• -Tablettenkern: Calcii carbonas (E170), Lactosum monohydricum(32,08 mg pro 10 mg Filmtablette, 64,15 mg pro 20 mg Filmtablette, 128,30 mg pro 40 mg Filmtablette bzw.256,60 mg pro 80 mg Filmtablette), Cellulosum microcristallinum (E460i), Carmellosum natricum conexum (E468), Polysorbatum 80 (E433), Hydroxypropylcellulosum (E463), Magnesii stearas (E470b).
• +Tablettenkern: Calcii carbonas (E170), Lactosum monohydricum (32,08 mg pro 10 mg Filmtablette, 64,15 mg pro 20 mg Filmtablette, 128,30 mg pro 40 mg Filmtablette bzw. 256,60 mg pro 80 mg Filmtablette), Cellulosum microcristallinum (E460i), Carmellosum natricum conexum (E468), Polysorbatum 80 (E433), Hydroxypropylcellulosum (E463), Magnesii stearas (E470b).
• -Für die 80 mg Filmtablette: Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Talcum (E553b), Glyceroli monocaprylocapras(Typ I), Natrii laurilsulfas (E487).
• +Für die 80 mg Filmtablette: Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Talcum (E553b), Glyceroli monocaprylocapras (Typ I), Natrii laurilsulfas (E487).
• -Filmtabletten zu 10mg, 20mg, 40mg resp.80mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).
• -Atorvastatin NOBEL Filmtabletten zu 20mg, 40mg und 80mg verfügen über eine Bruchrille und können in Hälften geteilt werden.
• +Filmtabletten zu 10 mg, 20 mg, 40 mg resp. 80 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).
• +Atorvastatin NOBEL Filmtabletten zu 20 mg, 40 mg und 80 mg verfügen über eine Bruchrille und können in Hälften geteilt werden.
• -Atorvastatin NOBEL Filmtabletten zu 20 mg, 40 mg und 80mg verfügen über eine Bruchrille und können in Hälften geteilt werden.
• +Atorvastatin NOBEL Filmtabletten zu 20 mg, 40 mg und 80 mg verfügen über eine Bruchrille und können in Hälften geteilt werden.
• -Die übliche Anfangsdosis beträgt 10mg Atorvastatin 1× täglich. Die Dosierung sollte individuell zur Einstellung normaler Lipidwerte, dem Ziel der Therapie, sowie gemäss dem Ansprechen des Patienten erfolgen. Falls erforderlich sollte die Dosierung in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1× täglich 80mg.
• +Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg Atorvastatin 1× täglich. Die Dosierung sollte individuell zur Einstellung normaler Lipidwerte, dem Ziel der Therapie, sowie gemäss dem Ansprechen des Patienten erfolgen. Falls erforderlich sollte die Dosierung in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1× täglich 80 mg.
• -In der überwiegenden Anzahl sprechen die Patienten auf 1× täglich 10mg Atorvastatin gut an. Eine deutliche Wirkung ist innerhalb von 2 Wochen erkennbar. Im Allgemeinen tritt die Maximalwirkung bereits nach 4 Wochen auf und wird während chronischer Therapie beibehalten.
• +In der überwiegenden Anzahl sprechen die Patienten auf 1× täglich 10 mg Atorvastatin gut an. Eine deutliche Wirkung ist innerhalb von 2 Wochen erkennbar. Im Allgemeinen tritt die Maximalwirkung bereits nach 4 Wochen auf und wird während chronischer Therapie beibehalten.
• -Erwachsene: Die empfohlene Dosierung beträgt 10-80mg täglich. In einer Studie bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sprachen die meisten Patienten bei einer Dosis von 80mg Atorvastatin mit einer Reduktion des LDL-Cholesterins um mehr als 15% (18-45%) an.
• +Erwachsene: Die empfohlene Dosierung beträgt 10-80 mg täglich. In einer Studie bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sprachen die meisten Patienten bei einer Dosis von 80 mg Atorvastatin mit einer Reduktion des LDL-Cholesterins um mehr als 15% (18-45%) an.
• -In den Studien zur Primärprävention betrug die untersuchte Dosierung 1× täglich 10mg.
• +In den Studien zur Primärprävention betrug die untersuchte Dosierung 1× täglich 10 mg.
• -Die Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln (z.B. Ciclosporin, Clarithromycin, Itraconazol und verschiedene Protease-Inhibitoren) erhöht das Risiko für die Entstehung einer Myopathie. Deswegen gilt es, verschiedene Dosierungsempfehlungen zu beachten. Diese sind in den Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen -Einfluss auf die Muskulatur" sowie "Interaktionen" aufgeführt.
• +Die Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln (z.B. Ciclosporin, Clarithromycin, Itraconazol und verschiedene Protease-Inhibitoren) erhöht das Risiko für die Entstehung einer Myopathie. Deswegen gilt es, verschiedene Dosierungsempfehlungen zu beachten. Diese sind in den Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur" sowie "Interaktionen" aufgeführt.
• -Patientenmit Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Niereninsuffizienz beeinflusst weder die Plasmakonzentrationen noch die Wirkungen von Atorvastatin auf die Lipide. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen -Einflussauf die Muskulatur" ).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Eine Niereninsuffizienz beeinflusst weder die Plasmakonzentrationen noch die Wirkungen von Atorvastatin auf die Lipide. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur" ).
• -Es liegen ausreichende Therapieerfahrungen an Erwachsenen im Alter von 70 oder mehr Jahren mit Dosierungen von bis zu 80mg Atorvastatin pro Tag vor. Wirksamkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind deshalb bei älteren Patienten ähnlich wie in der Gesamtpopulation.
• +Es liegen ausreichende Therapieerfahrungen an Erwachsenen im Alter von 70 oder mehr Jahren mit Dosierungen von bis zu 80 mg Atorvastatin pro Tag vor. Wirksamkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind deshalb bei älteren Patienten ähnlich wie in der Gesamtpopulation.
• -Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer dauerhafter Erhöhungvon Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-fache des Normwertes, Cholestase und Myopathien.
• +Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer dauerhafter Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-fache des Normwertes, Cholestase und Myopathien.
• -Leberfunktionstests AST(GOT), ALT(GPT) sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen dieserAbnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT(GPT) oder AST(GOT) auf mehr als das 3-fache des Normwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin.
• -Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normwertes) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen dieHäufigkeiten dieser Vorkommnisse 0.2%, 0.2%, 0.6% und 2.3% für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10mg, 20mg, 40mg und 80mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.
• +Leberfunktionstests AST(GOT), ALT(GPT) sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT(GPT) oder AST(GOT) auf mehr als das 3-fache des Normwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin.
• +Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normwertes) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0.2%, 0.2%, 0.6% und 2.3% für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.
• -In einer Post-hoc-Analyse der Schlaganfallsubtypen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kurz zuvor einen Schlaganfall oder eine transient ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, fand man bei Patienten, die eine Therapie mit Atorvastatin 80mg begonnen hatten, eine höhere Inzidenz eines hämorrhagischen Insults als bei Placebo-Patienten. Das erhöhteRisiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen oder lakunären Insult erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen oder lakunären Insult ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden.
• +In einer Post-hoc-Analyse der Schlaganfallsubtypen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kurz zuvor einen Schlaganfall oder eine transient ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, fand man bei Patienten, die eine Therapie mit Atorvastatin 80 mg begonnen hatten, eine höhere Inzidenz eines hämorrhagischen Insults als bei Placebo-Patienten. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen oder lakunären Insult erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen oder lakunären Insult ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden.
• -Die Einnahme von Atorvastatin kann(wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse einschliesslich akutem Nierenversagen in Folge Myoglobinurie beschrieben. Einevorgängig eingeschränkte Nierenfunktion scheint ein Risikofaktor für die Entstehung einer Rhabdomyolyse zu sein. Deswegen bedürfen diese Patienten eines besonders sorgfältigen klinischen Monitorings.
• +Die Einnahme von Atorvastatin kann (wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse einschliesslich akutem Nierenversagen in Folge Myoglobinurie beschrieben. Eine vorgängig eingeschränkte Nierenfunktion scheint ein Risikofaktor für die Entstehung einer Rhabdomyolyse zu sein. Deswegen bedürfen diese Patienten eines besonders sorgfältigen klinischen Monitorings.
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie, wenn Atorvastatin gleichzeitigmit Arzneimitteln angewendet wird, die die systemische Konzentration von Atorvastatin erhöhen. Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Atorvastatin mit diesen Arzneimitteln sind inTabelle1aufgeführt. Weitere Informationen sind in den Rubriken "Interaktionen" sowie "Pharmakokinetik" zu finden.
• -Vor Kombination dieser Substanzen mit Atorvastatin empfiehlt sich eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Die Dosierungsempfehlungen (sieheTabelle1und "Interaktionen" ) sind zu beachten. Eine besonders strenge klinische Überwachung der Patienten ist erforderlich. Eine möglichst tiefe Start- und Erhaltungsdosis soll, falls zutreffend, gewählt werden. Periodische Überprüfungen der CPK können angewendet werden, bieten jedoch keine Sicherheit für dasVermeiden schwerer Myopathien.
• -Tabelle1: Wichtige Atorvastatin-interagierende Substanzen und Anwendungsempfehlungen
• +Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie, wenn Atorvastatin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die die systemische Konzentration von Atorvastatin erhöhen. Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Atorvastatin mit diesen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt. Weitere Informationen sind in den Rubriken "Interaktionen" sowie "Pharmakokinetik" zu finden.
• +Vor Kombination dieser Substanzen mit Atorvastatin empfiehlt sich eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Die Dosierungsempfehlungen (siehe Tabelle 1 und "Interaktionen" ) sind zu beachten. Eine besonders strenge klinische Überwachung der Patienten ist erforderlich. Eine möglichst tiefe Start- und Erhaltungsdosis soll, falls zutreffend, gewählt werden. Periodische Überprüfungen der CPK können angewendet werden, bieten jedoch keine Sicherheit für das Vermeiden schwerer Myopathien.
• +Tabelle 1: Wichtige Atorvastatin-interagierende Substanzen und Anwendungsempfehlungen
• -Gemfibrozil,Fusidinsäure (systemische Anwendung) Atorvastatin vermeid
• +Gemfibrozil, Fusidinsäure (systemische Anwendung) Atorvastatin vermeid
• -Ciclosporin,HIV-Protease-Inhibitoren (Tipranavir/Ritonavir),Hepatitis-C-Protea Nicht mehr als 10
• -se-Inhibitoren (Telaprevir) mg Atorvastatin
• +Ciclosporin, HIV-Protease-Inhibitoren (Tipranavir/Ritonavir), Nicht mehr als 10
• +Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (Telaprevir) mg Atorvastatin
• -Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir/Ritonavir, n und niedrigste
• -Nelfinavir),Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (Boceprevir, notwendige Dosis
• -Elbasvir/Grazoprevir, Simeprevir*),Erythromycin, verwenden
• -Clarithromycin,Itraconazol,Fibrate (ausser Gemfibrozil),Colchicin,Niacin,Antim
• -ykotika des Azol-TypsHCV NS5A/NS5B-Inhibitoren
• +Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir/Ritonavir, Nelfinavir), n und niedrigste
• +Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (Boceprevir, Elbasvir/Grazoprevir, notwendige Dosis
• +Simeprevir*), Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Fibrate (ausser verwenden
• +Gemfibrozil), Colchicin, Niacin, Antimykotika des Azol-Typs HCV
• +NS5A/NS5B-Inhibitoren
• -* in der Schweiz nichtzugelassen
• +* in der Schweiz nicht zugelassen
• -Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse denBlutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5.6 bis 6.9mmol/l, BMI >30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
• +Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
• -ältere Patienten (>70 Jahre).Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
• -In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollteeine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.
• +ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
• +In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.
• -Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochenwerden.
• +Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Eine Neubehandlung mit demStatin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.
• +Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.
• -Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, Fibraten, Nikotinsäure (Niacin), Cytochrom P450 3A4/Transporter Inhibitoren oder Antimykotika vom Azol-Typ (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen -Einfluss auf die Muskulatur" und "Pharmakokinetik" ).
• -Cytochrom P4503A4 Inhibitoren:Atorvastatin wird durch das CYP450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit CYP3A4 Inhibitoren kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentration führen. Das Ausmass von Interaktion und Potenzierung derWirkung ist abhängig von der Variabilität des Effektes auf das CYP3A4.
• --Erythromycin/Clarithromycin:Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80mg und Clarithromycin 500mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe "Pharmakokinetik -Tabelle2" ). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin mit Vorsicht angewendet werden. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 20mg wird eine klinische Überwachungdieser Patienten empfohlen.
• --Protease-Inhibitoren:Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) oder mit Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (z.B. Telaprevir, Glecaprevir/Pibrentasvir) war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2" ). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Telaprevir behandelt werden, die tägliche Dosis von Atorvastatin 10mg nicht überschritten werden. Eine gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert(siehe "Kontraindikationen" ). Patienten, welche die HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir/Ritonavir, Nelfinavir, oder die Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Boceprevir, Elbasvir/Grazoprevir bzw. Simeprevir (in der Schweiz nicht zugelassen) einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• --Cimetidin:In einer Interaktionsstudie mitCimetidin und Atorvastatin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet (siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2" ).
• --Diltiazem:Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40mg) und Diltiazem (240mg täglichim Steady state) wurden höhere Atorvastatin-Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2" ).
• --Itraconazol:Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40mg) und Itraconazol (200mg) war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2" ). Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden.
• --Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (>1.2l täglich) (siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2" ).
• -Demgemäss ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Inhibitoren von CYP3A4 (Makrolidantibiotika einschliesslich Erythromycin und Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Diltiazem und Ciclosporin). Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen -Einfluss auf dieMuskulatur" .
• -Transporter-Inhibitoren:Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter (siehe "Pharmakokinetik– Tabelle2" ). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10mg und Cyclosporin 5.2mg/kg/d führte zu einer erhöhten Exposition gegenüber Atorvastatin (Verhältnis der AUC: 8.7; siehe "Pharmakokinetik" ). Cyclosporin ist ein Inhibitor von organischem Anionen-Transport-Polypeptid1B1 (OATP1B1), von OATP1B3, von Multidrug-Resistance-Protein1 (MDR1) und von Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) sowie von CYP3A4; daher erhöht es die Exposition gegenüber Atorvastatin. Eine tägliche Atorvastatin-Dosis von 10mg darf nicht überschritten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen -Tabelle1" ). Eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
• +Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, Fibraten, Nikotinsäure (Niacin), Cytochrom P450 3A4/Transporter Inhibitoren oder Antimykotika vom Azol-Typ (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur" und "Pharmakokinetik" ).
• +Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren: Atorvastatin wird durch das CYP450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit CYP3A4 Inhibitoren kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentration führen. Das Ausmass von Interaktion und Potenzierung der Wirkung ist abhängig von der Variabilität des Effektes auf das CYP3A4.
• +-Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 mg und Clarithromycin 500 mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe "Pharmakokinetik - Tabelle 2" ). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin mit Vorsicht angewendet werden. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 20 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
• +-Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) oder mit Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (z.B. Telaprevir, Glecaprevir/Pibrentasvir) war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Telaprevir behandelt werden, die tägliche Dosis von Atorvastatin 10 mg nicht überschritten werden. Eine gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Patienten, welche die HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir/Ritonavir, Nelfinavir, oder die Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Boceprevir, Elbasvir/Grazoprevir bzw. Simeprevir (in der Schweiz nicht zugelassen) einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• +-Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet (siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ).
• +-Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ).
• +-Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ). Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden.
• +-Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 l täglich) (siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ).
• +Demgemäss ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Inhibitoren von CYP3A4 (Makrolidantibiotika einschliesslich Erythromycin und Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Diltiazem und Ciclosporin). Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur" .
• +Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter (siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10 mg und Cyclosporin 5.2 mg/kg/d führte zu einer erhöhten Exposition gegenüber Atorvastatin (Verhältnis der AUC: 8.7; siehe "Pharmakokinetik" ). Cyclosporin ist ein Inhibitor von organischem Anionen-Transport-Polypeptid 1B1 (OATP1B1), von OATP1B3, von Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1) und von Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) sowie von CYP3A4; daher erhöht es die Exposition gegenüber Atorvastatin. Eine tägliche Atorvastatin-Dosis von 10 mg darf nicht überschritten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Tabelle 1" ). Eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 20mg und Letermovir (480mg täglich) führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 3.29; siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2" ). Letermovir hemmt die Efflux-Transporter P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 sowie die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3, was zu einer Erhöhung der Atorvastatin Plasmakonzentration führt. Eine tägliche Atorvastatin-Dosis von 20mg soll nicht überschritten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen –Tabelle1" ). Das Ausmass von durch CYP3A und OATP1B1/1B3 herbeiführten Interaktionen kann unterschiedlich sein, falls Letermovir gleichzeitig mit Cyclosporin angewendet wird. Die Anwendung von Atorvastatin ist daher nicht empfohlen bei Patienten, welche mit der Kombination von Letermovir und Cyclosporin behandelt werden.
• -Elbasvir und Grazoprevir sind Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, MDR1 und BCRP; daher erhöhen sie die Exposition gegenüber Atorvastatin. Patienten,die eine solche Kombination erhalten, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen -Tabelle1" ). Die Atorvastatin-Tagesdosis sollte 20mg nicht überschreiten.
• -Cytochrom P450 3A4 Induktoren:Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion derAtorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2" ).
• -Digoxin:Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80mg Atorvastatin (Verhältnis AUC: 1.15; siehe "Pharmakokinetik –Tabelle3" ). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalbentsprechend überwacht werden.
• -Gemfibrozil/Fibrate:Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen ausIn-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2" ). Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Atorvastatin sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten und Atorvastatin sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen -Einfluss auf die Muskulatur" ).
• -Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10mg 1× täglich) und Azithromycin (500mg 1× täglich)führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.
• -Orale Kontrazeptiva:Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Werte von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19; siehe "Pharmakokinetik –Tabelle3" ). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• -Inhibitoren des P-Glycoproteins:Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.
• -Colestipol:Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0.74; siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2" ). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• -Antazida:Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2: Al-/Mg-Hydroxid" ). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• -Phenazon:Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik des Phenazons, sodass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.
• -Cumarinderivate (Warfarin):Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. Trotzdem solltenPatienten unter Warfarin weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Atorvastatin-Therapie begonnen wird. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und desINR gemeldet.
• -Colchicin:Es wurden Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, wenn Atorvastatin gemeinsam mit Colchicin verabreicht wurde. Deshalb sollten diese Medikamente nur mit Vorsicht kombiniert werden.
• -Sulfonylharnstoff:Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.
• -Amlodipin:In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80mg Atorvastatin und 10mgAmlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 1.18, siehe "Pharmakokinetik –Tabelle2" ).
• -Systemische Fusidinsäurepräparate:Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin NOBEL mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 20 mg und Letermovir (480 mg täglich) führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 3.29; siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ). Letermovir hemmt die Efflux-Transporter P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 sowie die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3, was zu einer Erhöhung der Atorvastatin Plasmakonzentration führt. Eine tägliche Atorvastatin-Dosis von 20 mg soll nicht überschritten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Tabelle 1" ). Das Ausmass von durch CYP3A und OATP1B1/1B3 herbeiführten Interaktionen kann unterschiedlich sein, falls Letermovir gleichzeitig mit Cyclosporin angewendet wird. Die Anwendung von Atorvastatin ist daher nicht empfohlen bei Patienten, welche mit der Kombination von Letermovir und Cyclosporin behandelt werden.
• +Elbasvir und Grazoprevir sind Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, MDR1 und BCRP; daher erhöhen sie die Exposition gegenüber Atorvastatin. Patienten, die eine solche Kombination erhalten, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Tabelle 1" ). Die Atorvastatin-Tagesdosis sollte 20 mg nicht überschreiten.
• +Cytochrom P450 3A4 Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ).
• +Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin (Verhältnis AUC: 1.15; siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 3" ). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• +Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ). Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Atorvastatin sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten und Atorvastatin sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur" ).
• +Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.
• +Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Werte von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19; siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 3" ). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• +Inhibitoren des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.
• +Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0.74; siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• +Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2: Al-/Mg-Hydroxid" ). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• +Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik des Phenazons, sodass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.
• +Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. Trotzdem sollten Patienten unter Warfarin weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Atorvastatin-Therapie begonnen wird. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.
• +Colchicin: Es wurden Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, wenn Atorvastatin gemeinsam mit Colchicin verabreicht wurde. Deshalb sollten diese Medikamente nur mit Vorsicht kombiniert werden.
• +Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.
• +Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 1.18, siehe "Pharmakokinetik – Tabelle 2" ).
• +Systemische Fusidinsäurepräparate: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin NOBEL mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütterunter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Von 16’066 über einen mittleren Zeitraum von 53 Wochen behandelten Patienten brachen 5.2% der Atorvastatinpatienten verglichen mit 4.0% der Placebopatienten die Behandlungaufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (Quelle: Datenbank placebokontrollierter klinischer Studien mit 8’755 Atorvastatin- vs. 7’311 Placebopatienten).
• -Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz ergibt sichdas nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Atorvastatin.
• +Von 16’066 über einen mittleren Zeitraum von 53 Wochen behandelten Patienten brachen 5.2% der Atorvastatinpatienten verglichen mit 4.0% der Placebopatienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (Quelle: Datenbank placebokontrollierter klinischer Studien mit 8’755 Atorvastatin- vs. 7’311 Placebopatienten).
• +Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz ergibt sich das nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Atorvastatin.
• -Selten:Thrombozytopenie.
• +Selten: Thrombozytopenie.
• -Häufig:Allergische Reaktionen.
• -Sehr selten:Anaphylaktische Reaktionen.
• +Häufig: Allergische Reaktionen.
• +Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.
• -Gelegentlich:Hypoglykämie, Anorexie, Gewichtszunahme.
• +Gelegentlich: Hypoglykämie, Anorexie, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich:Schlaflosigkeit, Alpträume.
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Alpträume.
• -Häufig:Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich:Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Dysgeusia.
• -Selten:Periphere Neuropathie.
• -Sehr selten:Amnesie, Geschmacksverlust.
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Dysgeusia.
• +Selten: Periphere Neuropathie.
• +Sehr selten: Amnesie, Geschmacksverlust.
• -Gelegentlich:Verschwommenes Sehen.
• -Selten:Sehstörung.
• +Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.
• +Selten: Sehstörung.
• -Gelegentlich:Tinnitus.
• -Sehr selten:Hörverlust.
• +Gelegentlich: Tinnitus.
• +Sehr selten: Hörverlust.
• -Häufig:Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten.
• +Häufig: Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten.
• -Häufig:Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall.
• -Gelegentlich:Bauchschmerzen, Erbrechen, Aufstossen.
• -Selten:Pankreatitis.
• +Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall.
• +Gelegentlich: Bauchschmerzen, Erbrechen, Aufstossen.
• +Selten: Pankreatitis.
• -Gelegentlich:Hepatitis.
• -Selten:Cholestase.
• +Gelegentlich: Hepatitis.
• +Selten: Cholestase.
• -Gelegentlich:Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Urtikaria.
• -Selten:Angioödem.
• -Sehr selten:Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
• +Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Urtikaria.
• +Selten: Angioödem.
• +Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
• -Häufig:Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, geschwollene Gelenke.
• -Gelegentlich:Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskelermüdung.
• -Selten:Myositis, Tenosynovitis, Myopathie, Rhabdomyolyse.
• -Sehr selten:Sehnenruptur.
• -Nicht bekannt:Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen -Einfluss auf die Muskulatur" ).
• -Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen -Einfluss auf die Muskulatur" ).
• +Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, geschwollene Gelenke.
• +Gelegentlich: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskelermüdung.
• +Selten: Myositis, Tenosynovitis, Myopathie, Rhabdomyolyse.
• +Sehr selten: Sehnenruptur.
• +Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur" ).
• +Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur" ).
• -Selten:Impotenz.
• +Selten: Impotenz.
• -Gelegentlich:Unwohlsein, Müdigkeit, Asthenie, periphere Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, Fieber.
• +Gelegentlich: Unwohlsein, Müdigkeit, Asthenie, periphere Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, Fieber.
• -Häufig:Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte.
• -Gelegentlich:Leukozyten im Urin.
• +Häufig: Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte.
• +Gelegentlich: Leukozyten im Urin.
• -Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung ist nicht verfügbar.Falls eine Überdosierung eintritt, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Wegender hohen Plasmaproteinbindung des Wirkstoffs lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.
• +Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung ist nicht verfügbar. Falls eine Überdosierung eintritt, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Wegen der hohen Plasmaproteinbindung des Wirkstoffs lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.
• -Atorvastatinist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in VLDL eingebaut und zum weiteren Transport in das periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Hoch-Affinitäts-LDL-Rezeptor abgebaut.
• +Atorvastatin ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in VLDL eingebaut und zum weiteren Transport in das periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Hoch-Affinitäts-LDL-Rezeptor abgebaut.
• -In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin den Gesamt-Cholesteringehalt(30-46%), den LDL-Cholesteringehalt (41-61%), Apolipoprotein B (34-50%) und den Gehalt an Triglyceriden (14-33%) senkt und gleichzeitig in variablem Ausmass einen Anstieg des HDL-Cholesteringehaltes und des Apolipoprotein-A-Gehaltes hervorruft. Ähnliche Ergebnisse wurden in gleichem Mass in klinischen Studien bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie, einschliesslich Patienten mit nicht-insulinabhängigemDiabetes mellitus beobachtet. Bei triglyceridreichen Mischformen von Dyslipidämien kann eine wirksame Senkung des Triglyceridspiegels durch eine Behandlung mit Niacin oder Fibraten erreicht werden.
• +In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin den Gesamt-Cholesteringehalt (30-46%), den LDL-Cholesteringehalt (41-61%), Apolipoprotein B (34-50%) und den Gehalt an Triglyceriden (14-33%) senkt und gleichzeitig in variablem Ausmass einen Anstieg des HDL-Cholesteringehaltes und des Apolipoprotein-A-Gehaltes hervorruft. Ähnliche Ergebnisse wurden in gleichem Mass in klinischen Studien bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie, einschliesslich Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus beobachtet. Bei triglyceridreichen Mischformen von Dyslipidämien kann eine wirksame Senkung des Triglyceridspiegels durch eine Behandlung mit Niacin oder Fibraten erreicht werden.
• -In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5mmol/l (bzw. 251mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraumbetrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.
• +In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l (bzw. 251 mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.
• -In die Studie wurden 19’342 Patienten aufgenommen, 10’305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.
• -Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigtesich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95% CI 0.50–0.83) (p=0.0005; Atorvastatin 1.9%, Placebo 3.0%). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p=0.0001; Atorvastatin 0.9%, Placebo 1.8%). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20% (p=0.0008; Atorvastatin 7.6%, Placebo 9.5%), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42% gesenkt wurde (p=0.0002; Atorvastatin 1.4%, Placebo 2.5%).Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29% reduziert (p=0.0006; Atorvastatin 3.5%, Placebo 4.8%).
• -Schlaganfälle mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang traten in der Atorvastatin-Gruppe tendenziell seltener auf als unterPlacebo. Die Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Mortalität wurden nicht signifikant reduziert.
• +In die Studie wurden 19’342 Patienten aufgenommen, 10’305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.
• +Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95% CI 0.50–0.83) (p=0.0005; Atorvastatin 1.9%, Placebo 3.0%). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p=0.0001; Atorvastatin 0.9%, Placebo 1.8%). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20% (p=0.0008; Atorvastatin 7.6%, Placebo 9.5%), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42% gesenkt wurde (p=0.0002; Atorvastatin 1.4%, Placebo 2.5%). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29% reduziert (p=0.0006; Atorvastatin 3.5%, Placebo 4.8%).
• +Schlaganfälle mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang traten in der Atorvastatin-Gruppe tendenziell seltener auf als unter Placebo. Die Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Mortalität wurden nicht signifikant reduziert.
• -In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2’838 Typ-2-Diabetiker (40-75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6.78 mmol/l (600mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80%), Rauchen (23%), Retinopathie (30%), Mikroalbuminurie (9%) oder Makroalbuminurie (3%).
• -In der randomisierten, multizentrischen und placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten entweder 10mg Atorvastatin täglich (n=1’428) oder Placebo (n=1’410) über einen mittleren Zeitraum von 3.9 Jahren. Aufgrund des vorzeitig festgestellten, signifikanten Nutzens der Atorvastatin-Behandlung in Bezug auf den primären Endpunkt wurde die CARDS-Studie 2 Jahre früher als geplant beendet.
• +In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2’838 Typ-2-Diabetiker (40-75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80%), Rauchen (23%), Retinopathie (30%), Mikroalbuminurie (9%) oder Makroalbuminurie (3%).
• +In der randomisierten, multizentrischen und placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n=1’428) oder Placebo (n=1’410) über einen mittleren Zeitraum von 3.9 Jahren. Aufgrund des vorzeitig festgestellten, signifikanten Nutzens der Atorvastatin-Behandlung in Bezug auf den primären Endpunkt wurde die CARDS-Studie 2 Jahre früher als geplant beendet.
• - ktion (%) e (Atorvastatin vs. ktion1(%)
• + ktion (%) e (Atorvastatin vs. ktion1 (%)
• -Für unterschiedliche Behandlungseffekte aufgrund des Geschlechts, des Alters oder desAusgangs-LDL-Cholesterinspiegels der Patienten gab es keinerlei Hinweise.
• +Für unterschiedliche Behandlungseffekte aufgrund des Geschlechts, des Alters oder des Ausgangs-LDL-Cholesterinspiegels der Patienten gab es keinerlei Hinweise.
• -In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurdedie Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60% der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21-92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133mg/dl (3.4mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mitAtorvastatin 73mg/dl (1.9mmol/l) und 129mg/dl (3.3mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4.9 Jahren.
• -Atorvastatin 80mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15% (HR 0.85; 95% KI, 0.72-1.00; p=0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1% (216/2365) im Vergleich zu 8.9% (211/2366) unter Placebo.
• -In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2’365, 9.2% vs. 274/2’366, 11.6%, p=0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2’365, 2.3% vs. 33/2’366, 1.4%, p=0.02).
• +In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60% der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21-92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1.9 mmol/l) und 129 mg/dl (3.3 mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4.9 Jahren.
• +Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15% (HR 0.85; 95% KI, 0.72-1.00; p=0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1% (216/2365) im Vergleich zu 8.9% (211/2366) unter Placebo.
• +In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2’365, 9.2% vs. 274/2’366, 11.6%, p=0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2’365, 2.3% vs. 33/2’366, 1.4%, p=0.02).
• -Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vorStudienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80mg/d erhöht wird.
• +Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 mg/d erhöht wird.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
• -Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metabolitenund durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
• +Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
• -Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3. Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird ausserdem als Substrat der Efflux-Transporter MDR1 und BCRP identifiziert, was dazu führen kann, dass die Resorption von Atorvastatin überden Darm (intestinale Resorption) und seine Ausscheidung über die Galle (biliäre Clearance) eingeschränkt sind.
• +Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3. Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird ausserdem als Substrat der Efflux-Transporter MDR1 und BCRP identifiziert, was dazu führen kann, dass die Resorption von Atorvastatin über den Darm (intestinale Resorption) und seine Ausscheidung über die Galle (biliäre Clearance) eingeschränkt sind.
• -Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (Cmaxannähernd 16-fachund AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B).
• +Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B).
• -ÄlterePatienten
• +Ältere Patienten
• -Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmaxund 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
• -Tabelle2: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
• +Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmax und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
• +Tabelle 2: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
• -&Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -#Zur klinischen Signifikanz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur" und "Interaktionen" .
• -* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750ml - 1.2l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5) und/oder Cmax(Verhältnis Cmaxbis zu 1.71) berichtet.
• -** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16h nach Dosierung.
• -†Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.
• -‡Die indieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir/Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
• -Tabelle3: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• +& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• +# Zur klinischen Signifikanz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur" und "Interaktionen" .
• +* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml - 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5) und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
• +** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
• +† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.
• +‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir/Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
• +Tabelle 3: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• -&Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -#Zur klinischen Signifikanz siehe "Interaktionen" .
• +& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• +# Zur klinischen Signifikanz siehe "Interaktionen" .
• -Atorvastatin wies kein mutagenes oder clastogenes Potenzial in vierIn-vitro-Tests mit oder ohne metabolischer Aktivierung sowie in einemIn-vivo-Testsystem auf.
• +Atorvastatin wies kein mutagenes oder clastogenes Potenzial in vier In-vitro-Tests mit oder ohne metabolischer Aktivierung sowie in einem In-vivo-Testsystem auf.
• -Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen. Die getestete maximale Dosis war um das 63-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen (80mg/d), bezogen auf mg/kg Körpergewicht, und um das 8- bis 16-fache höher, bezogen auf den AUC-Wert (0 bis 24), dem die Bestimmung der gesamten Hemmungsaktivität zugrunde lag. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen stieg die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulärem Karzinom bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, an, und die maximale Dosis war um das 250-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen, bezogen auf mg/kg Körpergewicht. Die systemische Exposition war um das 6- bis 11-fache höher, bezogen auf AUC (0 bis 24).
• +Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen. Die getestete maximale Dosis war um das 63-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen (80 mg/d), bezogen auf mg/kg Körpergewicht, und um das 8- bis 16-fache höher, bezogen auf den AUC-Wert (0 bis 24), dem die Bestimmung der gesamten Hemmungsaktivität zugrunde lag. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen stieg die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulärem Karzinom bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, an, und die maximale Dosis war um das 250-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen, bezogen auf mg/kg Körpergewicht. Die systemische Exposition war um das 6- bis 11-fache höher, bezogen auf AUC (0 bis 24).
• -Fertilitätsstudien bei Tieren geben Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Entwicklung von Embryonen oder Föten beeinflussen können. Atorvastatin beeinträchtigte die postnatale Lebensfähigkeit und das Wachstum von jungen Ratten, wenndie Substanz den Muttertieren in Dosierungen oberhalb von 20mg/kg/d verabreicht wurde (entspricht der klinisch systemischen Exposition).
• -In Tierversuchen zur Untersuchung der Entwicklung des Embryos und des Feten hatte Atorvastatin in Dosen bis zu 175 bzw. 225mg/kg/d keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere und war nicht teratogen.
• +Fertilitätsstudien bei Tieren geben Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Entwicklung von Embryonen oder Föten beeinflussen können. Atorvastatin beeinträchtigte die postnatale Lebensfähigkeit und das Wachstum von jungen Ratten, wenn die Substanz den Muttertieren in Dosierungen oberhalb von 20 mg/kg/d verabreicht wurde (entspricht der klinisch systemischen Exposition).
• +In Tierversuchen zur Untersuchung der Entwicklung des Embryos und des Feten hatte Atorvastatin in Dosen bis zu 175 bzw. 225 mg/kg/d keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere und war nicht teratogen.
• -69098(Swissmedic).
• +69098 (Swissmedic).
• -Atorvastatin NOBEL 10mg: Blisterpackungen mit 30 und 90Filmtabletten. [B]
• -Atorvastatin NOBEL 10mg: Kunststoffflaschen mit 220 Filmtabletten (für Blisterzentren resp. Apotheken, welche selbst verblistern, bestimmt). [B]
• -Atorvastatin NOBEL 20mg: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten (teilbar). [B]
• -Atorvastatin NOBEL 20 mg: Kunststoffflaschen mit 100 Filmtabletten(teilbar) (für Blisterzentren resp. Apotheken, welche selbst verblistern, bestimmt). [B]
• -Atorvastatin NOBEL 40mg: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten (teilbar). [B]
• -Atorvastatin NOBEL 40 mg: Kunststoffflaschen mit 120 Filmtabletten(teilbar) (für Blisterzentren resp. Apotheken, welche selbst verblistern, bestimmt). [B]
• -Atorvastatin NOBEL 80mg: Blisterpackungen mit 30 und 90 Filmtabletten (teilbar). [B]
• -Atorvastatin NOBEL 80 mg: Kunststoffflaschen mit 55 Filmtabletten(teilbar) (für Blisterzentren resp. Apotheken, welche selbst verblistern, bestimmt). [B]
• +Atorvastatin NOBEL 10 mg: Blisterpackungen mit 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• +Atorvastatin NOBEL 10 mg: Kunststoffflaschen mit 220 Filmtabletten (für Blisterzentren resp. Apotheken, welche selbst verblistern, bestimmt). [B]
• +Atorvastatin NOBEL 20 mg: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten (teilbar). [B]
• +Atorvastatin NOBEL 20 mg: Kunststoffflaschen mit 100 Filmtabletten (teilbar) (für Blisterzentren resp. Apotheken, welche selbst verblistern, bestimmt). [B]
• +Atorvastatin NOBEL 40 mg: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten (teilbar). [B]
• +Atorvastatin NOBEL 40 mg: Kunststoffflaschen mit 120 Filmtabletten (teilbar) (für Blisterzentren resp. Apotheken, welche selbst verblistern, bestimmt). [B]
• +Atorvastatin NOBEL 80 mg: Blisterpackungen mit 30 und 90 Filmtabletten (teilbar). [B]
• +Atorvastatin NOBEL 80 mg: Kunststoffflaschen mit 55 Filmtabletten (teilbar) (für Blisterzentren resp. Apotheken, welche selbst verblistern, bestimmt). [B]