• -Mikrokristalline Cellulose(E460i), Lactose, Croscarmellose-Natrium (E468), Natriumstearylfumarat.
• +Mikrokristalline Cellulose (E460i), Lactose, Croscarmellose-Natrium (E468), Natriumstearylfumarat.
• -In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“)wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• +In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“) wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• -Dapagliflozin Devatissollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Dapagliflozin Devatis kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Dapagliflozin Devatis sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Dapagliflozin Devatis kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Wirksamkeit von Dapagliflozinist von der Nierenfunktion abhängig. Dapagliflozin sollte daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2liegt, nicht angewendet werden. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Dapagliflozin nicht untersucht.
• +Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Dapagliflozin sollte daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2 liegt, nicht angewendet werden. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Dapagliflozin nicht untersucht.
• -vor Therapiebeginn mit Dapagliflozinbei Patienten mit normaler Nierenfunktionmindestens einmal jährlich
• -bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktionmindestens 2-4mal jährlich(siehe auch "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" , "Eigenschaften/Wirkungen" , "Pharmakodynamik" und "Pharmakokinetik" )
• +vor Therapiebeginn mit Dapagliflozinbei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich
• +bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion mindestens 2-4mal jährlich (siehe auch "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" , "Eigenschaften/Wirkungen" , "Pharmakodynamik" und "Pharmakokinetik" )
• -Unter der Behandlung mit Dapagliflozinund anderen SGLT2-Inhibitoren wurden schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Dapagliflozin Devatis ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
• +Unter der Behandlung mit Dapagliflozin und anderen SGLT2-Inhibitoren wurden schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Dapagliflozin Devatis ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
• -Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve (z.B. nach vorausgehender Pankreatitis oder Pankreas-Operation), verminderte Kalorienaufnahme, kohlenhydratarme Ernährung, Reduktion der Insulindosis oder steigender Insulinbedarf aufgrund von interkurrenten Erkrankungen (z.B. Infektionen), Operationen oder Alkoholabusus. In solchen Fällen sollte Dapagliflozin Devatis mit Vorsicht angewendet werden.Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung mit Dapagliflozin vorübergehend abgesetzt werden. Die Behandlung mit Dapagliflozin Devatis kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve (z.B. nach vorausgehender Pankreatitis oder Pankreas-Operation), verminderte Kalorienaufnahme, kohlenhydratarme Ernährung, Reduktion der Insulindosis oder steigender Insulinbedarf aufgrund von interkurrenten Erkrankungen (z.B. Infektionen), Operationen oder Alkoholabusus. In solchen Fällen sollte Dapagliflozin Devatis mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung mit Dapagliflozin vorübergehend abgesetzt werden. Die Behandlung mit Dapagliflozin Devatis kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein Pgp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
• +In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein Pgp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -dIdentifiziert in der grossen CV-Outcome Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.
• +d Identifiziert in der grossen CV-Outcome Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.
• -Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium-/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2).Dapagliflozinreduziert die renale Glucose-Rückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucurese) führt.
• +Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium-/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2). Dapagliflozin reduziert die renale Glucose-Rückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucurese) führt.
• -Im steadystate war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig: 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.
• +Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig: 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.
• -Mittlerer AusgangswertVeränderung 8.01-0.89-0.66*(-0.9 7.83-0.77-0.54*(-0.8 7.79-0.23
• -zum AusgangswertcDifferenz zu 6; -0.36) 4; -0.24)
• -Placeboc(95% KI)
• +Mittlerer Ausgangswert 8.01 -0.89 -0.66* 7.83 -0.77 -0.54* 7.79 -0.23
• +Veränderung zum Ausgangswertc (-0.96; -0.36) (-0.84; -0.24)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI)
• -Mittlerer AusgangswertVeränderung 94.13-3.16-0.97(-2.2 87.17-2.83-0.65(-1.9 88.77-2.19
• -zum AusgangswertcDifferenz zu 0; 0.25) 0; 0.61)
• -Placeboc(95% KI)
• +Mittlerer Ausgangswert 94.13 -3.16 -0.97 87.17 -2.83 -0.65 88.77 -2.19
• +Veränderung zum Ausgangswertc (-2.20; 0.25) (-1.90; 0.61)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI)
• -a LOCF (last observationcarriedforward): letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
• +a LOCF (last observation carried forward): letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
• -Parameter Dapagliflozin + Glipizid + Metformin
• - Metformin
• -Nb 400 401
• +Parameter Dapagliflozin + Glipizid + Metformin
• + Metformin
• +Nb 400 401
• -Mittlerer AusgangswertVeränderung zum 7.69-0.520.00d(-0.11 7.74-0.52
• -AusgangswertcDifferenz zu Glipizid + Metforminc(95% KI) ; 0.11)
• +Mittlerer Ausgangswert Veränderung zum Ausgangswertc 7.69 -0.52 0.00d 7.74 -0.52
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) (-0.11; 0.11)
• -Mittlerer AusgangswertVeränderung zum 88.44-3.22-4.65*(-5. 87.601.44
• -AusgangswertcDifferenz zu Glipizid + Metforminc(95% KI) 14; -4.17)
• +Mittlerer Ausgangswert Veränderung zum Ausgangswertc 88.44 -3.22 -4.65* 87.60 1.44
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) (-5.14; -4.17)
• -Mittlerer AusgangswertVeränderung 7.92-0.84-0.54*(-0-7 8.17-0.70-0.41*(-0.6 8.11-0.30
• -zum AusgangswertcDifferenz zu 4; -0.34) 1; -0.21)
• -Placeboc(95% KI)
• +Mittlerer Ausgangswert 7.92 -0.84 -0.54* 8.17 -0.70 -0.41* 8.11 -0.30
• +Veränderung zum Ausgangswertc (-0-74; -0.34) (-0.61; -0.21)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI)
• -Mittlerer AusgangswertVeränderung 86.28-2.86-1.97*(-2. 84.73-3.04-2.16*(-2. 87.74-0.89
• -zum AusgangswertcDifferenz zu 63; -1.31) 81; -1.50)
• -Placeboc(95% KI)
• +Mittlerer Ausgangswert 86.28 -2.86 -1.97* 84.73 -3.04 -2.16* 87.74 -0.89
• +Veränderung zum Ausgangswertc (-2.63; -1.31) (-2.81; -1.50)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI)
• -1Metformin ≥1500 mg/Tag
• +1 Metformin ≥1500 mg/Tag
• -Mittlerer AusgangswertVeränderung 8.07-0.82-0.68*(-0.8 8.12-0.63-0.49*(-0.6 8.15-0.13
• -zum AusgangswertcDifferenz zu 6; -0.51) 7; -0.32)
• -Placeboc(95% KI)
• +Mittlerer Ausgangswert 8.07 -0.82 -0.68* 8.12 -0.63 -0.49* 8.15 -0.13
• +Veränderung zum Ausgangswertc (-0.86; -0.51) (-0.67; -0.32)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI)
• -Mittlerer AusgangswertVeränderung 80.56-2.26-1.54*(-2. 81.00-1.56-0.84*(-1. 80.94-0.72
• -zum AusgangswertcDifferenz zu 17; -0.92) 47; -0.21)
• -Placeboc(95% KI)
• +Mittlerer Ausgangswert 80.56 -2.26 -1.54* 81.00 -1.56 -0.84* 80.94 -0.72
• +Veränderung zum Ausgangswertc (-2.17; -0.92) (-1.47; -0.21)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI)
• -1Glimepirid 4 mg/Tag
• +1 Glimepirid 4 mg/Tag
• - Add-on-Kombination
• + Add-on-Kombination
• -Dapagliflozin 10 mg Placebo
• -Nb 223 224
• +Dapagliflozin 10 mg Placebo
• +Nb 223 224
• -Mittlerer AusgangswertVeränderung zum 7.90-0.45-0.48*(-0.62 7.970.04
• -AusgangswertcDifferenz zu Glipizid + Metforminc(95% KI) ; -0.34)
• +Mittlerer Ausgangswert Veränderung zum Ausgangswertc 7.90 -0.45 -0.48* 7.97 0.04
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) (-0.62; -0.34)
• -Mittlerer AusgangswertVeränderung zum 91.02-2.14-1.89*(-2.3 89.23-0.26
• -AusgangswertcDifferenz zu Glipizid + Metforminc(95% KI) 7; -1.40)
• +Mittlerer Ausgangswert Veränderung zum Ausgangswertc 91.02 -2.14 -1.89* 89.23 -0.26
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) (-2.37; -1.40)
• -1Metformin ≥1500 mg/Tag
• -2Sitagliptin 100 mg/Tag
• +1 Metformin ≥1500 mg/Tag
• +2 Sitagliptin 100 mg/Tag
• -Parameter Dapagliflozin 10 mg+ Dapagliflozin 5 mg+ Placebo+ Insulin±
• - Insulin± orale Insulin± orale orale blutzuckersenk
• +Parameter Dapagliflozin 10 mg + Dapagliflozin 5 mg + Placebo + Insulin ±
• + Insulin ± orale Insulin ± orale orale blutzuckersenk
• -Mittlerer AusgangswertVerän 8.58 -0.90-0.60*(-0.74; 8.61 -0.82-0.52*(-0.66; 8.46 -0.30
• -derung zum AusgangswertcDif -0.45) -0.38)
• -ferenz zu Placeboc(95% KI)
• +Mittlerer Ausgangswert 8.58 -0.90 -0.60* 8.61 -0.82 -0.52* 8.46 -0.30
• +Veränderung zum Ausgangswer (-0.74; -0.45) (-0.66; -0.38)
• +tc Differenz zu Placeboc
• +(95% KI)
• -Mittlerer AusgangswertVerän 94.63 -1.67-1.68*(-2.19 93.20 -0.98-1.00*(-1.50 94.21 0.02
• -derung zum AusgangswertcDif ; -1.18) ; -0.50)
• -ferenz zu Placeboc(95% KI)
• +Mittlerer Ausgangswert 94.63 -1.67 -1.68* 93.20 -0.98 -1.00* 94.21 0.02
• +Veränderung zum Ausgangswer (-2.19; -1.18) (-1.50; -0.50)
• +tc Differenz zu Placeboc
• +(95% KI)
• -Mittlerer AusgangswertVerän 77.96 -1.16-6.23*(-8.84 77.10 -0.61-5.69*(-8.84 73.96 5.08
• -derung zum AusgangswertcDif ; -3.63) ; -3.13)
• -ferenz zu Placeboc(95% KI)
• +Mittlerer Ausgangswert 77.96 -1.16 -6.23* 77.10 -0.61 -5.69* 73.96 5.08
• +Veränderung zum Ausgangswer (-8.84; -3.63) (-8.84; -3.13)
• +tc Differenz zu Placeboc
• +(95% KI)
• -1Auftitration des Insulin-Regimes (einschliesslich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nur erlaubt, wenn Personen vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.
• +1 Auftitration des Insulin-Regimes (einschliesslich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nur erlaubt, wenn Personen vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.
• -Parameter Dapagliflozin 10 mg QD Dapagliflozin 10 mg Exenatid retard 2
• - +Exenatid retard 2 mg QW QD +Placebo QW mg QW +Placebo QD
• -Nb 228 230 227
• +Parameter Dapagliflozin 10 mg QD + Dapagliflozin 10 mg Exenatid retard 2
• + Exenatid retard 2 mg QW QD + Placebo QW mg QW + Placebo QD
• +Nb 228 230 227
• -Mittlerer Ausgangswert 9.29 9.25 9.26
• -Veränderung zum Ausgangswer -1.98 -1.39 -1.60
• -ta
• -Differenz zu Placebo(95% -0.59*(-0.84, -0.34)
• -KI)
• -Differenz zu Exenatid -0.38§(-0.63, -0.13)
• -retard QW(95% KI)
• -Anteil Patienten mit 44.7% 19.1% 26.9%
• -Erreichung von HbA1c <7.0%b
• +Mittlerer Ausgangswert 9.29 9.25 9.26
• +Veränderung zum Ausgangswer -1.98 -1.39 -1.60
• +ta
• +Differenz zu Placebo (95% -0.59* (-0.84, -0.34)
• +KI)
• +Differenz zu Exenatid -0.38§ (-0.63, -0.13)
• +retard QW (95% KI)
• +Anteil Patienten mit 44.7% 19.1% 26.9%
• +Erreichung von HbA1c <7.0%b
• -a Modellierung der adjustierten Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (KQ-Mittel) und Behandlungsgruppendifferenz(en) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 28 erfolgte mit einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM; mixedmodelwithrepeatedmeasures) unter Berücksichtigung von Behandlung, Region, Stratum HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%), Woche und Interaktion Behandlung–Woche als feste Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.
• +a Modellierung der adjustierten Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (KQ-Mittel) und Behandlungsgruppendifferenz(en) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 28 erfolgte mit einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM; mixed model with repeated measures) unter Berücksichtigung von Behandlung, Region, Stratum HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%), Woche und Interaktion Behandlung–Woche als feste Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.
• -Unterschied ggü. -0.86§(-1.11,-0.62) -0.53§(-0.74, -0.32)
• -Dapagliflozin
• +Unterschied ggü. -0.86§ (-1.11,-0.62) -0.53§ (-0.74,
• +Dapagliflozin -0.32)
• -Unterschied ggü. -0.70§(-0.94,-0.45) -0.54§(-0.75, -0.33) -0.01¶(-0.22, 0.20)
• -Metformin XR (adjust
• +Unterschied ggü. -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• +Metformin XR (adjust -0.33)
• -Unterschied ggü. -1.34§(-1.72, -0.96) -0.45#(-0.81, -0.09)
• -Dapagliflozin
• +Unterschied ggü. -1.34§ (-1.72, -0.45# (-0.81,
• +Dapagliflozin -0.96) -0.09)
• -Unterschied ggü. -1.19§(-1.57, -0.82) -0.53(-0.89, -0.18)
• -Metformin XR (adjust
• +Unterschied ggü. -1.19§ (-1.57, -0.53 (-0.89, -0.18)
• +Metformin XR (adjust -0.82)
• -* LOCF: last observationcarriedforward: Der letzte (vor der eventuellen Durchführung einer Rescue-Therapie) vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.
• +* LOCF: last observation carried forward: Der letzte (vor der eventuellen Durchführung einer Rescue-Therapie) vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.
• -Nüchtern-Plasma-Glucose (fastingplasmaglucose, FPG)
• +Nüchtern-Plasma-Glucose (fasting plasma glucose, FPG)
• -Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steadystate 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• +Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• -Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z.B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steadystate betrug 118 l.
• +Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z.B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.
• -Im steadystate (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• +Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• -In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415-Fache bzw. 137-Fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der noobserved adverse effectlevel (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-Fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.
• +In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415-Fache bzw. 137-Fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-Fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.