• -Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Povidon K30, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Natriumdodecylsulfat.
• +Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Povidon K30, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Natriumdodecylsulfat.
• -Eine 10 mg/40 mg Filmtablette enthält 253 mg Lactose-Monohydrat und max. 2,16 mg Natrium.
• +Eine 10 mg/40 mg Filmtablette enthält 253 mg Lactose-Monohydrat und max. 2,16 mg Natrium.
• -Yuvanci (10 mg Macitentan/40 mg Tadalafil) ist eine weisse bis cremeweisse, längliche Filmtablette mit der Prägung "1040" auf einer Seite und "MT" auf der anderen Seite.
• +Yuvanci (10 mg Macitentan/40 mg Tadalafil) ist eine weisse bis cremeweisse, längliche Filmtablette mit der Prägung "1040" auf einer Seite und "MT" auf der anderen Seite.
• -Yuvanci, eine Kombination aus Macitentan, einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), und Tadalafil, einem Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5i), ist für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH, Weltgesundheitsorganisation [WHO] Gruppe 1) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (FC) II-III zur Reduktion der Morbidität indiziert.
• +Yuvanci, eine Kombination aus Macitentan, einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), und Tadalafil, einem Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5i), ist für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH, Weltgesundheitsorganisation [WHO] Gruppe 1) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (FC) II-III zur Reduktion der Morbidität indiziert.
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis von Yuvanci, als Kombinationstherapie in Form einer Einzeltablette, beträgt eine Filmtablette zu 10 mg/40 mg, die einmal täglich oral eingenommen wird.
• +Die empfohlene Erhaltungsdosis von Yuvanci, als Kombinationstherapie in Form einer Einzeltablette, beträgt eine Filmtablette zu 10 mg/40 mg, die einmal täglich oral eingenommen wird.
• -Yuvanci wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, definiert als ein Model for End Stage Liver Disease Score ≥19, nicht untersucht. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen, mit oder ohne Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit klinisch signifikant erhöhten Leber-Aminotransferasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts (> 3 × ONW) sollte nicht eingeleitet werden.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse A), die derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) als separate Tabletten behandelt werden, entspricht die empfohlene Dosis der Dosierung für Erwachsene (siehe "Übliche Dosierung" ).
• +Yuvanci wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, definiert als ein Model for End Stage Liver Disease Score ≥19, nicht untersucht. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen, mit oder ohne Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit klinisch signifikant erhöhten Leber-Aminotransferasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts (> 3 × ONW) sollte nicht eingeleitet werden.
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse A), die derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) als separate Tabletten behandelt werden, entspricht die empfohlene Dosis der Dosierung für Erwachsene (siehe "Übliche Dosierung" ).
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) als separate Tabletten behandelt werden, entspricht die empfohlene Dosis der Dosierung für Erwachsene (siehe "Übliche Dosierung" ).
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) als separate Tabletten behandelt werden, entspricht die empfohlene Dosis der Dosierung für Erwachsene (siehe "Übliche Dosierung" ).
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Yuvanci wurde bei Kindern und jugendlichen Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Yuvanci wurde bei Kindern und jugendlichen Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• --Bei Patienten, die innerhalb der letzten 90 Tage einen akuten Myokardinfarkt hatten.
• --Bei Patienten mit schwerer Hypotonie (< 90/50 mmHg).
• +-Bei Patienten, die innerhalb der letzten 90 Tage einen akuten Myokardinfarkt hatten.
• +-Bei Patienten mit schwerer Hypotonie (< 90/50 mmHg).
• -Im doppelblinden Teil der A DUE-Studie (siehe "klinische Wirksamkeit" ), der behandlungsnaive Patienten, sowie Patienten unter ERA- oder PDE5i-Monotherapie einschloss, wurden bei Patienten über 65 Jahren, die zuvor nicht mit PAH-spezifischen Arzneimitteln behandelt wurden (n = 16), innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn mit Yuvanci Herzinsuffizienz-Ereignisse (n = 4) gemeldet. In zwei von vier Fällen war diese während der Behandlung reversibel, in den anderen beiden Fällen musste die Behandlung aufgrund anderer Nebenwirkungen abgebrochen werden (eine neu diagnostizierte pulmonal-venookklusive Erkrankung (Ausschlusskriterium gemäss Studienprüfplan) und Anämie).
• +Im doppelblinden Teil der A DUE-Studie (siehe "klinische Wirksamkeit" ), der behandlungsnaive Patienten, sowie Patienten unter ERA- oder PDE5i-Monotherapie einschloss, wurden bei Patienten über 65 Jahren, die zuvor nicht mit PAH-spezifischen Arzneimitteln behandelt wurden (n = 16), innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn mit Yuvanci Herzinsuffizienz-Ereignisse (n = 4) gemeldet. In zwei von vier Fällen war diese während der Behandlung reversibel, in den anderen beiden Fällen musste die Behandlung aufgrund anderer Nebenwirkungen abgebrochen werden (eine neu diagnostizierte pulmonal-venookklusive Erkrankung (Ausschlusskriterium gemäss Studienprüfplan) und Anämie).
• -Besteht vor Behandlungsbeginn eine Erhöhung der Leber-Aminotransferasen (> 3 × ONW) sollte keine Therapie mit Yuvanci eingeleitet werden. Eine Therapie mit Yuvanci wird bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen. Wegen fehlender Daten zur Anwendung von Macitentan bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, kann die Behandlung mit Yuvanci in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen werden.
• +Besteht vor Behandlungsbeginn eine Erhöhung der Leber-Aminotransferasen (> 3 × ONW) sollte keine Therapie mit Yuvanci eingeleitet werden. Eine Therapie mit Yuvanci wird bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen. Wegen fehlender Daten zur Anwendung von Macitentan bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, kann die Behandlung mit Yuvanci in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen werden.
• -In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Therapie einer erektilen Dysfunktion das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Tadalafil entspricht dies knapp 4 Tagen) eine Verdopplung des Risikos.
• +In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Therapie einer erektilen Dysfunktion das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Tadalafil entspricht dies knapp 4 Tagen) eine Verdopplung des Risikos.
• -Auch aus der Marktüberwachung von Tadalafil wurden Fälle von NAION gemeldet. Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Kommt es bei einem Patienten unter Tadalafil zu derartigen Sehstörungen, ist daher differentialdiagnostisch eine NAION zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für eine NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio ( "crowded disc" ). Bei Patienten, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ist das Risiko für eine NAION am anderen Auge erhöht.
• +Auch aus der Marktüberwachung von Tadalafil wurden Fälle von NAION gemeldet. Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Kommt es bei einem Patienten unter Tadalafil zu derartigen Sehstörungen, ist daher differentialdiagnostisch eine NAION zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für eine NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio ( "crowded disc" ). Bei Patienten, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ist das Risiko für eine NAION am anderen Auge erhöht.
• -Yuvanci soll bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellanämie, multiples Myelom oder Leukämie) oder bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z.B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Yuvanci soll bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellanämie, multiples Myelom oder Leukämie) oder bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z.B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• --Hypotonie (< 90/50 mmHg) oder unkontrollierte Hypertonie.
• +-Hypotonie (< 90/50 mmHg) oder unkontrollierte Hypertonie.
• -Die Anwendung von Tadalafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist aufgrund der erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), der begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, zu vermeiden. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) wurden nicht untersucht, daher wird die Verabreichung von Yuvanci nicht empfohlen.
• +Die Anwendung von Tadalafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist aufgrund der erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), der begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, zu vermeiden. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) wurden nicht untersucht, daher wird die Verabreichung von Yuvanci nicht empfohlen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Metabolisierung von Macitentan zu seinem aktiven Metaboliten wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in einem geringeren Mass von CYP2C19 katalysiert.
• +Die Metabolisierung von Macitentan zu seinem aktiven Metaboliten Aprocitentan wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in einem geringeren Mass von CYP2C19 katalysiert.
• -Bei Hunden wurden Effekte beobachtet, die auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hinweisen könnten (siehe "Präklinische Daten" ). Bei Männern wurden drei Studien durchgeführt, um den möglichen Effekt von Tadalafil auf die Spermatogenese bei täglicher Einnahme von 10 mg (eine 6-monatige Studie) oder 20 mg (eine 6-monatige und eine 9-monatige Studie) zu untersuchen. In zwei dieser Studien wurden eine Abnahme der Spermienzahl und der -konzentration im Zusammenhang mit der Tadalafil-Behandlung beobachtet, die wahrscheinlich klinisch nicht relevant sind. Diese Effekte standen nicht im Zusammenhang mit der Veränderung anderer Werte, wie z.B. Motalität, Morphologie und FSH (follikelstimulierendes Hormon).
• +Bei Hunden wurden Effekte beobachtet, die auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hinweisen könnten (siehe "Präklinische Daten" ). Bei Männern wurden drei Studien durchgeführt, um den möglichen Effekt von Tadalafil auf die Spermatogenese bei täglicher Einnahme von 10 mg (eine 6-monatige Studie) oder 20 mg (eine 6-monatige und eine 9-monatige Studie) zu untersuchen. In zwei dieser Studien wurden eine Abnahme der Spermienzahl und der -konzentration im Zusammenhang mit der Tadalafil-Behandlung beobachtet, die wahrscheinlich klinisch nicht relevant sind. Diese Effekte standen nicht im Zusammenhang mit der Veränderung anderer Werte, wie z.B. Motilität, Morphologie und FSH (follikelstimulierendes Hormon).
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Yuvanci basiert auf den Daten einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-3-Studie (A DUE) und einer offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit PAH. Im doppelblinden Teil der Studie wurden insgesamt 107 Patienten mit Yuvanci 10 mg/40 mg, 35 Patienten mit 10 mg Macitentan-Monotherapie und 44 Patienten mit 40 mg Tadalafil-Monotherapie behandelt. Die Dauer der Einnahme von Yuvanci während der Doppelblindphase der Studie betrug 16 Wochen. 185 Patienten erhielten Yuvanci in der doppelblinden oder offenen Phase der Studie. Der Median der Exposition gegenüber Yuvanci während der kombinierten doppelblinden/offenen Verlängerungsstudie betrug 59,9 Wochen mit einer mittleren Exposition von 63,2 Wochen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (die bei ≥10 % der mit Yuvanci behandelten Patienten auftraten) aus den Daten der kombinierten doppelblinden/offenen Verlängerungsstudie waren Anämie/vermindertes Hämoglobin (22,2 %), Ödeme/Flüssigkeitsretention (17,3 %) und Kopfschmerzen (14,1 %).
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil von Yuvanci basiert auf den Daten einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-3-Studie (A DUE) und einer offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit PAH. Im doppelblinden Teil der Studie wurden insgesamt 107 Patienten mit Yuvanci 10 mg/40 mg, 35 Patienten mit 10 mg Macitentan-Monotherapie und 44 Patienten mit 40 mg Tadalafil-Monotherapie behandelt. Die Dauer der Einnahme von Yuvanci während der Doppelblindphase der Studie betrug 16 Wochen. 185 Patienten erhielten Yuvanci in der doppelblinden oder offenen Phase der Studie. Der Median der Exposition gegenüber Yuvanci während der kombinierten doppelblinden/offenen Verlängerungsstudie betrug 105,1 Wochen mit einer mittleren Exposition von 95,1 Wochen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (die bei ≥10 % der mit Yuvanci behandelten Patienten auftraten) aus den Daten der kombinierten doppelblinden/offenen Verlängerungsstudie waren Anämie/vermindertes Hämoglobin (24,9 %), Ödeme/Flüssigkeitsretention (18,4 %) und Kopfschmerzen (15,1 %).
• -Die Häufigkeit, der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurde auf der Grundlage kombinierter Doppelblind-/Open-Label-Studiendaten aus A DUE bei Patienten ermittelt, die Yuvanci über eine mediane Dauer von 59,9 Wochen erhielten.
• +Die Häufigkeit, der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurde auf der Grundlage kombinierter Doppelblind-/Open-Label-Studiendaten aus A DUE bei Patienten ermittelt, die Yuvanci erhielten.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen, aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit, betreffen Yuvanci sowie Macitentan und Tadalafil einzeln. Bei unerwünschten Wirkungen, die bei mehr als einem Wirkstoff und Yuvanci beobachtet wurden, ist die höchste Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeita
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen, aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit, betreffen Yuvanci sowie Macitentan und Tadalafil einzeln. Bei unerwünschten Wirkungen, die bei mehr als einem Wirkstoff und Yuvanci beobachtet wurden, ist die höchste Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• + Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeita
• - 
• -In SERAPHIN, einer Langzeit-Doppelblindstudie mit PAH-Patienten, wurde bei 7,0 % der Patienten, die Macitentan 10 mg erhielten, und bei 4,4 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Hypotonie als unerwünschte Wirkung festgestellt. Dies entspricht 3,5 Ereignissen/100 Patientenjahren unter Macitentan 10 mg im Vergleich zu 2,7 Ereignissen/100 Patientenjahren unter Placebo.
• +In SERAPHIN, einer Langzeit-Doppelblindstudie mit PAH-Patienten, wurde bei 7,0 % der Patienten, die Macitentan 10 mg erhielten, und bei 4,4 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Hypotonie als unerwünschte Wirkung festgestellt. Dies entspricht 3,5 Ereignissen/100 Patientenjahren unter Macitentan 10 mg im Vergleich zu 2,7 Ereignissen/100 Patientenjahren unter Placebo.
• -In SERAPHIN, einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15,3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17,7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
• +In SERAPHIN, einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15,3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17,7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
• -In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥3 × ONW 1,0 % im Yuvanci-Arm und 4,5 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. Es gab keine erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥3 × ONW im Macitentan-Monotherapie-Arm. Die Inzidenz von erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥8 × ONW betrug 1,0 % im Yuvanci-Arm. Es gab keine erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥8 × ONW im Macitentan-Monotherapie-Arm und im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥3 × ONW 3,4 % und die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥8 × ONW betrug 1,1 %. Die Inzidenz von Aminotransferase (ALT/AST) -Erhöhungen > 3 × ONW betrug in einer doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH unter 10 mg Macitentan 3,4 % und unter Placebo 4,5 %. Erhöhungen > 5 × ONW traten bei 2,5 % der Patienten unter 10 mg Macitentan versus 2 % der Patienten unter Placebo auf. Die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen > 8 × ONW betrug unter 10 mg Macitentan 2,1 % und in der Placebogruppe 0,4 %.
• +In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥3 × ONW 1,0 % im Yuvanci-Arm und 4,5 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. Es gab keine erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥3 × ONW im Macitentan-Monotherapie-Arm. Die Inzidenz von erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥8 × ONW betrug 1,0 % im Yuvanci-Arm. Es gab keine erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥8 × ONW im Macitentan-Monotherapie-Arm und im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥3 × ONW 3,4 % und die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥8 × ONW betrug 1,1 %. Die Inzidenz von Aminotransferase (ALT/AST) -Erhöhungen > 3 × ONW betrug in einer doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH unter 10 mg Macitentan 3,4 % und unter Placebo 4,5 %. Erhöhungen > 5 × ONW traten bei 2,5 % der Patienten unter 10 mg Macitentan versus 2 % der Patienten unter Placebo auf. Die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen > 8 × ONW betrug unter 10 mg Macitentan 2,1 % und in der Placebogruppe 0,4 %.
• -In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration 1,39 g/dL im Yuvanci-Arm, 0,68 g/dL im Macitentan-Monotherapie-Arm und 0,08 g/dL im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase der A DUE -Studie bei PAH-Patienten betrug die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration 0,95 g/dL bis Woche 47 (106 Patienten) und 0,56 g/dL bis Woche 120 (16 Patienten). Ein Rückgang des Hämoglobins auf unter 10 g/dL wurde bei 13,8 % der mit Yuvanci behandelten Patienten festgestellt.
• +In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration 1,39 g/dL im Yuvanci-Arm, 0,68 g/dL im Macitentan-Monotherapie-Arm und 0,08 g/dL im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase der A DUE -Studie bei PAH-Patienten betrug die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration 0,82 g/dL bis Woche 47 (134 Patienten) und 0,79 g/dL bis Woche 120 (80 Patienten). Ein Rückgang des Hämoglobins auf unter 10 g/dL wurde bei 15,8 % der mit Yuvanci behandelten Patienten festgestellt.
• -In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17 x 109/L gegenüber einem mittleren Abfall von 11 x 109/L bei mit Placebo behandelten Patienten assoziiert.
• +In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17 x 109/L gegenüber einem mittleren Abfall von 11 x 109/L bei mit Placebo behandelten Patienten assoziiert.
• -Auch einer der Metaboliten von Macitentan ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in vitro etwa 20 % von jener der Ausgangssubstanz beträgt.
• +Auch einer der Metaboliten von Macitentan (Aprocitentan) ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in vitro etwa 20 % von jener der Ausgangssubstanz beträgt.
• -In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Vier-Wege-Crossover-Studie mit einer Positivkontrolle bei gesunden Probanden hatten wiederholte Gaben von 10 mg und 30 mg Macitentan keine signifikante Wirkung auf das QTc-Intervall.
• +In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Vier-Wege-Crossover-Studie mit einer Positivkontrolle bei gesunden Probanden hatten wiederholte Gaben von 10 mg und 30 mg Macitentan keine signifikante Wirkung auf das QTc-Intervall.
• -Die Wirksamkeit von Yuvanci wurde in einer multinationalen, multizentrischen, doppelblinden, adaptiven, randomisierten, aktiv-kontrollierten Parallelgruppenstudie [NCT03904693 (A DUE)] bei 187 Patienten mit PAH (WHO FC II-III) nachgewiesen. Die Studie wurde so konzipiert, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Yuvanci mit der jeweiligen Monotherapie, Macitentan oder Tadalafil, verglichen wurde. Patienten mit einem pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) von mindestens 240 dyn s/cm5 wurden randomisiert und erhielten Yuvanci (n = 108), 10 mg Macitentan-Monotherapie (n = 35) oder 40 mg Tadalafil-Monotherapie (n = 44), einmal täglich.
• -Patienten, die während der Doppelblindphase behandelt wurden (n = 186), waren entweder behandlungsnaiv (52,7 %) oder erhielten ein ERA (17,2 %) oder ein PDE5i (30,1 %). Die Wirksamkeit wurde bei einer PAH Patientenpopulation gezeigt, welche Patienten mit idiopathischer PAH (50,5 %), hereditärer PAH (4,8 %), mit Kollagenosen assoziierter PAH (34,9 %) oder mit kongenitalen Herzerkrankungen assoziierter PAH (3,2 %) beinhaltete. Das Durchschnittsalter betrug 50,2 Jahre (Spanne 18-80), 20,4 % der Patienten waren ≥65 Jahre alt, 22 % waren männlich und 61,8 % waren weiss. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie waren 51,1 % der Patienten in der WHO-Funktionsklasse II und 48,9 % in der WHO-Funktionsklasse III.
• -Patienten, die bei Studienbeginn keine therapeutische PDE5i-Dosis erhielten, erhielten eine einwöchige Titrationsphase mit Tadalafil 20 mg (mit oder ohne Macitentan 10mg).
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der PVR gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu den einzelnen Monotherapie-Komponenten nach 16 Wochen. Die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) war der wichtigste sekundäre Endpunkt, der als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 16 gemessen wurde.
• +Die Wirksamkeit von Yuvanci wurde in einer multinationalen, multizentrischen, doppelblinden, adaptiven, randomisierten, aktiv-kontrollierten Parallelgruppenstudie [NCT03904693 (A DUE)] bei 187 Patienten mit PAH (WHO FC II-III) nachgewiesen. Die Studie wurde so konzipiert, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Yuvanci mit der jeweiligen Monotherapie, Macitentan oder Tadalafil, verglichen wurde. Patienten mit einem pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) von mindestens 240 dyn s/cm5 wurden randomisiert und erhielten Yuvanci (n = 108), 10 mg Macitentan-Monotherapie (n = 35) oder 40 mg Tadalafil-Monotherapie (n = 44), einmal täglich.
• +Patienten, die während der Doppelblindphase behandelt wurden (n = 186), waren entweder behandlungsnaiv (52,7 %) oder erhielten ein ERA (17,2 %) oder ein PDE5i (30,1 %). Die Wirksamkeit wurde bei einer PAH Patientenpopulation gezeigt, welche Patienten mit idiopathischer PAH (50,5 %), hereditärer PAH (4,8 %), mit Kollagenosen assoziierter PAH (34,9 %) oder mit kongenitalen Herzerkrankungen assoziierter PAH (3,2 %) beinhaltete. Das Durchschnittsalter betrug 50,2 Jahre (Spanne 18-80), 20,4 % der Patienten waren ≥65 Jahre alt, 22 % waren männlich und 61,8 % waren weiss. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie waren 51,1 % der Patienten in der WHO-Funktionsklasse II und 48,9 % in der WHO-Funktionsklasse III.
• +Patienten, die bei Studienbeginn keine therapeutische PDE5i-Dosis erhielten, erhielten eine einwöchige Titrationsphase mit Tadalafil 20 mg (mit oder ohne Macitentan 10mg).
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der PVR gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu den einzelnen Monotherapie-Komponenten nach 16 Wochen. Die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) war der wichtigste sekundäre Endpunkt, der als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 16 gemessen wurde.
• -Die Behandlung mit Yuvanci führte zu einem statistisch hochsignifikanten und klinisch relevanten Effekt von 0,71 (95 % CL 0,61, 0,82, p < 0,0001), was einer 29 %igen Verringerung der PVR im Vergleich zu Macitentan entspricht, und von 0,72 (95 % CLs 0,64, 0,80, p < 0,0001), was einer 28 %igen Verringerung der PVR im Vergleich zu Tadalafil entspricht.
• +Die Behandlung mit Yuvanci führte zu einem statistisch hochsignifikanten und klinisch relevanten Effekt von 0,71 (95 % CL 0,61, 0,82, p < 0,0001), was einer 29 %igen Verringerung der PVR im Vergleich zu Macitentan entspricht, und von 0,72 (95 % CLs 0,64, 0,80, p < 0,0001), was einer 28 %igen Verringerung der PVR im Vergleich zu Tadalafil entspricht.
• -Die Bioverfügbarkeit von beiden Wirkstoffen von Yuvanci, war vergleichbar zur Koadministration von Macitentan 10 mg und Tadalafil 40 mg; die Bioäquivalenz wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis bei gesunden Probanden (N = 162) bestimmt. Die Bioäquivalenz von Yuvanci (10 mg Macitentan/20 mg Tadalafil) wurde auch bei 40 Teilnehmer für die einzelnen Wirkstoffe 10 mg Macitentan und 20 mg Tadalafil festgestellt. Bei Gabe von Yuvanci (10 mg Macitentan/40 mg Tadalafil) zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt an gesunde Probanden, konnte kein Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Macitentan beobachtet werden. AUC für Tadalafil blieb unverändert, Cmax dagegen war um 45% erhöht. Die Erhöhung von Cmax für Tadalafil wird nicht als klinisch relevant angesehen. Bei Gabe von Yuvanci (10 mg Macitentan /20 mg Tadalafil) an gesunde Probanden nach einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Macitentan 10 mg und Tadalafil 20 mg beobachtet. Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die pharmakokinetischen Wirkungen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
• +Die Bioverfügbarkeit von beiden Wirkstoffen von Yuvanci, war vergleichbar zur Koadministration von Macitentan 10 mg und Tadalafil 40 mg; die Bioäquivalenz wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis bei gesunden Probanden (N = 162) bestimmt. Die Bioäquivalenz von Yuvanci (10 mg Macitentan/20 mg Tadalafil) wurde auch bei 40 Teilnehmer für die einzelnen Wirkstoffe 10 mg Macitentan und 20 mg Tadalafil festgestellt. Bei Gabe von Yuvanci (10 mg Macitentan/40 mg Tadalafil) zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt an gesunde Probanden, konnte kein Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Macitentan beobachtet werden. AUC für Tadalafil blieb unverändert, Cmax dagegen war um 45% erhöht. Die Erhöhung von Cmax für Tadalafil wird nicht als klinisch relevant angesehen. Bei Gabe von Yuvanci (10 mg Macitentan /20 mg Tadalafil) an gesunde Probanden nach einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Macitentan 10 mg und Tadalafil 20 mg beobachtet. Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die pharmakokinetischen Wirkungen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
• -Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich bei gesunden Probanden getestet.
• -Die Macitentan-Exposition von Patienten mit PAH war in Bezug auf den AUC-Wert und die Cmax etwa 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Exposition des aktiven Metaboliten, dessen Wirkstärke etwa 5 Mal schwächer ist als die von Macitentan, war (ausgedrückt als AUC-Wert und Cmax) bei Patienten ca. 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Macitentan wird nicht durch den Schweregrad der Krankheit von PAH Patienten beeinflusst. Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.
• +Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten Aprocitentan wurde hauptsächlich bei gesunden Probanden getestet.
• +Die Macitentan-Exposition von Patienten mit PAH war in Bezug auf den AUC-Wert und die Cmax etwa 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Exposition des aktiven Metaboliten, dessen Wirkstärke etwa 5 Mal schwächer ist als die von Macitentan, war (ausgedrückt als AUC-Wert und Cmax) bei Patienten ca. 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Macitentan wird nicht durch den Schweregrad der Krankheit von PAH Patienten beeinflusst. Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.
• -Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT-132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 L bzw. 40 L zeigt.
• +Macitentan und sein aktiver Metabolit Aprocitentan weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 L bzw. 40 L zeigt.
• -Macitentan wird über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert. Die oxidative Depropylierung des Sulfamids ergibt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten. Diese Reaktion ist abhängig vom Cytochrom-P450-System bzw. in erster Linie von CYP3A4, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zur pharmakologischen Wirkung beitragen.
• +Macitentan wird über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert. Die oxidative Depropylierung des Sulfamids ergibt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten Aprocitentan. Diese Reaktion ist abhängig vom Cytochrom-P450-System bzw. in erster Linie von CYP3A4, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zur pharmakologischen Wirkung beitragen.
• -Tadalafil wird überwiegend in der Leber mittels CYP3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist an PDE5 mindestens 13'000-fach weniger wirksam als Tadalafil. Eine klinische Wirksamkeit des Metaboliten ist bei den ermittelten Konzentrationen daher nicht zu erwarten.
• +Tadalafil wird überwiegend in der Leber mittels CYP3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist an PDE5 mindestens 13'000-fach weniger wirksam als Tadalafil. Eine klinische Wirksamkeit des Metaboliten ist bei den ermittelten Konzentrationen daher nicht zu erwarten.
• -Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Clearance im Steady-state für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 L/h, die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61 % der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36 % der Dosis).
• +Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Clearance im Steady-state für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 L/h, die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61 % der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36 % der Dosis).
• -April 2025
• +Juli 2026