• -Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzeug: Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Triethylcitrat, Talkum, Kolloidales hydratisiertes Siliciumdioxid, Titandioxid, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisen(II,III)-oxid (E172).
• -Jede 12,5 mg Filmtablette enthält 54 mg Lactose-Monohydrat und max. 0,4 mg Natrium.
• -Jede 25 mg Filmtablette enthält 45,7 mg Lactose- Monohydrat und max. 0,4 mg Natrium.
• +Tablettenkern:Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzeug:Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Triethylcitrat, Talkum, Kolloidales hydratisiertes Siliciumdioxid, Titandioxid, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisen(II,III)-oxid (E172).
• +Jede 12,5 mg Filmtablette enthält 54 mg Lactose-Monohydrat und max. 0,4 mg Natrium.
• +Jede 25 mg Filmtablette enthält 45,7 mg Lactose- Monohydrat und max. 0,4 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +JERAYGO 12,5 mg Filmtabletten
• +Jede Filmtablette enthält 12,5 mg Aprocitentan.
• +Die Tabletten sind gelb bis orange, rund und bikonvex (6 mm Durchmesser) und tragen die Prägung "AN" auf der einen Seite und sind glatt auf der anderen Seite.
• +JERAYGO 25 mg Filmtabletten
• +Jede Filmtablette enthält 25 mg Aprocitentan.
• +Die Tabletten sind rosa, rund und bikonvex (6 mm Durchmesser) und tragen die Prägung "AN" auf der einen Seite und "25" auf der anderen Seite.
• -JERAYGO wird zur Behandlung der resistenten Hypertonie bei Erwachsenen in Kombination mit mindestens drei Antihypertensiva angewendet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +JERAYGO wird zur Behandlung der resistenten Hypertonie bei Erwachsenen in Kombination mit mindestens drei Antihypertensiva angewendet (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 12,5 mg oral. Bei Patienten, die die 12,5 mg Dosis vertragen und eine strengere Blutdruckkontrolle benötigen, kann die Dosis auf einmal täglich 25 mg erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 12,5 mg oral. Bei Patienten, die die 12,5 mg Dosis vertragen und eine strengere Blutdruckkontrolle benötigen, kann die Dosis auf einmal täglich 25 mg erhöht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (einschließlich schwerer Nierenfunktionsstörung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] von 15-29 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Aprocitentan wurde bei Patienten mit einer eGFR < 15 ml/min oder bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen, nicht untersucht; JERAYGO wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (einschließlich schwerer Nierenfunktionsstörung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] von 15-29 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Aprocitentan wurde bei Patienten mit einer eGFR < 15 ml/min oder bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen, nicht untersucht; JERAYGO wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse A bzw. B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Aprocitentan wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) nicht untersucht; bei diesen Patienten darf keine Behandlung mit JERAYGO begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse A bzw. B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Aprocitentan wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) nicht untersucht; bei diesen Patienten darf keine Behandlung mit JERAYGO begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aprocitentan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. JERAYGO ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aprocitentan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.JERAYGO ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen.
• -JERAYGO kann mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +JERAYGO kann mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der oben genannten sonstigen Bestandteile
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -·Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -·Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C; mit oder ohne Leberzirrhose) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der oben genannten sonstigen Bestandteile
• +-Schwangerschaft (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" )
• +-Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" )
• +-Stillzeit (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" )
• +-Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C; mit oder ohne Leberzirrhose) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -JERAYGO ist für die Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung, monatlich während der Behandlung und einen Monat nach Beendigung der Behandlung Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine Schwangerschaft feststellen zu können (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +JERAYGO ist für die Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung, monatlich während der Behandlung und einen Monat nach Beendigung der Behandlung Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine Schwangerschaft feststellen zu können (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Erhöhte Aminotransferase und Lebertoxizität sind bekannte Effekte anderer Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs). In klinischen Studien mit Aprocitentan wurde in seltenen Fällen über erhöhte Transaminasewerte berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -JERAYGO darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe «Kontraindikationen») und wird bei Patienten mit erhöhter Aminotransferase (> 3 Fache der Obergrenze des Normalwertes [ULN]) nicht empfohlen. Vor Beginn der Behandlung mit JERAYGO sind die Leberwerte zu bestimmen.
• +Erhöhte Aminotransferase und Lebertoxizität sind bekannte Effekte anderer Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs). In klinischen Studien mit Aprocitentan wurde in seltenen Fällen über erhöhte Transaminasewerte berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +JERAYGO darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ) und wird bei Patienten mit erhöhter Aminotransferase (> 3 Fache der Obergrenze des Normalwertes [ULN]) nicht empfohlen. Vor Beginn der Behandlung mit JERAYGO sind die Leberwerte zu bestimmen.
• -Periphere Ödeme und Flüssigkeitsretention sind bekannte Auswirkungen von ERAs und wurden in klinischen Studien mit Aprocitentan beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention, wie Ödeme oder Gewichtszunahme, überwacht werden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Flüssigkeitsretention muss der Patient untersucht werden, um die Ursache und die Notwendigkeit einer zusätzlichen unterstützenden Behandlung zu ermitteln, einschließlich zusätzlicher Diuretika oder einer Erhöhung der Dosis des derzeit verschriebenen Diuretikums (je nach Bedarf), bevor eine Dosisreduktion oder das Absetzen von JERAYGO in Betracht gezogen wird.
• +Periphere Ödeme und Flüssigkeitsretention sind bekannte Auswirkungen von ERAs und wurden in klinischen Studien mit Aprocitentan beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention, wie Ödeme oder Gewichtszunahme, überwacht werden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Flüssigkeitsretention muss der Patient untersucht werden, um die Ursache und die Notwendigkeit einer zusätzlichen unterstützenden Behandlung zu ermitteln, einschließlich zusätzlicher Diuretika oder einer Erhöhung der Dosis des derzeit verschriebenen Diuretikums (je nach Bedarf), bevor eine Dosisreduktion oder das Absetzen von JERAYGO in Betracht gezogen wird.
• -Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrits ist nach Verabreichung von ERAs aufgetreten und wurde in klinischen Studien zu Aprocitentan beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Abnahme wurde auf die Vergrößerung des Plasmavolumens (Hämodilution) zurückgeführt. In den klinischen Studien zu Aprocitentan stabilisierte sich die Abnahme nach vierwöchiger Behandlung, blieb während einer anhaltenden Behandlung stabil und war innerhalb von vier Wochen nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• +Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrits ist nach Verabreichung von ERAs aufgetreten und wurde in klinischen Studien zu Aprocitentan beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese Abnahme wurde auf die Vergrößerung des Plasmavolumens (Hämodilution) zurückgeführt. In den klinischen Studien zu Aprocitentan stabilisierte sich die Abnahme nach vierwöchiger Behandlung, blieb während einer anhaltenden Behandlung stabil und war innerhalb von vier Wochen nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• -In vitro ist Aprocitentan ein CYP3A4-Induktor. Die In-vitro-Studien liessen jedoch keine Schlussfolgerungen hinsichtlich des CYP2B6und CYP1A2-Induktionspotenzials zu. In vitro ist Aprocitentan ein Inhibitor von CYP3A4 und allen Mitgliedern der CYP2C-Familie. CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 und CYP2E1 hemmt Aprocitentan nicht.
• -In einer an gesunden Probanden durchgeführten klinischen Studie hatte die gleichzeitige Verabreichung von einmal täglich 50 mg Aprocitentan mit dem sensitiven CYP3A4-Substrat Midazolam keinen Einfluss auf die PK von Midazolam (AUC0-∞- und Cmax-Verhältnis von 1,14 bzw. 1,04), was den Schluss zulässt, dass keine Wechselwirkung mit CYP-Enzymen besteht, mit Ausnahme der oben beschriebenen möglichen Induktion der Enzyme CYP2B6 und CYP1A2. Eine in vivo-Induktion kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Aprocitentan und CYP1A2-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Tizanidin) ist Vorsicht geboten.
• +In vitro ist Aprocitentan ein CYP3A4-Induktor. Die In-vitro-Studien liessen jedoch keine Schlussfolgerungen hinsichtlich des CYP2B6und CYP1A2-Induktionspotenzials zu. In vitroist Aprocitentan ein Inhibitor von CYP3A4 und allen Mitgliedern der CYP2C-Familie. CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 und CYP2E1 hemmt Aprocitentan nicht.
• +In einer an gesunden Probanden durchgeführten klinischen Studie hatte die gleichzeitige Verabreichung von einmal täglich 50 mg Aprocitentan mit dem sensitiven CYP3A4-Substrat Midazolam keinen Einfluss auf die PK von Midazolam (AUC0-∞- und Cmax-Verhältnis von 1,14 bzw. 1,04), was den Schluss zulässt, dass keine Wechselwirkung mit CYP-Enzymen besteht, mit Ausnahme der oben beschriebenen möglichen Induktion der Enzyme CYP2B6 und CYP1A2.Eine in vivo-Induktion kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Aprocitentan und CYP1A2-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Tizanidin) ist Vorsicht geboten.
• -Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung, monatlich während der Behandlung und einen Monat nach Behandlungsende einen Schwangerschaftstest durchzuführen, um eine Schwangerschaft frühzeitig erkennen zu können. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss JERAYGO abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung, monatlich während der Behandlung und einen Monat nach Behandlungsende einen Schwangerschaftstest durchzuführen, um eine Schwangerschaft frühzeitig erkennen zu können. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss JERAYGO abgesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Aufgrund tierexperimenteller Studien mit anderen ERAs ist JERAYGO während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»). Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Aprocitentan bei Schwangeren vor.
• +Aufgrund tierexperimenteller Studien mit anderen ERAs ist JERAYGO während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Präklinische Daten" ). Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Aprocitentan bei Schwangeren vor.
• -Bei Patienten, die andere ERAs einnahmen, wurde eine verringerte Spermienzahl beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Aprocitentan die Spermatogenese bei Männern beeinträchtigen kann. Tierstudien mit Aprocitentan zeigten bei Männchen und Weibchen negative Effekte, jedoch keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei Patienten, die andere ERAs einnahmen, wurde eine verringerte Spermienzahl beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Aprocitentan die Spermatogenese bei Männern beeinträchtigen kann. Tierstudien mit Aprocitentan zeigten bei Männchen und Weibchen negative Effekte, jedoch keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Aprocitentan waren Ödem/Flüssigkeitsretention (9,1 % [12,5 mg] und 18,4 % [25 mg]) und vermindertes Hämoglobin (3,7 % [12,5 mg] und 1,2 % [25 mg]) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Aprocitentan waren Ödem/Flüssigkeitsretention (9,1 % [12,5 mg] und 18,4 % [25 mg]) und vermindertes Hämoglobin (3,7 % [12,5 mg] und 1,2 % [25 mg]) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Sicherheit von Aprocitentan wurde in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Studie erhielten 724 Patienten Aprocitentan, von denen 633 Patienten mindestens 26 Wochen, 192 Patienten mindestens 47 Wochen und 99 Patienten mindestens 48 Wochen behandelt wurden.
• +Die Sicherheit von Aprocitentan wurde in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie beurteilt (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). In der Studie erhielten 724 Patienten Aprocitentan, von denen 633 Patienten mindestens 26 Wochen, 192 Patienten mindestens 47 Wochen und 99 Patienten mindestens 48 Wochen behandelt wurden.
• -Tabelle 1: Nebenwirkungen
• -Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege a Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Vermindertes Hämoglobin b Häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit c Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig
• -Gefäßerkrankungen Hypotonie Gelegentlich
• -Flush Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe d Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Transaminasen Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ödem/Flüssigkeitsretention e Sehr häufig
• -Untersuchungen Verminderte glomeruläre Filtrationsrate während der Erstbehandlung Gelegentlich
• -Erhöhtes Gewicht während der Erstbehandlung Gelegentlich
• +Tabelle 1: Nebenwirkungen
• +Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• +Infektionen und parasitäre Infektion der oberen Atemwege a Häufig
• +Erkrankungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Vermindertes Hämoglobin b Häufig
• +Lymphsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit c Häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig
• +Gefäßerkrankungen Hypotonie Gelegentlich
• +Flush Gelegentlich
• +Erkrankungen der Atemwege, des Dyspnoe d Häufig
• +Brustraums und Mediastinums
• +Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Transaminasen Gelegentlich
• +Allgemeine Erkrankungen und Ödem/Flüssigkeitsretention e Sehr häufig
• +Beschwerden am Verabreichungsort
• +Untersuchungen Verminderteglomeruläre Filtrationsrate Gelegentlich
• + während der Erstbehandlung
• +Erhöhtes Gewicht während der Gelegentlich
• +Erstbehandlung
• + 
• -Die bei Auftreten von Ödem/Flüssigkeitsretention zu ergreifenden Maßnahmen sind in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Die bei Auftreten von Ödem/Flüssigkeitsretention zu ergreifenden Maßnahmen sind in "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben.
• -Die bei Abnahme des Hämoglobins zu ergreifenden Maßnahmen sind in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Die bei Abnahme des Hämoglobins zu ergreifenden Maßnahmen sind in "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben.
• -Im Falle einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmäßige unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Aufgrund einer möglichen Verlängerung des QT-Intervalls bei sehr hohen Konzentrationen (d. h. mehr als 22 Tabletten Aprocitentan 12,5 mg) sollte eine EKG-Überwachung erwogen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Dialyse wirksam ist, da Aprocitentan stark proteingebunden ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Im Falle einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmäßige unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Aufgrund einer möglichen Verlängerung des QT-Intervalls bei sehr hohen Konzentrationen (d. h. mehr als 22 Tabletten Aprocitentan 12,5 mg) sollte eine EKG-Überwachung erwogen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Dialyse wirksam ist, da Aprocitentan stark proteingebunden ist (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Tabelle 2: Design der Phase-III-Studie
• - Behandlung Teil 1 (4 Wochen) Teil 2 (32 Wochen) Teil 3 (12 Wochen)
• -Design DB, placebokontrolliert, randomisiert (1:1:1) SB DB-WD, placebokontrolliert, randomisiert (1:1)
• -Dauer Woche 0 – Woche 4 Woche 4 – Woche 36 Woche 36 – Woche 48
• -Behandlung zusätzlich zur Hintergrundtherapie* Aprocitentan 25 mg Aprocitentan 12,5 mg Placebo N = 243 N = 243 N = 244 N = 704 N = 307 N = 307
• +Tabelle 2: Design der Phase-III-Studie
• + Behandlung Teil 1 (4 Wochen) Teil 2 (32 Wochen) Teil 3 (12 Wochen)
• +Design DB, placebokontrolli SB DB-WD, placebokontro
• + ert, randomisiert lliert, randomisiert
• + (1:1:1) (1:1)
• +Dauer Woche 0 – Woche 4 Woche 4 – Woche 36 Woche 36 – Woche 48
• +Behandlung zusätzlic Aprocitentan 25 N = 243N = 243N = N = 704 N = 307 N = 307
• +h zur Hintergrundthe mgAprocitentan 12,5 244
• +rapie* mgPlacebo
• + 
• -In der Phase-III-Studie nicht beurteilte Patientengruppen sind in den «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +In der Phase-III-Studie nicht beurteilte Patientengruppen sind in den "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben.
• -Tabelle 3: Senkung des am Ende des Dosisintervalls mittels uAOBP in Woche 4 der DB-Behandlung gemessenen Blutdrucks im Sitzen (mmHg)
• - Unterschied zu Placebo
• -Behandlungsgruppe N Ausgangswert # Mittelwert LS-Mittelwert LS-Mittelwert p-Wert
• -SiSBP (primärer Endpunkt) LS-Mittelwert (97,5 % CL) LS-Mittelwert (97,5 % CL)
• -12,5 mg 243 153,2 −15,3 (−17,4, −13,2) −3,8 (−6,8, −0,8) 0,0042*
• -25 mg 243 153,3 −15,2 (−17,3, −13,1) −3,7 (−6,7, −0,8) 0,0046*
• -Placebo 244 153,3 −11,5 (−13,6, −9,4) - -
• -
• -SiDBP LS-Mittelwert (95 % CL) LS-Mittelwert (95 % CL)
• -12,5 mg 243 87,9 −10,4 (−11,6, −9,3) −3,9 (−5,6, −2,3) <0,0001
• -25 mg 243 87,7 −11,0 (−12,1, −9,8) −4,5 (−6,1, −2,9) <0,0001
• -Placebo 244 87,1 −6,5 (−7,6, −5,3) - -
• -#Beobachteter Ausgangswert. * Statistisch signifikant auf dem 2,5 %-Niveau, wie in der Teststrategie festgelegt. CL = Konfidenzgrenzen; DB = doppelblind; LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate; SiDBP = diastolischer Blutdruck im Sitzen; SiSBP = systolischer Blutdruck im Sitzen.
• +Tabelle 3: Senkung des am Ende des Dosisintervalls mittels uAOBP in Woche 4 der DB-Behandlung gemessenen Blutdrucks im Sitzen (mmHg)
• + Unterschied zu
• + Placebo
• +Behandlungsgruppe N Ausgangswert #Mittel LS-Mittelwert LS-Mittelwert p-Wert
• + wert
• +SiSBP (primärer LS-Mittelwert (97,5 LS-Mittelwert (97,5
• +Endpunkt) % CL) % CL)
• +12,5 mg 243 153,2 −15,3 (−17,4, −13,2) −3,8 (−6,8, −0,8) 0,0042*
• +25 mg 243 153,3 −15,2 (−17,3, −13,1) −3,7 (−6,7, −0,8) 0,0046*
• +Placebo 244 153,3 −11,5 (−13,6, −9,4) - -
• +
• +SiDBP LS-Mittelwert (95 % LS-Mittelwert (95 %
• + CL) CL)
• +12,5 mg 243 87,9 −10,4 (−11,6, −9,3) −3,9 (−5,6, −2,3) <0,0001
• +25 mg 243 87,7 −11,0 (−12,1, −9,8) −4,5 (−6,1, −2,9) <0,0001
• +Placebo 244 87,1 −6,5 (−7,6, −5,3) - -
• +# Beobachteter
• +Ausgangswert. *
• +Statistisch signifik
• +ant auf dem 2,5
• +%-Niveau, wie in
• +der Teststrategie
• +festgelegt.CL =
• +Konfidenzgrenzen;
• +DB = doppelblind;
• +LS-Mittelwert =
• +Mittelwert der
• +kleinsten Quadrate;
• +SiDBP = diastolische
• +r Blutdruck im
• +Sitzen; SiSBP =
• +systolischer Blutdru
• +ck im Sitzen.
• + 
• +
• -Tabelle 4: Anhaltende Senkung des am Ende des Dosisintervalls mittels uAOBP in Woche 40 der DB-WD-Behandlung gemessenen Blutdrucks im Sitzen (mmHg)
• - Unterschied zu Placebo
• -Behandlungsgruppe N DB-WD-Ausgangswert # Mittelwert LS-Mittelwert (95 % CL) LS-Mittelwert (95 % CL) p-Wert
• -SiSBP (wichtigster sekundärer Endpunkt)
• -25 mg 307 135,3 −1,5 (−3,0, 0,0) −5,8 (−7,9, −3,7) <0,0001*
• -Placebo 307 136,4 4,4, (2,9, 5,8) - -
• -
• -SiDBP
• -25 mg 307 76,1 −0,5 (−1,5, 0,5) −5,2 (−6,6, −3,8) <0,0001
• -Placebo 307 76,3 4,7, (3,7, 5,7) - -
• -#Beobachteter Ausgangswert. DB-WD-Ausgangswert: Woche 36. * Statistisch signifikant auf dem 5 %-Niveau, wie in der Teststrategie festgelegt. CL = Konfidenzgrenzen; DB-WD = Doppelblind-Aussetzzeitraum; LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate; SiDBP = diastolischer Blutdruck im Sitzen; SiSBP = systolischer Blutdruck im Sitzen.
• +Tabelle 4: Anhaltende Senkung des am Ende des Dosisintervallsmittels uAOBP in Woche 40 der DB-WD-Behandlung gemessenen Blutdrucks im Sitzen (mmHg)
• + Unterschied zu
• + Placebo
• +Behandlungsgruppe N DB-WD-Ausgangswert LS-Mittelwert (95 % LS-Mittelwert (95 % p-Wert
• + #Mittelwert CL) CL)
• +SiSBP (wichtigster
• +sekundärer Endpunkt)
• +25 mg 307 135,3 −1,5 (−3,0, 0,0) −5,8 (−7,9, −3,7) <0,0001*
• +Placebo 307 136,4 4,4, (2,9, 5,8) - -
• +
• +SiDBP
• +25 mg 307 76,1 −0,5 (−1,5, 0,5) −5,2 (−6,6, −3,8) <0,0001
• +Placebo 307 76,3 4,7, (3,7, 5,7) - -
• +# Beobachteter
• +Ausgangswert.
• +DB-WD-Ausgangswert:
• +Woche 36.* Statistis
• +ch signifikant auf
• +dem 5 %-Niveau, wie
• +in der Teststrategie
• + festgelegt.CL =
• +Konfidenzgrenzen;
• +DB-WD = Doppelblind-
• +Aussetzzeitraum;
• +LS-Mittelwert =
• +Mittelwert der
• +kleinsten Quadrate;
• +SiDBP = diastolische
• +r Blutdruck im
• +Sitzen; SiSBP =
• +systolischer Blutdru
• +ck im Sitzen.
• + 
• +
• -Abbildung 1: Placebokorrigierte Veränderungen des mittels ABPM in Woche 4 gemessenen systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert
• +Abbildung 1: Placebokorrigierte Veränderungen des mittels ABPM in Woche 4 gemessenen systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert
• -ABPM = ambulantes Blutdruck-Monitoring; CL = Konfidenzgrenzen; DBP = diastolischer Blutdruck; LS-Mittelwert Diff. = Differenz des Mittelwerts der kleinsten Quadrate gegenüber Placebo; SBP = systolischer Blutdruck.
• +ABPM = ambulantes Blutdruck-Monitoring; CL = Konfidenzgrenzen; DBP = diastolischer Blutdruck; LS-Mittelwert Diff. = Differenz des Mittelwerts der kleinsten Quadrate gegenüber Placebo; SBP = systolischer Blutdruck.
• + 
• +
• -Abbildung 2: Über 48 Wochen mittels uAOBP gemessener mittlerer systolischer Blutdruck im Sitzen
• + 
• +Abbildung 2: Über 48 Wochen mittels uAOBP gemessener mittlerer systolischer Blutdruck im Sitzen
• + 
• +
• -Die Gesamtexposition gegenüber Aprocitentan (AUC) war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15–29 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden um durchschnittlich 40 % erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Bindung von Aprocitentan an Plasmaproteine wurde durch die Nierenfunktion nicht beeinflusst.
• +Die Gesamtexposition gegenüber Aprocitentan (AUC) war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15–29 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden um durchschnittlich 40 % erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Bindung von Aprocitentan an Plasmaproteine wurde durch die Nierenfunktion nicht beeinflusst.
• -Die Gesamtexposition gegenüber Aprocitentan (AUC) war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) im Vergleich zu gesunden Probanden um durchschnittlich 23 % erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Bindung von Aprocitentan an Plasmaproteine wurde durch die Leberfunktion nicht beeinflusst.
• +Die Gesamtexposition gegenüber Aprocitentan (AUC) war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) im Vergleich zu gesunden Probanden um durchschnittlich 23 % erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Bindung von Aprocitentan an Plasmaproteine wurde durch die Leberfunktion nicht beeinflusst.
• -Nach dem Öffnen 3 Monate haltbar.
• +Nach dem Öffnen 3 Monatehaltbar.