jeweils etwa 43 % der Gesamtradioaktivität aus.
• +Nach der Einnahme von [14C]-Abirateronacetat in der Form von Kapseln wird Abirateronacetat durch CEs zu Abirateron hydrolysiert, welches anschliessend hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, beispielsweise durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation. Abirateron ist ein CYP3A4 und Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1) Substrat. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (ca. 92 %) ist in Abirateron-Metaboliten vorhanden. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen zwei Hauptmetaboliten, Abirateronsulfat und N-Oxid-Abirateronsulfat, jeweils etwa 43 % der Gesamtradioaktivität aus.
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit mCRPC betrugen die Halbwertszeiten (t½) von Niraparib und Abirateron bei gleichzeitiger Verabreichung ca. 62 Stunden bzw. ca. 20 Stunden, und die scheinbare CL/F von Niraparib und Abirateron 16,7 l/Stunde bzw. 1'673 l/Stunde.
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit mCRPC betrugen die Halbwertszeiten (t½) von Niraparib und Abirateron bei gleichzeitiger Verabreichung ca. 62 Stunden bzw. ca. 20 Stunden, und die scheinbare CL/F von Niraparib und Abirateron 16,7 l/Stunde bzw. 1'673 l/Stunde.
• -Niraparib wird hauptsächlich auf hepatobiliärem und renalem Weg ausgeschieden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib wurden über 21 Tage durchschnittlich 86,2 % (Bereich: 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Im Urin wurden 47,5 % (Bereich: 33,4 % bis 60,2 %) der radioaktiven Dosis wiedergefunden, in den Fäzes 38,8 % (Bereich: 28,3 % bis 47,0 %). In über sechs Tage gesammelten gepoolten Proben wurden 40,0 % der Dosis im Urin hauptsächlich als Metaboliten und 31,6 % der Dosis in den Fäzes hauptsächlich als unverändertes Niraparib wiedergefunden.
• +Niraparib wird hauptsächlich auf hepatobiliärem und renalem Weg ausgeschieden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib wurden über 21 Tage durchschnittlich 86,2 % (Bereich: 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Im Urin wurden 47,5 % (Bereich: 33,4 % bis 60,2 %) der radioaktiven Dosis wiedergefunden, in den Fäzes 38,8 % (Bereich: 28,3 % bis 47,0 %). In über sechs Tage gesammelten gepoolten Proben wurden 40,0 % der Dosis im Urin hauptsächlich als Metaboliten und 31,6 % der Dosis in den Fäzes hauptsächlich als unverändertes Niraparib wiedergefunden.
• -Nach oraler Gabe von 1000 mg [14C]-Abirateronacetat werden etwa 88 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes und etwa 5 % im Urin wiedergefunden. Die in den Fäzes vorhandenen Hauptkomponenten sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (ca. 55 % bzw. 22 % der verabreichten Dosis).
• +Nach oraler Gabe von 1000 mg [14C]-Abirateronacetat werden etwa 88 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes und etwa 5 % im Urin wiedergefunden. Die in den Fäzes vorhandenen Hauptkomponenten sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (ca. 55 % bzw. 22 % der verabreichten Dosis).
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, hatte eine leichte Leberfunktionsstörung (NCI-ODWG-Kriterien, n = 231) keinen Einfluss auf die Exposition von Niraparib.
• -In einer klinischen Studie mit Krebspatienten, in der die NCI-ODWG-Kriterien zur Klassifizierung des Grades der Leberfunktionsstörung verwendet wurden, war die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg 1,56-mal (90 %-KI: 1,06 bis 2,30) so hoch wie die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9).
• -Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit vorbestehender leichter (n = 8) oder mittelschwerer (n = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg stieg bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer vorbestehender Leberfunktionsstörung um das etwa 1,11-Fache bzw. 3,6-Fache.
• -In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (n = 8) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung stieg die AUC von Abirateron um das etwa 7-Fache und der Anteil des freien Wirkstoffs um das 2-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, hatte eine leichte Leberfunktionsstörung (NCI-ODWG-Kriterien, n = 231) keinen Einfluss auf die Exposition von Niraparib.
• +In einer klinischen Studie mit Krebspatienten, in der die NCI-ODWG-Kriterien zur Klassifizierung des Grades der Leberfunktionsstörung verwendet wurden, war die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg 1,56-mal (90 %-KI: 1,06 bis 2,30) so hoch wie die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9).
• +Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit vorbestehender leichter (n = 8) oder mittelschwerer (n = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg stieg bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer vorbestehender Leberfunktionsstörung um das etwa 1,11-Fache bzw. 3,6-Fache.
• +In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (n = 8) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung stieg die AUC von Abirateron um das etwa 7-Fache und der Anteil des freien Wirkstoffs um das 2-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
• +Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Patienten mit Leberfunktionsstörungen" ).
• -Es wurde keine Studie zur Nierenschädigung mit Akeega durchgeführt. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, zeigten Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min, n = 337) und mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 114) Nierenfunktionsstörung eine leicht verringerte Niraparib-Clearance im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion auf (8-12 % höhere Exposition bei leichter und 25-33 % höhere Exposition bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung). Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Niraparib beobachtet..
• -Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter stabiler Hämodialyse (n = 8) mit entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (n = 8) verglichen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg war bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht erhöht.
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• +Es wurde keine Studie zur Nierenschädigung mit Akeega durchgeführt. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, zeigten Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min, n = 337) und mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 114) Nierenfunktionsstörung eine leicht verringerte Niraparib-Clearance im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion auf (8-12 % höhere Exposition bei leichter und 25-33 % höhere Exposition bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung). Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Niraparib beobachtet..
• +Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter stabiler Hämodialyse (n = 8) mit entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (n = 8) verglichen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg war bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht erhöht.
• +Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" ).
• -Das Körpergewicht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Niraparib (Körpergewichtsbereich: 43,3-165 kg) und Abirateron (Körpergewichtsbereich: 46,0-165 kg).
• -Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Niraparib (Altersbereich 45-90 Jahre) und Abirateron (Altersbereich 19-85 Jahre).
• +Das Körpergewicht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Niraparib (Körpergewichtsbereich: 43,3-165 kg) und Abirateron (Körpergewichtsbereich: 46,0-165 kg).
• +Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Niraparib (Altersbereich 45-90 Jahre) und Abirateron (Altersbereich 19-85 Jahre).
• -In vitro hemmt Niraparib den Dopamintransporter (DAT) in Konzentrationen, die niedriger sind als das Expositionsniveau beim Menschen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib die intrazelluläre Konzentration von Dopamin und Metaboliten im Kortex, hatten aber in den 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine Wirkung auf die neurologische Funktion, insbesondere das allgemeine Verhalten, die Nervenreflexe, die Spontanaktivität und Temperaturregulierung. Ausserdem passierte Niraparib die Blut-Hirn-Schranke bei der Ratte und beim Affen nach oraler Gabe. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• +In vitro hemmt Niraparib den Dopamintransporter (DAT) in Konzentrationen, die niedriger sind als das Expositionsniveau beim Menschen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib die intrazelluläre Konzentration von Dopamin und Metaboliten im Kortex, hatten aber in den 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine Wirkung auf die neurologische Funktion, insbesondere das allgemeine Verhalten, die Nervenreflexe, die Spontanaktivität und Temperaturregulierung. Ausserdem passierte Niraparib die Blut-Hirn-Schranke bei der Ratte und beim Affen nach oraler Gabe. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• -Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurde Niraparib täglich bis zu 3 Monate an Ratten und Hunde verabreicht. Das hauptsächliche Zielorgan bei beiden Spezies war das Knochenmark mit entsprechenden Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Zudem stellte man bei beiden Spezies eine Verminderung der Spermatogenese fest. Diese Resultate zeigten sich bei geringeren Expositionen als man sie klinisch beobachtet und waren grossteils innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Verabreichung reversibel.
• +Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurde Niraparib täglich bis zu 3 Monate an Ratten und Hunde verabreicht. Das hauptsächliche Zielorgan bei beiden Spezies war das Knochenmark mit entsprechenden Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Zudem stellte man bei beiden Spezies eine Verminderung der Spermatogenese fest. Diese Resultate zeigten sich bei geringeren Expositionen als man sie klinisch beobachtet und waren grossteils innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Verabreichung reversibel.
• -Niraparib zeigte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• +Niraparib zeigte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann dieses Arzneimittel einen sich entwickelnden Fötus schädigen. Daher sollten Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, dieses Arzneimittel nicht ohne Schutz, z.B. Handschuhe, handhaben (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» – «Schwangerschaft»).
• +Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann dieses Arzneimittel einen sich entwickelnden Fötus schädigen. Daher sollten Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, dieses Arzneimittel nicht ohne Schutz, z.B. Handschuhe, handhaben (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" – "Schwangerschaft" ).
• -Akeega 100 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
• -Akeega 50 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
• +Akeega 100 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
• +Akeega 50 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].