• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung mit 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 500 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Sitagliptin Metformin XR Spirig HC 50 mg/500 mg), 1000 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Sitagliptin Metformin XR Spirig HC 50 mg/1000 mg), sowie 100 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 1000 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Sitagliptin Metformin XR Spirig HC 100 mg/1000 mg).
• -Sitagliptin Metformin XR Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2. Sitagliptin Metformin XR Spirig HC ist abzusetzen, falls die eGFR des Patienten später unter 30 ml/min/1.73 m2 fällt (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Der Beginn einer Behandlung mit Sitagliptin Metformin XR Spirig HC bei Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 und <45 ml/min/1.73 m2 ist nicht empfohlen. Bei Patienten, die Sitagliptin Metformin XR Spirig HC einnehmen und deren eGFR später unter 45 ml/min/1.73 m2 fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Therapiefortsetzung zu beurteilen und die Dosis der Sitagliptin-Komponente auf 50 mg einmal pro Tag zu limitieren.
• +Sitagliptin Metformin XR Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2. Sitagliptin Metformin XR Spirig HC ist abzusetzen, falls die eGFR des Patienten später unter 30 ml/min/1.73 m2 fällt (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• +Der Beginn einer Behandlung mit Sitagliptin Metformin XR Spirig HC bei Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 und <45 ml/min/1.73 m2 ist nicht empfohlen. Bei Patienten, die Sitagliptin Metformin XR Spirig HC einnehmen und deren eGFR später unter 45 ml/min/1.73 m2 fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Therapiefortsetzung zu beurteilen und die Dosis der Sitagliptin-Komponente auf 50 mg einmal pro Tag zu limitieren.
• -1.Schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid, Nierenfunktionsstörung).
• +1.Schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid, Nierenfunktionsstörung).
• -5.Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• +5.Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit Sitagliptin Metformin XR Spirig HC soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. Sitagliptin Metformin XR Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• +Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit Sitagliptin Metformin XR Spirig HC soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. Sitagliptin Metformin XR Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• -·einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;
• -·mindestens alle 3 – 6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≥45 – 59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten;
• -·mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≥30 – 44 ml/min/1.73 m2.
• -Sitagliptin Metformin XR Spirig HC soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• +einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;
• +mindestens alle 3 – 6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≥45 – 59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten;
• +mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≥30 – 44 ml/min/1.73 m2.
• +Sitagliptin Metformin XR Spirig HC soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -·Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +-Einschränkung der Nierenfunktion
• +-Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +-Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +-Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +-Alkoholabhängigkeit
• +-Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +-Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 beeinflusste die Kombination von multiplen Dosen Sitagliptin (50 mg b.i.d.) und Metformin (1000 mg b.i.d.) weder die Pharmakokinetik von Sitagliptin noch diejenige von Metformin wesentlich.
• +Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 beeinflusste die Kombination von multiplen Dosen Sitagliptin (50 mg b.i.d.) und Metformin (1000 mg b.i.d.) weder die Pharmakokinetik von Sitagliptin noch diejenige von Metformin wesentlich.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Sitagliptin und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als klinisch nicht signifikant eingestuft.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Sitagliptin und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als klinisch nicht signifikant eingestuft.
• -Die Bioäquivalenz von Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung mit gleichzeitig gegebenem Sitagliptin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde nachgewiesen (siehe PHARMAKOKINETIK).
• +Die Bioäquivalenz von Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung mit gleichzeitig gegebenem Sitagliptin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde nachgewiesen (siehe PHARMAKOKINETIK).
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein ungenügend eingestellt waren, wurde die Behandlung mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich untersucht. Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein ungenügend eingestellt waren, wurde die Behandlung mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich untersucht. Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• -In einer 24-wöchigen placebokontrollierte Studie mit Sitagliptin, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Metformin-Monotherapie verabreicht wurde, behandelte man 464 Metformin-Patienten mit 100 mg Sitagliptin einmal täglich und 237 weitere Patienten erhielten Placebo zusammen mit Metformin.
• +In einer 24-wöchigen placebokontrollierte Studie mit Sitagliptin, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Metformin-Monotherapie verabreicht wurde, behandelte man 464 Metformin-Patienten mit 100 mg Sitagliptin einmal täglich und 237 weitere Patienten erhielten Placebo zusammen mit Metformin.
• - Anzahl Patienten (%)
• -Studie mit Sitagliptin und Metformin bei unter Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten Studie mit Sitagliptin als Add-on zu Metformin
• -Placebo Sitagliptin 100 mg q.d. Metformin 500 oder 1000 mg b.i.d. †† Sitagliptin 50 mg b.i.d. + Metformin 500 oder 1000 mg b.i.d. †† Placebo und Metformin ≥1500 mg täglich Sitagliptin 100 mg q.d. und Metformin ≥1500 mg täglich
• -N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 N = 237 N = 464
• -Hypoglykämie 1 (0.6) 1 (0.6) 3 (0.8) 6 (1.6) 5 (2.1) 6 (1.3)
• -Diarrhöe 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4)
• -Nausea 2 (1.1) 2 (1.1) 20 (5.5) 18 (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3)
• -Erbrechen 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.1) 2 (0.8) 5 (1.1)
• -Bauchschmerzen† 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 11(3.0) 9 (3.8) 10 (2.2)
• + Anzahl Patienten (%)
• +Studie mit Sitaglipt Studie mit Sitaglipt
• +in und Metformin in als Add-on zu
• +bei unter Diät und Metformin
• +Bewegung ungenügend
• +eingestellten
• +Patienten
• +Placebo Sitagliptin 100 mg Metformin 500 oder Sitagliptin 50 mg Placebo und Metformi Sitagliptin 100 mg
• + q.d. 1000 mg b.i.d. †† b.i.d. +Metformin n ≥1500 mg täglich q.d. und Metformin
• + 500 oder 1000 mg ≥1500 mg täglich
• + b.i.d. ††
• +N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 N = 237 N = 464
• +Hypoglykämie 1 (0.6) 1 (0.6) 3 (0.8) 6 (1.6) 5 (2.1) 6 (1.3)
• +Diarrhöe 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4)
• +Nausea 2 (1.1) 2 (1.1) 20 (5.5) 18 (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3)
• +Erbrechen 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.1) 2 (0.8) 5 (1.1)
• +Bauchschmerzen† 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 11(3.0) 9 (3.8) 10 (2.2)
• + 
• +
• -In allen Studien wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
• +In allen Studien wurden alle als "Hypoglykämie" bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N=116) und häufiger auftraten als bei der Placebokontrollgruppe (N=113) die folgenden:
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N=116) und häufiger auftraten als bei der Placebokontrollgruppe (N=113) die folgenden:
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Placebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Placebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Placebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Placebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• +TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• -Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
• +Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
• -In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.
• -Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.
• -Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.
• -In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• +In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.
• +Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.
• +Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.
• +In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung durchgeführt. Klinische Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin und Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung zeigten signifikante Verbesserungen bei der Blutzuckereinstellung bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2. Die Bioäquivalenz zwischen Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung Tabletten und gleichzeitig verabreichtem Sitagliptin und Metformin Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurde für alle Dosisstärken gezeigt.
• +Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung durchgeführt. Klinische Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin und Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung zeigten signifikante Verbesserungen bei der Blutzuckereinstellung bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2. Die Bioäquivalenz zwischen Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung Tabletten und gleichzeitig verabreichtem Sitagliptin und Metformin Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurde für alle Dosisstärken gezeigt.
• -Die Verbesserung der HbA1c-Werte wurde durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert nicht beeinflusst. Messungen der Betazellenfunktion, HOMA-β, und das Verhältnis Proinsulin/Insulin zeigten ebenfalls eine Verbesserung, wenn Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie verabreicht wurden, im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Die Lipid-Endpunkte wurden nicht beeinflusst. Die mittleren HbA1c-Reduktionen für die Subgruppe von Patienten ohne Antidiabetika bei Studieneintritt waren: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg zweimal täglich (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 500 mg zweimal täglich (n=100), -1.59%; und Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=86), -1.94%; und bei Patienten, welche Placebo erhalten haben (n=83), -0.17%.
• +Die Verbesserung der HbA1c-Werte wurde durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert nicht beeinflusst. Messungen der Betazellenfunktion, HOMA-β, und das Verhältnis Proinsulin/Insulin zeigten ebenfalls eine Verbesserung, wenn Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie verabreicht wurden, im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Die Lipid-Endpunkte wurden nicht beeinflusst. Die mittleren HbA1c-Reduktionen für die Subgruppe von Patienten ohne Antidiabetika bei Studieneintritt waren: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg zweimal täglich (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 500 mg zweimal täglich (n=100), -1.59%; und Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=86), -1.94%; und bei Patienten, welche Placebo erhalten haben (n=83), -0.17%.
• - Placebo Sitagliptin 100 mg q.d. Metformin 500 mg b.i.d. Sitagliptin 50 mg b.i.d. + Metformin 500 mg b.i.d. Metformin 1000 mg b.i.d. Sitagliptin 50 mg b.i.d + Metformin 1000 mg b.i.d.
• -HbA1c (%) N = 165 N = 175 N = 178 N = 183 N = 177 N = 178
• -Ausgangswert (Mittel) 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.17 -0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)
• -FPG (mmol/l) N = 169 N = 178 N = 179 N = 183 N = 179 N = 180
• -Ausgangswert (Mittel) 10.91 11.19 11.40 11.33 10.94 10.93
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.32 -0.97 -1.52 -2.62 -1.63 -3.55
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) - -1.29§ -1.84§ -2.94§ -1.95§ -3.87§
• -2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• -Ausgangswert (Mittel) 15.38 15.86 16.26 16.21 15.74 15.94
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.02 -2.88 -2.97 -5.14 -4.33 -6.48
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -2.9§ -2.98§ -5.16§ -4.35§ -6.49§
• -Körpergewicht (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• -Ausgangswert (Mittel) 90.1 85.9 88.1 90.0 89.4 88.2
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.9 0.0 -0.9 -0.6 -1.1 -1.3
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 0.9¶ 0.1# 0.4# -0.1# -0.3#
• + Placebo Sitagliptin 100 Metformin 500 mg Sitagliptin 50 mg Metformin 1000 mg Sitagliptin 50 mg
• + mgq.d. b.i.d. b.i.d.+Metformin b.i.d. b.i.d+Metformin
• + 500 mg b.i.d. 1000 mg b.i.d.
• +HbA1c (%) N = 165 N = 175 N = 178 N = 183 N = 177 N = 178
• +Ausgangswert (Mittel 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76
• +)
• +Veränderung gegenübe 0.17 -0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Veränderung gegenübe - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +Patienten (%) mit 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)
• +HbA1c <7%
• +FPG (mmol/l) N = 169 N = 178 N = 179 N = 183 N = 179 N = 180
• +Ausgangswert (Mittel 10.91 11.19 11.40 11.33 10.94 10.93
• +)
• +Veränderung gegenübe 0.32 -0.97 -1.52 -2.62 -1.63 -3.55
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Veränderung gegenübe - -1.29§ -1.84§ -2.94§ -1.95§ -3.87§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +2-Stunden-Wert der N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• +PPG (mmol/l)
• +Ausgangswert (Mittel 15.38 15.86 16.26 16.21 15.74 15.94
• +)
• +Veränderung gegenübe 0.02 -2.88 -2.97 -5.14 -4.33 -6.48
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Veränderung gegenübe -2.9§ -2.98§ -5.16§ -4.35§ -6.49§
• +r Placebo (adjustier
• +tes Mittel‡)
• +Körpergewicht (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• +Ausgangswert (Mittel 90.1 85.9 88.1 90.0 89.4 88.2
• +)
• +Veränderung gegenübe -0.9 0.0 -0.9 -0.6 -1.1 -1.3
• +r Ausgangswert
• +(adjustiertes
• +Mittel‡)
• +Veränderung gegenübe 0.9¶ 0.1# 0.4# -0.1# -0.3#
• +r Placebo(adjustiert
• +es Mittel‡)
• + 
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• +Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• -In zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden Sitagliptin und Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung in Kombination auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. In beiden Studien wurden Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung bei gleich bleibenden Dosen Metformin ≥1500 mg randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 100 mg Sitagliptin oder Placebo zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin.
• -In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo. Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung ergab signifikante Verbesserungen bei HbA1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) und beim 2h-ppBZ (-2.81 mmol/l), im Vergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3). Die Verbesserung des HbA1C im Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1C-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeit seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst.
• +In zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden Sitagliptin und Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung in Kombination auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. In beiden Studien wurden Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung bei gleich bleibenden Dosen Metformin ≥1500 mg randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 100 mg Sitagliptin oder Placebo zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin.
• +In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo. Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung ergab signifikante Verbesserungen bei HbA1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) und beim 2h-ppBZ (-2.81 mmol/l), im Vergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3). Die Verbesserung des HbA1C im Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1C-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeit seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst.
• - Sitagliptin 100 mg q.d. + Metformin Placebo + Metformin
• -HbA1c (%) N = 453 N = 224
• -Ausgangswert (Mittel) 7.96 8.03
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.67 -0.02
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -0.65§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• -FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• -Ausgangswert (Mittel) 9.44 9.64
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.94 0.47
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -1.41§
• -2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N = 387 N = 182
• -Ausgangswert (Mittel) 15.25 15.13
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -3.44 -0.63
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -2.81§
• -Body Weight (kg)** N = 399 N = 169
• -Ausgangswert (Mittel) 86.9 87.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.7 -0.6
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -0.1¶
• + Sitagliptin 100 mg q.d.+ Placebo+ Metformin
• + Metformin
• +HbA1c (%) N = 453 N = 224
• +Ausgangswert (Mittel) 7.96 8.03
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.67 -0.02
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -0.65§
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Patienten (%) mit HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• +FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• +Ausgangswert (Mittel) 9.44 9.64
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.94 0.47
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -1.41§
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N = 387 N = 182
• +Ausgangswert (Mittel) 15.25 15.13
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -3.44 -0.63
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -2.81§
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Body Weight (kg)** N = 399 N = 169
• +Ausgangswert (Mittel) 86.9 87.6
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.7 -0.6
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -0.1¶
• +(adjustiertes Mittel‡)
• + 
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -Abb. 3: 24-Stunden Plasmaglukoseprofile bei Patienten mit Diabetes Typ 2 nach 4-wöchiger Behandlung mit Sitagliptin 50 mg BID und Metformin oder Placebo und Metformin†
• +Abb. 3: 24-Stunden Plasmaglukoseprofile bei Patienten mit Diabetes Typ 2 nach 4-wöchiger Behandlung mit Sitagliptin 50 mg BID und Metformin oder Placebo und Metformin†
• -Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, im Vergleich zu Placebo, in Kombination mit Glimepirid (als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mg pro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).
• +Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, im Vergleich zu Placebo, in Kombination mit Glimepirid (als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mg pro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).
• - Sitagliptin 100 mg + Glimepirid + Metformin Placebo + Glimepirid + Metformin
• -HbA1c (%) N = 115 N = 105
• -Ausgangswert (Mittel) 8.27 8.28
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡ -0.59 0.30
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -0.89§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 26 (22.6) 1 (1.0)
• -FPG (mmol/l) N = 115 N = 109
• -Ausgangswert (Mittel) 9.96 9.94
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡ -0.43 0.72
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -1.15§
• -Körpergewicht (kg)** N = 102 N = 74
• -Ausgangswert (Mittel) 86.5 84.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡ 0.4 -0.7
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 1.1††
• + Sitagliptin 100 mg+ Placebo+ Glimepirid+
• + Glimepirid+ Metformin Metformin
• +HbA1c (%) N = 115 N = 105
• +Ausgangswert (Mittel) 8.27 8.28
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.59 0.30
• +(adjustiertes Mittel)‡
• +Veränderung gegenüber Placebo -0.89§
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Patienten (%) mit HbA1c <7% 26 (22.6) 1 (1.0)
• +FPG (mmol/l) N = 115 N = 109
• +Ausgangswert (Mittel) 9.96 9.94
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.43 0.72
• +(adjustiertes Mittel)‡
• +Veränderung gegenüber Placebo -1.15§
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Körpergewicht (kg)** N = 102 N = 74
• +Ausgangswert (Mittel) 86.5 84.6
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert 0.4 -0.7
• +(adjustiertes Mittel)‡
• +Veränderung gegenüber Placebo 1.1††
• +(adjustiertes Mittel‡)
• + 
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin beurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitig Metformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohne Metformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandial-Glucose (PPG) ein.
• +Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin beurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitig Metformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohne Metformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandial-Glucose (PPG) ein.
• - Sitagliptin 100 mg + Insulin + Metformin Placebo + Insulin + Metformin
• -HbA1c (%) N = 223 N = 229
• -Ausgangswert (Mittel) 8.73 8.60
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.66 -0.13
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡,§) -0.53**
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 32 (14.3) 12 (5.2)
• -Nüchtern-Glucose (mmol/l) N = 225 N = 229
• -Ausgangswert (Mittel) 9.5 9.7
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -1.2 -0.2
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -1.0**
• -2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 182 N = 189
• -Ausgangswert (Mittel) 15.4 15.4
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -2.1 0.1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -2.2**
• -Körpergewicht (kg)¶ N = 201 N = 200
• -Ausgangswert (Mittel) 87.9 88.0
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.1 0.0
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 0.1#
• + Sitagliptin 100 mg+ Insulin+ Placebo+ Insulin+
• + Metformin Metformin
• +HbA1c (%) N = 223 N = 229
• +Ausgangswert (Mittel) 8.73 8.60
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.66 -0.13
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes -0.53**
• +Mittel‡,§)
• +Patienten (%) mit HbA1c <7% 32 (14.3) 12 (5.2)
• +Nüchtern-Glucose (mmol/l) N = 225 N = 229
• +Ausgangswert (Mittel) 9.5 9.7
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -1.2 -0.2
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes -1.0**
• +Mittel‡)
• +2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 182 N = 189
• +Ausgangswert (Mittel) 15.4 15.4
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -2.1 0.1
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes -2.2**
• +Mittel‡)
• +Körpergewicht (kg)¶ N = 201 N = 200
• +Ausgangswert (Mittel) 87.9 88.0
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.1 0.0
• +(adjustiertes Mittel‡)
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes 0.1#
• +Mittel‡)
• -† «All-Patients-Treated» Population (Intention-to-treat-Analyse).
• + 
• +† "All-Patients-Treated" Population (Intention-to-treat-Analyse).
• -** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -¶ «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +¶ "All-Patients-as-Treated" (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Bei den Patienten mit Metformin war der HbA1c-Ausgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• -Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag, N=283). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.007).
• -Hinsichtlich sekundärer Studien-Endpunkte kam es zu einer HbA1c-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten von -1.35% verglichen mit -0.90% bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.45% entsprechend [95% CI: -0.62, -0.29]. Die FPG-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten betrug -3.0 mmol/l verglichen mit -2.4 mmol/l bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.7 mmol/l entsprechend [95% CI: -1.0, -0.3].
• +In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Bei den Patienten mit Metformin war der HbA1c-Ausgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• +Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag, N=283). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.007).
• +Hinsichtlich sekundärer Studien-Endpunkte kam es zu einer HbA1c-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten von -1.35% verglichen mit -0.90% bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.45% entsprechend [95% CI: -0.62, -0.29]. Die FPG-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten betrug -3.0 mmol/l verglichen mit -2.4 mmol/l bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.7 mmol/l entsprechend [95% CI: -1.0, -0.3].
• -Die Langzweitwirkung wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N=588) oder Glipizid (N=584) während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer Ziel-FPG von <110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen. Danach wurde die Glipizid-Dosis konstant gehalten. Die durchschnittliche Glipizid-Dosis nach der Titration betrug 10.3 mg.
• -Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4,9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• +Die Langzweitwirkung wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N=588) oder Glipizid (N=584) während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer Ziel-FPG von <110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen. Danach wurde die Glipizid-Dosis konstant gehalten. Die durchschnittliche Glipizid-Dosis nach der Titration betrug 10.3 mg.
• +Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4,9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• -·in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43,3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0034.
• -·eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes: Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p=0.017.
• -·eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre versus Diät allein 20.6 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.011), und versus die kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen 18.9 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.021).
• -·eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos eines Herzinfarktes: Metformin 11 Vorfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.01).
• +in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43,3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0034.
• +eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes: Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p=0.017.
• +eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre versus Diät allein 20.6 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.011), und versus die kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen 18.9 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.021).
• +eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos eines Herzinfarktes: Metformin 11 Vorfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.01).
• -Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• +Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• - Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio (95% KI) p-Wert†
• -N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre* N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre
• -Analyse der Intention-to-Treat Population
• -Anzahl Patienten 7332 7339 0.98 (0.89–1.08) <0.001
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2
• -Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall) 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.001
• + Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio(95% KI) p-Wert†
• +N (%) Inzidenz-Rate pro N (%) Inzidenz-Rate pro
• + 100 Patientenjahre* 100 Patientenjahre
• +Analyse der Intentio
• +n-to-Treat Populatio
• +n
• +Anzahl Patienten 7332 7339 0.98 (0.89–1.08) <0.001
• +Zusammengesetzter 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2
• +primärer Endpunkt(Ka
• +rdiovaskulärer Tod,
• +nicht-tödlicher
• +Myokardinfarkt,
• +nicht-tödlicher
• +Schlaganfall, oder
• +Hospitalisierung
• +wegen instabiler
• +Angina pectoris)
• +Zusammengesetzter 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.001
• +sekundärer Endpunkt(
• +Kardiovaskulärer
• +Tod, nicht-tödlicher
• + Myokardinfarkt,
• +oder nicht-tödlicher
• + Schlaganfall)
• -Kardiovaskulärer Tod 380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1.03 (0.89-1.19) 0.711
• -Alle Myokardinfarkte (tödlich und nicht-tödlich) 300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0.95 (0.81–1.11) 0.487
• -Alle Schlaganfälle (tödlich und nicht-tödlich) 178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0.97 (0.79–1.19) 0.760
• -Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris 116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0.90 (0.70–1.16) 0.419
• -Tod jeglicher Ursache 547 (7.5) 2.5 537 (7.3) 2.5 1.01 (0.90–1.14) 0.875
• -Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz‡ 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 1.00 (0.83–1.20) 0.983
• +Kardiovaskulärer Tod 380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1.03 (0.89-1.19) 0.711
• +Alle Myokardinfarkte 300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0.95 (0.81–1.11) 0.487
• + (tödlich und
• +nicht-tödlich)
• +Alle Schlaganfälle 178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0.97 (0.79–1.19) 0.760
• +(tödlich und nicht-t
• +ödlich)
• +Hospitalisierung 116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0.90 (0.70–1.16) 0.419
• +wegen instabiler
• +Angina pectoris
• +Tod jeglicher 547 (7.5) 2.5 537 (7.3) 2.5 1.01 (0.90–1.14) 0.875
• +Ursache
• +Hospitalisierung 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 1.00 (0.83–1.20) 0.983
• +wegen Herzinsuffizie
• +nz‡
• +
• -* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100× (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
• + 
• +* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100× (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• -Gemäss einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• +Gemäss einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• -1 GLUCOPHAGE® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland.
• +1 GLUCOPHAGE® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland.
• -In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20 mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effect level für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• +In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20 mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effect level für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• -Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• +In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• +Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.