• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu
• +-50 mg Vildagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder
• +-50 mg Vildagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder
• +-50 mg Vildagliptin und 1'000 mg Metforminhydrochlorid
• +50 mg/500 mg: hellgelbe, ovale Filmtablette mit abgeschrägten Kanten.
• +50 mg/850 mg: gelbe, ovale Filmtablette mit abgeschrägten Kanten.
• +50 mg/1'000 mg: dunkelgelbe, ovale Filmtablette mit abgeschrägten Kanten.
• -Die Anwendung von Vildagliptin Metformin Spirig HC ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5x ULN aufweisen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von Vildagliptin Metformin Spirig HC ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5x ULN aufweisen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bevor die Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) bei Patienten mit einer GFR <60 ml/min in Betracht gezogen wird, sollen Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») überprüft werden. Vildagliptin Metformin Spirig HC ist aufgrund des Wirkstoffes Metformin bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Bevor die Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) bei Patienten mit einer GFR <60 ml/min in Betracht gezogen wird, sollen Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) überprüft werden. Vildagliptin Metformin Spirig HC ist aufgrund des Wirkstoffes Metformin bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -Kreatinin-Clearance ml/min eGFR ml/min/1.73 m2 Metformin Vildagliptin
• -60-89 Die maximale tägliche Dosis beträgt 3'000 mg*. Eine Reduktion der Dosis kann in Betracht gezogen werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert. Die maximale tägliche Dosis beträgt 100 mg.
• -45-59 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, alle 3–6 Monate, kontrolliert werden Die maximale tägliche Dosis beträgt 50 mg.
• -30-44 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, mindestens alle 3 Monate, kontrolliert werden.
• -<30 Metformin ist kontraindiziert.
• -*Falls eine Metformin Dosis höher als mit Vildagliptin Metformin Spirig HC allein erzielbar als notwendig erachtet wird.
• +Kreatinin-Clearance Metformin Vildagliptin
• +ml/mineGFR ml/min/1.73 m2
• +60-89 Die maximale tägliche Dosis beträgt 3'000 Die maximale täglich
• + mg*.Eine Reduktion der Dosis kann in Betracht e Dosis beträgt 100
• + gezogen werden, falls sich die Nierenfunktion mg.
• + verschlechtert.
• +45-59 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Die maximale täglich
• + Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale e Dosis beträgt 50
• + Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2 mg.
• + EinzeldosenDie renale Funktion (Kreatinin-Clearanc
• + e, resp. eGFR) soll engmaschig, alle 3–6 Monate,
• + kontrolliert werden
• +30-44 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg
• + Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale
• + Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2
• + Einzeldosen. Die renale Funktion
• + (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll
• + engmaschig, mindestens alle 3 Monate,
• + kontrolliert werden.
• +<30 Metformin ist kontraindiziert.
• +*Falls eine Metformin
• +Dosis höher als mit
• +Vildagliptin Metformin
• +Spirig HC allein
• +erzielbar als notwendig
• +erachtet wird.
• + 
• +
• -Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eine Tendenz zu verringerter Nierenfunktion haben, sollte bei älteren Patienten, die Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) einnehmen, regelmässig die Nierenfunktion kontrolliert werden. Vildagliptin Metformin Spirig HC sollte nur bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion eingesetzt werden (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eine Tendenz zu verringerter Nierenfunktion haben, sollte bei älteren Patienten, die Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) einnehmen, regelmässig die Nierenfunktion kontrolliert werden. Vildagliptin Metformin Spirig HC sollte nur bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion eingesetzt werden (s. "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe
• -·Laktatazidose, diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma
• -·Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie
• -·Dehydratation
• -·schwere Infektionen
• -·Schockzustände
• -·intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie
• -·Herzinsuffizienz
• -·respiratorische Insuffizienz
• -·ein frischer Myokardinfarkt
• -·Schockzustand
• -·Einschränkung der Leberfunktion (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -·Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
• -·Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• +-Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe
• +-Laktatazidose, diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma
• +-Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie
• +-Dehydratation
• +schwere Infektionen
• +-Schockzustände
• +intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie
• +-Herzinsuffizienz
• +respiratorische Insuffizienz
• +ein frischer Myokardinfarkt
• +-Schockzustand
• +-Einschränkung der Leberfunktion (s. "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" )
• +-Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
• +-Stillzeit (s. "Schwangerschaft, Stillzeit" )
• -Vildagliptin ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von > 2.5x ULN aufweisen.
• +Vildagliptin ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von > 2.5x ULN aufweisen.
• -Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.
• +In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -·Weibliches Geschlecht
• +-Einschränkung der Nierenfunktion
• +-Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +-Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +-Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +-Alkoholabhängigkeit
• +-Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +-Weibliches Geschlecht
• -Metformin ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, weshalb auch Vildagliptin Metformin Spirig HC in dieser Patientenpopulation kontraindiziert ist (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Metformin ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, weshalb auch Vildagliptin Metformin Spirig HC in dieser Patientenpopulation kontraindiziert ist (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ).
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• +Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• -Die Anwendung von Präparaten, welche akut die Nierenfunktion beeinträchtigen können (wie Antihypertensiva, Diuretika und NSAIDs) soll nur mit Vorsicht bei Patienten in Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für Laktatazidose sind exzessiver Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, unzureichend behandelte Diabetes, Ketose, andauerndes Fasten und jegliche Zustände assoziiert mit Hypoxie sowie die gleichzeitige Verwendung von Präparaten, die eine Laktatazidose verursachen können (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (< 7.35), erhöhter Plasmalaktatspiegel (> 5 mmol/l), vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• -Bei Verdacht auf Laktatazidose sollten Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (s. «Überdosierung»).
• -Nierenfunktion (s. «Kontraindikationen»)
• -Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) sind bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehende eingestellt werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s. «Kontraindikationen»).
• +Die Anwendung von Präparaten, welche akut die Nierenfunktion beeinträchtigen können (wie Antihypertensiva, Diuretika und NSAIDs) soll nur mit Vorsicht bei Patienten in Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für Laktatazidose sind exzessiver Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, unzureichend behandelte Diabetes, Ketose, andauerndes Fasten und jegliche Zustände assoziiert mit Hypoxie sowie die gleichzeitige Verwendung von Präparaten, die eine Laktatazidose verursachen können (s. "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• +Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (< 7.35), erhöhter Plasmalaktatspiegel (> 5 mmol/l), vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• +Bei Verdacht auf Laktatazidose sollten Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (s. "Überdosierung" ).
• +Nierenfunktion (s. "Kontraindikationen" )
• +Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s. "Dosierung/Anwendung" ). Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) sind bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehende eingestellt werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s. "Kontraindikationen" ).
• -Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie, usw.) kann zu einer Metforminakkumulierung und einem erhöhten Risiko von Laktatazidose führen. Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) sollen vor oder zum Zeitpunkt eines bildgebenden Verfahrens abgesetzt werden und dürfen frühestens 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen stabiler Werte wiederverwendet werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie, usw.) kann zu einer Metforminakkumulierung und einem erhöhten Risiko von Laktatazidose führen. Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) sollen vor oder zum Zeitpunkt eines bildgebenden Verfahrens abgesetzt werden und dürfen frühestens 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen stabiler Werte wiederverwendet werden (s. "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• -Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) müssen 48 h vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin kann frühestens 48 h nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer stabilen Nierenfunktion fortgeführt werden.
• +Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) müssen 48 h vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin kann frühestens 48 h nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer stabilen Nierenfunktion fortgeführt werden.
• -Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es nicht wahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
• +Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es nicht wahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
• -Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33 %, AUC um 12 %), und die terminale Halbwertzeit wird um 32 % reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• +Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33 %, AUC um 12 %), und die terminale Halbwertzeit wird um 32 % reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• -Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22 %, AUC um 15 %) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• -Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20 %, AUC um 9-20 %) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• +Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22 %, AUC um 15 %) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• +Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20 %, AUC um 9-20 %) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit den an der Ausscheidung von Metformin über die Niere beteiligten, üblichen tubulären Transportsysteme der Niere interferieren (z.B. organische Kationentransporter-2 [OCT2] / «multidrug and toxin extrusion» [MATE]-Inhibitoren wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin) könnten die systemische Exposition von Metformin erhöhen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit den an der Ausscheidung von Metformin über die Niere beteiligten, üblichen tubulären Transportsysteme der Niere interferieren (z.B. organische Kationentransporter-2 [OCT2] / "multidrug and toxin extrusion" [MATE]-Inhibitoren wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin) könnten die systemische Exposition von Metformin erhöhen.
• -Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid bei Schwangeren vor. Für Vildagliptin haben tierexperimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Für Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, jedoch fetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Vildagliptin Metformin Spirig HC sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid bei Schwangeren vor. Für Vildagliptin haben tierexperimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Für Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, jedoch fetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (s. "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Vildagliptin Metformin Spirig HC sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.
• -Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Menschen in die Muttermilch übertritt, allerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert. Wegen des potenziellen Risikos für eine Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsichtlich Vildagliptin sollte Vildagliptin Metformin Spirig HC nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Menschen in die Muttermilch übertritt, allerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert. Wegen des potenziellen Risikos für eine Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsichtlich Vildagliptin sollte Vildagliptin Metformin Spirig HC nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (s. "Kontraindikationen" ).
• -«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.
• +"Sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1'000); "sehr selten" (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4 % der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).
• +Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4 % der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Vildagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Vildagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:
• -Über die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde von Erfahrungen nach der Markteinführung via Spontanberichte und Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als «nicht bekannt» kategorisiert.
• -·Hepatitis, die nach dem Absetzen von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid wieder verschwand (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Urtikaria, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen und Bläschenbildung auf der Haut, einschliesslich bullöses Pemphigoid.
• -·Kutane Vaskulitis.
• -·Pankreatitis.
• -·Rhabdomyolyse (Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt).
• +Über die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde von Erfahrungen nach der Markteinführung via Spontanberichte und Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als "nicht bekannt" kategorisiert.
• +-Hepatitis, die nach dem Absetzen von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid wieder verschwand (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Urtikaria, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen und Bläschenbildung auf der Haut, einschliesslich bullöses Pemphigoid.
• +-Kutane Vaskulitis.
• +-Pankreatitis.
• +-Rhabdomyolyse (Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt).
• -In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Dosis-Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
• +In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Dosis-Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
• -Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos bei den Diabetes-bedingten Komplikation in der Metformin-Gruppe (29.8 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) vs. Diät allein (43.3 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0023 und vs. in den Gruppen mit kombiniertem Sulphonylharnstoff (SU) und Insulin Monotherapiegruppen (40.1 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0034
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Diabetes-bedingten Mortalitätsrate: bei Metformin 7.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, mit Diät allein 12.7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.017)
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: bei Metformin 13.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre vs. Diät allein 20.6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.011), und vs. die Gruppen mit SU kombiniert und Insulin Monotherapie 18.9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.021)
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos eines Myokardinfarktes: bei Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, vs. Diät allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.01)
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos bei den Diabetes-bedingten Komplikation in der Metformin-Gruppe (29.8 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) vs. Diät allein (43.3 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0023 und vs. in den Gruppen mit kombiniertem Sulphonylharnstoff (SU) und Insulin Monotherapiegruppen (40.1 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0034
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Diabetes-bedingten Mortalitätsrate: bei Metformin 7.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, mit Diät allein 12.7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.017)
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: bei Metformin 13.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre vs. Diät allein 20.6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.011), und vs. die Gruppen mit SU kombiniert und Insulin Monotherapie 18.9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.021)
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos eines Myokardinfarktes: bei Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, vs. Diät allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.01)
• -Vildagliptin wird rasch resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
• +Vildagliptin wird rasch resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
• -Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.
• +Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.
• -85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
• +85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
• -Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.
• +Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.
• -Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
• +Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
• -Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1'000 mg/kg (bis zu 420-mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• -Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2'000 mg/kg oder dem ca. 2'000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• +Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1'000 mg/kg (bis zu 420-mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• +Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2'000 mg/kg oder dem ca. 2'000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• -Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• +Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Filmtabletten zu 50/500 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 50/850 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 50/1'000 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 50/500 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 50/850 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 50/1'000 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]